DD153549A5

DD153549A5 - Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten

Info

Publication number: DD153549A5
Application number: DD80224466A
Authority: DD
Inventors: Henri Demarne; Claude Bernhart; Jacqueline Lansen
Original assignee: Clin Midy
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1982-01-13
Also published as: NZ195233A; CS225823B2; YU21283A; ATE5561T1; ES8200347A1; CA1156653A; GR69616B; AR231975A1; CS225840B2; YU261180A; BR8006547A; DK156650C; NO153849B; NO153849C; FI75339C; IL61250A; IE50827B1; DK156650B; JPS5661355A; US4356177A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Syntheseverfahren von Pyridinderivaten der Formel I, worin R tief 1 ein Alkyl oder eine alizyklische Gruppe ist, R tief 2 und R tief 3 Alkyle, alizyklische Gruppen sind oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Verbindung bilden, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel II verwendet, mit dem man nacheinander zwei Substitutionsreaktionen des Radikals -CH tief 2 - durchfuehrt, um das entsprechende substituierte Nitril zu erhalten und man danach die Hydrolyse der Nitrilfunktion des erhaltenen Produktes vornimmt, um das entsprechende Amid zu erhalten.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigen- schäften, insbesondere antisinusarhythmischer und thrombozytenaggregationshemmender Wirkung.

Sie werden angev/andt als Arzneimittel, beispielsweise al's Herzinfarktschutz, zur Beseitigung von Störungen des ventrikulären Rhythmus durch Ischämie sowie von Störungen durch Thrombozytenaggregation«,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber b'ekannt, welche Verbindungen bisher als Herzinfarktschutz, zur Beseitigung von Störungen des ventrikulären Rhythmus oder von Störungen durch Thrombozytenaggregation angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten bekannt.

Ziel der Erfindung .

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, beispielsweise mit antisinusarhythmischer -und thrombozytenaggregationshemmender Wirkung·

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4 4 6 6 - 2 -

Darlegung des Wesens der Erfindung .

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten'Eigenschaften aufzufinden und Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfugung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden neue Pyridinderivate der allgemeinen Formel I . . . .

4 ' ' ·

hergestellt, worin

- die Gruppe B Pyridin in der 2-., 3-oder 4-Stellung substituiert,

- R.. eine gesättigte oder ungesättigte .unver zweig te oder verzweigte Alkylgruppe mit. 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine alizyklische Gruppe,

-'Rp und Ro eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine alizyklische Gruppe sind, oder die zwei Gruppen R„ und R- mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Ketten darstellen, die eventuell ein zweites Heteroatom enthalten und einen oder mehrere Substituenten haben können, insbesondere eine oder mehrere Alkylgruppen, .

- η .gleich 2, 3 oder 4 ist, ·

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2 2 A

Die Verbindungen (I) bi,lden mit organischen oder anorgani-' sehen Säuren lösliche Salze, Diese Salze mit den pharmazeutisch geeigneten Säuren sind Bestandteil der Erfindung· Die Verbindungen (I) v/erden nach einem der folgenden Reaktionsschemata hergestellt: Verfahren A, wenn R.. ein gesättigtes Radikal ist, und Verfahren B, wenn R. ein unge- . sättigtes Radikal ist*

Methode A:

I₄ OO R₅

CHg-CAIi

X(0H₂)_n B

^R4

R/

CO

C ._

(CH₀) N

(D

Das mit einem Aldehyd oder einem Keton R,CO R^ (R, = H oder Alkyl, R₁- = Alkyl) in Gegenwart von Essigsäure und Piperidinbehandä-te Pyridylacetonitr.il j_ führt zur Bildung von Ethylenitril 2, Dieses wird katalytisch zu gesättigtem Nitril 2. reduzierte Letzteres ergibt, nachdem es einer

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22 A 46 6 - 4 - :;."

Alkylierungsreaktion durch eine Halogenkette ausgesetzt wurde

^(σΗ2>η

.R₂

^E3.

(X = Halogen) die Verbindung 4_, deren Nitrilgruppe zu Amid hydriert wird und zur Verbindung I führt. ·

Eine richtige Wahl der zur Herstellung von 2 verwendeten Radikalen R, und Rj- des Aldehyds oder des Ketons ermöglicht es, in der Endverbindung I gesättigte verzweigte, unver- oder zyklische Radikale R₁ zu erhalten.

Methode B;

X. -

4(—CHg— O SH · I -(J- OH-O —ti

R₁X ^^ . fi

C-C=N

^ j —14— C ' - CO

V^ ι

R₂ (I)

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22 4 46 6 - 5- .

