DE1468466A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter cyclischer Carboxamidoverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter cyclischer Carboxamidoverbindungen

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DE1468466A1 DE19621468466 DE1468466A DE1468466A1 DE 1468466 A1 DE1468466 A1 DE 1468466A1 DE 19621468466 DE19621468466 DE 19621468466 DE 1468466 A DE1468466 A DE 1468466A DE 1468466 A1 DE1468466 A1 DE 1468466A1
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Description

Verfahren sur Herstellung substituierter cyclischer Carboxamldoverblndungen
Gegenstand de: vorlielenden Erfindung ist die Heretellung ron cyclischen organ!sonen Verbindungen, die im Kern eine Carboxamido- odor substituierte Carboxamidogruppe haben·
Im allgemeinen weraen substituierte cyclische, wie z.B. polycyclisch« CarboxamidoTarbindungen durch Behandlung des entapre hendon Eater oder der Säure mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amiη erhalten. Solche Umsetzungen gehen häufig unter groseen Schwierigkeiten und mit nur wenig zufriedenstellenden Ausbeuten Yonatattexi. Mit gewitiaen unb or tändig en Sauren oat;r Estern, die unter alkalischen Bedingungen in Gegenwart von Aeuaoniak oder Aminen abgebaut werden, ist ein solches Verfahren nicht durchführbar·
£s wurde nun gefunden, daa cyclische Verbindungen und d >ren substituierte Derivat·, die eine Oarboxamido- oder substituierte Carboxamidogruppe und die folgende aligemein· Formelt
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(D
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haben, zwackmaasigörvreise durch Cyclisierung eines Acylmalonamats der folgenden allgemeinen Formel*
(II)
S oder 0
Il
-C-BH2 -C-IH2
oder eines analogen substituierten Acyimalonamats erhalten werden, bei dem X^ eine niedere Caroalkoxy-, Carboaryloxy- oder Carbobenayloxygruppe ist, die substituiert oder nicht substituiert sein kann.
I2 ist
und kann substituiert oder nicht substituiert aein. Beispieleweise können die Wasserstoffatome durch B, und lU-Gruppen ersetzt sein, in welchen E. und H2, wenn sie zusammen genommen werden, mit dem Stickstoffatom, an dem sie sitzen, einen neterocyoliachen Stickstoffring bilden, wie z.B. Pyrryl, Piperidyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Piperamyl und Xhiomorpholinyl·
H, allein kann beispielsweise ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, substituierte niedere Alkylgruppe, «ie z.B. Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl-, Ar alkylgruppe mit bis zu insgesamt 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder eine niedore di-Alkylaminogruppe sein.
B2 allein kann ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sein.
Der Cyclohexanonring der üOimel II kann substituiert oder nicht substituiert sein. Eine Vielzahl von Substituenten oder Kombination Ton Substituenten kann in lern Cyolohexanonring zugegen sein. Die einzige Voraussetzung ist, dass die Zweistellung nicht substituiert ist. Darunter fallen auch substituiertβ Analoga, bei denen der Substituent ixt der 4-, 5- oder 6^ETtellung oder in Kombinationen dieser Stellungen sitzt, wie z.B.
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•in oder«ehrere Substituenten, beispielsweise Halogengruppen, Triflueraethyl-, Hitr©-, Cyano-, Amino-, substituierte Amino-, Thiocyanate»-, Acido-, Aryl-, Alkyl-, substituierte Aryl- und substituierte Alkylgruppen·
Ferner können die Substituentengruppen an der 5- und 6-3teilung zusammen mit dem Cyelohexanonanteil ein fünf- oder sechsgliedriges Bingsystem bilden, das gesattigt oder nicht gesättigt, substituiert oder nicht substituiert sein kann· Ferner kann das Ringsystem aus einem oder mehreren Ringen bestehen, die aromatisch oder nicht aromatisch sind. Beispielsweise können die an der 5— und 6—Stellung sitzenden Gruppen zusammen aus einem Phenyl- oder substituierten Phenyl bestehen, z.B. einem Tetralonring, dar nach anschließend er Cyclisierung ein trloyelioones Octanydroanthracenderirat bildet« Solche Substituenten können in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Aoylmalonamat zugegen sein, das nach dem untenstehenden Verfahren erhalten wird oder können in dem Benzoloid-Anteil durch entsprechende Substitutionsveri'ahren, die in der Technik bekannt sind, wie z.B. Halogenieren, filtrieren. Nitrierung mit anuchliessender Reduktion und Austausch der Aminogruppen durch Reaktionen nach dem Sandmeyer-Typ erhalten werden. Ferner können die nicht substituierten Cyolieierungsprodukte selbst solchen Reaktionen unterworfen werden, um die gewünschten Gruppen einzurühren.
