CH617700A5 - Process for the preparation of novel xanthene derivatives - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinderivaten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, welche zur Behandlung von Störungen im cardiovasculären System verwendet werden können. The present invention relates to a method for producing new xanthine derivatives. These are compounds that can be used to treat disorders in the cardiovascular system.
Die westdeutschen Patente Nr. 1 233 504, 1 235 320, 932 489 und 2 234 202 sowie das Schweizer Patent Nr. 325 292 beschreiben verschiedene Xanthinderivate. Indessen zeigt keine der dort beschriebenen Verbindungen antiarrhythmische oder den Blutdurchfluss verbessernde Eigenschaften. Demgegenüber hat sich gezeigt, dass die bisher unbekannten erfindungsgemäss hergestellten Xanthinderivate den Blutdurchfluss durch die Skelettmuskulator begünstigen und dass einige davon sich durch antiarrhythmische Wirksamkeit auszeichnen. West German patents No. 1 233 504, 1 235 320, 932 489 and 2 234 202 as well as Swiss patent No. 325 292 describe various xanthine derivatives. However, none of the compounds described there shows antiarrhythmic or blood flow improving properties. In contrast, it has been shown that the hitherto unknown xanthine derivatives produced according to the invention promote blood flow through the skeletal muscles and that some of them are distinguished by their antiarrhythmic effectiveness.
Die neuen Verbindungen besitzen die Formel I The new compounds have the formula I.
A-CO-CH A-CO-CH
CH,CH_CH_CH CH, CH_CH_CH
• I • I
R R
In dieser Formel ist A n-Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann und R bedeutet Äthyl oder n-Propyl. In this formula, A is n-alkylene with 1 to 4 carbon atoms, which may optionally be substituted with a methyl group, and R represents ethyl or n-propyl.
Besonders geeignet sind hierbei solche Verbindungen, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R und A zusammen grösser als 3, z.B. 4 oder 5, ist. Compounds are particularly suitable here in which the total number of carbon atoms in the radicals R and A together is greater than 3, e.g. 4 or 5.
Geeignete Gruppen A sind — CH2—, — CH(CH3) —, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- u. dgl. Suitable groups A are - CH2—, - CH (CH3) -, -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3) -, - CH2-CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH (CH3) - u. the like
Besonders geeignete Gruppen A sind solche, welche 1,2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere die Gruppen -CTfe-, -CH2-CH2- und -CH(CH3)-. Particularly suitable groups A are those which contain 1, 2 or 3 carbon atoms, in particular the groups -CTfe-, -CH2-CH2- and -CH (CH3) -.
Zur Verwendung in pharmazeutischen Präparaten eignen sich insbesondere die folgenden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen: The following compounds prepared according to the invention are particularly suitable for use in pharmaceutical preparations:
(a) l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin, (a) 1-n-butyl-3-ethyl-7- (3-oxobutyl) xanthine,
(b) l-n-Butyl-3-äthyl-7-(l-methyl-2-oxobutyl)xanthin, (b) 1-n-butyl-3-ethyl-7- (1-methyl-2-oxobutyl) xanthine,
(c) l-n-Butyl-3-n-propyl-7-(2-oxopropyl)xanthin, (c) 1-n-butyl-3-n-propyl-7- (2-oxopropyl) xanthine,
(d) l-n-Butyl-3-n-propyl-7-(3-oxobutyl)xanthin und (d) 1-n-butyl-3-n-propyl-7- (3-oxobutyl) xanthine and
(e) 1 -n-Butyl-3 -n-propyl-7-(l-methyl-2-oxobutyl)xanthin. (e) 1-n-butyl-3-n-propyl-7- (l-methyl-2-oxobutyl) xanthine.
Präparate, welche die Verbindungen (a) oder (c) enthalten, eignen sich insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien, wogegen Präparate mit der Verbindung (b) besonders als Verbesserer des Blutdurchflusses geeignet sind. Preparations containing the compounds (a) or (c) are particularly suitable for the treatment of arrhythmias, whereas preparations with the compound (b) are particularly suitable as an improver of the blood flow.
Pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, eignen sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung an den Menschen. Pharmaceutical preparations which contain the compounds produced according to the invention are suitable for oral or parenteral administration to humans.
