DE1470317A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzoyl-Pyridinociminoaethern und -estern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzoyl-Pyridinociminoaethern und -esternInfo
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Description
VERFAHREN ZUR HERSTEILUNG VON BENZOYI-PYRIDINOXIMINOAETHERN
UND -ESTERN
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen ^
und Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um Benzoylpyridinoxime, in welchen
das Wasserstoffatom des Oximinoteiles durch einen Substituenten
-Q-NCT « ersetzt ist, worin Q eine Cärbonylgruppe
R2
oder ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest ist und R^ und R2 unabhängig voneinander niedriges Alkyl sind oder gemeinsam eine solche Gruppierung bilden, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft ist, einen heterocyclischen Ring zu ergeben, und ihre Säureadditionssalze.
oder ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest ist und R^ und R2 unabhängig voneinander niedriges Alkyl sind oder gemeinsam eine solche Gruppierung bilden, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft ist, einen heterocyclischen Ring zu ergeben, und ihre Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen in der Umsetzung eines Benzoylpyridins mit einem substituierten
^-Rl
Hydroxylamin der Formel H2N-O-Q-N<^.R (worin Q, R1 und
R2 wie oben definiert sind) oder der Umsetzung eines
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Benzoylpyridinoxims mit einem Alkylierungsmittel der
durch die Formel Cl-Q-IKT" Ό (worin Q, R-, und R0 wie
oben definiert sind) veranschaulichten Art. Statt dessen können auch andere bekannte Verfahren,zur Herstellung von
Aethern und Carbaminsäureestern angewendet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, jedoch löslich in wässrigen Säuren
und den meisten gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln.
^ Diejenigen Verbindungen, bei denen Q eine niedrige Alkylengruppe
darstellt, sind im allgemeinen hochsiedende Flüssigkeiten, die durch Vakuumdestillation gereinigt werden kön-
:i nenf während solche, bei denen Q eine Carbonyl gruppe bedeutet,
im allgemeinen bei Zimmertemperatur weisse kristalline Substanzen sind. Wie durch pharmakologische Versuche
ermittelt wurde, haben die erfindungsgemässen Verbindungen antiandrogene Wirksamkeit. Bei therapeutischer
Anwendung ist es erwünscht, sie in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen zu verwenden. Sie sind
nützlich, um den Folgen durch Androgene verursachter Zustände
entgegenzuwirken. Sie können z.B. zur Behandlung gewisser natürlicher und durch Drogen verursachter Aknezustände,
Prostatahypertrophie und als Mittel gegen die * Fruchtbarkeit des Mannes ("male anti-fertility agent")
verwendet werden.
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In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "zweiwertiger
Kohlenwasserstoffrest" ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Radikal wie Aethylen, 1,'3-Propylen, 1,2-Propylen,
1,4-Butylen,1,2-Butylen, 1,3-Butylen, 1,5-Pentylen,
2-Aethyl-1,3-propylen und dergleichen, oder ein cyclisches
Analogon davon. Weiterhin bedeutet die Gruppierung -N'^r
wie oben definiert, eine Aminagruppe, die durch niedrige
Alkylradikale substituiert ist, z.B. durch geradkettige und verzweigtkettige Radikale wie Methyl, Aethyl, Propyl
und dergleichen^oder deren cyclische Aequivalente, wie
z.B. Pyrrolidinoy Piperidino^ Morpholino-und Piperazino-j
Insbesondere diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen,
bei denen Q eine niedrige Alkylengruppe bedeutet, können
am besten durch Umsetzung eines Benzoylpyridins mit einem 0-[Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl]-hydroxylamin
(weiter oben als H9N-O-Q-HiCl-D bezeichnet) hergestellt
werden, vorzugsweise in einem organischen lösungsmittel im Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur und Rückfluss-temperatur
der Lösung.
