DD127966B3 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidinderivaten - Google Patents

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Description

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Anwendungsgebiet der Erfindimg
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Pyrrolidinderivaten, die als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden können.
Bekannte technische Lösungen
Es ist bekannt, daß Piracetara d. i. 2-(Pyrrolidin-2-on-1-yl) acetamid ebenfalls auf das Zentralnervensystem wirkt. Bei ähnlicher Wirksamkeit sind jedoch höhere Dosen notwendig, um den angestrebten Zweck zu erreichen.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue pharmakologisch wirksame Präparate bereitzustellen.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate bereitzustellen.
Die erfindungsgenaß herzustellenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff, einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder gesättigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und worin R- und IU gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und η Null oder Eins ist, sowie deren entsprechende optisch aktive Enantiomere.
Unter dem Begriff "Acylrest" ist der Acylrest aromatischer oder aliphatischer Mono- oder Dikarbonsäuren zu verstehen,
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wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, n-Valeriansäure, Hexansäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und ähnliche.
Unter den Begriff Alkyl fallen u. a. solche Substituenten wie Methyl, Äthyl, Fropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, Propargyl, Vinyl, lthinyl und ähnliche.
Erfindungsgemäß werden die Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet5 hergestellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II einer Decarboxylierung unterwirft und diese dabei a) in die 2,4-Diketoverbindungen der allgemeinen Formel II umwandelt, die b) hydriert werden, um zu den 4-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV zu gelangen, die durch allmähliche Ammonolyse c) zu den Endverbindungen der allgemeinen Formel Ia umgesetzt werden. Der Verfahrensablauf kann dem Reaktionsschema A entnommen werden. Dabei bedeutet R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R-, R« und η haben die oben genannte Bedeutung. Um zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gelangen, worin R einen Acyl- oder Alkylrest darstellt, werden die aus dem Reaktionsschritt c) resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in bekannter Weise mit einem Mittel, das dazu geeignet ist, die Hydroxygruppe in 4-Stellung in die gewünschte Gruppe umzuwandeln, umgesetzt. Die Reaktion ist aus Schema B zu entnehmen, v/o RQ einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, während R1, Rg und η die oben genannte Bedeutung haben.
Alternativ dazu kann die Reihenfolge im oben genannten Reaktionsschema auch umgekehrt sein im Hinblick auf die Ammonolyse c) und die Einführung der Gruppe R0 an der Hydroxygruppe in 4-Stellimg (d). Daher kann die Einführung der
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Gruppe RQ, insbesondere in solchen nicht von der Erfindung erfaßten Derivaten, in denen R einen ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, direkt am Ester der Formel IV erfolgen und die so erhaltenen Derivate der Ammonolyse unterworfen werden, um zu den Verbindungen der Formel Ib zu gelangen.
Die Decarboxylierungsreaktion a) der neuen Verbindung der allgemeinen Formel II, die in ihrer Keto/Enol-Form vorliegt, erfolgt durch Erwärmung am Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser, das für die Hydrolyse der Estergruppe der Ausgangsverbindung notwendig ist.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III wird mit komplexen Hydriden oder mit Wasserstoff in Gegenwert eines Katalysators in geeigneten Lösungsmitteln hydriert.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Äther-Lösungsmittel oder in Tetrahydrofuran mit einer annähernd Btöchiometrischen Menge Natriumborhydrid versetzt. Die Ammonolys"ereaktion c) der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt nach bekannten Verfahren mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin der Formel HlJR1R2, worin R1 und Rp die oben genannte Bedeutung haben, wobei R1 und Rp nicht zugleich V/asseretoff sein dürfen·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigten eine sehr interessante Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie wurden getestet, einerseits im Vergleich zu Kontrollversuchen und andererseits im Vergleich zu einem bekannten Produkt, das chemisch sehr ähnlich ist und ein ähnliches Y/irkungsspektrum aufweist. Diese Verbindung ist Piracetam,
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d· i· 2-(Pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid. Die Verbindungen wurden mit Hilfe des Lern- und Erinnerungstestes in der folgend beschriebenen V/eise untersucht.
e) Stangenklettertest
Es wurden zu Beginn der Versuche 60 Tage alte männliche Wietar-Albinoratten aus eigener Zucht eingesetzt.