Oral verabfolgbare Präparate können die Form von Tabletten, Kapseln, Sachets, Granalien, Pulvern, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen aufweisen. Sie können die üblichen Verdünnungsmittel, Bindungsmittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Agenzien, Gleitmittel, Überzugsmaterialien, geschmack- und farbgebende Zusätze, Lösungsmittel, Verdicker, Suspensionsagenzien, Süsstoffe oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze, z.B. Gelatine, Lactose, Orally administrable preparations can take the form of tablets, capsules, sachets, granules, powders, suspensions, emulsions or solutions. You can use the usual diluents, binders, dispersants, surface-active agents, lubricants, coating materials, flavor and color additives, solvents, thickeners, suspension agents, sweeteners or other pharmaceutically acceptable additives, e.g. Gelatin, lactose,
Stärke, Talk, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Polyglykole und Sirupe enthalten. Falls es sich um Tabletten oder Kapseln handelt, können darin vorbemessene Dosierungen enthalten sein. Granalien, Pulver, Suspensionen u. dgl. können in vorbemessene Dosen unterteilt sein oder in Behältern vorliegen, woraus sie in geeigneter Dosis entnommen werden können. Contain starch, talc, magnesium stearate, hydrogenated oils, polyglycols and syrups. In the case of tablets or capsules, premeasured dosages may be included. Granules, powders, suspensions and the like The like. Can be divided into pre-measured doses or in containers, from which they can be removed in a suitable dose.
Injizierbare Präparate sind Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder sie können auch in fester Form oder in Form eines Konzentrates vorliegen, woraus sich das injizierbare Präparat rasch herstellen lässt. Injectable preparations are solutions, suspensions or emulsions in a pharmaceutically acceptable liquid or they can also be in solid form or in the form of a concentrate, from which the injectable preparation can be produced quickly.
Die pharmazeutischen Präparate aus den erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können nach üblichen Methoden durch Vermischen, Tablettieren u. dgl. hergestellt werden. The pharmaceutical preparations from the substances produced according to the invention can be mixed by conventional methods by mixing, tabletting and. Like. Be produced.
Bevorzugt werden die Substanzen, eingearbeitet in oral s The substances incorporated into oral s are preferred
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
617 700 617 700
verabfolgbare Präparate, insbesondere solche mit einheitlich unterteilten Dosen wie Tabletten, Kapseln u. dgl. administrable preparations, especially those with uniformly divided doses such as tablets, capsules and. the like
Die aus den erfindungsgemäss hergestellten Substanzen hergestellten Zubereitungen lassen sich mit Vorteil einmal oder mehrmals im Tag verabfolgen, derart, dass die gesamte Tagesdosis im Bereich von 1 bis 1000 mg für einen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht liegt, vorteilhaft z.B. zwischen 2 und 500 mg. Solche einheitliche Dosierungen enthalten an Aktivsubstanz zweckmässig Mengen zwischen 0,5 und 500 mg, beispielsweise 1 bis 250 mg. The preparations produced from the substances produced according to the invention can advantageously be administered once or several times a day such that the total daily dose is in the range from 1 to 1000 mg for an adult of 70 kg body weight, advantageously e.g. between 2 and 500 mg. Such uniform doses of active substance expediently contain amounts between 0.5 and 500 mg, for example 1 to 250 mg.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Xanthinderivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II The process according to the invention for the preparation of the new xanthine derivatives of the formula I is characterized in that either an alkali metal salt of a compound of the formula II
CH3-CH2-CH2-CH2n.n. CH3-CH2-CH2-CH2n.n.
R R
umsetzt mit einer Verbindung der Formel III reacted with a compound of formula III
X-A-CO-CHs (in) X-A-CO-CHs (in)
worin X ein mit dem Alkalimetall abspaltbarer Rest ist und die Carbonylgruppe gegebenenfalls intermediär geschützt wird, oder dass man, falls A — CH2—CH2— oder —CH2—CH(CH3)— ist, eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV wherein X is a radical which can be split off with the alkali metal and the carbonyl group is optionally protected as an intermediate, or that if A is --CH2 — CH2— or —CH2 — CH (CH3) - a compound of the formula II with a compound of the formula IV
CH2 = CY - CO - CH3 (IV) CH2 = CY - CO - CH3 (IV)
in welcher Y Wasserstoff oder Methyl ist, in alkalischem Medium bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt. in which Y is hydrogen or methyl, reacts in an alkaline medium at elevated temperature.