Der voranstehende Typ von substituierten Hydroxylaminzwischenprodukten
(IV) kann seinerseits nach bekannten Methoden hergestellt werden. Typisch für solche bekannten Methoden
ist das folgende allgemeine Verfahren, welches darin besteht, dass man Acetonoxim (I) mit einem Dialkylamino-
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alkylhalid (z.B..· ß-Dimethylamino-äthylchlorid, II) in
Gegenwart einer Base, wie Natriumamid oder Natriumäthoxyd,
umsetzt, das entstehende Dialkylamino-alkyloximino-Derivat
(III) durch Destillation isoliert und dieses mit verdünnter Säure behandelt, wobei man unter gleichzeitiger Rückbildung
von Aceton das substituierte Hydroxylamin (IV) erhält:
(CH,)9C=NOH Cl-CH2 CH2-N (CH3 )2 (CHj9C=N-O-CH9CH9 -N(CH-J9
3 2 - -g— —>
3 2 2 2 3
(D (III)
j verdünnte HCl ·
H2N-O-CH2CH2-N(CH3)2.2HCl
Das substituierte Hydroxylamin-Zwischenprodukt (IV) wird,
vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes wie seines Dihydrochloride, mit dem entsprechenden Benzoylpyridin (V)
umgesetzt, vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer"tertiären organischen
Base. Es wurde festgestellt, dass Aethanol/Pyridin ein besonders
zufriedenstellendes Lösungsmittel darstellt. Das Erhitzen einer solchen Mischung auf Rückflusstemperatur
bewirkt die Oximierung des Benzoylpyridins (V), d.h. Bildung der entsprechenden erfindungsgemässen Verbindung in
Salzform (VI). Aus diesem Salz kann die Base (VII) durch übliche Verfahren in Freiheit gesetzt werden, wie z.B.
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mittels einer Base und Extraktionsmitteln wie Chloroform. Die Verbindungen des durch Formel VII dargestellten Typs
können in erster Linie durch Destillation gereinigt werden.
C=O +
H2N-O-OH2CH2N(CH3)2.2HCl
(IV)
Pyridin Aethanol
C=N-O -CH2 CH jjN (CH3 )2. HCl
(VI)
Base
N-O-CH2CH2N(CH3),
(VII)
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Eine wahlweise Methode zur Herstellung der erfindungsgemässen
Verbindungen, besonders derjenigen, bei denen Q eine Carbonylgruppe bedeutet, ist in .dem folgenden allgemeinen
Verfahren dargestellt, welches in der Umsetzung eines Benzoylpyridinoxims (VIII) mit einem Di-(niedrigalkyl)-aminoalkylhalid
(II) oder -carbamylhalid (IX), vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, und
üblxcher Aufbereitung besteht. Auf diese Weise erhält man ebenfalls eine Verbindung des Typs VII bzw. die entsprechende
Carbonylverbindung (X):
+ Cl-CH2 CHgIT (CH^
+ Natriumäthoxyd
+ Diäthylcarbamylchlorid
,j£\
+ Kaliumcarbonat (VIII)
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Die letztgenannten Alkylierungsreaktionen werden vorzugsweise in einem organischen lösungsmittel in einem Temperaturbereich
zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur der Lösung ausgeführt, im allgemeinen in einem
zurückfliessenden Lösungsmittel, und die Produkte werden
durch neutralisation und Extraktion aufgearbeitet. Die Base dient im allgemeinen dazu, die während der Reaktion
gebildete Säure zu neutralisieren; selbstverständlich können die Reaktionen aber auch ohne Base durchgeführt
werden, und diese kann dann anschliessend zugesetzt werden, um das zuerst gebildete Säureadditionssalz des Reaktionsproduktes zu neutralisieren.
In der voranstehenden Beschreibung dienten Oximinoäther-Derivate des 2-Benzoylpyridins als Beispiele. Als deren
Aequivalente werden diejenigen Verbindungen angesehen, bei denen die Phenylgruppe einen oder mehrere übliche Substituenten,
wie Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl (vorzugsweise Methyl), niedriges Alkoxy
(vorzugsweise Methoxy), Hydroxy, Trifluormethyl und dergleichen,
trägt. Diese Substituenten ändern die Eigenschaften des Produktes nicht wesentlich, sie ergeben ein Produkt,
dessen Eigenschaften sich von denen des nicht substituierten mehr im Grad als in der Art unterscheiden.
Aehnlich kann der Pyridylteil ein 3-Pyridyl oder ein
4-Pyridyl sein, beide werden als Aequivalente der
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IJT-US
beschriebenen 2-Pyridylverbindungeii angeseheirr:
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der bevorzugten
Ausführungsformen der Erfindung,
HERBTELLUIIG DER ^USGAUGSSTOFI-E
" BEISPIEI 1 .