Der technische Ablauf der Versuche ist von Cook, L. und Weidley, E. F. in Ann. N. Y. Acad. Sei., 66, 740, 1957 beschrieben worden. Es wurde außerdem die erwartungsbedingte Reaktion (CRp) untersucht, die von Maffii, G. in J* Pharmacy» 11» 129» 1959 beschrieben wurde. Nachdem die Ratten in den Versuchskäfig gebracht wurden, wurde nach folgendem Programm verfahren: 15 Sekunden ohne jeden Reis, 15 Sekunden mit akustischem Reiz und 30 Sekunden mit akustischem Reiz plus elektrischen Schocks (1,3 mA) an den Pfoten. Die erwartungsbedingte Reaktion CR2 ist das Erklettern der Stange während der ersten 15 Sekunden ohne Reiz. Die bedingte Reaktion CR- ist das Erklettern der Stange während des akustischen Reizes.
Die Applikation der Verbindungen bei den Tieren erfolgte auf intraperitonealem oder oralem Wege an drei aufeinanderfolgenden Tagen eine Stunde vor jedem Trainingsversuch. Es wurden täglich zwei Trainingsversuche durchgeführt: um 9 Uhr vormittags und um 4 Uhr nachmittags.
Die Lernrate von CRg und CR-j wurde jeweils bestimmt·
b) Passivitätsvermeidung mit nachfolgendem maximalem Elektroschock
Ee wurden männliche Schweizer Albinoisäuse aus eigener Zucht eingesetzt. Die Käusc waren 25 Tage alt.
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Das Verfahren und die Apparaturen entsprechen im wesentlichen äeneiii die von Essman, W» B· in Psychopharmacologica (Berl.) 9» 426, 1966 beschrieben wurden· Bei Übergang von einem hellen Versuchskäfig in einen dunklen erhielt das Versuchstier einen elektrischen Pfotenschock (1,3 mA - 5 Sekunden) · Unmittelbar nach dem Versuch erhielt die Maus über corneale Elektroden einen maximalen elektrokonvulsiven Schock (E.C.S.) von 30 mA (50 Hz) über 150 msec Eine Stunde vor dem Versuch erfolgte die Application der Verbindungen auf intraperitonealem oder oralem Wege» Der Rücktest wurde 24 Stunden nach dem E.C.S* durchgeführt» Die Mäuse, die nicht innerhalb von 30 Sekunden aus dem hellen in den dunklen Versuchskäfig liefen,, wurden als frei vom retrograden Amnesie-Effekt des maximalen elektrokonvulsiven Schocks betrachtet. Die Kontrolltiere wurden ebenfalls dem E.C.S. oder dem Scham-E.C»S» ausgesetzt» Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 3 enthalten»
Die Erfindung soll nachstehend durch Beispiele näher erläutert, nicht jedoch eingeschränkt werden«
Erfindungsbeispiel Beispiel 1 2-(4-rHydroxypyrrolidin-2-on-1-yl) acetamid
Zu einem Geniisch von 648 g Äthyliminodiacetat in 3600 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 572 ml Triethylamin bei 0 0C wurde eine Lösung von 619 g 2-Ca.rbäthoxyacetylchlorid in 1100 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Kühren gegeben, so daß die Reaktionstemperatur 10 bis 15 0C nicht überstieg. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und über Uacht stehen gelassen. Danach wurde
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es mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene ölige N-(2-Carbäthoxyacetyl)-iminodiacetat wurde in wasserfreiem Benzol aufgelöst und bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 75»6 g Natrium in 2700 ml absolutem Äthanol gegeben· Die Lösung wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und wiederholt mit Wasser extrahiert. Die gesammelten wäßrigen Extrakte wurden mit Salzsäure auf pH 1 sauer eingestellt, und man erhielt einen niederschlag, der 2-(3-Carbäthoxy-4-hydroxy-^3„ pyrrolidin-2-on-1~yl)äthylacetat enthielt, Nach Reinigung durch Umkristaliisation ergab sich ein Schmelzpunkt von 175 - 179 0C
20 g 2-(3-Carbäthoxy-4-hydroxy-ZH-pyrrolidin-2-on-1-yl) äthylacetat wurden in der Wärme zu 200 ml wasserfreiem Acetonitril und 1,3 ml Wasser gegeben· Das Gemisch wurde für etwa 20 Minuten am Rückfluß gehalten, danach in einem Eisbad abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 2-(Pyrrolidin-2,4-dion-1-yl)äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 87 - 91 0C. Zu 22,25 g 2-(Pyrrolidin-2,4-dion-1-yl) äthylacetat in 445 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan, das auf 0 0C abgekühlt wurde, gab man 1,52 g Natriumborhydrid, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten auf einem Eisbad und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 20$iger Salzsäure sauer eingestellt, im Vakuum filtriert, im Vakuum eingeengt, mit Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsulfat wasserfrei gemacht. Nach Filtration und Einengen im Vakuum sowie Stufenchromatografie wurde 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-yl)-äthylacetat mit einem Siedepunkt von 180 0C (Zers.) gewonnen.
