CZ2023183A3 - Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití - Google Patents

Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2023183A3
CZ2023183A3 CZ2023-183A CZ2023183A CZ2023183A3 CZ 2023183 A3 CZ2023183 A3 CZ 2023183A3 CZ 2023183 A CZ2023183 A CZ 2023183A CZ 2023183 A3 CZ2023183 A3 CZ 2023183A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dibenzo
nmr
alkyl
amine
mhz
Prior art date
Application number
CZ2023-183A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ310008B6 (cs
Inventor
Jan Konečný
Jan Ing. Konečný
Barbora Svobodová
Barbora Ing. Svobodová
Jan Korábečný
Korábečný Jan doc. PharmDr., Ph.D.
Ondřej Soukup
Soukup Ondřej doc. PharmDr., Ph.D.
Martin Horák
Horák Martin Mgr., Ph.D.
Anna Mischiana
Anna Mgr. Mischiana
Original Assignee
Fakultní nemocnice Hradec Králové
Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i. filed Critical Fakultní nemocnice Hradec Králové
Priority to CZ2023-183A priority Critical patent/CZ2023183A3/cs
Publication of CZ310008B6 publication Critical patent/CZ310008B6/cs
Publication of CZ2023183A3 publication Critical patent/CZ2023183A3/cs
Priority to PCT/CZ2024/050032 priority patent/WO2024230860A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/31—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings
    • C07C211/32—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings containing dibenzocycloheptane or dibenzocycloheptene ring systems or condensed derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Předkládané řešení poskytuje nové deriváty obecného vzorce I kde „-----„ znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R1 je vybrán ze skupiny H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku; R2 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 5- až 6-členný heterocyklický alifatický kruh, který může dále obsahovat jeden další atom dusíku nebo kyslíku, a které mohou být substituovaný C1-C4 alkylem. Tyto sloučeniny jsou účinná léčiva pro zejména terapii demencí a neurodegenerativních chorob ale i jiných onemocnění spojených s dysfunkcí NMDA receptorů.

Description

Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, antagonistů N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, způsobu jejich přípravy a jejich léčebného použití.
Dosavadní stav techniky
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) hrají klíčovou roli v přenosu vzruchu, vývoji synapsí a synaptické plasticitě v centrálním nervovém systému (CNS) savců. Nejběžnější konvenční NMDAR, které se vyskytují v dospělém předním mozku, jsou heterodimerní GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B receptory. Jedná se o receptory s iontovým kanálem, který se při aktivaci specifickými agonisty otevírá, avšak za fyziologických podmínek, při klidových membránových potenciálech (např. -60 mV), může být blokován endogenním Mg2+ nebo farmakologickými léčivy ze skupiny blokátorů NMDAR.
Klinicky je se změněnou funkcí NMDAR spojeno velké množství psychiatrických a neurologických poruch, jako je Alzheimerova choroba (AD), Huntingtonova choroba (HD), Parkinsonova choroba (PD) či epilepsie. Další onemocnění jsou potom způsobena přítomností patogenních mutací právě v iontovém kanálu tohoto receptoru, včetně encefalopatie, mentálních retardací či poruch smyslových funkcí. Bylo prokázáno, že přímá farmakologická modulace NMDAR specifickými blokátory otevřených kanálů, například memantinem či ketaminem, pozitivně mění příznaky těchto poruch CNS. Memantin je schválen pro léčbu AD, zatímco ketamin se používá jako anestetikum a má antidepresivní účinky. Mechanismus účinku těchto látek je definován nejen afinitou a vazebným místem v iontovém kanálu, ale také kinetikou navázání, resp. uvolnění z vazby či přítomností specifických mutací v iontovém kanále, které mohou ovlivňovat výslednou schopnost otevřený kanál blokovat, a tím potlačovat aktivaci NMDAR. Dalším klíčovým faktorem ve fyziologii receptorů je zmíněný Mg2+, a strukturní data potvrdila, že vazebné místo pro Mg2+ se v iontovém kanálu překrývá s vazebným místem pro memantin či ketamin. Blokátory otevřeného kanálu tak soutěží s Mg2+, který je ve fyziologických podmínkách přítomen v extracelulární tekutině v koncentraci cca 1 mM. Mg2+ tak může snížit účinnost blokátoru otevřeného kanálu NMDAR (tj. zvýšit hodnotu IC50). Dalšími klinicky užívanými látkami, které jsou schopné blokovat otevřený kanál NMDA jsou např. dextrametorfan s antitusickými, ale i neuroprotektivními účinky, antivirotikum amantadine s terapeutickým efektem na neuropsychiatrické symptomy či tomoxetin užívaný při poruchách pozornosti a léčbě hyperaktivity. Rovněž znám je vysokoafinitní dizocilpin (syn. MK-801) (Kd = 37 nM) (WONG, E., J. A. KEMP, T. PRIESTLEY, A. R. KNIGHT, G. N. WOODRUFF AND L. L. IVERSEN The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-D-aspartate antagonist. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1986, 83(18), 7104-7108), který má však kvůli prakticky ireverzibilní vazbě (MCKAY, S., C. P. BENGTSON, H. BADING, D. J. WYLLIE AND G. E. HARDINGHAM Recovery of NMDA receptor currents from MK-801 blockade is accelerated by Mg2+ and memantine under conditions of agonist exposure. Neuropharmacology, 2013, 74, 119-125) v iontovém kanálu NMDAR jen omezené využití pro navození symptomů schizofrenie u laboratorních animálních modelů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší problémy stavu techniky tím, že předkládá nové sloučeniny schopné efektivně blokovat otevřený kanál NMDAR navíc ve fyziologicky relevantních podmínkách, tedy např. i v přítomnosti 1 mM Mg2+. Navíc, tento strukturní typ látek účinně inhibuje i NMDAR s mutací uvnitř iontového kanálu a v porovnání se strukturně podobnou látkou dizocilpin (MK
- 1 CZ 2023 - 183 A3
801) nevytváří irreversibilní blokádu iontového kanálu NMDAR. Látky podle vynálezu lze tedy použít v oblasti léčby neurodegenerativních chorob (Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba).
