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Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe. Die nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel :
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worin Rn 0-4, d. h. n, gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder 0-heterocyclische Reste, wie z. B. Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, sowie Hydroxyalkylreste und in solche durch Hydrolyse und bzw. oder Reduktion, Hydrogenolyse oder Hydratisierung überführbare Reste, wie Acetyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanoyl-undAlkanonylreste, bzw.
Alkenylreste, Ri einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkyl- oder Arylrest, R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen Alkyleniminorest mit 5-6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften dar. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Man kann die oben definierten tertiären Amine herstellen, indem man auf ein 3-Oxo-tetrahydrofuran der allgemeinen Formel :
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worin Rn die oben angegebene Bedeutung hat, ein sekundäres aliphatisches Amin oder ein aliphatisches N, N-disubstituiertes Formamid in
Gegenwart von Ameisensäure einwirken lässt.
Zu den als Ausgangsstoffen benötigten Tetrahydrofuranonen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Hydratisierung von gegebenenfalls substituierten Butin-l, 4-diolen, insbesondere 1, 1, 4, 4- Tetraalkylbutin-1, 4-diolen in mineralsauer, wässeriger Lösung in Gegenwart eines Mercurisalzes, wobei zusätzlich zur Wasseranlagerung an die Dreifachbindung und Umlagerung zur entsprechenden Ketoverbindung meist auch bereits der Ringschluss zum gewünschten Tetrahydrofuranon, insbesondere 2, 2, 5, 5-Tetra- alkyl-tetrahydrofuranon- (3) erfolgt.
An die erfindungsgemässe Herstellung der tertiären 3-Amino-tetrahydrofurane der allgemeinen Formel I kann sich gegebenenfalls eine Umwandlung in andere unter diese allgemeine Formel fallende Verbindungen anschliessen. Einer oder mehrere der Reste Rn, Ri und R2 können beispielsweise ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste sein, welche gewünschtenfalls durch Hydrierung in entsprechende gesättigte Reste übergeführt werden können. Verbindungen, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste R, enthalten, können mittels der den jeweiligen Resten Rn entsprechenden Reaktionen in Verbindungen mit
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übergeführt werden.
Acyloxyalkyl-substituierte Verbindungen werden insbesondere alkalisch, und durch Tetrahydro- pyranyloxyalkyl- oder A1kylidendioxyalkylreste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert. Benzyloxyalkylsubstituierte Verbindungen lassen sich zu hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen
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hydrogenolysieren. Alkanoyl-substituierte Ver- bindungen enthalten eine Ketogruppe in Nach- barstellung zum Tetrahydrofuranring, und alka- nonyl-substituierte Verbindungen eine solche in vom Ring entfernterer Stellung innerhalb eines Alkylrestes ; beide Verbindungstypen lassen sich durch Reduktion oder Hydrierung in hydroxyalkylsubstituierte Verbindungen überführen.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Amino-tetrahydrofurane der allgemeinen Formel I (Rn = Wasserstoff) liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor ; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B. Asparaginsäureestern, ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate tertiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
Das nachfolgende Beispiel soll die Ausführung des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Soweit im Beispiel die Herstellung und die Schmelzpunkte quaternärer Ammoniumsalze angegeben sind, sollen diese zur Charakterisierung der erfindungsgemäss erhaltenen tertiären Basen bzw. einzelner stereoisomerer Komponenten tertiärer Basengemische dienen.
Beispiel : 18, 3 g destilliertes Dimethylformamid mit 4, 6 g Ameisensäure (wasserfrei) werden unter Rühren in einem Ölbad erhitzt, dessen Temperatur 160 beträgt. Dazu werden innert 20 Minuten 17 g 2, 5-Dimethyl-2, 5-diäthyl-tetrahydrofuranon- (3) in 15 g Ameisensäure getropft. Nach Steigerung der Badtemperatur auf 180 0 setzt die Kohlendioxydentwicklung ein. Diese Temperatur wird zirka 14 Stunden beibehalten. Nach dem Abkühlen auf zirka 1000 werden zum Reaktionsgemisch 30 cm Salzsäure, l : l verdünnt, zugegeben und zur Hydrolyse des überschüssigen Dimethylformamids 3 Stunden auf 1300 erhitzt.
Die saure Lösung wird erkalten gelassen und hierauf mit Äther geschüttelt zur Entfernung von unverändertem 2, 5-Dimethyl-2, 5-diäthyl-tetra- l1ydrofuranon- (3).
Hierauf wird die saure Lösung mit 50%iger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird nach dem Waschen mit konzentrierter Natriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das rohe 2, 5-Dimethyl-2, 5-diäthyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran als hellbraune Flüssigkeit von basischem Geruch zurückbleibt.
Die rohe tertiäre Base wird in Äther gelöst und mit überschüssigem Methyljodid versetzt. Das
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es in Form schwach gelblicher Nädelchen vom Schmelzpunkt 172-1740 erhalten wird.