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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (n-Butyl) -3-alkyl-7-oxoalkyl- xanthinen, die zur Behandlung von Störungen des cardiovaskulären Systems wertvoll sind.
In den DE-PS Nr. 1233405 und Nr. 1235320, in der DE-OS 2234202 sowie in der CH-PS Nr. 325292 sind verschiedene Xanthinderivate geoffenbart. Es hat sich jedoch nicht gezeigt, dass eine der gemäss diesen Patentschriften hergestellten Verbindungen antiarrythmische oder die Blutströmung verbessernde Eigenschaften besitzt.
Es wurde gefunden, dass bestimmte, bisher niemals hergestellte Xanthinderivate die Fähigkeit besitzen, die Strömung des Blutes durch Skelettmuskeln zu verbessern, und einige hievon auch eine bestimmte antiarrythmische Wirksamkeit aufweisen.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (n-Butyl) -3-alkyl- - 7-oxoalkylxanthinen der allgemeinen Formel
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worin R Äthyl oder n-Propyl darstellt und R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusam-
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besonders zur Behandlung von Arrythmien geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Menschen gewöhnlich oral oder parenteral verabreicht.
Typische orale Formulierungen sind Tabletten, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Die Formulierungen können herkömmliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel, Überzugsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe, Lösungmittel, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Süssstoffe oder beliebige andere pharmazeutisch annehmbare Additive enthalten, beispielsweise Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Poly-
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als vorbemessene Einheitsdosen oder in Mehrfachdosisbehältern dargereicht werden, aus welch letzteren die geeignete Einheitsdosis entnommen werden kann.
Injizierbare Zusammensetzungen können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit sein oder eine feste Form oder die Form eines Konzentrats aufweisen, das dazu verwendet werden kann, schnell eine injizierbare Formulierung herzustellen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in an sich bekannter Weise durch Mischen, Tablettieren u. dgl. hergestellt werden.
Bevorzugte Zusammensetzungen werden oral verabreicht und sind insbesondere Einheitsdosiszusammensetzungen, wie Tabletten oder Kapseln.
Am zweckmässigsten werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen einmal oder mehrmals täglich verabreicht, so dass die tägliche Gesamtdosis 1 bis 1000 mg für einen 70 kg schweren Erwachsenen, beispielsweise 2 bis 500 mg, beträgt. Einheitsdosierungsformen enthalten 0,5 bis 500 mg, beispielsweise 1 bis 250 mg, Wirkstoff.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einDialkylxanthinder allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Keton der allgemeinen Formel CH==CR-CO-CHg, (III)
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worin R 1 die obige Bedeutung hat, in einem basischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 80 C, gegebenenfalls unter erhöhtem oder vermindertem Druck, jedoch gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Ausgangs- materialien können entweder in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare Verbindungen, vorzugsweise nied. Alkohole, wie
Methanol, Propanol, Isopropanol und verschiedene Butanole, sowie Aceton, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol und Äthylenglykolmonoäthyläther oder Äthylenglykolmonomethyläther, welche durch Zugabe von Pyridin oder Triäthylamin basischen Charakter erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen gewöhnlich LD50-Werte von mehr als 1 g/kg per os.
Bei Versuchen bei Meerschweinchen, die mit Urethan-Chloralose anästhesiert waren, wurde gefunden, dass die durch elektrische Stimulierung der rechten Hirnkammer mit einer zunehmenden Spannung gebildeten
Arrythmen dadurch vermindert werden können, dass 30 min vorher 32 mg/kg 1- (n-Butyl) -3-äthyl-7- (31-oxo- butyl)-xanthin intraduodenal verabreicht wurden.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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xanthin durch Dünnschichtchromatographie kaum mehr entdeckt werden konnte. Dieser Punkt war nach etwa 60 min Reaktionszeit erreicht. Die Mischung wurde in einem Rotationsverdampfer eingedampft und das erhaltene Material aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei l- (n-Butyl)-3-äthyl-7- (3'-oxobu < yl)-xan- thin erhalten wurde, Fp. 106 bis 1070C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58,81 <SEP> 7,24 <SEP> 18,29 <SEP> 15, <SEP> 67%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58,67 <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> 18,60 <SEP> 15,27%
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Analog wurde 1- (n-Butyl)-3- (n-propyl)-7- (3'-oxobutyl)-xanthin vom Fp. 104 bis 1050C (aus Methanol/Wasser) erhalten, Ausbeute 78%.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59,98 <SEP> 7,55 <SEP> 17,49 <SEP> 14,98%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59,92 <SEP> 7,51 <SEP> 17,49 <SEP> 14,98%
<tb> 59,91 <SEP> 7,45 <SEP> 17,51 <SEP> 15,08%
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