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,
kde -----znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
R1 je vybrán ze skupiny H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
R2 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
nebo RI a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 5- až 6-členný heterocyklický alifatický kruh, který může dále obsahovat jeden další atom kyslíku, a který může být volitelně substituovaný C1-C4 alkylem.
Ve výhodném provedení je R1 vybrán ze skupiny H a C1-C6 alkyl.
S výhodou je alkylem, kde může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku, hydroxy-ClC5-alkyl, methoxy-Cl-C4-alkyl.
Alkyl je nasycený uhlovodík 1 až 6 uhlíkovými atomy. Alkyl může být lineární či rozvětvený. Příklady alkylu zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl.
Cykloalkyl je nasycený uhlovodík s 3 až 6 atomy, obsahující jeden cyklus. Příklady cykloalkylu zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.
Příklady heterocyklického 5- až 6-členného alifatického kruhu tvořeného substituenty RI a R2 a atomem dusíku jsou piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl.
Organické sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou s výhodou vybrány ze skupiny látek v tabulce 1.
-2CZ 2023 - 183 A3
Tabulka 1:
Číslo sloučeniny Struktura Název sloučeniny
1 ^NH očP A'-mcty 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
2 Ph cčP JV-etyl-10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
3 PnH cčp N-i sopropy 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
4 θ^2Ρ N-cyk lopropy 1 -10,11 -dihydro5H-dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 amin
5 cčP N-buty 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
6 '^'NH _ cčP N-i sobuty 1 -10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
7 q^P JV-cyklohexyl-10,11 -dihydro5H-dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 amin
8 o. 1-(10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 - yl)piperidin
-3 CZ 2023 - 183 A3
10 0 _ CÁP' 4-(10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 yl)morfolin
11 íV-cyk lobuty 1 -10,11 -dihydro5H-dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 amin
12 \ O-^ '’NH cčP jV-(2-metoxyetyl)-10,11dihydro-5//- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
13 Y // \ ČZ\_- N, jV-dietyl-10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
15 22 0^2^ 1-(10,11 -dihydro-5//dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 - yl)pyrrolidin
16 HO. Ch cčP 2-((10,1 l-dihydro-57/- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 yl)amino)etanol
17 'NH cčP JV-metyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
18 1 NH cčP A-etyl-57/- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
19 PNH __ cčP JV-isopropyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
-4CZ 2023 - 183 A3
20 očP JV-cyklopropyl-5Hdibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
21 ^NH cčP A-butyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
22 ^NH cčP A-isobutyl-5//- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
23 NH _ JV-cyklohexyl-5Hdibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
24 o' cpP 1-(5H-dibenzo [a, <7] [7] annulen5-yl)piperidin
25 0 CAP 4-(5H-dibenzo[a,<7] [7]annulen5-yl)morfolin
26 cčP A-cyklobutyl-5H- dibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
27 ^NH (Ύ JM7 JV-(2-metoxyetyl)-5Hdibenzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin
-5CZ 2023 - 183 A3
Sloučeniny obecného vzorce I jsou pro symptomatickou léčbu neurodegenerativních chorob (zejména Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba).
Pro přípravu látek podle předkládaného vynálezu lze použít postup podle schématu 1:
Cl
RlN,R2 0 H --ii)
Schéma 1
Schéma 1 popisuje syntézu jV-substituovaných 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,úQannulen-5-aminů a 5H-dibenzo[a,úQannulen-5-aminů. Reakční podmínky jsou: i) acetonitril, 40 °C, 3 h; ii) HC1 (aq.), MeOH, 25 °C, 1 h.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je popsán v následujících případech, které jsou pouze ilustrativní, a nikoliv limitující pro tento vynález.
Obecné chemické metody
Chemikálie nezbytné pro syntézu byly koupeny ze společnosti Sigma-Aldrich Co. LLC a Fluorochem Ltd. a byly použity bez dalšího čištění. Reakce byly monitorovány pomocí TLC, která byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR). Pro sloupcovou chromatografri byl použit přístroj PuriFlash Gen5, 5.250 (Interchim, Montlucon. France) (silikagel 100, 60 Á, 230 až 400-mesh ASTM, Sigma-Aldrich, Praha, Česká Republika). Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific, Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC-3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byla zaznamenávána v pozitivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3,2 kV,
-6CZ 2023 - 183 A3 kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C. Ή a 13C spektra NMR byla stanovena při pokojové teplotě v deuterovaném chloroformu (CDCL) nebo v metanolu (Metanol-d4) na NMR spektrometru Bruker Avance NEO 500 MHz (499,87 MHz pro 1H a 125,71 MHz pro 13C). Chemické posuny (δ) protonů v Ή NMR a uhlíků v 13C NMR spektrech jsou uváděny v jednotkách ppm. Referenčním standardem pro posun v 'H NMR spektrech byl centrální pík DMSO- d6 při δ = 2,50 ppm, pík CDCT při δ = 7,26 ppm a pík pro methanol- d4 při δ = 3,21 ppm. V 13C NMR spektrech byl interním standardem pík DMSO- d6 při δ = 39,43 ppm, pík CDQ3 při δ = 77,00 ppm a pro methanol-d4 pík δ = 47,6 ppm. Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Spinová multiplicita signálů v 1H NMR spektrech je vyjádřena jako bs (broad singlet), s (singlet), d (dublet), dd (dublet dubletu) t (triplet) nebo m (multiplet).
Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k uvedeným rozpouštědlům. Body tání byly stanoveny na automatickém bodotávku M-565 (Buchi, Flawil, Switzerland).
