DE2507554A1 - 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2507554A1 DE19752507554 DE2507554A DE2507554A1 DE 2507554 A1 DE2507554 A1 DE 2507554A1 DE 19752507554 DE19752507554 DE 19752507554 DE 2507554 A DE2507554 A DE 2507554A DE 2507554 A1 DE2507554 A1 DE 2507554A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

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Description

"7-(0xoalkyl)-l,3-dialkylxanthineJ Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
(Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 24 02 908.1))
Gegenstand der älteren Anmeldung sind 7-(Oxoalkyl)-l,;5-dialkylxanthine der allgemeinen Formel (I)
N-A-C-CH3 O
(D
in der R1 und R0 gleiche und/oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis ό C-Aromen, Cyclohexyl-, Alkoxyalkyl- und Hydroxyalkylreste sind und A einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.
Es wurde nun gefunden, da3 eine spezielle Gruppe von Verbindungen, welche unter die vorstehende allgemeine Formel fallen, sehr gün-
609836/09 16 omG!NAL (NSPECTEO
stige Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß R1 in der vorstehenden Formel (I) die n-Butylgruppe bedeutet, während Rp die Äthyl- oder n-Propylgruppe ist.
A in Formel (I) hat vorzugsweise die Bedeutung einer Methylenoder Äthylen- oder einer methylsubstituierten Methylengruppe.
Die beanspruchten Verbindungen werden nach bekannten Methoden dadurch hergestellt, daß man bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder
a) entsprechend substituierte 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel (II)
(II)
in der R? die oben angegebene Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur im alkalischen Medium mit oi, ß-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel (III)
HpC = C - C - CH, (III)
R O
in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt, oder
609836/09 1 6
b) Alkalimetallsalze der 1,3-rJialkylxanthin-Derivate der allgemeinen Forrr.el (II), in der Rp die oben angegebene Bedeutung hat, mit Oxoalky!halogeniden der allgemeinen Formel (EV)
CH, - C - A - Hal
* ·ι (IV)
in der A die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor,' bedeutet, umsetzt.
Die beschriebenen Umsetzungen werden vorzugsweise bei Temperaturen von 4O bis 8o°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können in stöchiornetrischen Mengen oder im Überschuß angewendet werden. Die Alkalisalze im Verfahren b) können entweder vorher oder in der Reaktion selbst dargestellt werden.
Als Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und die verschiedenen Butanole, ferner Aceton, Pyridin, Triäthylamin, mehrwertige Alkohole, wie Ä'thylenglykol, sowie Ä"thylenglykolmonomethyl/(äthyl)-äther.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungssteigernde Wirkung bei geringer Toxizität aus.
Die Erfindung betrifft demgemäß auch Arzneimittel, welche eine
609836/0916
- 4 Verbindung gemäß Formel (I) als Wirkstoff enthalten.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-(2'-0xopropyl)-l-n-butyl-3-äthyl-xanthin
In einem 1 Liter Dreihalskolben werden 4l,l g (0,3 Mol) Bromaceton in 400 ml Äthanol gelöst und diese Lösung zum Sieden erhitzt. Dazu läßt man in der Siedehitze 51,8 g (0,2 Mol) l-n-Butyl-3-äthylxanthin-natrium in 300 ml Äthanol gelöst langsam zutropfen. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Man läßt abkühlen, saugt das entstandene Natriumbromid ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Das nicht umgesetzte l-n-Butyl-3-äthyl-xanthin wird mit 1 N NaOH durch Ausschütteln entfernt. Die Chloroformphase wird getrocknet, filtriert und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Petroläther/Ä'ther umkristallisiert.
Es werden 33,8 g (58 Prozent der Theorie) reines 7-(2f-Oxopropyl)-l-n-butyl-3-äthyl-xanthin vom Schmelzpunkt 103°C erhalten.
Analyse: ber. : C 52 6 H
% 		19 N
% 		16 0
gef.: /υ
57, 		30 6 ,90 19 /"
,16 		16 ,42
57, 3^ 6 ,91 19 ,11 16 ,66
57, ,83 ,13 ,16
609836/091 R
In entsprechender Weise werden nach Variante b)· des beanspruchten Verfahrens die Beispiele 3, k und 6 (Tabelle) hergestellt.
Beispiels
7-(3'-Oxobutyl)-l-n-butyl-3-äthyl-xanthin
In einem 250 ml Dreihalskolben werden 47,4 g (0,2 Mol) 1-n-Butyl-3-äthylxanthin, 16,8 g (0,24 Mol) Methylvinylketon, ΐβθ ml Methanol und 7,5 ml Triäthylamin zusammengegeben und das Gemisch unter Rühren langsam auf 4o bis 45°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird solange bei dieser Temperatur gehalten, bis sich dünnschichtchromatographisch praktisch kein l-n-Butyl-3-äthylxanthin mehr nachweisen läßt. Reaktionsdauer: etwa 3/4 bis 1 Stunde.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.
Es werden 46,7 g (76 Prozent der Theorie) 7-(3'-Oxobutyl)-l-nbutyl-3-äthylxanthin vom Schmelzpunkt 1θ6 bis 107°C erhalten.
Analyse:
C H N 0
ber.: 58,81 7,24 l8,29 15,67 gef.: 58,67 7,13 18,66 15,82
18,54 15,62
In entsprechender Weise wird nach der Variante a) des beanspruch ten Verfahrens das Beispiel 5 (Tabelle) hergestellt.
609836/091 6
Tabelle
CXl CD CO
Bei
spiel		 Rl R2 A Hergestellt
nach Verfah
rensvariante		 Schmelz
punkt,^
umkristalli
siert aus		 Aus
beute
d.Th.		 Vert
C
Of
/0 		rennunj
H		 gsanalys
N		 e
0
fo
1 C2H5 CH2 b 103 Äther/
Petroläther,		 58 ber.: 57,52
gef.: 57,30
57,34		 6,90
6,91
6,83		 19,16
19,11
19,13		 16,42
16,66
16,76
2 n-CjjHg C2H5 CH2-CH2 a IO6-IO7
Essigester/
Petroläther		 76 ber.: 58,81
gef.: 58,67		 7,24
7,13		 18,29
18,66
18,54		 15,67
15,82
15,62
3 H-C4H9 C2H5 CH-CH3 b hochvisko
ses öl		 63 ber.: 58,81
gef.: 59,22
L 59'25 		7,24
7,37
7,40		 18,'29
17,94
17,98		 15,67
15,54
15,47
4 H-C3H7 CH2 b 115 Äther/
Petroläther		 72 ber.: 58,8l
. gef.: 58,42
58,50		 7,24
7,12
7,02		 18,29
17,94
17,81		 15,67
16,54
l6,60
VJl H-C4H9 CH2-CH2 a 104-105
Methanol/
Wasser		 78 ber.: 59,98
gef.: 59,92
59,91		 7,55
7,51
7,45		 17,49
17,49
17,51		 14,98
14,98
15,08
6 H-C41, 1-1-C3H7 CH-CH3 b 78
Äther		 ger.: 59,98
gef.: 60,44
60,11		 7,55
7,38
7,20		 17,49
18,07
17,9^		 14,98
14,63
14,64

