AT289809B

AT289809B - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen sowie von ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT289809B
Application number: AT394369A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-04-23
Filing date: 1969-04-23
Publication date: 1971-05-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen sowie von ihren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Rein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X und Y. die gleich oder verschieden sein kön-   nen, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten,   sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren erhalten :
Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in der R, X und Y wie oben definiert sind, mit Hilfe eines üblichen wasserabspaltenden Mittels bei er-   höhten Temperaturen,   gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Xylol u. dgl. Als wasserabspaltendes Mittel können beispielsweise Phosphorpentoxyd, Phosphorhaloge-   nide. Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester,   Aluminiumchlorid oder wasserfreies Zinkchlorid verwendet werden, vorzugsweise wird die Reaktion jedoch mit Polyphosphorsäure oder mit Phosphortrichlorid bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C durchgeführt. 



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können   gewünschtenfalls   nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren kommen physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. dgl. in Betracht. 



   Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden, ausgehend von o-Aminobenzophenonen, durch Umsetzung mit einer Aminoalkylmetallverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der M ein Alkalimetallatom wie Lithium oder einen Halogenmagnesiumrest bedeutet, nachfolgende Dehydratisierung mittels eines wasserabspaltenden Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in der X und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, und anschliessende Acylierung der freien Aminogruppe erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine histaminolytische, sedative, spasmolytische, eine Antiserotoninwirkung, psychotrope und antiemetische Wirkung auf. 



   Die pharmakologische Wirksamkeit von 

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A = 11- (1-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin wurde im Vergleich zu
B = 5H-Dibenzo[a,d]-5-(1-methyl-4-piperidyliden)-cyclohepten-hydrochloridmonohydrat getestet. 



   1. Histaminantagonistische Wirkung am intakten Meerschweinchen :
Nach der Methode von Konzett-Rössler (Arch. exp. Path. Pharmakol.   Bd. 195 [1940], S. 71)   wurde die histaminantagonistische Wirkung vergleichend als eine den Histamin-bedingten Bronchospasmus des Meerschweinchens abschwächende Wirkung geprüft. 



   Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, die zu einer   50 Mgen   Abschwächung des mit der   Standarddosis   des Histamins erzielten Effektes führte : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> gemittelte <SEP> Hemmy/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> effekte <SEP> in <SEP> % <SEP> des
<tb> Ausgangswertes
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 54, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> A <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 64, <SEP> 9
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> gemittelte <SEP> HemmY/kg <SEP> i. <SEP> v.

   <SEP> effekte <SEP> in <SEP> % <SEP> des
<tb> Ausgangswertes
<tb> B <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 10,0 <SEP> 7 <SEP> 42, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> B <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 54, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 68, <SEP> 9
<tb> 
 
 EMI3.2 
 stanz B in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler wieder : 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> EDW <SEP> relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> r/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  A <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 1,92
<tb> B <SEP> 16,5 <SEP> 1,00
<tb> 
 
2. Akute   Toxizität :  
Die perorale akute Toxizität an der Maus wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon   (J. Pharmacol.   exp. Therap. Bd. 94 [1949], S. 99) berechnet : 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> DLS <SEP> relative <SEP> Toxizität
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 176 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> B <SEP> 106 <SEP> 1,66
<tb> 
 
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. 



     Beispiel l : Herstellung   der Ausgangsstoffe: Zu einer Lösung von 49,2 g 2-Aminobenzophenon in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine aus 22, 6 g Magnesiumspänen und 113 g   1-Chlor-l-methylpiperidin   in 375 ml Tetrahydrofuran hergestellten Grignard-Verbindung zu und erhitzt 3   h unter Rückfluss.   Der nach anschliessendem Einengen verbleibende Rückstand wird mit Eis und Ammo-   üumehlorid   behandelt und das langsam kristallisierende Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Essig-   : ster umkristallisiert. Man erhält 47, 8   g   2-Amino-&alpha;-hydroxy-&alpha;-(1-methyl-4-piperidyl)-diphenylmethan   rom Schmelzpunkt 145 bis 147 C. 



   55 g dieser Verbindung werden in 305 ml   zeiger     Schwefelsäure eingetragen,   5 min auf 95 bis   . 000C erhitzt. nach   Abkühlung auf Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das als Öl abge- 

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 schiedene   2-Amino- (x- (l-methyl-4-piperidyIiden)-diphenylmethan   wird ausgeäthert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen fraktioniert. 



    Ausbente: 40,0 g, Kp0.09 mm: 171 bis 1740C. 



  39 g der Aminoverbindung werden mit 284 ml Acetanhydrid 1 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach   Abkühlung giesst man auf Eis, macht   mit Ammoniak alkalisch, äthert aus,   trocknet die Ätherlösung über 
 EMI4.1 
 bis   142 C.   



   Bei der Umsetzung von 20 g   der Aminoverbindung mit Ameisensäure in Gegenwart   von Toluol erhält man analog   11,5 g 2-Formylamino-&alpha;-(1-methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan,   das aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert wird und bei 122 bis 124 C schmilzt. 
 EMI4.2 
   :1570C.   



   Beispiel2 :6-Methyl-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin:
9, 6 g   2-Acetamino-&alpha;-(1-methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan   werden mit 50 g Polyphosphorsäure 2, 5 h auf 115 bis 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefällte Base abgesaugt, gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert, Manerhält 3,2 g 6-Methyl-11-(1-methyl-4-piperidyliden)- - morphanthridin vom Schmelzpunkt 146 bis 147 C. 
 EMI4.3 
 



   3 : 8-Chlor-6-methyl-11- (l-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin :Schmelzpunkt : 102 bis 1030C. 



   Schmelzpunkt des   Dihydrochlorid -hydrats : 2770C   (Zers. ). 



   Die Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden, gegebenenfalls in Kombination mit andem Wirksubstanzen. 



  Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei innerer Anwendung 0, 25 bis   8, 0 mg,   vorzugsweise 2, 0 bis 4, 0 mg, die Tagesdosis 5 bis 50 mg, für Kinder die Hälfte bis ein Viertel dieser Dosis. Bei lokaler Anwendung beträgt die Konzentration 0, 1 bis   0. 5%.   vorzugsweise   0. 2%.   



    PATENTANSPRÜCHE.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der allgemeinen Formel : EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogenatome bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen mit physiolo- gisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI5.1 in der R, X und Y wie oben definiert sind, mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ringgeschlossen wird und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. EMI5.2 phosphorsäure oder mittels eines Phosphorhalogenids bei Temperaturen zwischen 60 und 120 C durchgeführt wird.