DE1011886B

DE1011886B - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen

Info

Publication number: DE1011886B
Application number: DEK17901A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Dr Med Waldema Kutscher; Dr Phil Olaf Klamerth
Original assignee: PHIL OLAF KLAMERTH DR; WALDEMAR KUTSCHER DR ING DR ME
Current assignee: PHIL OLAF KLAMERTH DR; WALDEMAR KUTSCHER DR ING DR ME
Priority date: 1952-04-29
Filing date: 1953-04-28
Publication date: 1957-07-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen Organische Amine werden neuerdings vielfach durch Reduktion von Säureamiden gleicher Kohlenstoffzahl mit Hilfe von Lithium-aluminiumhydrid hergestellt. Dieses Verfahren wurde daher auch zur Herstellung von Pyrrylaminen, die nach den sonst üblichen Methoden zufolge der großen Empfindlichkeit des Pyrrolringes gar nicht oder nur schwierig zu erhalten sind, angewandt. So gelangte K. Eiter (Monatshefte für Chemie, 83 [1952], S. 252 bis 54) durch Reduktion von Pyrryl-(9)-acetamid mit überschüssigem Lithium-aluminiumhydrid zum ß-Pyrryl-(2)-äthylamin, einer Sauerstoff empfindlichen, mäßig starken Base, deren Hydrochlorid in wäßriger Lösung hydrolytisch gespalten ist. Nach den Untersuchungen von Lee und jones (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 95 [1949,, S. 71) erwies sich die Verbindung als unwirksam im Sinne des Histamineffektes ; im Tierversuch wirkt die Substanz blutdrucksenkend. Andere Wirkungen wurden nicht beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß man zu Aminoalkylpyrrolen gelangt, die chemisch und pharmakologisch völlig verschieden von dem ß-Pyrryl-(2)-äthylamin sind, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen durch Reduktion von Pyrryl-alkan-carbonsäureamiden mit Lithium-aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels Pyrryl-(1)-alkan-carbonsäureamide der allgemeinen Formel in der R1, R2, R3 und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, R, und R6 Wasserstoffatome, Alkyl-oder Aralkylreste bedeuten sowie n eine ganze Zahl darstellt, umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Säureamide oder deren am Amidstickstoff substituierten Derivate setzt man zuerst Pyrrolkalium oder das betreffende am Kohlenstoff substituierte Derivat mit entsprechenden Halogensäureestern zu 1-Alkancarbonsäureamiden um, worauf der entstandene Ester mit Ammoniak oder einem Amin in üblicher Weise in das Säureamid übergeführt und dieses dann in an sich bekannter Weise mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert wird. Die Reduktion kann in Äther vorgenommen werden, sehr vorteilhaft hat es sich aber erwiesen, diese in Tetrahydrofuran durchzuführen. Bei der bekannten Instabilität des Pyrrolringes, insbesondere der unsubstituierten und der leichten Wanderungstendenz der am Stickstoffatom befindlichen Reste war eine Wanderung in 2-Stellung, wie sie auch bei der Reaktion nach Grignard eintritt, im Verlauf der Reaktion nicht von der Hand zu weisen. Daß diese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erfolgt, zeigt unter anderem die völlige Verschiedenheit der beiden stellungsisomeren Verbindungen im pharmakologischen Verhalten. Die erhaltenen N-Pyrrylamine sind beständige Verbindungen von ausgeprägt basischem Charakter. Sie sind ungiftig und zeigen am isolierten Darm Antihistaminwirkung. Eine Beeinflussung des Blutdruckes findet nicht statt. Es hat sich gezeigt, daß - im Gegensatz zu den entsprechenden C-Isomeren - einigen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen Bedeutung als Therapeutica zukommt. So erzeugt insbesondere das durch Reduktion des Pyrryl-(1)-acetamides erhaltene N-ß-Pyrryl-(1)-äthylamin am geschlechtsreifen isolierten Uterus des Meerschweinchens, der Katze und anderen Säugetieren wehenartige Kontraktionen von hoher Amplitude ohne nachweisbare Erhöhung des Ruhetonus.