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1/ Y-(Oxoalkyl)-l,3-dialky!xanthine der allgemeinen Formel (I)
    N-A-C-CH3 (I)
    in der R und Rp gleich und/oder verschiedene geradgettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis β C-Atomen, Cyclohexyl-, Alkoxyalkyl- und Hydroxyalkylreste sind und A einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine Methylgruppe" substituiert sein kann, gemäß Patent ...(Patentanmeldung P 24 02 908.I), bei denen R. die n-Butylgruppe bedeutet und Rp die Äthyl- oder n-Propylgruppe ist.
    2. 7-(0xoalkyl)-l,3-dialkylxanthine nach Anspruch 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß A die Methylen-, Äthylen- oder eine methylsubstituierte Methylengruppe bedeutet.
    3. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder
    a) entsprechend substituierte 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel (II)
    609836/09 16
    _ 8 -η-Butyl
    .ι ί 1
    (H)
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur im alkalischen Medium mit οώ,β-ungesättigten Tiethylketonen der allgemeinen Formel (III)
    H2C = C - C - CH, (III)
    t t!
    R 0
    in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt oder
    b) Alkalimetallsalze der 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen .Formel (II), in der Rp die oben angegebene Bedeutung hat, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (IV)
    - C - A - Hal (IV)
    in der A die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet, umsetzt.
    k. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 80°C durchführt.
    5. Verfahren nach Anspruch J und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel niedere Alkohole verwendet.
    609836/0916
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch I1 Formel (1), als Wirkstoff.
    609836/0916
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