Die «-Stellung des Aoylanteile (d.h. die Stellung neben dem Cyclohexanonring) kann auch durch eine oder eine Vielzahl von Gruppen substituiert sein, wie z.B. eine Amino-, substituierte Amino-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxygruppe usw. Yon besonderem Interesse sind die Aoylmalonamatβ der Formel IZ mit einer Amino- oder substituierten Aminogruppe, -M5Il4 die an der «-Stellung «itzt, wobei R5 und B4 Substituenten, wie z.B. Wasβerstoffatome, Aralkyl-, Amino-, mono- und dl-(niedere)-Alkylamino-, Aryl-, substituierte Aryl- und substituiert· Alkylgruppen bedeuten. Ferner können R, und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem si· sitzen, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wie z.B. ein Pyrryl-, Piperidyl-, Piperasyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- und Pyrrolidylring·
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Wenn die Substituenten der Yorliegenden Verbindungen, z.B. in dem aromatischen oder Benzoloidring, eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe sind, ist die Einführung einer blockierenden Gruppe während der Herstellung manchmal aur Erzielung τοη hohen Auebeuten ron Vorteil. Besondere nützliche blockierend· Gruppen sind Aoyl"*, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl«-, Methyl- und Äthylreste. Benzyläther werden besonders leicht zu Hydroxylgruppen reduziert. Tetrahydropyranyläther werden ' unter milden sauren Bedingungen leicht entfernt. Aoylgruppen, die geeignet sind, sind z.B. Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen sowie die Benzoyl-, Suocinyl-, Fhthaloylgruppen und dargleichen. Die niederen Alkylgruppen werden als blockierende Gruppen bevorzugt, da diese Verbindungen leicht herzustellen sind.
Das Schliessen des Kings bei den Acyimalonamaten wird nach herkömmlichen katalysierten Acylierungsrerfahren unter Torwendung eines Kondensationsmittels rom Clalsoηtyp, beispielsweise Alkallmetall* Metallhydroxyde oder Alkoxyde, Alkalimetall ami de oder Alkalimetallhydride, z.B. Natrium, Kalium, Batriumalkoxyde, Sodamid, JHatrlumhydrid, Kaliumalkoxyde usw. als Katalysatoren bewirkt. Ein Verhältnis γόη wenigstens einem Äquivalente der Base und vorzugsweise ein Verhältnis τοη 4-10 Äquivalenten wird angewendet· Eine Vielzahl von reaktlonsinerten Lösungsmitteln kann verwendet werden, wie z.B. Benzol, Xylol, Chloroform, Toluol, !!,^-Dimethylformamid und Anisol. Das bevorzugte Lösungsmittel für die«β Cyolisiarungeverfehren ist H,H-Dimethylformamld, das eine kleine Menge einee niederen Alkohol· enthält. Die Umsetzung wird unter Stickstoff bei 60 bis 150°, vorzugsweise bei 120°, während einiger Minuten bis zu 24 Stunden in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehaern durchgeführt.
Eine bevorzugt· Gruppe von Acylmalonamaten besteht au· »olohen Verbindungen, bei denen der H-Subetituent des Aoylmalonaaats (I1) ein Kohlenwasserstoff· et mit bis eu 10 Kohlenstoff atomen ist, wobei der Kohlenwasserstoffrest an dem Stickstoff duroh •in sekundär·· oder tertiär·· Kohlenwasserstoffatom gebunden ist. Beispiel· für died« Gruppen sind sekundäre Alk/l-, tertiär«
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Alkyl-, Cycloalkyl-, α-Aralkyl-, MArylMertiäre-alkyl-, b-CArylJ-sskundäre-alkylgruppen, z.B. Isopropyl, t-Butyl-, t-Amyl-e-phenäthy1-, ß-Phenylisopropyl-, t-Decyl-, »-Phenylt-butyl-t p-Cp-TolylJ-ieopropyl- und Cyclopentylgruppen.