Příklad 1 - postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I
Deriváty byly připraveny podle schématu 1. Komerčně dostupný amin R1-NH-R2 (3 eq.) byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého acetonitrilu. Komerčně dostupný 5-chlordibenzosuberan (1 eq., pro syntézu (1-16)) nebo 5-chlor-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen (1 eq., pro syntézu (17-29)) byly rozpuštěny v 5 mililitrech suchého acetonitrilu a byly přikapány do reakční směsi pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla zahřívána na 40 °C a míchána po dobu tří hodin. Rozpouštědlo bylo následně odpařeno a výsledná směs byla čištěna na automatické flash chromatografické koloně (eluent CHCL/MeOH s přídavkem 1% NH3, gradient 98:2 ^ 94:6). Výsledné sloučeniny obecného vzorce I byly získány jako volné báze. V následujícím kroku došlo ke konverzi na příslušné hydrochloridové sole rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I v 5 mililitrech suchého metanolu, směs byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a byl přidán 1 mililitr koncentrované HCl. Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a provedením několikanásobné azeotropické destilace se suchým etanolem byla odstraněna rezidua vody. Výsledná nahnědlá olejovitá látka byla promyta ledovým acetonem a produkty byly získány jako bílé až nažloutlé krystalické látky.
Tímto postupem byly připraveny deriváty 1 až 29, jejichž charakterizace je uvedena níže. Pro biologické testování byly deriváty převedeny na hydrochloridové sole:
N-methyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (1)
Výtěžek: 17 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 238,9 až 241,6 °C. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4): δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,31 (m, 4H); 5,43 (s, 1H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,14 - 3,02 (m, 2H); 2,63 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,31; 131,64; 131,07; 130,13; 126,74; 32,15; 31,21. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C16H1sN+ (m/z): 224,14337; nalezeno: 224,14308. LC-MS čistota 99 %.
N-etyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (2)
Výtěžek 51 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 226,0 až 230,6 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,30 (m, 4H); 5,48 (s, 1H); 3,54 - 3,41 (m, 2H); 3,14 - 2,99 (m, 4H); 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,05; 126,69; 42,00; 32,10; 10,02. HRMS (ESI+ ): [M + H]+: vypočítáno pro CnUtN' (m/z): 238,15902; nalezeno: 238,15881. LC-MS čistota 99 %.
N-isopropyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (3)
Výtěžek 52 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 202,2 až 205,9 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,56 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,36 - 7,30 (m, 4H);
- 7 CZ 2023 - 183 A3
5,56 (s, 1H); 3,51 - 3,40 (m, 2H); 3,34 - 3,31 (m, 1H); 3,14 - 3,02 (m, 2H); 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,32; 132,23; 131,07; 130,04; 126,70; 50,09; 32,05; 18,13. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C18H22N+ (m/z): 252,17467; nalezeno: 252,17441. LC-MS čistota 99 %.
N-cyklopropyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (4)
Výtěžek 62 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 204,6 až 208,6 °C. H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,59 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,30 (m, 4H); 5,61 (s, 1H); 3,55 - 3,42 (m, 2H); 3,14 - 3,01 (m, 2H); 2,64 - 2,56 (m, 1H); 0,96 - 0,91 (m, 2H); 0,88 - 0,82 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 129,14; 128,31; 124,90; 30,43; 28,01; 1,42. HRMS (ESI+ ): [M + H]+: vypočítáno pro C18H20N+ (m/z): 250,15902; nalezeno: 250,15881. LCMS čistota 99 %.
N-butyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (5)
Výtěžek 57 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 220,4 až 225,0 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,38 - 7,30 (m, 4H); 5,49 (s, 1H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,15 - 3,02 (m, 2H); 2,97 - 2,88 (m, 2H); 1,78 - 1,67 (m, 2H); 1,42 - 1,31 (m, 2H); 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,08; 126,70; 46,57; 32,10; 27,49; 19,57; 12,42. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H24N+ (m/z): 266,19032; nalezeno: 266,18967. LC-MS čistota 99 %.
N-isobutyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (6)
Výtěžek 24 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 195,6 až 199,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,30 (m, 4H); 5.52 (s, 1H); 3,51 - 3,40 (m, 2H); 3,18 - 3,04 (m, 2H); 2,81 - 2,72 (m, 2H); 2,17 - 2,05 (m, 1H); 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,11; 126,69; 53,92; 32,10; 25,40; 19,20. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H24N+ (m/z): 266,19032; nalezeno: 266,18994. LC-MS čistota 99 %.
N-cyklohexyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (7)
Výtěžek 19 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 218,4 až 224,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,55 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,37 - 7,29 (m, 4H); 5,61 (s, 1H); 3,51 - 3,40 (m, 2H); 3,15 - 3,02 (m, 2H); 3,00 - 2,90 (m, 1H); 2,26 - 2,17 (m, 2H); 1,90 - 1,81 (m, 2H); 1,72 - 1,64 (m, 1H); 1,52 - 1,37 (m, 2H); 1,31 - 1,14 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,35; 132,33; 131,04; 130,00; 126,68; 56,89; 32,07; 29,14; 24,55; 24,25. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C21H26N+ (m/z): 292,20597; nalezeno: 292,20572. LCMS čistota 96 %.
1-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)piperidin hydrochlorid (8)
Výtěžek 38 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 200,1 až 213,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,52 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,43 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,39 - 7,27 (m,4H);
5,36 (s, 1H); 3,56 - 3,44 (m, 2H); 3,41 - 3,34 (m, 2H); 3,14 - 3,01 (m, 4H); 2,01 - 1,89 (m,2H);
1,87 - 1,74 (m, 3H); 1,64 - 1,50 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 139,95; 132,86;
131,24; 130,73; 130,48; 126,51; 77,49; 52,63; 31,85; 22,52; 21,16. HRMS (ESI+): [M +H] vypočítáno pro C20H24N+ (m/z): 278,19032; nalezeno: 278,19012. LC-MS čistota 99 %.