Die beschriebene Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 80°C, wobei in der Regel bei atmosphärischem Druck gearbeitet wird, gegebenenfalls aber auch unter vermindertem oder erhöhtem Druck gearbeitet werden kann. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können entweder in stöchiometrischem Verhältnis oder im Überschuss verwendet werden. Die Alkalisalze der Verbindung II können entweder in der Reaktion selber hergestellt werden oder in bereits vorgebildeter Form zum Einsatz gelangen. The reaction described is preferably carried out at a temperature in the range from 40 to 80 ° C., which is generally carried out at atmospheric pressure, but can optionally also be carried out under reduced or elevated pressure. The individual starting compounds can be used either in a stoichiometric ratio or in excess. The alkali salts of compound II can either be prepared in the reaction itself or can be used in the form already pre-formed.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind mit Wasser mischbare Verbindungen, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und verschiedene Butanole, gleichfalls Aceton, Pyridin, Triäthylamin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykol-monomethyl-äther oder Äthylenglykol-monoäthyläther. Suitable solvents for the reaction are water-miscible compounds, preferably lower alcohols, such as methanol, propanol, isopropanol and various butanols, likewise acetone, pyridine, triethylamine, polyhydric alcohols, such as ethylene glycol, and also ethylene glycol monomethyl ether or ethylene glycol monoethyl ether.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen in der Regel LDso-Werte von über 1 g/kg Körpergewicht. 1-n-Butyl-3-n-propyl-7-(l-methyl-2-oxopropyl)xanthin wurde getestet an Katzen, welche mit Urethan-chloralose anästheti-siert worden waren, unter Verwendung des im deutschen Patent Nr. 2 402 908 beschriebenen Systems. Es zeigt sich dabei, dass der Blutdurchfluss durch die Skelettmuskulatur mit Dosen im Bereich von 4,4 bis 27,9 mg/kg Körpergewicht signifikant verbessert wurde. The compounds produced according to the invention generally have LD 50 values of over 1 g / kg of body weight. 1-n-Butyl-3-n-propyl-7- (l-methyl-2-oxopropyl) xanthine was tested on cats which had been anesthetized with urethane-chloralose using the method described in German Patent No. 2,402 908 system described. It can be seen that the blood flow through the skeletal muscles was significantly improved with doses in the range from 4.4 to 27.9 mg / kg body weight.
Bei Versuchen an Meerschweinchen, welche mit Urethan-chloralose anästhetisiert worden waren, wurde gefunden, dass Arrhythmien, welche durch elektrische Anregung der rechten Herzkammer mit steigender Spannung erzeugt worden waren, vermindert werden können durch eine 30 Minuten zuvor erfolgte Gabe von 32 mg/kg Körpergewicht an l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin oder an l-n-Butyl-3-n-propyl-7-( 1 -methyl-2-oxopropyl)xanthin. In experiments on guinea pigs, which had been anesthetized with urethane-chloralose, it was found that arrhythmias, which were generated by electrical excitation of the right ventricle with increasing voltage, can be reduced by administering 32 mg / kg body weight 30 minutes earlier on l-butyl-3-ethyl-7- (3-oxobutyl) xanthine or on l-butyl-3-n-propyl-7- (1-methyl-2-oxopropyl) xanthine.
Beispiel 1 example 1
l-n-Butyl-3-äthyl-7-(2-oxopropyl)xanthin 41,1 g l-Brompropan-2-on wurden aufgelöst in 400 ml absolutem Äthanol in einem 1-Liter Dreihalskolben. Hierzu wurde bei Siedetemperatur langsam eine Lösung von 51,8 g Natrium-l-n-butyl-3-äthyl-xanthin in 300 ml Äthanol hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde festes Natri-umbromid abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer abgetrieben. Die erhaltene feste Substanz wurde aufgelöst in Chloroform und gewaschen mit 1-n NaOH-Lösung, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Chloroformphase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und hinterliess ein Produkt, welches aus Petroläther auskristallisiert wurde. Erhalten wurden 33,8 g l-n-ButyI-3-äthyl-7-(2-oxo-propyl)xanthin mit dem Schmelzpunkt 103°C. 1-n-Butyl-3-ethyl-7- (2-oxopropyl) xanthine 41.1 g of 1-bromopropan-2-one were dissolved in 400 ml of absolute ethanol in a 1 liter three-necked flask. For this purpose, a solution of 51.8 g of sodium l-n-butyl-3-ethyl-xanthine in 300 ml of ethanol was slowly added at the boiling point. The reaction mixture was refluxed for 5 hours. After cooling, solid sodium bromide was filtered off and the solvent was removed from the filtrate by evaporation on a rotary evaporator. The solid substance obtained was dissolved in chloroform and washed with 1N NaOH solution to remove unreacted starting material. The chloroform phase was dried, filtered and evaporated in vacuo, leaving a product which was crystallized from petroleum ether. 33.8 g of l-n-butyl-3-ethyl-7- (2-oxo-propyl) xanthine with a melting point of 103 ° C. were obtained.
Analyse: Analysis:
C C.