Diese B-Substituenten können gegebenenfalls naoh bekannten Verfahren, die beispielsweise in dem US-Patent 3 029 284 beschrieben sind, aus der Carboxamidogruppe entfernt werden, ao dasa man die freie Carboxaaidogruppe erhält. Sie diesem Verfahren innewohnenden Vorteile und die dabei erhaltenen Produkte sind dem Fachmann bekannt. Die oyolisehen Carboxamide werden nach diesen Verfahren in zufriedenstellenden Auebeuten erhalten. Ferner ist das Vorfahren bei jedem beliebigen oyoliecken Aoylmalonamat anwe^hbar, in welohea die Stellung, die der Verbindung eetelle dea Eingkörpere mit dem Aoylmalonamat benachbart ist, für einen Ringuchluss zur Verfugung steht.
Sie Produkte sind wertvolle ohellsrende, sequestlerende oder komplexbildende Mittel, insbesondere für nicht wässrig« Systems, infolge der Anwesenheit der {3-Diketongruppe. Ferner sind die produkte als Zwischenprodukte fur die organische Synthese einschließlich der Herstellung τοη antlmikrobischen Bütteln Ton Wert.
Sie als Ausgangematerialien Terwendoten Acylmalonamate können nach synthetischen Verfahren hergestellt werden. Wenn beispielsweise das als Ausgangsmatorial verwendete Aoylmalonamat ein Tetrahydronaphthylaoetylmalonamat ist, kann es aus einem Benzoesäureester wie folgt hergestellt werden.
Ein Benzoatester wird mit einem Aoetat einer Kondensation naoh Clalβen unterworfen, so dass ein α-Benzoylacetat erhalten wird. Sas letztere wird wiederum mit einem a-Halogenaoetat unter Bildung des entsprechenden o-Benzoylsuooinatester alkyliert. Sas Suocinat wird mit einem Acrylsäureester umgesetzt und das erhaltene p-Carbalkoxy-ß-benzoyladipat wird hydrolysiert und zu ß-Benzoyladipinsäure dsoarboxyliert. Sas Produkt wird zu der entsprecnenden Benzy!adipinsäure reduziert, die unter Bildung eines 2-(2-Carb«xy&thyl)-4-tetralon cyolisiort wird. DIs Tetralon-
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essigsäure wird mit einem Alkylhalogenoarbonat behandelt und ergibt das entsprechende Carboxyloarbonsäureanhydrid. Das gemischte Anhydrid wird dann mit dem Magnesiumsals eines Malonsäureesterhalbamids oder dem Magnesiumäthoxyderivat desselben tin tor Bildung eines a-/2-(4-0xo-l,2,5*4-t©trahydronaphthyl)-acetyV-malonamats umgesetzt.
Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Aoylmalonamat ein a-Ootahydro&nthraoenyl-e-aminoaoetylmalonamat, beispielsweise ein Äthyl-!a~i)imetüyl-amino/^2.(4f10-dioxy-l,2t5»4,4Ä,9,9a,10-ootahydroanthracenyl !/-acetyl (-malonanatdsrl vat ist, kann es nach synthetischen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise wird das vorstehend beschriebene 2-(2~Carbexyäthyl)-4-tetralon verestert und mit einem Oxalsäureester (einem niederen Alkyl oder Banayl) kondensiert, so dass 2-Carbalkoxy-(oder 2-Carbobecayloii0-'r4,10-trioxo-lf2r3,4,4af9,9a,10-ootahydroaniraoen erhalten wird. Der Eater wird dann zu der entsprechenden Säure hydrolysiert (oder, im Fall von Benzylestor hydrogenolysiert) und dee&rbojsyli ert und ergibt 3,4,10-Trioxo-1,2,3,4,4*,9i9*»10-ootahydrcanthraoen·