4-(10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)morfolin hydrochlorid (10)
Výtěžek 60 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 185,6 až 191,2 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,53 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,44 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 - 7,28 (m, 4H);
- 8 CZ 2023 - 183 A3
5,44 (s, 1H); 4,10 - 3,95 (m, 2H); 3,91 - 3,77 (m, 2H); 3,62 - 3,48 (m, 2H); 3,32 - 3,19 (m, 4H); 3,16 - 2,99 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 140,23; 133,05; 131,31; 130,70; 129,91; 126,58; 78,60; 63,45; 51,73; 31,94. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22NO+ (m/z): 280,16959; nalezeno: 280,16928. LC-MS čistota 95 %.
N-cyklobutyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (11)
Výtěžek 66 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 225,2 až 232,0 °C. '11 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (bs, 2H); 7,64 - 7,51 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,42 - 7,31 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,31 - 7,21 (m, 4H); 5,36 (s, 1H); 3,65 - 3,42 (m, 3H); 3,01 - 2,83 (m, 2H); 2,37 - 2,22 (m, 2H); 1,99 - 1,83 (m, 2H); 1,76 - 1,56 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 131,18; 126,78; 65,55; 51,09; 32,23; 26,86; 15,38. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22N+ (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17444. LC-MS čistota 99 %.
N-(2-methoxyetyl)-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (12)
Výtěžek 56 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 205,8 až 211,2 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,53 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,36 - 7,30 (m, 4H); 5,57 (s, 1H); 3.63 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,14 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,12 - 3,04 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,05; 126,68; 66,61; 57,81; 45,92; 32,07. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro Ci8H22NO+ (m/z): 268,16959; nalezeno: 268,16934. LC-MS čistota 99 %.
N,N-diethyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (13)
Výtěžek 55 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 166,2 až 172,4 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 9,87 (s, 1H); 7,55 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,39 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,30 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,27 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 5,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 3,75 - 3,63 (m, 2H); 3,16 - 3,06 (m, 2H); 3,02 - 2,89 (m, 4H); 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 140,32; 132,94; 132,20; 131,77; 130,63; 126,78; 71,95; 44,32; 31,83; 8,10. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H24N+ (m/z): 226,19032; nalezeno: 266,19046. LC-MS čistota 99 %.
1-(10,11-dihydro-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)pyrrolidin hydrochlorid (15)
Výtěžek 38 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 222,3 až 228,9 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,43 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,38 - 7,28 (m, 4H); 5,41 (s, 1H); 3,64 - 3,52 (m, 2H); 3,32 - 3,28 (m, 4H); 3,15 - 3,03 (m, 2H); 2,28 - 2,14 (m, 2H); 2,12 - 1,97 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 139,82; 132,12; 132,05; 131,24; 130,37; 126,63; 75,86; 54,00; 31,98; 22.18. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H22N+ (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17435. LC-MS čistota 99 %.
2-((10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)amino)etanol hydrochlorid (16)
Výtěžek 53 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 183,1 až 186,8 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,54 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,41 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H); 7,36 - 7,30 (m, 4H); 5,60 (s, 1H); 3,84 - 3,78 (m, 2H); 3,54 - 3,43 (m, 2H); 3,15 - 3,02 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 131,02; 130,02; 126,67; 56,35; 32,11. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C17H20NO+ (m/z): 254,15394; nalezeno: 254,15373. LC-MS čistota 99 %.
N-methyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (17)
Výtěžek 43 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 208,7 až 233,7 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,75 - 7,69 (m, 2H); 7,66 - 7,60 (m, 2H); 7,60 - 7,54 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 5,66 (s, 1H); 2,36 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,62; 130,91; 130,44; 130,35; 130,26;
- 9 CZ 2023 - 183 A3
129,54; 129,46; 68,17; 30,74. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro (m/z): 222,12772; nalezeno: 222,12752. LC-MS čistota 98 %.
N-ethyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (18)
Výtěžek 44 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 189,0 až 192,9 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,76 - 7,71 (m, 2H); 7,64 - 7,60 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 5,76 (s, 1H); 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,83; 130,98; 130,44; 130,32; 130,20; 129,47; 129,43; 66,44; 41,31; 9,54. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C1?H18N+ (m/z): 236,14337; nalezeno: 236,14259. LC-MS čistota 99 %.
N-isopropyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (19)
Výtěžek 41 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 189,5 až 191,7 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,80 - 7,74 (m, 2H); 7,64 - 7,59 (m, 2H); 7,58 - 7,51 (m, 4H); 7,27 (s, 2H); 5,87 (s, 1H); 2,95 (hept, J = 6,6 Hz, 1H); 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,97; 131,29; 130,58; 130,10; 129,98; 129,44; 129,36; 64,73; 50,03; 17,97. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C18H2oN+ (m/z): 250,15902; nalezeno: 250,15836 94%. LC-MS čistota 96 %.
N-cyklopropyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (20)
Výtěžek 68 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 195,5 až 204,0 °C. 'II NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,79 - 7,74 (m, 2H); 7,64 - 7,59 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7.24 (s, 2H); 5,84 (s, 1H); 2,17 - 2,08 (m, 1H); 0,83 - 0,76 (m, 2H); 0,75 - 0,69 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 132,36; 129,43; 128,97; 128,87; 128,54; 127,90; 127,81; 66,85; 27,47; 1,42. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro Ci8Hi8N+ (m/z): 248,14337; nalezeno: 248,14290. LC-MS čistota 98 %.
N-butyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (21)
Výtěžek 57 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 202,7 až 208,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,76 - 7,71 (m, 2H); 7,65 - 7,60 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7,26 (s, 2H); 5,77 (s, 1H); 2,65 - 2,56 (m, 2H); 1,64 - 1,53 (m, 2H); 1,31 - 1,18 (m, 2H); 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,81; 130,96; 130,45; 130,35; 130,20; 129,49; 129,44; 66,73; 45,85; 26,99; 19,46; 12,33. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro CHN (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17410. LC-MS čistota 99 %.