Das Pyridylacetonitril J_ wird zuerst einer Alkylierung in Gegenwart einer Halogenkette ausgesetzt:

X— (CH₀V N^ ^ (X = Halogen) und ergibt Nitril 5.

Letzteres wird anschließend einer zweiten Alkylierung in Gegenwart einer Verbindung R^X (X = Halogen) ausgesetzt, die somit zur Bildung von Kitril 6 führt. Man erhält am ' Ende die Verbindungen (I) durch Hydrolyse des Nitrils in Gegenwart von Kali in wässerig-alkoholischem Medium«

Ausführungsbeispiel

Die folgenden, keineswegs einschränkenden Beispiele wurden zum Zwecke der Veranschaulichung der Herstellung der Verbin dungen (I) nach einem der Verfahren A und B gegeben.

Beispiel 1 (Verfahren A) (Diisopropylamino-2~ethyl)-2~(pyridyl-2)-2r-methyl-4-

pentamid ·

(CM 7857)

CH₃ /^CH3

I : R₁ = - CH₂ CH<^ R₂'= R₃ = -CH<^ η = 2

a) Methyl~4-(pyridyl-2)-2~penten-2-nitr.il

In einen mit einem Wasserabscheider ausgestatteten KoI- ben werden 7 g Pyridyl-2-acetonitril, 12,8 g Isobutyraldehyd, 0,9 ml Essigsäure, 0,18· ml Piperidin und 250· rnl trockenes Benzen gegeben. Es wird 3 Stunden mit Rücklauf erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktioiasgemisch mit 'Wasser gewaschen, die organische Pha;se wird mit Natriumsulfat getrocknet "und das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft» _ .

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2 2 A-A 6 6 - 6 -

Durch Destillation des Rückstandes erhält man eine gelbe Flüssigkeit (9,9 g); E./1,4 mm Hg: 89 bis 92 ⁰C.

b) Methyl-4-(pyridyl-2)-2-pentanitril

Die Lösung von 9 g der oben erhaltenen Verbindung wird - in 100 ml 96 %igem Ethanol gelöst - in Gegenwart von 3)8 g 5 %ig palladinierter Kohle bei Temperatur und Druck der Umgebung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird gefiltert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

Man erhält eine gelbe Flüssigkeit (9g), die so wie sie ist weiterverwendet wird.

c) (Diisopropylamini-2-ethyl)-2~(pyridyl-2)-2-methyi-4-pentanitril

Die Mischung aus 9 g des vorher genannten Nitrils, 9,3 g Chlor-i-diisopropylamino-2-ethan und 2,2 g pul~ verisiertem Natriumamid in 150 ml trockenem Toluen wird zwei Stunden .im Rücklauf erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und dann wird die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Man erhält eine orangenfarbene Flüssigkeit (15,1 g)_s die so wie sie ist für den.folgenden Arbeitsgang verwendet wird, .

d) CM 7857

Man erhitzt 1 Stunde 15,1 g der zuvor erhaltenen Verbindung in 100 ml Schwefelsäure d =1,83 auf 120 ⁰C. Nach Abkühlung wird die Lösung unter Schütteln auf 600 g zerstampftes Eis gegossen. Man alkanisiert mit einer' 40 %igen Sodalösung und extrahiert mit Chloroform. Die"

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organische Phase v/ird mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel zur Trockene einge-

. dampft. Der Rückstand v/ird mit einer Tonerdesäule chromatographiert,,wobei mit einem Ethylpentanacetat-Gemisch eluiert wird/

Man erhält einen farblosen festen.Stoff (6,9 g). lach Rekristallisation in Isopropylether, F : 107 bis 108 ⁰G.

Beispiel 2 (Methode B) (Diisopropylamino-2-et.hyl)-2-(pyridyl-2)-2-methyl-4-penten-

4-amid _i

(CM 40348)

= ~~~CHp C V_n^ ι Rq ⁼ Rt ⁼ CH ->. j n = 2

L·

a) Diisopropylamino-4-(pyr,idyl-2)~"2-butan~rJ.tril

In einen Kolben gibt man 8 g Pyridyl-2-acetonitril, 8,81 g Chlor-1~diisopropylamino-2-ethan und 0,27 g Benzyltriethylammoniumchlorid. Die Temperatur wird unter 35 °C gehalten, und man gibt 35 cur 50 %iges Soda hinzu. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 35 ⁰C erwärmt. Nach Rückkehr zur Umgebungstemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert,' Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft.

Durch Destillation des Rückstandes erhält man eine gelbe Flüssigkeit (9,36 g); F_e/0,6 ram HG: 133 bis 134 °C

b) Diisopropylamino-2~ethyl)-2~(pyridyl-2)-2~methyl~4-

• penten-4~nitril) .