Das 3t.4t10-Trioxoootahydroanthracen wird dann mit einem niederen Alkyl- oder Bsmzylester von Glyoxalsäurt (Kondensation vom Aldoltyp) unter Bildung dee entsprechenden 2-Carbalkoxy- (oder Carb©benzylexy}--nethyliiän-3t4,10-trioso-l,2>3»4>4a»9»9*»10-ootahydroanthracen umgesetzt. Dieses produkt wird einer Umsetzung nach Michael mit einem Amin HHBJB. unter Erzielung des entsprechenden 3,4rl0-7rioxo-l>2,3»4»4&»9»9a»10-oot*hydroajntftrc>» een-2-(a-aisiino ^essigsäureester unterworfen. Die selektive Reduktior des auf diese Weise erhaltenen Esters alt Natriuaborhydrjd fuhrt zu dem 3-Mydroxy-4,10-<Uo*q-l,2,3,494a,9,9*,iO~ ootahydraanthraoen-2<->(»-amlno)-eeaigsäurt«8ter· Dlee^u produkt wird su der 4,10-Diojtoverbindung durch Umsetzung BdLt Aoetoaeeisei säurtanhydrid und anechliesaende Entfernung der 3-Poraylcjqrgruppe durch milde Behandlung alt Zinkstaub und Ameisensäure* Zink-•taub und «äsBrigem Ammoniak oder katalytlsoher Hydrierung Über Palladium-Kohle und Hydro lye· de« Setters au der Säur· umgewandeH iile 4»10-Dioxoverbindung «ird auoh durch erst· Uiawandlung dee 3-Hy droxy-4 * 10-dioxo-l, 2»3»4»4*t 9»9»f lO-oo t ahy dro aathraeen-2-
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(*-eaino)«-essig3äureeeter»ydroohlorid zu dem entsprechenden LactonhydroOhiorid durch Behandlung alt p-Toluolsulfonsäure und aneohliessende milde Behandlung dee Lactone durch Zinketaub und Ameisensäure erhalten.
Primäre niedere Alkylamine können gleichfalls in eine weitere Umsetzung mit der 3-Ketogruppe eintreten· Dies scheint eine Zwischenstufe bei der Umsetzung su sein und solange das AmInanlagerungsprodukt in Lösung gehalten wird, kann es unmittelbar zu dem 3-Hydroxyaminosäureester reduziert werden. Die .ioruir des Aminanlagerungsprodukte wird jedoch von der Bildung eines Laotaas begleitet, wahrscheinlich Über die Bildung eines Hydroxyamine an der 3-Steilung und anschliessende Entfernung des Alkohole zwischen der Eetor- und der Amingruppe· Das auf diese Weise erhaltene produkt wird diacyliert, vorzugsweise diformyliert mn der Verbindungsstelle dee Stcikstoffatoms und der 3-Hydroxygruppen und dann mit Zinkstaub zu 4,10-Dioxo-1,2, 3,4,4a,9,9a,10~octahydroanthraeen-2-(a-K-aoylamino)-essigsäure reduziert.
Das Variieren der Substituenten des Oatahydroanthracen, z.B. des benzoloiden oder aromatischen Rings wird dadurch erzielt» dass man entsprechend substituierte Reaktioneteilnehmer verwendet oder Substitutionsreaktionen bei einem der Zwischenprodukte oder dem endgültigen Produkt Tornimmt· Die nachfolgende synthetische Reihe ist ein Beispiel dafUrt
Methyl-3-methoxybenzoat wird su Methyl-(3-methoxy-bensoyl)-acetat durch Umsetzung mit Methylaoetat in Dimethylformamid in Gegenwart τοη Natriumhydrid umgewandelt. Dmβ Umsetzungsprodukt wird weiter zu Dimethyl-a(3-methoxybenzoyl)~sueoinat durch Behandlung alt Methylbromaoetat und Natriumhydrid umgewandelt, und das Suooinat wiederum wird mit Äthylaorylat unter Bildung von Methyläthyl-3-oarbomethoxy-3-(3-«ethoxybeneoyl)-adipat umgesetzt· Durch Säurehydroiyse und Decarboxylierung wird die letzter· Verbindung su 3-(3~a"ethoxybenzoyl)-*dlpinaäure umgewandelt, die su der entsprechenden Benzylverbindung duroh Hydrogenolyse Über Palladium reduziert wird. Die Behandlung τοη J-(3-Methoxybenzyl)-adipinsaure alt wasserfreie« flüssigem fluorwasserstoff ergibt 2~(2-0arboxyftthyl)-7-methexy~4-tetralon. Die