N-isobutyl-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-amin hydrochlorid (22)
Výtěžek 42 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 183,6 až 187,4 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,77 - 7,72 (m, 2H); 7,65 - 7,61 (m, 2H); 7,60 - 7,54 (m, 4H); 7,28 (s, 2H); 5,79 (s, 1H); 2,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 2,01 - 1,90 (m, 1H); 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,71; 130,88; 130,52; 130,38; 130,17; 129,50; 66,78; 53,04; 24,81; 18,98. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C H N (m/z): 264,17467; nalezeno: 264,17392. LCMS čistota 99 %.
N-cyklohexyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (23)
Výtěžek 74 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 199,8 až 208,2 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,78 - 7,73 (m, 2H); 7,65 - 7,60 (m, 2H); 7,59 - 7,52 (m, 4H); 7,27 (s, 2H); 5,91 (s, 1H); 2,63 - 2,52 (m, 1H); 1,98 - 1,90 (m, 2H); 1,83 - 1,73 (m, 2H); 1,65 - 1,57 (m, 1H); 1,36 - 1,24 (m, 2H); 1,18 - 1,03 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,98; 131,24; 130,58; 130,11; 130,00; 129,43; 129,38; 64,60; 56,85; 28,94; 24,41; 24,24. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C21H24N' (m/z): 290,19032; nalezeno: 290,18954. LC-MS čistota 99 %.
- 10 CZ 2023 - 183 A3
1-(5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)piperidin hydrochlorid (24)
Výtěžek 44 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 169,8 až 172,0 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 8,52 - 8,40 (m, 1H); 7,86 - 7,81 (m, 2H); 7,69 - 7,64 (m, 2H); 7,60 - 7,53 (m, 4H); 6,26 - 6,15 (m, 1H); 2,78 - 2,61 (m, 4H); 1,86 - 1,73 (m, 2H); 1,70 - 1,58 (m, 2H); 1,56 - 1,36 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 134,55; 132,18; 131,15; 130,70; 130,13; 129,82; 51,28; 21,71; 20,74. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C I I.N (m/z): 276,17467; nalezeno: 276,17404. LC-MS čistota 99 %.
4-(5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)morfolin hydrochlorid (25)
Výtěžek 52 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 171,1 až 175,7 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,79 - 7,73 (m, 2H); 7,69 - 7,64 (m, 2H); 7,63 - 7,57 (m, 4H); 7,28 (s, 2H); 5,92 (s, 1H); 3,96 - 3,85 (m, 3H); 3,74 - 3,65 (m, 2H); 3,28 - 3,22 (m, 1H); 3,18 - 3,09 (m, 2H); 2,78 - 2,69 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 134,14; 131,67; 130,48; 130,45; 130,05; 129,50; 128,77; 127,90; 76,97; 63,49; 62,42; 51,12; 43,26. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C19H20NO+ (m/z): 278,15394; nalezeno: 278,15356. LC-MS čistota 97 %.
N-cyklobutyl-5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-amin hydrochlorid (26)
Výtěžek 64 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 217,7 až 227,1 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,74 - 7,69 (m, 2H); 7,63 - 7,59 (m, 2H); 7,58 - 7,52 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 5,63 (s, 1H); 3,40 - 3,34 (m, 1H); 2,15 - 2,03 (m, 2H); 2,02 - 1,92 (m, 2H); 1,83 - 1,64 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 134,03; 130,94; 130,51; 130,21; 130,13; 129,47; 129,43; 65,83; 50,94; 26,44; 14,42. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C il· N (m/z): 262,15902; nalezeno: 262,15839. LC-MS čistota 99 %.
N-(2-methoxyethyl) -5 H-dibenzo[ a,d] [7] annulen-5 -amin hydrochlorid (27)
Výtěžek 52 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 189,1 až 195,8 °C. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,74 - 7,71 (m, 2H); 7,64 - 7,61 (m, 2H); 7,59 - 7,53 (m, 4H); 7,27 (s, 2H); 5,81 (s, 1H); 3,52 - 3,46 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 2,90 - 2,81 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,67; 130,97; 130,48; 130,33; 130,18; 129,48; 66,81; 66,18; 57,75; 45,17. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C1sH20NO+ (m/z): 266,15394; nalezeno: 266,15411. LC-MS čistota 99 %.
1-(5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)pyrrolidin hydrochlorid (28)
Výtěžek 58 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 170,1 až 178,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,76 - 7,73 (m, 2H); 7,66 - 7,62 (m, 2H); 7,59 - 7,56 (m, 4H); 7,30 (s, 2H); 5,74 (s, 1H); 3,15 - 3,05 (m, 2H); 2,88 - 2,80 (m, 2H); 2,19 - 2,08 (m, 2H); 1,99 - 1,88 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,63; 131,06; 130,51; 130,50; 130,19; 129,67; 129,49; 74,64; 53,89; 22,66. HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro CI l· N (m/z): 262,15902; nalezeno: 262,15942. LC-MS čistota 99 %.
2-((5 H-dibenzo[ a,d] [7]annulen-5-yl)amino)ethanol hydrochlorid (29)
Výtěžek 69 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 181,5 až 190,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7,75 - 7,70 (m, 2H); 7,66 - 7,61 (m, 2H); 7,60 - 7,53 (m, 4H); 7,28 (s, 2H); 5,85 (s, 1H); 3,69 - 3,63 (m, 2H); 2,80 - 2,73 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 133,62; 131,03; 130,49; 130,29; 130,20; 129,51; 129,47; 66,60; 55,92; HRMS (ESI+): [M + H]+: vypočítáno pro C1?H1sNO+ (m/z): 252,13829; nalezeno: 252,13858. LC-MS čistota 99 %.
