DE871897C - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminoverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von heterocyclische-n Aminoverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienyl-3-methyl- und halogenierten Thienyl-3-methylderivaten des N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamins der Formel worin X und X' Wasserstoff oder Halogen bedeuten, sowie die Herstellung von wasserlöslichen Säureadditionssalzen dieser Derivate, die als Antihistaminmittel geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck Halogen bedeutet Chlor, Brom und Jod.
• Es wurde festgestellt, daß Abkömmlinge des N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamins, die am N'-Stickstoff durch eine Thienyl-3-methyl- oder eine halogenierte Thienyl-3-methylgruppe substituiert sind, ungewöhnlich hohe Antihistaminwirksamkeit aufweisen. Es wurde gefunden, daß N, N-Dimethyl-N'- (thienyl- 3 -methyl) -N'- (a-pyridyl) - äthylendiamin wesentlich aktiver ist als N, N-Dimethyl-N'-benzyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin, das zur Zeit die Standarddrogeist. DieverwendeteMethodezurWertbestimmung von Antihistamindrogen, nämlich die Messung der minimalen wirksamen Verdünnung der Droge, die der Muskelkontraktion isolierter Segmente von Meerschweinchen -Ileum, suspendiert in einer Histaminlösung, entgegenwirkt, zeigte, daß die zuerst erwähnte Verbindung bei einer Verdünnung wirksam ist, die zehnmal so groß wie die minimale wirksame Verdünnung der zuletzt genannten Verbindung ist. Andere zur Messung der Antihistaminwirksamkeit bestimmte Teste . erwiesen ebenfalls die Überlegenheit von= N, N-Dimethyl-N'-(thienyl-3-methyl)-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin.
• Diese Substanzen werden durch Umsetzung von N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiaminmit einem Thienyl-3-methylhalogenid oder mit einem halogenierten Thienyl-3-methylhalogenid in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumamid, hergestellt. In Abänderung des Verfahrens kann man ein Thienyl-3-methylhalogenid oder ein halogeniertes Thienyl-3-methylhalogenid mit a-Aminopyridin kondensieren, wobei ein a-(Thienyl-3-methylamino)-pyridin oder ein halogeniertes Derivat davon entsteht. Die Umsetzung dieses Produktes mit einem ß-Dimethylamino-äthylhalogenid gibt das erfindungsgemäße Produkt. Ebenso kann man das unsubstituierte oder halogenierte Thienyl-3-methylhalogenid mit N, N-Dimethyl-äthylendiamin kondensieren und das erhaltene Produkt, ein N, N-Dimethyl-N'-(thienyl-3-methyl)-äthylendiamin, mit einem a-Halogenpyridin umsetzen. Kurz gesagt, die grundlegenden Ausgangsstoffe . sind ein a-Halogenpyridin (oder a-Aminopyridin), ein Dimethylaminoäthylhalogenid (oder N, N Dimethyl-äthylendiamin) und ein unsubstituiertes oder halogeniertes Thienyl 3-methylhalogenid (oder Thienyl-3-methylamin), und diese Stoffe können in jeder gewünschten Reihenfolge kondensiert werden. Indessen wird der Thienylrest vorzugsweise zuletzt in das Molekül eingeführt, weil die Anwesenheit dieser Gruppe die Beständigkeit der Verbindung etwas vermindert und die Wahrscheinlichkeit . schädlicher Nebenreaktionen bei den folgenden Stufen vergrößert.
• Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmakologische Mittel benutzt werden, verwendet man sie üblicherweise in Form von wasserlöslichen Salzen, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, deren Anionen ungiftig und in anderer Weise für den tierischen Organismus im Bereich der für therapeutische Zwecke erforderlichen Dosierungsgröße nicht schädlich sind. Beispiele für solche Säuren umfassen die Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Citronen-, Weinsäure usw.
• Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutern.