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τοratehend angeführte Benzyladipinsäure kann auch in Essigsäure zu 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-adipineäure zusammen «it etwas isomerem 3-(3-Methoxy-4~ohlorbenzyl) chloriert werden· Nach Behandlung mit wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff werden diese gemischten Chlorbenzyladipinsäuren zu 2-(2-Carboxyäthyl)-5--methoxy-8-ohlor--4«-tetralon und in das entsprechende fr-Chlor-7-eethoxy-tetralon umgewandelt»die infolge ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in Chloroform getrennt werden können. Jedes dieser Tetralone oder das vorstehend erwähnte Seshalogentetralon kann in den nachfolgenden Stufen verwendet werden. Beispielsweise wird 2-(2-Carboxyäthyl)-6-chlor-7~methoxy-4-tetralon zu dem Methylester umgewandelt und mit Dimethyloxalat unter Bildung von 2-Carbomethoxy-6-chlor-7-methoxy-3»4» 10-trioxo-l>2,3ff4»4a,9,9a,lo~octahydroantraoen kondensiert. Pie Behandlung dea auf diese Welse erhaltenen 2-Carbomethoxyderivate mit Eisessig» konzentrierter Salzsäure und Wasser bei erhöhten Temperaturen führt zu 6-C8ilor-7-niethoxy-3t4»lo-trioxo-I,2,3t4»4at9,9a,lo-ootahydroantraoen.
Die Anwendung der vorstehend beschriebenen Kondensation rom Aldoltyp und anschliesoende Aminanlagerung nach Michael» Beduktlon mit anachliessender Entfernung der erhaltenen 3-Hydr#oxygruppe und Hydrolyse fuhrt zu 6-Chlor-7-methoxy-4,lo-dioxo-1,2t3»4»4a,9f9a,lo-octahydroantraoen-2-(a-amino)-es3igeäure. Die Umwandlung der auf diese Weise erhaltenen Octahydroanthraoen-2-(a-amino)-es8igsäuren zu einem gemischten Anhydrid und anechliesisende Umsetzung mit einem MalonsäureesterhalbamidmagnesiuAsalz» wie vorstehend beschrieben, ergibt die antapreonenden o-Amino-a-/2(4,lo-dioxo-l,2,3,4»4af9,9ii,lo-octahydroanthraeeni/-acetylmalonamate.
Hirn folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindungι
Beispiel 1
3-Carbox*mido-5-Ä*thoiy-8-ohloro-2,4,lo-trioxo-l, 2, 3»4,4a,9 ,9a,
le-ootahydreanthraaen, ^^^m^^m^^^
Zu einer LO sung rom 960 mg von
ohloro-l,2t3t4-tetrahydronaphtkyl)-aeety]s/-malensmat (Aas, wie
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oben beschrieben, hergestellt worden war) in 5o ooa trockenem H,»-Dimethylformamid wurden bei Baumtemperatar unter einer Stickstoffatmosphäre 482 mg latriumhydrid (4 Xquivalentef 50* IaO in "Bayöl· oder Mineralöl) gegeben. Wasserstoff wird unmittelbar entwickelt und die farblose Lösung wird gelb. Bas Gemisch wird 5 Minuten gerührt, während welcher Zeit die Temperatur auf 4° stieg· Es wird dann auf einem Ölbad bei 85° während 3o Minuten erhitzt. Bas stark fluoreszierende orangefarbene Gemisch wird gekühlt, Io ecm Essigsäure werden zugegeben, und das gemisch wird in wasser geschüttet. Es bildet sich ein gelber Iiederschlag. Bus produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter latriumcnlorldlösung gewaschen und über wasserfreiem Katrlumaulfat getrocknet» BIe Chloroformlösung wird zur Trockne ▼erdampft und hinterlässt einen gelben "Bayöl" enthaltenden Feststoff. Ber gelbe Feststoff wird mit Hexan gewaschen, um daa "Bayol· zu entfernen, wird dann mit Äthylacetat verrieben, filtriert und getrocknet. Ausbeute 0,69 g (82*)| Schmelzpunkt» 236,5-2370C.