Příklad 2: Testování in vitro: stanovení relativní inhibiční aktivity pro GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B podtypy NMDAR
- 11 CZ 2023 - 183 A3
Relativní inhibice pro připravené deriváty obecného vzorce I byla stanovena na dvou hlavních podtypech NMDAR, GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B, dle dříve publikovaného protokolu (Hansen, K. B., Wollmuth, L. P., Bowie, D., Furukawa, H., Menniti, F. S., Sobolevsky, A. I., Swanson, G. T., Swanger, S. A., Greger, I. H., Nakagawa, T., McBain, C. J., Jayaraman, V., Low, C. M., Dell'Acqua, M. L., Diamond, J. S., Camp, C. R., Perszyk, R. E., Yuan, H., Traynelis, S. F., 2021. Structure, Function, and Pharmacology of Glutamate Receptor Ion Channels. Pharmacol Rev 73, 298-487.) při koncentraci stanovovaných látek 3 μΜ a membránovém potenciálu -60 mV. Jak je z tabulky 2 patrno, všechny otestované látky obecného vzorce I jsou schopny oba podtypy NMDAR blokovat.
Tabulka 2: Inhibiční efekt na lidské podtypy GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B NMDAR pro vybrané struktury obecného vzorce I při membránovém potenciálu -60 mV. Výsledky jsou vyjádřeny jako relativní inhibice při výsledné koncentraci 3 μΜ (0 % = žádná inhibice, 100 % = kompletní inhibice). SEM = směrodatná odchylka.
Sloučenina GluN1/GluN2A RIa (%) ± SEM GluN1/GluN2B RIa (%) ± SEM
1 82,34 ± 3,25 70,97 ± 1,75
2 34,05 ± 4,60 51,84 ± 3,39
3 52,23 ± 5,23 76,92 ± 3,57
4 40,11 ± 3,42 53,57 ± 3,16
5 76,43 ± 4,03 85,79 ± 2,19
6 76,79 ± 2,99 91,62 ± 0,99
7 79,42 ± 2,06 85,95 ± 3,13
10 73,68 ± 3,00 84,17 ± 2,95
11 34,90 ± 4,80 66,63 ± 3,90
12 49,80 ± 3,27 62,14 ± 3,44
13 47,96 ± 5,18 49,67 ± 4,47
15 68,43 ± 4,84 75,00 ± 3,14
17 54,32 ± 3,11 68,93 ± 3,57
18 39,93 ± 4,78 59,85 ± 3,15
19 75,62 ± 2,36 76,05 ± 2,22
20 45,00 ± 3,55 57,18 ± 3,27
21 81,12 ± 2,62 79,19 ± 2,84
22 93,17 ± 1,11 91,77 ± 0,71
23 92,12 ± 1,48 92,37 ± 1,82
24 29,85 ± 2,73 58,40 ± 4,37
25 31,90 ± 4,16 57,65 ± 3,47
26 77,52 ± 2,81 89,15 ± 4,63
27 35,63 ± 1,09 60,00 ± 4,39
28 48,56 ± 2,99 85,53 ± 0,21
29 38,17 ± 3,80 48,78 ± 4,13
Příklad 3: Testování in vitro: stanovení absolutní inhibiční aktivity pro látky 22 a 26 na GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B podtypech NMDAR
Absolutní inhibice pro nejúčinnější látku z tabulky 3 (sloučenina 22) a další vybranou látku 26 byla stanovena na dvou hlavních podtypech NMDAR přítomným v dospělém mozku, GluN1/GluN2A a GluN1/GluN2B, dle dříve publikovaného protokolu (KONECNY, J., A. MISIACHNA, M. HRABINOVA, L. PULKRABKOVA, M. BENKOVA, L. PRCHAL, T. KUCERA, T. KOBRLOVA, V. FINGER AND M. KOLCHEVA Pursuing the complexity of Alzheimer’s disease: discovery of fluoren-9-amines as selective butyrylcholinesterase inhibitors
- 12 CZ 2023 - 183 A3 and JV-methyl-D-aspartate receptor antagonists. Biomolecules, 2020, 11(1), 3.) při různých koncentracích stanovovaných při potenciálu -60 mV.
Tabulka 3: Inhibiční účinnost látek 22 a 26 vůči lidskému GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B receptorů při membránovém potenciálu -60 mV resp. +40 mV, vyjádřena jako hodnota IC50.
Látka ICso(-6OmV) pM GluNl/GluN2A IC50 (-60 mV) pM GluNl/GluN2B IC50 (±40 mV) pM GluNl/GluN2A IC50 (±40 mV) pM GluNl/GluN2B
22 0,36 ± 0,06 0,16 ±0,01 22,37 ±3,43 11,67 ± 1,23
26 0,68 ± 0,07 0,62 ± 0,07 38,30 ±3,70 16,11± 1,59
Memantin 1,34 ±0,08 0,78 ± 0,09 39,84 ± 1,41 25,63 ± 1,36
Amantadin 52,6 ± 4,55 33 ± 2,04 449± 19 359 ±32,8
Ketamin 0,50 ± 0,06 0,51 =0,05 53,3 ± 8,6 15,2 ±0,60
Tomoxetin 8,29 ± 0,97 2,10 ± 0,15 84,5 ± 4,73 20,05 ± 2,5
Příklad 4: Testování in vitro', stanovení absolutní inhibiční aktivity pro NMDAR za specifických fyziologických podmínek
S ohledem na praktickou využitelnost je potřeba uvést, že funkce NMDAR je za fyziologických podmínek regulována hladinou Mg2+, který blokuje iontový kanál tohoto receptorů. Je také známo, že některé mutace v kanálu způsobují onemocnění nebo naopak, způsobují neúčinnost již schválených léčiv. Proto jsme testovali inhibiční účinnost pro látku 26, u které bylo zjištěno, že nejlépe prochází do CNS v modelu laboratorního potkana (viz příklad 8), stran účinnosti také v přítomnosti fyziologické hladiny Mg2+ (tabulka 4) a také v přítomnosti hGluN2A-N615S mutace, způsobující v dospělých myších epileptické záchvaty (tabulka 8). Jak patrno z tabulky 4, látka 26 je ve všech případech účinnější blokátor než referenční léčivo memantin. Z tabulky 5 je potom zřejmé, že látka 26 má vyšší účinnost na tomto mutovaném NMDAR jak v přítomnosti, tak i v nepřítomnosti 1 mM Mg2+v porovnání s referenčním memantinem.