"^ 0 - (β -D ime thy 1 amino -- äthy I1) -hy d r ojcyl amin-Diliy dr ο chi ο rid
A. 73 g Acetonoxim, 1 Mol ß-Dimethylamino-äthylchlorid-Hydrochlorid,
427 g wasserfreies Kaliumcarbonat und I55
Liter Benzol werden gemischt und über JJacht unter Rührt«1-■und
Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, filtriert und wäscht den niederschlag mit heissem Benzol. Die Filtrate werden
vereinigt, zu" einem Rückstand eingedampft und im Vakuum
destilliert, und man erhält den ß-Dimethylamino-äthyläthor
des Acetonoxims (Kp. = 85~33°c/50 Torr)»
'· B. 100 g dee Produktes dos Teils A dieses 'Beispiele und 1
J Liter 10 $ige wässrige Chlcrwasserstoffsäure werden gemischt
und unter itühreti 15 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Im Vakuum T:ira zu einen Rückstand eingedampft, 'bee
Rückstand vird aus Hethanol/Aether umkristallisiert, u:iö.
man erhält 0--(ß-Dvaet-h^-Jamino-äthyl)-hydrozylamin-r'Jrhydro chlorid,
Pp, -,181-182,50C.
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BAD ORIGINAL
Λ/ηηοΛΠ 25-May-1964
UT -UB
Durch Ersatz des ß-Dimethylamino-äthylchlorid~Hydrochlorids
in Teil A des Beispiels 1 durch andere, gleichwertige (tert.-Amino)-alkylchiοrid-Hydrochiοride können
die entsprechenden 0-(tert-Aminoalkyl)-hydroxylamin-Hydrochloride
erhalten werden. Entsprechend können nach dieser Methode Hydroxylamin-Zwischenprodukte (IV), wie
sie im folgenden als Beispiele genannt sind, hergestellt v/erden (es versteht sich, dass diese Reagenzien, wenn sie
wie oben hergestellt werden, in der Form ihrer Dihydrochloridsalze erhalten werden): O-fy-Dimethylamino-propyl)-hydroxylamin,
0-(</"-Dimethylamino-butyl)-hydroxylamin,
0-(β-Diäthylamino-äthyl)-hydroxylamin, 0-(-γ-DiathyIaminopropyl)-hydroxylamin,
0-(a-Methyl-ß-diäthylamino~äthyl)-hydroxylamin,
0~(i> -Diäthylamino-pentyl)-hydroxylamin,
O-(N-ß-Pyrrolidinoäthyl)-hydroxylamin, O-iN-'y-Pyrrolidinopropyl)-hydroxylamin,
0-(N-ß-Piperidinoäthyl)-hydroxylamin, 0-(N-Y-Piperidinopropyl)-hydroxylamin, 0-(E-ß-Morpholinoäthyl)
-hydroxylamin, 0-(N-cAMorpholino"butyl)-hydroxylamin,
O-(U-ß-Piperazinoäthyl)-hydroxylamin, 0-[ß-(4~Methylpiperazin-1-yl)-äthyl]-hydroxylamin
und 0-[γ-(4-β-Hydroxyäthylpiperazin-1-yl)-propyl]-hydroxylamin.
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BEISPIEL 2
Benzoylpyridine
Benzoylpyridine
Die meisten Benzoylpyridine, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, sind
bekannt; die anderen können nach "bekannten Methoden hergestellt werden. Zwei solcher Methoden werden der Einfach
heit halber im folgenden angeführt:
A. Umse t zung_eines_Benzonitrils_mit _einem_Pjrridj;llithium
zueinem
Eine lösung von 11 g 2-Methoxybenzonitril in 50 ml Aether
wird zu 2-Pyridyllithium (hergestellt aus 16,6 g 2-Brompyridin,
0,6 g metallischem Lithium und 11 g n-Butylbro'mid)
unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -400C gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird eine Stunde lang gerührt, und dann werden 100 ml einer lü^igen Ammoniumchloridlösung
zugegeben. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet, eingedampft und unter
vermindertem Druck destilliert, und man erhält 2-(2'-Methoxybenzoyl)-pyridin.