• ' Beispiel i a) Thienyl-3-methylbromid Eine Lösung von 55 g (o,56 Mol) 3-Methylthiophen in 150 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurde mit. 88,5 g (0,5 Mol) N-Bromsuccinimid und o,2 g Benzoylperoxyd versetzt. Der Kolben wurde kräftig geschüttelt, um das Peroxyd zu dispergieren, und danach das Erhitzen des Kolbens begonnen. Während der ersten io Minuten des Erhitzens wurden weitere o,2 g Benzoylperoxyd zugesetzt und der. Kolben mit dem Inhalt während der ersten Stunde des Erhitzens häufig kräftig geschüttelt. -Die' Mischung - wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde das Succinimid abgesaugt und mit 5o ccm Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen. Die Lösungen von zwei identischen Versuchsreihen wurden auf dieser Stufe vereinigt, und der Tetrachlorkohlenstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende, sehr stark zu Tränen reizende Öl wurde im Vakuum destilliert; bei 7o bis ioo° C wurden 114 g an diesem Produkt gewonnen (2 mm). Nach der erneuten Destillation wurde die beste Probe bei 75 bis 78° C (z mm) erhalten; dy.= 1,635, nö = 1,6o4.
• b) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin Zu einer Mischung von 23,4 g (o,6 Mol) Natriumamid und 125 ccm trockenem Toluol wurde bei ioo°C eine Lösung von 56,5 g (0,6 Mol) 2-Aminopyridin in 40 ccm trockenem' Toluol gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und in einem Dampfbad erhitzt und dann mit 32,2 g (0,3 M01) ß-Dimethylamino-äthylchlorid behandelt. Die Mischung wurde dann weitere 13 Stunden lang erhitzt und gerührt, dann gekühlt und in Zoo ccm Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und die ölige Schicht, die sich. abscheidet, mit Äther extrahiert. Die Äther-Toluol-Lösungen wurden vereinigt, getrocknet und. Äther, Toluol und überschüssiges 2-Aminopyridin unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation des Rückstandes bei vermindertem Druck ergab 24,4 g (50 0/0) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin vom Kp. =12q. bis i26° C (5 mm).
• c) N, N-Dimethyl-N'-(thiehyl-3-methyl)-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin und sein Monohydrochlorid Eine gerührte Suspension von 3,i2 g (o,o8 Mol) Natriumamid in 50 ccm trockenem Toluol wurde tropfenweise mit iz g (0,073 Mol) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, auf etwa- 50° C abgekühlt und mit 21 g (o,i2 Mol) Thienyl-3-methylbromid tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die bräunlichorangefarbene Mischung % Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 150 ccm Wasser gegossen. Neben der wäßrigen und der Toluolschicht bildet ein schwarzes Öl eine dritte Schicht. Dieses schwarze Öl enthielt nicht die gewünschte Verbindung, wahrscheinlich ist es die quartäre Verbindung, die durch Umsetzung von Thienyl-3-methylbromid mit der Dimethylaminogruppe entsteht. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit 5%iger Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt neutralisiert und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Die freie Base wurde mit Äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte wurden über'Calciumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei 6 g (31%) N, N-Dimethyl-N'- (thienyl-3-methyl) -N'- (a-pyridyl)-äthylendiamin vom Kp. = 169 bis 172° C (i mm) erhalten wurden; no = 1,5g15. Das Monohydrochlorid - des N, N-Dimethyl-N' - (thienyl-3-methyl) -N' - (a-pyridyl) - äthylendiamins wurde unter Zierwendung einer größeren Menge an Base wie folgt hergestellt: io6 g der freien Base wurden in 5oo ccm Isopropylalkohol gelöst und rriit 34 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem man einige Minuten lang geschüttelt hatte, wurde die Reaktionsmischung zur Kristallisation beiseite gestellt. Nach gründlichem Kühlen in einer Eis-Methanol-Mischung wurde der feste Stoff durch Absaugen gesammelt und auf dem Filter mit niedrigsiedendem Petroläther gewaschen. Das Salz wurde dann im Trockenschrank bei 7o° C getrocknet und ergab 9i g vom F. = 169,5 bis i7o° C. Durch Einengen des Filtrates wurde eine zweite Fraktion von 13 g erhalten (Gesamtausbeute 86 °/o).
