CH617700A5 - Process for the preparation of novel xanthene derivatives - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinderivaten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, welche zur Behandlung von Störungen im cardiovasculären System verwendet werden können.

Die westdeutschen Patente Nr. 1 233 504, 1 235 320, 932 489 und 2 234 202 sowie das Schweizer Patent Nr. 325 292 beschreiben verschiedene Xanthinderivate. Indessen zeigt keine der dort beschriebenen Verbindungen antiarrhythmische oder den Blutdurchfluss verbessernde Eigenschaften. Demgegenüber hat sich gezeigt, dass die bisher unbekannten erfindungsgemäss hergestellten Xanthinderivate den Blutdurchfluss durch die Skelettmuskulator begünstigen und dass einige davon sich durch antiarrhythmische Wirksamkeit auszeichnen.

Die neuen Verbindungen besitzen die Formel I

A-CO-CH

CH,CH_CH_CH

• I

R

In dieser Formel ist A n-Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann und R bedeutet Äthyl oder n-Propyl.

Besonders geeignet sind hierbei solche Verbindungen, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R und A zusammen grösser als 3, z.B. 4 oder 5, ist.

Geeignete Gruppen A sind — CH2—, — CH(CH3) —, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- u. dgl.

Besonders geeignete Gruppen A sind solche, welche 1,2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere die Gruppen -CTfe-, -CH2-CH2- und -CH(CH3)-.

Zur Verwendung in pharmazeutischen Präparaten eignen sich insbesondere die folgenden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen:

(a) l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin,

(b) l-n-Butyl-3-äthyl-7-(l-methyl-2-oxobutyl)xanthin,

(c) l-n-Butyl-3-n-propyl-7-(2-oxopropyl)xanthin,

(d) l-n-Butyl-3-n-propyl-7-(3-oxobutyl)xanthin und

(e) 1 -n-Butyl-3 -n-propyl-7-(l-methyl-2-oxobutyl)xanthin.

Präparate, welche die Verbindungen (a) oder (c) enthalten, eignen sich insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien, wogegen Präparate mit der Verbindung (b) besonders als Verbesserer des Blutdurchflusses geeignet sind.

Pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, eignen sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung an den Menschen.

Oral verabfolgbare Präparate können die Form von Tabletten, Kapseln, Sachets, Granalien, Pulvern, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen aufweisen. Sie können die üblichen Verdünnungsmittel, Bindungsmittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Agenzien, Gleitmittel, Überzugsmaterialien, geschmack- und farbgebende Zusätze, Lösungsmittel, Verdicker, Suspensionsagenzien, Süsstoffe oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze, z.B. Gelatine, Lactose,

Stärke, Talk, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Polyglykole und Sirupe enthalten. Falls es sich um Tabletten oder Kapseln handelt, können darin vorbemessene Dosierungen enthalten sein. Granalien, Pulver, Suspensionen u. dgl. können in vorbemessene Dosen unterteilt sein oder in Behältern vorliegen, woraus sie in geeigneter Dosis entnommen werden können.

Injizierbare Präparate sind Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder sie können auch in fester Form oder in Form eines Konzentrates vorliegen, woraus sich das injizierbare Präparat rasch herstellen lässt.

Die pharmazeutischen Präparate aus den erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können nach üblichen Methoden durch Vermischen, Tablettieren u. dgl. hergestellt werden.

Bevorzugt werden die Substanzen, eingearbeitet in oral s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

617 700

verabfolgbare Präparate, insbesondere solche mit einheitlich unterteilten Dosen wie Tabletten, Kapseln u. dgl.

Die aus den erfindungsgemäss hergestellten Substanzen hergestellten Zubereitungen lassen sich mit Vorteil einmal oder mehrmals im Tag verabfolgen, derart, dass die gesamte Tagesdosis im Bereich von 1 bis 1000 mg für einen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht liegt, vorteilhaft z.B. zwischen 2 und 500 mg. Solche einheitliche Dosierungen enthalten an Aktivsubstanz zweckmässig Mengen zwischen 0,5 und 500 mg, beispielsweise 1 bis 250 mg.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Xanthinderivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II

CH3-CH2-CH2-CH2n.n.

R

umsetzt mit einer Verbindung der Formel III

X-A-CO-CHs (in)

worin X ein mit dem Alkalimetall abspaltbarer Rest ist und die Carbonylgruppe gegebenenfalls intermediär geschützt wird, oder dass man, falls A — CH2—CH2— oder —CH2—CH(CH3)— ist, eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV

CH2 = CY - CO - CH3 (IV)

in welcher Y Wasserstoff oder Methyl ist, in alkalischem Medium bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.

Die beschriebene Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 80°C, wobei in der Regel bei atmosphärischem Druck gearbeitet wird, gegebenenfalls aber auch unter vermindertem oder erhöhtem Druck gearbeitet werden kann. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können entweder in stöchiometrischem Verhältnis oder im Überschuss verwendet werden. Die Alkalisalze der Verbindung II können entweder in der Reaktion selber hergestellt werden oder in bereits vorgebildeter Form zum Einsatz gelangen.

Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind mit Wasser mischbare Verbindungen, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und verschiedene Butanole, gleichfalls Aceton, Pyridin, Triäthylamin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykol-monomethyl-äther oder Äthylenglykol-monoäthyläther.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen in der Regel LDso-Werte von über 1 g/kg Körpergewicht. 1-n-Butyl-3-n-propyl-7-(l-methyl-2-oxopropyl)xanthin wurde getestet an Katzen, welche mit Urethan-chloralose anästheti-siert worden waren, unter Verwendung des im deutschen Patent Nr. 2 402 908 beschriebenen Systems. Es zeigt sich dabei, dass der Blutdurchfluss durch die Skelettmuskulatur mit Dosen im Bereich von 4,4 bis 27,9 mg/kg Körpergewicht signifikant verbessert wurde.