Eine Lösung von 8,9 g 2-(4-Hydrpxypyrrolidin-2-on-1-yl) äthylacetat in 300 ml Methanol wurde bei 0 0C mit gasförmigem Ammoniak versetzt und anschließend Über Nacht stehen gelassen« Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der
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Rest mit Methanol aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und langsam zu 200 ml Isoprоруlather gegeben· Als Niederschlag erhielt man 2-(4~Hydroxypyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid, das bei 161 - 163 0C schmolz·
Beispiel 2 2-(4-Acetoxypyrrolidin~2-on~1-yl)acetamid
Ein Gemisch von 5,53 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-yl) acetamid in 44,3 ml Acetylchlorid wurde 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das verbliebene öl mit einer kleinen Menge wäßriger Natriumbicarbonatlo'sung aufgenommen und unter Rühren festes Natriumbicarbonat bis zum Erreichen des Neutralpunktes hinzugesetzt· Die Hauptmenge Wasser in dem Gemisch wurde durch Behandlung im Vakuum mit Methylisobutylketon entfernt, der Rest mit Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und im Vakuum eingeengt. Das restliche Öl wurde in Isopropanol/Äthyläther auf geschlämmt und aus IsopropanolAsopropyläther (20 : 80) umkristallisiert. Man erhielt 2-(4-Acetoxypyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid, das nach Reinigung durch Chromatografie bei 84 - 86 0C schmolz.
Beispiel 3 bis 7
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt
2-(4-Methoxypyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid, Schmelzpunkt 104-105 0C
2-(4-Allyloxypyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid, Schmelzpunkt 111-112 0C
2-(4-Benzoyloxypyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid, Schmelzpunkt 155-156 0C
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N-Äthyl-(4-benzoyloxypyrrolidin-2-on-1-у1)carbonsäureamid, Schmelzpunkt 79-80 0C,
2~(4-Hydroxypyrrolidin~2-on~1-yl)propionamid, Schmelzpunkt 98-100 0C
Beispiel 8
2-(4-Acethox:/pyrrolidin-2-on-1-yl) äthylace tat
Einer Lösung, die 2 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-yl) äthylacetat in 20 ml wasserfreiem Pyridin enthält, werden 0,9 ml Acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, und dann werden 50 ml Wasser, die 14 ml konzentrierte Schwefelsäure enthalten, in die Mischung gegossen. Sie wird mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Pns sen werden gesammelt und mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumsulfatlösung gewaschen, danach übertrocknet und bis zur Trockene verdampft« Der sich ergebende Rückstand wird auf Kieselgel chromatografiert, das mit Äthyläther verdünnt wird, so daß sich 2 g 2-(Acetoxypyrrolidin-2-on-1-yl)äthylacetat mit einem Siedepunkt von 158 0C (0,1 mm Hg) Rf 0,36 ergeben (Verdünnungsmittel:. Äthylacetat).

Claims (1)

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Erfindunffsanapruch
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder gesättigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und η Hull oder Eins ist, sowie deren optisch aktiven Enantiomeren, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und η die oben genannte Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von V/asser erhitzt wird, und daß die entsprechende decarboxylierte Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit komplexen Hydriden in einem geeigneten Lösungsmittel hydriert wird, und daß die gebildete 4-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IV, worin R* und η die oben genannte Bedeutung haben, entweder
a) mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin der Formel HHR1R2, worin R. und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig Y/asserstoff sein können, behandelt v/ird und daß v/ahlweise das entsprechende Amid der Formel Ia, worin R., R2 und η die oben genannte Bedeutung haben, in bekannter Weise in das entsprechende 4-Derivat der allgemeinen Formel Ib umgewandelt v/ird, worin R einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, während R1, R2 und η die oben genannte Bedeutung haben, oder
b) wahlweise nach bekannten Verfahren in das entsprechen-
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de 4-Derivat der Formel Y umwandelt, worin R einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ehen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, darstellt und R'1' und η die oben genannte Bedeutung haben, und diese Verbindung dann mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin der Formel HHR.Rp behandelt wird, worin R. und Rp die oben genannte Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß beide nicht gleichzeitig T/asserstoff sein können, und daß wahlweise in optisch aktive Enantiomere aufgetrennt wird, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen.
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