AT289817B

AT289817B - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen sowie von ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT289817B
Application number: AT476770A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-04-23
Filing date: 1969-04-23
Publication date: 1971-05-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen sowie von ihren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R ein Wasserstoffatom oder eine   Methylgruppe,R   ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 bzw. R4 und den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen und dem Stickstoffatom einen Piperidinring,   Rund/oderR   Methylgruppen, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren erhalten :
Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in der    R,R ,R,R, X   und Y wie eingangs definiert sind, mittels eines üblichen Oxydationsmittels. 



  Die Dehydrierung wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 120 C, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser bzw. in einer verdünnten Mineralsäure durchgeführt. Es können alle üblichen Oxydationsmittel, beispielsweise Chinone, Wasserstoffperoxyd, Jod, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Eisen-III-chlorid oder nitrose Gase, verwendet werden, die Oxydation erfolgt jedoch auch bereits bei mehrstündigem Durchblasen von Luft bei erhöhten Temperaturen. Sie lässt sich auch mit allen angeführten Oxydationsmitteln bei Zimmertemperatur durchführen, die Reaktionsdauer beträgt dann jedoch mehrere Tage. 



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze   überführt   werden. Als Säuren kommen physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. dgl. in Betracht. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind in der belgischen Patentschrift Nr. 652938 (s. C. A. 64, 19 575 h [1966]) beschrieben oder können analog dem beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



   Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine histaminolytische, sedative, spasmolytische, eine Antiserotoninwirkung, psychotrope und antiemetische Wirkung auf. 



   Die pharmakologische Wirksamkeit von
A = 11- (1-Methyl-4-piperidyliden) -morphanthridin wurde im Vergleich zu 
 EMI2.1 
 



   5H-Dibenzo [a, d]-5- (l-methyl-4-piperidyliden)-cyclohepten-hydrochloridmonohydrat, die von1. Histaminantagonistische Wirkung im intakten Meerschweinchen :
Nach der Methode von Konzett-Rössler (Arch. exp. Path. Pharmakol. 195,71 [1940]) wurde die histaminantagonistische Wirkung vergleichend als eine den histaminbedingten Bronchospasmus des Meerschweinchens abschwächende Wirkung geprüft. 



   Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, die zu einer 50%igen Abschwächung des mit der Standarddosis des Histamins erzielten Effektes führte : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> gemittelte <SEP> Hemmeffekte
<tb> Substanz <SEP> y/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> in <SEP> % <SEP> des <SEP> Ausgangswertes
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 54, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> A <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 64, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> B <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 7 <SEP> 42, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> B <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 54, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 40,0 <SEP> 4 <SEP> 68,

  9
<tb> 
 
Die nachfolgende Tabelle gibt die relative Wirksamkeit der Substanz A im Vergleich zu der Substanz B in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler wieder : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> ED50
<tb> Substanz <SEP> &gamma;/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> relativeWirksamkeit
<tb> A <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> B. <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
 
2. Sedierende Wirkung :
Die sedierende Wirkung wurde an der Maus nach der Methode von Dews (Brit. J. Pharmacol. 8,46   [1953])   bestimmt. 



   Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, bei der die Motilität 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 der Versuchstiere auf 50% herabgesetzt wird : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> Motilität <SEP> in <SEP> %
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> gegenüber <SEP> Kontrollen
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 125 <SEP> 5 <SEP> 99
<tb> C <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 96
<tb> C <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 47
<tb> C <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 18
<tb> C <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 9
<tb> C <SEP> 100,0 <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> D <SEP> 25,0 <SEP> 10 <SEP> 70,3
<tb> D <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 50, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> D <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 Die nachfolgende Tabelle gibt die relative Wirksamkeit der Substanz C im Vergleich zu der Sub- 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> :

  
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> C <SEP> 14 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> D <SEP> 48 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
3. Akute Toxizität :
Die perorale akute Toxizität an der Maus wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 94,99 [1949]) berechnet : 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> DL..
<tb> 



  Substanz <SEP> mg/kg <SEP> relative <SEP> Toxizität <SEP> 
<tb> A <SEP> 176 <SEP> 1
<tb> B <SEP> 106 <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.5 
 :288 mg 5,6-Dihydro-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin werden   in 15 ml Toluol   mit 245 mg Chloranil 3 h gekocht. Die Reaktionslösung wird nach Abkühlen filtriert und mit Salzsäure extrahiert. Aus der salzsauren Lösung wird mit Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Ätherlösung erhält man 150 mg 11-   (1-Methyl-4-piperidyliden) -morphanthridin   vom Schmelzpunkt 103 C. 



   Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man   288 mg 5, 6-Dihydro-11- (1-methyl-     - 4-piperidyliden) -morphanthridin   in 30 ml verdünnter Salzsäure löst und unter Erhitzen   auf 1000C   8 h lang Luft durchleitet. Ausbeute : 170 mg, Schmp. : 100 bis 102 C. 



   Beispiel2 :11-(3-Dimethylaminopropyliden)-morphanthridin;
Aus   5, 6-Dihydro-11- (3-dimethylaminopropyliden) -morphanthridin   analog Beispiel 1. Das erhaltene Produkt ist sirupartig, aber dünnschichtchromatographisch einheitlich. Schmelzpunkt des Pikrats : 175 bis 176 C. 



   Beispiel3 :3-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyliden)-morphanthridin:
Aus   3-Chlor-5, 6-dihydro-ll- (3-dimethylaminopropyliden)-morphanthridin   analog Beispiel 1. 



  Schmelzpunkt : 119 bis   120 C.   



   Die Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen. 

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 Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei innerer Anwendung 0, 25 bis 8, 0 mg, vorzugsweise 2, 0 bis   4, 0 mg,   die Tagesdosis 5 bis 50 mg, für Kinder die Hälfte bis ein Viertel dieser Dosis. Bei lokaler Anwendung beträgt die Konzentration 0, 1 bis 0, 5%, vorzugsweise 0,   20/0.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R 1 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit EMI4.2 Halogenatome bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 in der R, R2, R3, R4, X und Y wie eingangs definiert sind, durch ein Oxydationsmittel, zweckmässig in einem organischen oder wässerigen Lösungsmittel, dehydriert wird und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.