DE830646C - Verfahren zur Herstellung eines N, N-Dimethyl-N'-(2-pyridyl)-N'-(halogen-2-thienylmethyl)-aethylendiamins - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft die Herstellung von N, N-Dimethyl-N'-(2-pyridyl)-N'-(halogen-2-thienylmethyl)-äthylendiamiinen, welche neue halogenierte Thiophene darstellen.

Gemäß der Erfindung werden diese neue Verbindungen durch Einwirkung eines Halogen-2-thienylmethylhalogenitls auf ein Alkalimetallsalz des X, N-L>imethyl-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamins hergestellt. Die Reaktion findet in Gegenwart eines

ίο reaktionsträgen Lösungsmittels unter vollständigem Ausschluß von Wasser statt. Das Halogeii-2-thienvlmethylhalogenid kann durch ein oder mehrere Haiagenatome beliebig in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Thiophenringes substituiert sein. Das Alkalimetall kann Xatrium, Kalium oder Lithium sein. Die Reaktion wird mit den suspendierten oder gelösten Stoffen in einem reaktionsträgen Lösungsmittel, wie z. B. hydroxylfreien, organischen Lösungsmitteln, besonders Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol, durchgeführt. Die !Reaktion wird unter vollständig wasserfreien Bedingungen durchgeführt, da in Gegenwart von Wasser das Alkalimetallsalz zur Hydrolyse neigt. Die besten Ergebnisse werden beim Erhitzen der !Mischung auf etwa 50 bis 150 ° während etwa 1 ,bis »5 24 Stunden erzielt.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

Γ

X-I _.—CH,

,,-N-CH₂CH₂N(CHa)₂

In der Formel l>edeutet X ein oder mehrere HaIo-

gene. Säuresalze der Verbindungen können leicht durch Behandeln mit einer Säure hergestellt werden.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindüngen Antihistamineigenechaften aufweisen, und auf Grund dieser Tatsache sind sie zur Linderung von allergischen Symptomen geeignet, wie Heurieber und anderen respiratorischen Allergien, gewissen Arten <von Asthma, von durch gewisse

ίο Nahrungsmittel hervorgerufenen Allergien, Nesselausschlägen, atopischen [Hautentzündungen und Reaktionen auf Penicillin und Sulfonamide. Die durch die speziellen Beispiele erläuterten Verbindungen besitzen, wie gefunden wurde, beachtlich l>essere Antihistaminwirkungen, im Glasversuch wie im Versuch am lebenden Objekt, als irgendeine der bisher zur Verfugung stehenden Antihistaminpräparate.

Um die Erfindung durch genauere Einzelheiten

so zu erläutern, seien die folgenden Beispiele angeführt :

Beispiel 1

5-Brom-2-chlormethylthiophen wurde durch Behandlung von 2-Bromthiophen mit Chlormethyl nach der Methode von Blicke und B u r c k halter (J. A. C. S. 64, 477, 1942), die über die Einwirkung von Chlormethyl auf Thiophen berichten, hergestellt. Das Produkt, das eine neue Verbindung darstellt, wunde als strohfarbene Flüssigkeit erhalten, die zwischen 70 und 81 ° bei 1,5 mm Druck siedet.

Zu einer Mischung von etwa iooccm flüssigem Ammoniak und 0,13 g schwarzem Eisenoxyd wurden 1,33 g (0,034 Mol) Kalium zugegeben. Nachdem alles Kalium reagiert hatte, wurden 5,7 g (0,0346 Mol) N, N-Dimethyl-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin zugefügt zugleich mit 75 ecm trockenem Toluol. Das überschüssige Ammoniak wurde durch Erwärmen entfernt und 7,4 g (0,035 Mol) 5-Brom-2-chlormethylthiophen in die resultierende Mischung eingetragen. Nachdem die Reaktionsmasse 16 Stunden lang auf dem Dampfbad gerührt worden war, wurde sie filtriert und eingeengt. Das ölige Konzentrat wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Das Produkt (6,1 g) destillierte von 175 bis 187⁰ bei 2 mm Druck. Durch Behandlung dieser gelben Flüssigkeit mit einer äquivalenten Menge von in Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff ergab sich das kristallinische Hydrochlorid vom N, X-Dimethyl-K'-(5-brom-2-thienylmethyl)-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin. Es kristallisierte aus Essigester in farblosen Prismen oder Tafeln; Fp. 123 bis 125⁰.

B e ii spiel 2

5-Chlor-2-chlormethylthiophen wurde durch Chlormethylbehandlung von 2-Chlorthiophen nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels hergestellt. Dieses Produkt, das eine neue Verbindung darstellt, ist eine farblose Flüssigkeit, die bei 83 bis 84⁰ (10 mm Druck) siedet.

Die Herstellung von X, X-Dimethyl-N'-^-chlor-2 - thienylmethyl) - X' - (2 - pyridyl) - äthylendiamin durch Kondensation von 5-Chlor-2-chlormethylthiophen und N, N-Dimethyl-X'-(2-pyridyl)-äthylendiamin wurde wie die oben beschriebene Herstellung von N, N-iDimethyl-X'-(5-biOm-2-thienylmethyl) - N' - (2 - pyridyl) - äthylendiamin durchgeführt. Eine Suspension des Kaliumsalzes von N, N-Dimethyl-N'-(2-pyridyl) -äthylendiamin in Toluol wurde wie oben aus 1,45 g (°>°37 Atom) Kalium und 6,3g (o,O38Mol) N, N-iDimethyl-iN'-(2-pyridyl)-äthylendiamin hergestellt. Hierzu kamen 6,5 g (0,039 Mol) 5-Chlor-2-chlormethylthio[)hen, und die Reaktionsmasse wurde 6V₂ Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren wurde das Produkt, wie oben beschrieben, in ätherischer Lösung gewaschen und getrocknet. Vakuumdestillation bei 2 mm Druck ergab 6,1 g einer orangegelben Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 160 bis 173⁰. Erneute Destillation ergab 5,6 g einer hellgelben Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 176 bis i8i° bei 3 mm Druck. Das Hydrochlorid des N, N^jDimethyl-X'-(5-chlor-2-thienylmethyl) - N' - (2 - pyridyl) - äthylendiamins wurde, iwiie oben bereits beschneiden, durch Behandlung mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff erhalten und kristallisierte aus Benzol als farbloser Körper mit einem Fp. von 107 bis 109⁰ aus.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: gj

   Verfahren zur Herstellung eines N, N-Dimethyl - N' - (2 * pyridyl) - N'-(halogen-2-thienylmethyl)-äthylendiamins, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogen-2-halogenmethyl-thiophen mit einem Alkalimetallsalz des N, N-Dimethyl-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamins in Gegenwart eines reaktionsträgen Lösungsmittels bei vollständigem Ausschluß von Wasser, zweckmäßig bei 50 bis 150⁰, zur Reaktion gebracht wird.

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