H H
N N
O O
Berechnet: Calculated:
57,52 57.52
6,90 6.90
19,16 19.16
16,42 16.42
Gefunden: Found:
57,30 57.30
6,91 6.91
19,11 19.11
16,66 16.66
57,34 57.34
6,83 6.83
19,13 19.13
16,76 16.76
Beispiel 2 Example 2
l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin 16,8 g l-n-Butyl-3-äthylxanthin, 160 ml Methylvinylketon, 160 ml Methanol und 7,5 ml Triäthylamin wurden eingebracht in einen Dreihalskolben von 250 ml Inhalt und das Gemisch langsam unter Rühren auf 40 bis 45°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur belassen, bis kaum mehr l-n-Butyl-3-äthyl-xanthin darin vermittels Dünn-schichtcliromatographie nachgewiesen werden konnte. Dies war nach ungefähr 45 bis 60 Minuten Reaktionsdauer der Fall. Das Gemenge wurde eingedampft in einen Rotationsverdampfer und das erhaltene Produkt kristallisiert aus Äthylacetat/ Petroläther, wobei l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin erhalten wurde. Schmelzpunkt 106 bis 107°C. In-butyl-3-ethyl-7- (3-oxobutyl) xanthine 16.8 g of in-butyl-3-ethylxanthine, 160 ml of methyl vinyl ketone, 160 ml of methanol and 7.5 ml of triethylamine were placed in a three-necked flask of 250 ml and the mixture slowly warmed to 40-45 ° C with stirring. The reaction mixture was left at this temperature until hardly any more l-n-butyl-3-ethyl-xanthine could be detected therein by means of thin layer chromatography. This was the case after approximately 45 to 60 minutes of reaction. The mixture was evaporated in a rotary evaporator and the product obtained crystallized from ethyl acetate / petroleum ether to give 1-n-butyl-3-ethyl-7- (3-oxobutyl) xanthine. Melting point 106 to 107 ° C.
Analyse: Analysis:
C H N O C H N O
Berechnet: 58,81 7,24 18,29 15,67 Gefunden: 58,67 7,13 18,60 15,27 Calculated: 58.81 7.24 18.29 15.67 Found: 58.67 7.13 18.60 15.27
Beispiele 3 bis 6 Unter Verwendung analoger Arbeitsweisen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, wurden Verbindungen der Formel I in folgender Weise hergestellt: Examples 3 to 6 Using analogous procedures as described above, compounds of the formula I were prepared in the following manner:
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
«0 «0
617700 617700
4 4th
Tabelle table
Beispiel example
R R
A A
Arbeitsweise Schmelzpunkt ( ° C) gemäss Beispiel und Kristallisations-Nr. mittel Working method Melting point (° C) according to example and crystallization no. medium
% %
Ausbeute yield
Analyse analysis
% %
c c
H H
% %
N N
% %
0 0
3 3rd
C2HS C2HS
CH- CH-
CH3 CH3
1 1
Öl oil
63 63
berechnet: gefunden: calculated: found:
58.81 59.22 59.25 58.81 59.22 59.25
7.24 7.37 7.40 7.24 7.37 7.40
18.29 17.94 17.98 18.29 17.94 17.98
15.67 15.54 15.47 15.67 15.54 15.47
4 4th
n-C3H7 n-C3H7
CH2 CH2
1 1
115 115
Äther/Benzin Ether / gasoline
72 72
berechnet: gefunden: calculated: found:
58.81 58.42 58.50 58.81 58.42 58.50
7.24 7.12 7.02 7.24 7.12 7.02
18.29 17.94 17.81 18.29 17.94 17.81
15.67 16.54 16.60 15.67 16.54 16.60
5 5
n-C3H7 n-C3H7
CH2- CH2-
-CH2 -CH2
1 oder 2 1 or 2
104-105 104-105
Methanol/W asser Methanol / water
78 78
berechnet: gefunden: calculated: found:
59.98 59.92 59.91 59.98 59.92 59.91
7.55 7.51 7.45 7.55 7.51 7.45
17.49 17.49 17.51 17.49 17.49 17.51
14.98 14.98 15.08 14.98 14.98 15.08
6 6
n-C3H7 n-C3H7
CH- CH-
CH3 CH3
1 1
78 78
Äther ether
54 54
berechnet: gefunden: calculated: found:
59.98 60.44 60.11 59.98 60.44 60.11
7.55 7.38 7.20 7.55 7.38 7.20
17.49 18.07 17.94 17.49 18.07 17.94
14.98 14.98
14.63 14.63
14.64 14.64
B B
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