Beispiel 2
3-N-t-Butyloarboxamido-5-methoxy-8-ohloro-2,4,lo-trioxo-1,2-3.4.4a.9 .ga.lo-ootahydroanthraoen,
Zu 828 mg Äthyl-e~2-(4-oxo-t>~methoxy-8-ohloro~l»2,3,4-rtetrahydronaphthyl)-aoetyl-H-t-butyl-malonamat (das, wie vorstehend bescnrleben, hergestellt wurde), die in 3o com trockenem M,N-Blmethylformamid gelöst waren, wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 5oo mg H&triumhydrid (5o# In Bayol) zugegeben. Eine heftige Wasserstoffentwicklung setzt ein, und die Lösung wird gelb. lach etwa 10 Minuten wurden 3oo mg weitere· Natriumhydrid (309t in Bayol) zugegeben, und das Gemisch wird auf einem ölbad von 12o° während 3o Minuten erhitzt. Bas Gemisch wird gekühlt, in Io oom Essigsäure, gegossen, mit einer grosuen Menge Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit Wasser (bis er säurefrei 1st) und gesättigter Vatriumohlorldlöaung gewasohen. •r wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mil
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Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert. Durch Eindampfen des Filtrate tür Trockne rerbleibt ein gelber kristalliner Bückstand, der mit Hexan aur Entfernung ron Bayol gewaschen, dann mit Diäthyläther verrieben und getrocknet wird. Ausbeutet 235 ag (32f2?Q.
Beispiel 3
3-H-.t-Butyl-oarbojEami<lo-5*methoxy-8-chloro-2t4»10-'trioxo-l#2t3t-. 4«4a.9«9a.lo-ootahYdroanthracen
Nach deal Verfehren dee Beispiels 2 werden 721 mg Xthyl-a-^2-(4-Oio-5-üiethoxy-8-ohlor-l, 2,3,4-tetrahy dronaphthyl )-aoetyl/-V-t-butylmalonejaat in 3o ocm trockenem N,N-Dimethylformamid mit insgeaamt fcoo mg Natriumhydrid (50£ in Bayol) behandelt, und dat G32iBGh wird auf einem ölbad von 110° erhitzt.
la werden 294 «sg (40,2#Lge Auebeute aea Produkte erhalten.
Beispiel 4
di^-DeoürboxaEidc-b-demethyl-ejlia-di-döoxy-tetrMyolin-(g-t-buty3r^arboxamido)--lo-methy lather
Bins probe ven 3,o g rohem Äthyl ;«-dim#thylaailco-a-/2-(5-methoxy-4:lo-dioso«l,P,3f4,4a,9,9a,lo-ootahydroanthracenyl)/-aoetylj-B-t-bufyl-m&lonamat, die 0,69 S reinem Acrylmalonamat entspricht, (das, wie vorstehend beschrieben» erhalten wurde) wird in 5o oca trookene« NtN~Dimethylforiaejri.id in einem mit einem magneetiaohtsn Bührwerte, Rückflusskühler und Stiokstoffeinlaasvorrioktutig versehenen Kolben gelöst. 2u der gelben Lösung werden l,o g 53#iges Natriumhydrid in Bayol (Mineralöl) gegeben. Nachdem die anfärgliohe Beaktion abgelaufen ist (6 Minuten), werden 5 Tropfen Methanol zugegeben und der Kolben in ein ölbad bei 146° gegeben. Bei etwa 82° setzt eine heftige Reaktion ein, wie durch Sprudeln und kräftiger werdende färbung festgestellt werden kann. Nachdem de- Kolben 6 Minuten In dem Bad verbleiben war, beträgt die Temperatur 110°, die Lösung ist orange-rot, und das Sprudeln wird etwas schwächer. Bei 119° (7 Minuten in dsm Bad) werden 0,20 g 53^ig*s Vatriumhydrld zugegeben. Das
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starke Sprudeln, das nchnell einsetst, hurt auf» und nach 4 Minuten (121°) let das Gemlaoh abgekühlt und wird unter Rühren In 15 ecm Essigsäure gegeben, wodurch eine bernsteinfarbene Lösung mit inteneiTer gelb-grün-er Fluoreszenz entsteht. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, das zurückbleibende dunkle gummiartige Material wird in n-Butanol gelöst und zweimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten Wasserextrakte werden dann einmal alt Butanol extrahiert und die organischen Lösungen werden vereinigt. Maoh ewei zusätzlichen Wasserextraktionen wirdjdas Butanol unter verringertem Druck zu einem roten gummiartigen Material eingedampft, das eine starke Absorption über 400 mp. in Ultraviolettspektrum hat· Pas gummiartige Material wird in Chlorofona-Koalenstofftetraoülorid im Verhältnis ItI aufgenommen und auf Kieselsäure Chromatograph!ert Durch Wuschen mit Chloroform erhält man ein gummiartiges Material, das kristallisiert, wenn es mit Methanol verrieben wiru Durch Umkriβtall!sation aus Chloroform-Methanol erhält man gelborange fladelnj gchmelspunkti 215-2160C (4o#ige Ausbeute).