Tabulka 4: Inhibiční účinnost látky 26 v přítomnosti ImM Mg2+ vůči lidskému receptorů GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B při membránovém potenciálu -60 mV resp. 40 mV, vyjádřená jako hodnota IC50
Látka IC50 (-60 mV)pM GluNl/GluN2A IC50 (-60 mV)pM GluNl/GluN2B IC50 (+40 mV)pM GluNl/GluN2A IC50 (+40 mV)pM GluNl/GluN2B
26 4,40 ±0,62 3,62 ± 0,09 35,13 + 3,10 15,35 ± 1,05
Memantin 11,75 ±0,53 8,05 ± 0,42 36,31 ±1,78 22,67 ± 1,84
Amantadin 382 ±24,5 359 ±48 617 ±47,3 414 + 31
Ketamin 7,32 ± 0,22 6,12 ±0,84 49,5 ± 9,7 23,9+ 1,24
Tomoxetin 25,14 ±0,64 17,6 ± 1,5 88,15 ±4,31 31,9+ 1,14
Tabulka 5: Inhibiční účinnost látky 26 vůči lidskému mutovanému GluNl/GluN2A-N615S receptorů při různých membránových potenciálech v přítomnosti/nepřítomnosti Mg2+ vyjádřena jako hodnota IC50.
Receptor Látka IC50 (pM)
0 mM Mg2+ 1 mM Mg2+
-60 mV +40 mV -60 mV +40 mV
hGluNl4a/hGluN2A- N615S 26 0,47 ± 0,05 12,13 + 0,59 0,55 ± 0,04 10,95+ 1,08
Memantin 2,50 + 0,36 40,25 ± 5,92 7,78 ± 0,59 44,89+ 1,13
-13 CZ 2023 - 183 A3
Příklad 5: Vazba sloučeniny 26 v iontovém kanálu NMDA receptoru
Pro klinický účinek inhibitorů iontového kanálu NMDAR je důležitá také kinetika vazby inhibitoru vyjádřená jako rychlost navázání (Ton) a rychlost odvázání (Toff), protože strukturně nejpodobnější vysokoafinitní dizocilpin je kvůli prakticky ireverzibilní vazbě (odvazování v řádu hodin) v iontovém kanálů klinicky nevyužitelný. V tabulce 6 jsou uvedeny hodnoty pro Ton a Toff pro nejlépe do mozku prostupující látku 26, a dále pro látky 16 a 22, memantin a dizociplin, z čehož vyplývá, že látky podle vynálezu (16, 22, 26) se vážou s vysokou afinitou do otevřeného kanálu NMDAR, ale na rozdíl od dizocilpinu jsou stále schopné se odvázat a nezpůsobovat tak trvalou blokádu vedoucí k nežádoucím psychomimetickým účinkům in vivo.
Tabulka 6: Kinetika vazby látek 26, 22, 16 (10 μΜ) a referenčních látek do iontového kanálu GluN1/GluN2A NMDAR při -60 mV, Glu (1 mM), Gly (100 μΜ). Rychlost navázání (Ton) a rychlost odvázání (Toff) je vyjádřena v sekundách (s)
Látka Ton (s) Toff(s)
16 1,3 1,8
22 3,4 14
26 0,8 8,3
Memantin 0,1 0,8
Ketamin 0,1 1,0
Dizocilpin 0,3 Irreverzibilní /neměřitelné
Příklad 6: Mechanismus vazby do iontového kanálu
Z hlediska mechanismu účinku byl dále studován mechanismus vazby do iontového kanálu. Blokátory iontového kanálu mohou do tohoto kanálu vstupovat buď přímo, nebo cestu tzv. přes membránu (membrane-to-channel, MCI) (Wilcox MR, Nigam A, Glasgow NG, Narangoda C, Phillips MB, Patel DS, Mesbahi-Vasey S, Turcu AL, Vázquez S, Kurnikova MG, Johnson JW. Inhibition of NMDA receptors through a membrane-to-channel path. Nat Commun., 2022, 13(1), 4114), kdy v membráně mohou teoreticky vytvářet depo a postupně do kanálu látku uvolňovat. Tento mechanismus byl studován dle metodiky ) (Kolcheva M, Ladislav M, Netolicky J, Kortus S, Rehakova K, Krausova BH, Hemelikova K, Misiachna A, Kadkova A, Klima M, Chalupska D, Horak M. The pathogenic N650K variant in the GluN1 subunit regulates the trafficking, conductance, and pharmacological properties of NMDA receptors. Neuropharmacology, 2023, 222, 109297), přičemž výsledky jednoznačně prokazují, že oproti referenčním látkám mematinu a ketaminu vykazují látky 22, 26 unikátní mechanismus vazby právě cestou přes membránu v daleko větší míře (tabulka 7).
Tabulka 7: Mechanismus vazby prostupu z membrány (tzv. membrane-to-channel, MCI) látek 22, 26 (100 μM) a referenčních látek do iontového kanálu GluN1/GluN2A NMDAR. Hodnota 1 = žádný prostup přes membránu, hodnota 0 = výlučný prostup přes membránu
Látka MCI (100 pM)
22 0,31 ± 0,04
26 0,28 ± 0,01
Memantin 0,57 ± 0,07
Ketamin 0,92 ± 0,03
- 14 CZ 2023 - 183 A3
Příklad 7: Prostup sloučenin 16, 22 a 26 přes hematoencefalickou bariéru v in vivo modelu potkana
Vzhledem k zamýšlenému použití pro onemocnění CNS je kritické, aby látky prostupovaly přes 5 hematoencefalickou bariéru. V modelu potkana jsme dle metodiky (GORECKI, L., A.