• Beispiel 2 a) 2-Chlor-thienyl-3-methylbromid Eine Lösung von 66 g (0,5 Mol) 2-Chlor-3-methylthiophen in 150 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 88,5 g (0,5 Mol) N-Bromsuccinimid und i g Benzoylperoxyd versetzt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang bis zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und das Succinimid von der zu Tränen reizenden Lösung abgesaugt. Das Succinimid wurde mit 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck fraktioniert. Nach der Entfernung des Tetrachlorkohlenstoffs destillierte das Produkt bei 85 bis 92° C (i bis 2 mm) über. Es wurde eine Ausbeute von 81 g (75 °/o) 2-Chlor-thienyl-3-methylbromid erhalten; iaD - i,6iig.
• b) N, N-Dimethyl-N'-(2-clrlor-thienyl-3-methyl)-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin Eine gerührte Suspension von 5 g (o,13 Mol) Natriumamid in 75 ccm wasserfreiem Toluol wurde mit 2o g (o,i2 Mol) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin tropfenweise versetzt. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bis zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, auf 5o° C abgekühlt und dann tropfenweise mit 30 g (o,14 Mo1) 2-Chlor-thienyl-3-methylbromid -versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren und Erhitzen der Mischung weitere 30 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde die Mischung gekühlt und in Zoo ccm Wasser gegossen. Neben der wäßrigen Schicht und der Toluolschicht schied sich ein fester Körper ab, vermutlich ein quartäres Ammoniumsalz. Dieser feste Körper wurde gesammelt und getrocknet; Gewicht 9,6 g. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit Zoo ccm 5°/oiger Salzsäure in drei Portionen extrahiert, und die vereinigten sauren Extrakte wurden neutralisiert und mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Das sich abscheidende Amin wurde mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte getrocknet und der Äther auf dem Dampfbad entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 4,7 g nicht umgesetzten N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamins vom Kp. =ioo° C (i mm) und 10,3 g (28 °/o) N, N-Dimethyl-N'- (2-chlor-thienyl-3-methyl) -N'-(a-pyridyl) -äthylendiamin vom Kp. = 156 bis 158° C (i mm) ; nD = 1,5950. Beispiel 3 a) 2-Brom-thienyl-3-methylbromid Eine Lösung von 88,5 g (0,5 Mol) 2-Brom-3-methylthiophen in 150 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 88,5 g (o,5 Mol) N-Bromsuccinimid und i g Benzoylperoxyd versetzt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang bis zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Succinimid von der 2-Brom-thienyl-3-methylbromidlösung durch Absaugen getrennt. Das Succinimid wurde mit 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck fraktioniert. Nach der Entfernung des Tetrachlorkohlenstoffs ging das Produkt bei 105 bis i2o° C (7 mm) über, wobei die Hauptmenge bei 113°C überging (7 mm). Es wurde eine Ausbeute von 84,3 g (65 °/o) 2-Brom-thienyl-3-methylbromid erhalten.
• b) N, N-Dimethyl-N'-(2-brom-thienyl-3-methyl)-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin Zu einer gerührten Suspension von 5 g (o,13 MOl) Natriumamid in 75 ccm wasserfreiem Toluol wurden 2o g (o,i2 Mol) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin tropfenweise zugegeben. Die Suspension wurde 2 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, auf 5o° C gekühlt und tropfenweise mit 36 g (o,14 Mo1) 2-Brom-thienyl-3-methylbromid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung ohne weiteres Erhitzen 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde in Zoo ccm Wasser gegossen; es schied sich ein schweres Harz zusammen mit der wäßrigen Schicht und der Toluolschicht ab. Dieses Harz war vermutlich ein quartäres Ammoniumsalz. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit Zoo ccm 511/oiger Salzsäure in drei Portionen extrahiert, und die vereinigten sauren Extrakte wurden neutralisiert und mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Das sich abscheidende Amin wurde mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte über Calciumsulfat getrocknet und der Äther auf dem Dampfbad entfernt. Das zurückbleibende 01 wurde unter vermindertem Druck destilliert und - ergab 4,7 g nicht umgesetztes N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin und 8,3 g (2o "/o) N, N-Dimethyl-N'-(2-brom-thienyl-3-methyl)-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin vom Kp. = 177 bis 17g° C (i mm); nD = i,65go.
• Beispiel q.