Bei Versuchen an Meerschweinchen, welche mit Urethan-chloralose anästhetisiert worden waren, wurde gefunden, dass Arrhythmien, welche durch elektrische Anregung der rechten Herzkammer mit steigender Spannung erzeugt worden waren, vermindert werden können durch eine 30 Minuten zuvor erfolgte Gabe von 32 mg/kg Körpergewicht an l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin oder an l-n-Butyl-3-n-propyl-7-( 1 -methyl-2-oxopropyl)xanthin.

Beispiel 1

l-n-Butyl-3-äthyl-7-(2-oxopropyl)xanthin 41,1 g l-Brompropan-2-on wurden aufgelöst in 400 ml absolutem Äthanol in einem 1-Liter Dreihalskolben. Hierzu wurde bei Siedetemperatur langsam eine Lösung von 51,8 g Natrium-l-n-butyl-3-äthyl-xanthin in 300 ml Äthanol hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde festes Natri-umbromid abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer abgetrieben. Die erhaltene feste Substanz wurde aufgelöst in Chloroform und gewaschen mit 1-n NaOH-Lösung, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Chloroformphase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und hinterliess ein Produkt, welches aus Petroläther auskristallisiert wurde. Erhalten wurden 33,8 g l-n-ButyI-3-äthyl-7-(2-oxo-propyl)xanthin mit dem Schmelzpunkt 103°C.

Analyse:

C

H

N

O

Berechnet:

57,52

6,90

19,16

16,42

Gefunden:

57,30

6,91

19,11

16,66

57,34

6,83

19,13

16,76

Beispiel 2

l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin 16,8 g l-n-Butyl-3-äthylxanthin, 160 ml Methylvinylketon, 160 ml Methanol und 7,5 ml Triäthylamin wurden eingebracht in einen Dreihalskolben von 250 ml Inhalt und das Gemisch langsam unter Rühren auf 40 bis 45°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur belassen, bis kaum mehr l-n-Butyl-3-äthyl-xanthin darin vermittels Dünn-schichtcliromatographie nachgewiesen werden konnte. Dies war nach ungefähr 45 bis 60 Minuten Reaktionsdauer der Fall. Das Gemenge wurde eingedampft in einen Rotationsverdampfer und das erhaltene Produkt kristallisiert aus Äthylacetat/ Petroläther, wobei l-n-Butyl-3-äthyl-7-(3-oxobutyl)xanthin erhalten wurde. Schmelzpunkt 106 bis 107°C.

Analyse:

C H N O

Berechnet: 58,81 7,24 18,29 15,67 Gefunden: 58,67 7,13 18,60 15,27

Beispiele 3 bis 6 Unter Verwendung analoger Arbeitsweisen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, wurden Verbindungen der Formel I in folgender Weise hergestellt:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

617700

4

Tabelle

Beispiel

R

A

Arbeitsweise Schmelzpunkt ( ° C) gemäss Beispiel und Kristallisations-Nr. mittel

%

Ausbeute

Analyse

%

c

H

%

N

%

0

3

C2HS

CH-

CH3

1

Öl

63

berechnet: gefunden:

58.81 59.22 59.25

7.24 7.37 7.40

18.29 17.94 17.98

15.67 15.54 15.47

4

n-C3H7

CH2

1

115

Äther/Benzin

72

berechnet: gefunden:

58.81 58.42 58.50

7.24 7.12 7.02

18.29 17.94 17.81

15.67 16.54 16.60

5

n-C3H7

CH2-

-CH2

1 oder 2

104-105

Methanol/W asser

78

berechnet: gefunden:

59.98 59.92 59.91

7.55 7.51 7.45

17.49 17.49 17.51

14.98 14.98 15.08

6

n-C3H7

CH-

CH3

1

78

Äther

54

berechnet: gefunden:

59.98 60.44 60.11

7.55 7.38 7.20

17.49 18.07 17.94

14.98

14.63

14.64

B

Claims (5)

1. 617700
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man von einer Verbindung der Formel (III) ausgeht,

   worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinderivaten der Formel

   A- CO

   CH,CH0CH„CH

   worin A n-Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das mit einer Methylgruppe substituiert sein kann, und R Äthyl oder n-Propyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel

   CH-CH0CH~CH

   R

   umsetzt mit einer Verbindung der Formel

   X-A-CO-CH3 (HI)

   worin X ein mit dem Alkalimetall abspaltbarer Rest ist und die Carbonylgruppe gegebenenfalls intermediär geschützt wird, oder dass man, falls A — CH2—CH2— oder — CH2— CH(CH3)— ist, eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel

   CH2 = CY- CO - CH3 (IV)

   in welcher Y Wasserstoff oder Methyl ist, in alkalischem Medium bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbonyl in der Verbindung der Formel (III) bei der Umsetzung in reversibler Weise schützt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Äthylrest ist und die in 7-Stellung den 3-Oxobutyl- oder l-Methyl-2-oxobutylrest aufweist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein n-Propylrest ist und die in 7-Stellung den 2-Oxopropyl-, 3-Oxobutyl- oder l-Methyl-2-oxobutylrest aufweist.