Nach diesem Verfahren können auch andere Ausgangsketone
hergestellt werden, wie z.B.: 2-(2'-Chlorbenzoyl)-pyridin,
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3-(3'-Chlorbenzoyl)-pyridin, 3^(2'-Methoxybenzoyl)-pyrid?La.,
2-(3'-Methoxybenzoyl)-pyridin und 2-(2 ' , 4' -Dichlorbenzol)--pyridin.
Ein durch die "bekannte Umsetzung eines Benzaldehyde mit
einem Pyridyllithium erhaltenes Carbinol kann wie folgt oxydiert werden: Zu einer Suspension von 50 g des Carbinols
in 2 Liter Wasser wird eine äquivalente Menge Kaliumpormanganat
gegeben und unter Rühren auf Dampfbadtemperatur erhitzt, ungefähr vier Stunden lang, oder bis die violette
Farbe verschwunden ist, je nachdem welcher Zeitpunkt früher erreicht ist. Man kühlt ab, filtriert und wäscht den Niederschlag
mit heissem V/asser. Die Filtrate, werden vereinigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet,
zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum· destilliert.
Nach dieser Methode können verschiedene substituierte Benzoylpyridine hergestellt werden, so z.B.; 2-(3'-Methyi-4'
-chlorbenzoyl)-pyridin, 2-(3 ', 5 ' -Dichlorbensoyl)--]:yi'idins
3-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-pyridin.
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BAD ORIGINAL
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HERSTELLUIfG DER ENDPRODUKTE BEISPIEL 3
ß-Dimethylamino-äthyläther' des 2-Benzoylpyridinoxims
18,3 g 2-Benzoylpyridin und 17,5 g 0-(ß-Dimethylaminoäthyl)-hydroxylamin-Dihydrοchiorid
werden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 200 ml Aethanol aufgelöst.
Unter Rühren wird die Mischung etwa vier Stunden lang auf Rückfluss temperatur erhitzt.. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird mit gesättigter wässriger
Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformphase wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, um Pyridin zu entfernen, und auf einem
Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und man erhält den Oximinoäther dieses
Beispiels; Kp. = 174-176°C/l,5 Torr. -
Indem man in das voranstehende Verfahren verschiedene Benzoylpyridine und/oder verschiedene Oximierungsmittel
einsetzt, erhält man die entsprechenden äquivalenten Produkte. Weiter unten sind in Tabellenform typische Ver-
treter für Benzoylpyridine und substituierte Hydroxylaminreaktanten
aufgeführt.. Die daraus erhaltenen Produkte 'sind dem Aether dieses Beispiels analog.
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871-ITG-13 UT-us
Benzoylpyridin-Reaktant Oximierungsmittel
| hydrochlbfid| | |
| 2-(3',4'-Dimethoxy)- | β-Dirnethylamino-äthyl |
| 2-(2'-Chlor)- | Il |
| 2- (3 '-Chlor) - | It |
| 2-(2'-Methoxy)- | -γ -Dimethylamino-propyl |
| 2-(3'-Methoxy)- | β-Diäthylamino-äthyl |
| 2-( 3'-Methyl-4'-chlor)- | y-Dirne thylamino-propyl |
| 2-(3',5'-Dichlor)- | β-Diäthylamino-äthyl |
| 2-(2',4'-Dichlor)- | ΪΓ-'v-Piperidinopropyl |
| 3-(2'-Me^OXy)- | β-Diäthylamino-äthyl |
| 3-(2',4'-Dichlor)- | β-Dime thylamino-äthyl |
| 3- | Il |
| 4- | Il |
| 4- | β-Diäthylamino-äthyl |
| 2-(4'-Chlor)- | β-Dimethylamine-äthyl |
| 4-(4'-Chlor)- | β-Diäthylamino-äthyl |
| 2-(4'-Methoxy)- | β-Dimethylamino-äthyl |
| 2-(4'-Methyl)- | β-Diäthylamino-äthyl |
| 2-(4'-Hydroxy)- | β-Dirne thylamino-äthyl |
| p_ | H-ß-Pyrrolidinoäthyl |
| p_ | Ν-Ύ-Pyrrolidinopro pyl |
| 2- | N-ß-Piperidino äthyl |
| 2- | N-ß-Morpholinoäthyl |
| 3- | Ν-Ύ-Piperazinopropyl |
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25-May-1964
871-PTG-14
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(3-Diäthylamino-äthyläther des 2-Benzoylpyridinoxims
Aus 1,2 g metallischem Natrium und Ιϋυ ml Aethanol wird
eine Lösung von Natriumäthoxyd hergestellt und mit 9»9 g
2-Benzoylpyridinoxim versetzt. Nach 5 Minuten werden unter Rühren tropfenweise 13,7 g ß-Diäthylamino-äthylchlorid
zugegeben. Die Mischung wird drei Stunden lang unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt, dann wird das Aethanol
im Vakuum durch Erhitzen auf Dampfbadtemperatur entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, und' man erhält den
Oximinoäther dieses Beispiels; Kp. = 19O-195°C/3 Torr.