MISIACHNA, J. DAMBORSKY, R. DOLEZAL, J. KORABECNY, L. CEJKOVA, K.
HAKENOVA, M. CHVOJKOVA, J. Z. KARASOVA AND L. PRCHAL Structure-activity relationships of dually-acting acetylcholinesterase inhibitors derived from tacrine on N-methyl-dAspartate receptors. European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 219, 113434) po aplikaci 5 mg/kg i.p. stanovili koncentrace látky v plasmě a mozku 15 min od aplikace (tabulka 8). Jak je patrno, látky prochází přes hematoencefalickou bariéru, a jsou tak vhodné k léčbě onemocnění CNS.
Tabulka 8: Hladiny studovaných sloučenin 16, 22 a 26 v plasmě a mozku potkana v čase 15 min 15 od aplikace dávky 5mg/kg i.p.
Látka Cplasma (nM) Cmozek(nM)
16 423 1672
22 171 485
26 204 1694

Claims (3)

1. Deriváty obecného vzorce I
kde „----- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
R1 je vybrán ze skupiny H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
R2 je vybrán ze skupiny C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, přičemž v alkylu nebo cykloalkylu může být jedna CH2 skupina nahrazena atomem kyslíku;
nebo RI a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 5- až 6-členný heterocyklický alifatický kruh, který může dále obsahovat jeden další atom kyslíku, a který může být volitelně substituovaný C1-C4 alkylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro léčbu neurodegenerativní choroby.
2. Deriváty obecného vzorce I pro použití podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití pro symptomatickou léčbu chorob vybraných ze skupiny Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba.
3. Sloučenina vybraná ze skupiny:
Λ'-cyk lopropy I -10,11 -dihydro-5H-di benzo[a, d\ [7] annulen-5 -amin,
Λ'-cyk lohcxy I -10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d\ [7]annulen-5 -amin,
Λ'-cyk lobuty I -10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d\ [7]annulen-5 -amin,
Λ'-cy k I op ropy I - 5 7V-d i benzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin,
A'-cyk lohexy 1 -5 7V-d i benzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin,
A'-cyk lobuty 1 -5 7V-d i benzo [a, d\ [7] annulen-5 -amin.
CZ2023-183A 2023-05-06 2023-05-06 Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití CZ2023183A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2023-183A CZ2023183A3 (cs) 2023-05-06 2023-05-06 Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití
PCT/CZ2024/050032 WO2024230860A1 (en) 2023-05-06 2024-05-05 Antagonists of n-methyl-d-aspartate receptors and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2023-183A CZ2023183A3 (cs) 2023-05-06 2023-05-06 Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ310008B6 CZ310008B6 (cs) 2024-05-01
CZ2023183A3 true CZ2023183A3 (cs) 2024-05-01

Family

ID=90825729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2023-183A CZ2023183A3 (cs) 2023-05-06 2023-05-06 Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2023183A3 (cs)
WO (1) WO2024230860A1 (cs)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE219756C1 (cs) * 1961-04-27 1968-04-02
GB1028234A (en) * 1964-01-06 1966-05-04 Ici Ltd New pharmaceutical compositions comprising 5-aminodibenzocycloheptene derivatives
GB1028233A (en) * 1964-01-06 1966-05-04 Ici Ltd 5-aminodibenzocycloheptene derivatives
GB1091910A (en) * 1964-08-18 1967-11-22 Koninklijke Pharma Fab Nv New dibenzocycloheptenylamines
DE1543035A1 (de) * 1965-01-06 1969-09-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenverbindungen
JP4645051B2 (ja) * 2004-03-25 2011-03-09 勤 竹内 ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2009504638A (ja) * 2005-08-08 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
CZ310008B6 (cs) 2024-05-01
WO2024230860A1 (en) 2024-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dardonville et al. Synthesis and pharmacological studies of new hybrid derivatives of fentanyl active at the μ-opioid receptor and I2–imidazoline binding sites
TWI743484B (zh) 用於治療、改善或預防與tau聚集物相關之病症的新穎化合物
CZ203793A3 (en) N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
AU2016258188B2 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
AU2017245640A1 (en) Benzo[B]furans as bromodomain inhibitors
US20230002366A1 (en) Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CZ2023183A3 (cs) Antagonisté N-methyl-D-aspartátových receptorů a jejich použití
CN117480161A (zh) 作为σ配体的新型2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物
WO2011014098A1 (ru) Производные гидрированных пиpидo[4,3-b]индoлoв, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
Guillonneau et al. Cytotoxic and antitumoral properties in a series of new, ring D modified, olivacine analogues
EP2909172A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
KR20220119597A (ko) 4원 고리 유도체의 개질제, 및 이의 제조 방법 및 용도
CA3136151A1 (en) D3 receptor agonist compounds; methods of preparation; intermediates thereof; and methods of use thereof
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
KR100432283B1 (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체
US20210393644A1 (en) 4-Pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
CN108137569B (zh) 具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物
WO2023280295A1 (zh) 一类苯并七元环类化合物及其应用
JP2024509437A (ja) 新規ベンズアゼピン縮合環式誘導体
JP2018531263A6 (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物
JP2018531263A (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物
EP3768679A1 (en) Biased potent opioid-like agonists as improved medications to treat chronic and acute pain and methods of using the same
US11155539B2 (en) 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
JP2025507902A (ja) ヒスタミンｈ３受容体阻害剤及びその医薬における使用
Martini et al. Design, synthesis and nootropic activity of new analogues of sunifiram and sapunifiram, two potent cognition-enhancers