Auch im klinischen Versuch erwies sich die Verbindung als wirksames parenterales Mittel zur Einleitung der Geburt.
Ausführungsbeispiel 1 0,1 Mol trockenes Pyrryl-(1)-acetamid (F. 170 bis 172°) wird mit 1,25 Mol Lithium-aluminiumhydrid in 150 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran angesetzt. Es wird so lange unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, bis das gesamte Amid vom Tetrahydrofuran gelöst ist. Das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid wird mit Wasser gelöscht, filtriert -und der Rückstand mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Nach dem Abdestillieren des letzteren verbleibt das 1-(1'-Aminoäthyl)-pyrrol als farbloses Öl von Amingeruch zurück. Kp. 119°, Kp." 67°. Die Verbindung gibt positive Ehrlich-Reaktion und läßt sich in ätherischer Lösung durch Fällen mit ätherischer Salzsäure in berechneter Menge in das Hydrochlorid vom F. 151' überführen. Ausbeute: 80 bis 90 °jo.
Ausführungsbeispiel 2 Trockenes 2,5-Dimethyl-pyrryl-(1)-acetamid wird in absolutem Tetrahydrofuran mit Aluminium-lithiumhydrid in geringem Überschuß, wie im Beispiel 1 beschrieben, bei Siedetemperatur reduziert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man in 85°/aiger Ausbeute 1-(1'-Amino-äthyl)-2,5-dimethylpyrrol als farbloses, stark basisches Öl vom Siedepunkt 85 bis @0° bei 12 mm.
Ausführungsbeispiel 3 Trockenes 2,5-Dimethyl-pyrryl-(1)-N, N-dimethylacetamid wird in der 40fachen Menge von wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 20° mit einem Überschuß von Aluminium-lithiumhydrid reduziert. Die nach 12 Stunden vorgenommene Aufarbeitung, die - wie in den vorigen Beispielen angegeben - erfolgt, liefert in 85°/oiger Ausbeute 1-(1'-Dimethyl-aminoäthyl)-2,5-dimethylpyrrol als leicht grünliches, basisch reagierendes Öl vom Siedepunkt 120 bis 125° (bei 12 mm). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 229 bis 220°.
Ausführungsbeispiel 4 Scharf getrocknetes 2,5-Dimethyl-pyrryl-(1)-N-benzylacetamid wird in absolutem Tetrahydrofuran bei Siedetemperatur reduziert. Das erhaltene 1-(1'-Benzylaminoäthyl)-2,5-dimethylpyrrol stellt ein bei Zimmertemperatur erstarrendes, leicht gefärbtes Öl dar, welches bei 1 mm den Siedepunkt 140 bis 145° aufweist. Ausbeute etwa 3001,. Der Schmelzpunkt liegt bei 42 bis 44°. Das Hydrochlorid der Base kristallisiert aus Methanol-Äther in Nadeln vom Schmelzpunkt 180 bis 181'.
Ausführungsbeispiel 5 Pyrryl-(1)-propionsäureamid (F.80 bis 81°) wird in absolutem Äther mit Litbium-aluminiumhydrid bei Siedetemperatur, wie im Beispiel l beschrieben, reduziert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man in etwa c90°/oiger Ausbeute das 1-(1'-Aminopropyl)-pyrrol als farbloses, stark basisches Öl vom Kp. 95 bis 100° bei 13 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 126 bis 138°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen durch Reduktion von Pyrryl-alkan-carbonsäureami den mit Lithium-aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet; daß Pyrryl-(1)-alkan-carbonsäureamide der allgemeinen Formel in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, RS und RB Wasserstoffatome, AlkyI-oder Aralkylreste bedeuten sowie n eine ganze Zahl darstellt, reduziert werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Monatshefte für Chemie, Bd. 83 (1952), S. 253, 254; Chemical Abstracts, Bd. 43 (1949), Sp. 3520.