Indem man in das voranstehende Verfahren verschiedene Benzoylpyridinoxime und/oder verschiedene Aminoalkylierungsmittel
einsetzt, erhält man die entsprechenden äquivalenten Produkte. Unten sind in Tabellenform typische
Vertreter solcher Benzoylpyridinoxime und Aminoalkylierungsmittel
aufgeführt; die daraus erhaltenen Produkte sind dem Oximinoäther dieses Beispiels analog:
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Oximierungsmittel Aminoalkylierungsmittel
[...-Benzoylpyridinoxim] [ -chlorid]
2- ß-Diäthylamino-äthyl
3- "
2- ß-Dimethylamino-propyl
2- i-Dimethylamine-pentyl
2- N-ß-Morpholinoäthyl
2- N-ß-Pyrrolidinoäthyl
Ύ-Dimethylamino-propyläther des 2-Benzoylpyridinoxims
19,5 g Benzoylpyridinoxim, 15,7 g γ-Dimethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid,
41,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 20υ ml wasserfreies Benzol werden gemischt. Unter
Rühren wird die Mischung 15 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Es wird abgekühlt und filtriert. Der
Niederschlag wird mit 50 ml warmem Benzol gewaschen, und ( die Filtrate werden vereinigt. Die Filtrate v/erden mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem Rückstand, eingedampft und im Vakuum destilliert,
und man erhält den Oximinoäther dieses Beispiels.
Durch geeignete Variation des Oxims und/oder des Aminoalkylierungsmittels werden entsprechende äquivalente
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Verbindungen erhalten. An Stelle des 2-Benzoylpyridinoxims
kann man z.B. 3-Benzoylpyridinoxim verwenden. Als Alkylierungsmittel kann N-^-Piperidinopropylchlorid-Hydrochlorid,
/y-(4-Methylpiperazin-l-yl)-propylchlorid-Hydrochlorid
oder dergleichen dienen.
17,9 g 2-Benzoylpyridinoxim, 4,7 g Diäthylcarbamylchlorid,
13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ml Toluol werden gemischt. Unter Rühren wird die Mischung
ungefähr sechs Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann werden die anorganischen Salze durch Piltration'entfernt,
Das Eiltrat wird mit lO^iger wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrigö Phase wird
abgetrennt und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wolf
bei die Reaktionstemperatur unterhalb 100C gehalten wird.
Die wässrige alkalische Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem Rückstand
eingedampft und der Rückstand mit Petroläther verrieben, und man erhält ein kristallines Rohprodukt. Durch Umkri-.
stallisation aus Hexan erhält man den Ester dieses Beispiels; Pp. = 55-560C.
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Weitere Beispiele für Oxime und Carbamylierungsmittel sind die folgenden? 2-(4'-Methyl)-benzoylpyridinoxim,
2-(4' -Chlor)-benzoylpyridinoxim, 2-(4' -Methoxy)-benzoylpyridinoxim,
2-(4' -Hydroxy)-benzoylpyridinoxim, 3-( 4' -Hydroxy)-benzoylpyridinoxim "bzw. Dimethylcarbamylchlorid,
N-Chlorcarbonylpyrrolidin und dergleichen. Man
erhält so entsprechend abgewandelte Endprodukte.