Λ MeOH(0.01H HCl)
max 436(26,700), 325(9.300), 254(12,900)
^ MeOH(O.Olli HCl)
Amin 366(7,000), 299(7,900), 238(11,100)
-\ MeOH(0.011 HCl)
A eh 456(22,400), 420(21,600)
Analyset Berechnet für °26Η32°6*2* C * 66»*5| H 6,68| I 5,98 Gefunden t 0 * 66,95» H 6t80f I 6,04·
Beispiel 5
(I-a· thy !carbonamide )-lo-me thy lather
8oo ag rohem Äthyl >*-I)ijiethyl«Bino-«-/i-(5H»ethexv-4,10-dioxo~l,2,3»4»4a,9»9*,lo~octabj-droan1&raveny]^aoetyl<-II-methylmalonamat, dl« 2·ο ag rsinsa Aoylmalonamat in 15 oea trockene» H,!-Dimethylformamid entsprechen werden 1,5 f Iatriumhydrid (53ji In Bayol) gegeben und das Gemisch 90 Minuten
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BAD ORIGINAL
auf 95° erhitzt* Zwei fropfen Methanol werden zu dem «iegelroten Gemisch gegeben, das dann auf 13o° fünf Minuten erhitzt wird« Das Gemisch wird gekühlt, mit Essigsäure eauergestellt und unter rerringertem Druck zu einem halbfesten Bückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewasohen, und die Chloroformlösung wird Über wasserfreiem latriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie auf einer Kieselsäurekolonne und Waschen mit tigern Methanol-Chloroform erhalt man ein gelb-grünes fluoreszierendes Band nahe dem oberen Band der Kolonne. Sie Kolonne wird ausgepresst, das gelb-grüne Band abgetrennt und mit Methanol ge,vaschen. Die Methanollösung wird zur «prockne eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und auf Kieselsäure umohromatographiert. Durch waaehen mit Zf» Methanol-Chloroform und Verdampfen des ELuats zur Trockne erhält man 56 mg des produkte (40*),
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BAD ORIGINAL

Claims (2)

  1. JATEHTAISPHÜCHBl
    1· Verfahr·» sur Herstellung einer Verbindung, dl· la w«a«nteilchen dl« Struktur der Formel I hat« dadurch gekennseichnet, da«· «an das al· Ausgangseaterial verwendete entsprechende Aoylmalomaaat oder dessen substituiert·· Serlrat, das la wesentlichen dl· Struktur der formel ZI hat, alt «Inea Kondanaatlonsaittel roa Claiaen~Typ in einea reaktlonsinerten Lusungsmittel bei etwa 6©- etwa 130° umsetst.
  2. 2. Verfahre» nach Anspruch I9 bei dea da· al· Auegangeaaterial ▼erwendete Aoylmalonamat eine Amino* oder substituiert· Aminogruppe an der «-Stellung hat«
    3« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dea das kondensierende Mittel ein Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, Alkalimetallami d, «in Metallhydrid oder «in Metallalkoxyd iet.
    4· Verfahren nach Anspruch 3» bei dea da· kondensierende Mittel latriumhydrid 1st.
    IHir Cha«. Pfieer * Co., Ine.
    Brooklyn, I.T., V.St.A.
    Reohtsanwalt
    90981 1/1265 BAD ORIGINAL
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