• a) 2, 5-Dichlor-3-methylthiophen Zu 296 g (3,o M01) 3-Methylthiophen in einem i 1-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter und einem wirksamen Kühler versehen ist, wurden tropfenweise während eines Zeitraums von 3 Stunden 8=o g (6 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Spontanes Sieden unter Rückfluß setzte ein und hielt während der Zugabe an. Nachdem die Zugabe beendet war und das Sieden unter Rückfluß aufgehört hatte, wurde eine klare rote Lösung erhalten. Die Lösung wurde dann bis zum Sieden unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3= 9 2-Chor-3-methylthiophen vom Kp. --- 5o° C (16 mm) erhalten wurden; nD = 1,54o8. Das Hauptprodukt, 2, 5-Dichlor-3-methylthiophen, ging bei 44°C (i mm) oder 65° C (f1 mm) über und ergab 316 g (63'/o); CD _ 1556o.
• b) 2, 5-Dichlor-thienyl-3-methylbromid Zu einer Lösung von 83,5 g (0,5 Mol) 2, 5-Dichlor-3-methylthiophen in 150 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurden i g Benzoylperoxyd und 88,5 g (0,5 Mol) N-Bromsuccininiid zugesetzt. Das Material wurde vorsichtig bis zum Sieden unter Rückfiuß erhitzt (zu Beginn ist die@Reaktion sehr heftig), und das Erhitzen wurde 1o Stunden lang fortgesetzt. Das gelbe Filtrat wurde dann abgetrennt und das Succinimid mit 5o ccm Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt unter vermindertem Druck fraktioniert; es wurde eine Ausbeute von 84,7 g (6g 0/0) 2, 5-Dichlorthienyl-3-methylbromid vom Kp. = 104,5 bis 1o6° C (q. mm) erhalten; nD = 1,6177.
• c) 1V, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-N'- (2, 5-dichlor-_ thienyl-3-methyl)-äthylendiamin Zu einer gerührten Suspension von 5 g (o,128 Mol) Natriumamid 1n 75 ccm wasserfreiem Toluol wurden tropfenweise unter Rühren 18 g (o,1og Mol) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiamin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf 5o° C abgekühlt und tropfenweise während eines Zeitraums von 3o Minuten mit 30 g (o,127 Mol) 2, 5 Dichlor-thienyl-3-methylbromid in 25. ccm wasserfreiem Toluol versetzt. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten lang gerührt und dann in Zoo ccm kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wurde gründlich gerührt und die Toluolschicht -vom Wasser und einem aus harzigem Material, vermutlich einem quartären Ammoniumsalz, bestehenden Rückstand abgetrennt. Die Toluolschicht wurde einmal mit ioo ccm Wasser gewaschen und dann mit Zoo ccm 50/0iger Salzsäure in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden neutralisiert und mit festem Kaliumcarbonat gesättigt; das sich abscheidende dunkle Öl. wurde mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und nach der Entfernung des Äthers ergab die Destillation des zurückbleibenden Öls 12,4 g (38 0/0) N, N-Dimethyl-N'-(a-pyridyl)-N'-(2, 5-dichlor-thienyl-3-methyl)-äthylendiamin vom KP- = 177 bis« 181° C (i mm) ; no = 1,5968.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminoverbindungen der allgemeinen Formel worin X und X' Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man N, N - Dimethyl-N'- (a-pyridyl) - äthylendiamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X" Halogen bedeutet, inT Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, oder daß man ein Thienyl-3-methylhalogenid der oben angegebenen Formel mit a-Aminopyridin und das erhaltene Produkt mit einem ß-Dimethylamino-äthylhalogenid in Gegenwart einer starken Base kondensiert, oder daß man ein Thienyl-3-methylhalogenid mit N, N-Dimethyl-äthylendiamin und das erhaltene Produkt mit einem a-Halogenpyridin in Gegenwart einer starken Base kondensiert, oder daß man Thienyl-3-methylamin mit einem N, N-Dimethyl-aminoäthylhalogenid und das erhaltene Produkt mit einem a-Halogenpyridin in Gegenwart einer starken Base kondensiert, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in bekannter Weise in ihre wasserlöslichen Säureadditionssalze übergeführt werden können.