Selbstverständlich können alle Additionssalze der erfindungsgemässen
Oximinoäther nach irgendeiner der üblichen Methoden, wie Auflösung des basischen Aethers in einem
organischen Lösungsmittel, in welchem das Salz nicht löslich ist, und Zugabe einer Säure oder eines Säurederivats,
welches das gewünschte Anion enthält, hergestellt werden. Das ausfallende Salz kann durch Umkristallisation
aus Lösungsmitteln wie alkoholischem Aether gereinigt werden. Typische Salze werden mit anorganischen
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, und mit organischen
Säuren, wie Maleinsäure, Bei^steinsäure, Salicylsäure
und so weiter, gebildet. Die Salzbildung macht im allgemeinen den Oximinoäther wasserlöslich und ermöglicht
es, ihn in Form eines kristallisierten Feststoffes zu handhaben.
Bekanntlich können die"hierin beschriebenen Oximinoäther
in zwei verschiedenen geometrischen Konfigurationen
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Al. ■ . m-la '
existieren, von denen die eine syn- und die andere ·
anti-orientiert sind. Beide Strukturen werden als unter die Erfindung fallend "betrachtet.
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Claims (7)
1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der
Struktur eines Benzoylpyridinoxims, in dem das Wasserstoffatom der Oximinogruppe durch eine Gruppierung
-Q-N" :C_ τ, ersetzt ist, worin Q eine Carbonyl gruppe
oder ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest ist und R-, und R2 unabhängig voneinander niedriges Alkyl sind oder
gemeinsam eine solche Gruppierung bilden, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem
sie verknüpft ist, einen heterocyclischen Ring zu ergeben, und ihrer Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch die
Anwendung zur Herstellung von Oximinoäthern und -carbamaten bekannter Methoden auf Ausgangsverbindungen,
wie sie erforderlich sind, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten.
2) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen iormel VII1
Ar
1 · /R1 -· C=N-O-Q-N^T1T (VII1)
I ~R
und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze,
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I f / U J I / ΐ
■ TJf "
wobei in der* Formel Ar eine unsubstituierife odei» eiiie
durch Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Hydroxy
und/odei· Trifluormethyl substituierte ihenylgruppe bedeutet;
Py 2-, 3- oder /^Pyridyl ist? und Q, R^ und R2 '
wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII',
Ar
C=NOH (VIII')
worin Ar und Py wie oben definiert sind, mit einer Ver
bindung der allgemeinen Formel IXr,
(IX')
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und Q, R-, und R2 wie
oben definiert sind, mit oder ohne Zusatz eines basischen Kondensationsmittels kondensiert -wird; dass aus dem durch
obige Kondensation in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels erhaltenen Halogenwasserstoffsalz, falls
gewünscht, die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel VII' in Freiheit gesetzt wird; und/oder dass eine
solche durch die erwähnte Freisetzung oder durch obige Kondensation in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel
erhaltene Base, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch anwendbares
Säureadditionßsalz übergeführt wird.
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» J
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3) Verfahren nach Anspruch. 1 zur.Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VII"
Ar
C=H-O-Q '-N^f L (VII")
und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze,
wobei in der Formel Q1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff
rest bedeutet, R-, und Ep w^-e ^-n Anspruch 1 und Ar
und Py wie in Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
Ar
C=O (V)
worin Ar und Py wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVf,
H2N-O-Q' -Ii-;
.R1
R2
R2
worin Q', R-, und Rp wie oben definiert sind, oder mit einem
Säureadditionssalz davon kondensiert wird; dass aus dem durch obige Kondensation von V mit einem Salz von IV1
erhaltenen Salz, falls gewünscht, die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel VII" in Freiheit gesetzt wird$
und/oder dass die durch besagte Freisetzung oder durch obige Kondensation von V mit IV erhaltene Base (VII11), falls
gewünscht, in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditions-salz
übergeführt wird.
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4) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass in lormel IX1 Hai ein öhloratom "bedeutet.
5) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die Kondensation in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen
Base, vorzugsweise in Aethanol/Pyridin, ausgeführt wird.
6) Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen,
dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren der Ansprüche 1-5 hergestellte aktive Verbindungen in
eine für therapeutische Anwendung geeignete Form gebracht werden.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die aktiven Verbindungen mit geeigneten pharmazeutischen
Trägerstoffen gemischt werden.
- 22 -
909822/1319
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