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' . ' ' ' AP C .07 D / 224 466

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22 4A6 6 - β-

In eine Dreihalsflasche unter Stickstoffatmosphäre werden 1,5 g Natriumhydrid (55 bis 60 %ige Dispersion in Öl) und 60 ml Dimethylformamid (DIiEP) gegeben. Dazu werden tropfenweise bei Umgebungstemperatur 7,35 g des in 30 ml DMF gelösten vorangegangenen Mtrils gegeben. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und gibt dann · 3 g in 30 ml DMF gelöstes Methyl-2-chlor-3~propen hinzu. Man rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und danach wird das DICP unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird von ¥/asser aufgenommen und dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet und&ηη zur Trockene eingedampft.

Man erhält eine orangefarbene Flüssigkeit (10,2 g), die so wie sie ist für den folgenden Schritt verwendet wird.

c) CM 40348

10,·2 g der zuvor hergestellten Verbindung, 36 g Kali, 150 ml 95 %iges Ethanol und 200 ml Wasser werden 86 Stunden im Rücklauf erhitzt. Der Alkohol wird eingedampft und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird auf natriumsulfat getrocknet und das' Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einer Chromatographie-Analyse mit einer Tonerdesäule unterzogen, wobei zunächst mit einer Ethylpentanacetat- und danach mit einer Ethylacetatmischung eluiert wird. Man erhält 4,73 g weißen festen Stoff, der in Hexan rekristallisiert wird

Fi 92 bis 93 °C. · .

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2 2 A A 6 6 , . ,9 .

Beispiele 3 bis 22

Wenn man nach dem Verfahren A arbeitet, dabei jedoch das Ausgangspyridylacetonitril und/oder das Carbonylreagens R₄COR₁-, das in der ersten Etappe verwendet wird, und/oder die in der dritten Etappe eingesetzte Halogenkette variiert, erhält man die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen I.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden für die Tier- und Humanpharmakologie und insbesondere zum Aufzeigen ihrer antisinusarhythmischen und antithrombozytischen Eigenschaften untersucht.

Tabelle I

Sc.hlüssel- nummer	Substi- tutions- stelle am Pyridin	2	R₁	<	η	T!	R₂	Schmelzpunkt, ⁰C (Kristallisations- mittel)
7526	2	2		^^H3	2	It	/CHo .CH > r ^CH3	104 bis 105 Isopropylether
		CHo I ³ -CH-CH₂CH₃		t?	CH^ ³ ^CH₃
7641	2	• -CH₂CH₃	2	It	tt	85 bis 86 Isopropylether .
7827	* 2	-CH CH₂CH₃.	2	tt	tt	90.bis 91 Isopropylether
7828	2	—CHpCHpGHo	2	tJ	tt	. 93 bis 94 Isopropylether
7855	2	—GHpCHpCHpCHpCHo	2	tt	62 bis 63 96 %iges Ethanol
7927	2	tt	87 bis 88 Isopropylether
7973:	2	tt	90 bis 91 Isopropylether

Tabelle I (Seite 1)

Sub s ti tu-Schlüsseltionsstelle

nummer am Pyridin

7956

7974

7975

7976. Schmelzpunkt, G

(Kristallisationsmittel)

-CH,

-CH.

-CH₉-OH

H₃C 2 -K

. H₃C

117 " . Isopropylether.

119 bis 120.

Isopropylether

78 bis 79 Hexan

108 bis 109 Isopropylether

(Ji

Ul |> J

CD Ιχ) CD

_λ ro

Φ* O ·

rv>

-P=* CPv

Tabelle I (Seite 2)

Schlüssel- nummer

Substitutionsstelle am .Pyridin

Rr

^U2

Schmelzpunkt, C (Kristallisa- ' tionsmittel)

40003

40023

•40156

4OI63

CH,

-CH₂-CH-CH₃

/^H

-CH₀ -C-CH \

-CH₂ -CH

/^0H3

-CH₂-CH₂-CH .CH

CH;

CH

^CH,

89 bis 90 Isopropylether

103 bis 104 Isopropylether

CH

0H

CH₀-CH

CH, 3

106 bis 107

Isopropylether

92 bis 93 Isopropylether

CH₂-CH₃

(Ti

cn

ro	Ω O	—j. CO
I	Ö	ro
VJl co		VO co
214

Tabelle I (Seite 3)

Schlüs- Substituseltionsstelle

nummer am Pyridin

Ό,

-N

Schmelzpunkt, C (Kristallisationsmittel)

40165

40196

40226

-CH₂-CH

CH₂-CH;

CH₂-CHV

-E

CH

-CH.

CH,

.ch'

CH.

74 bis 76 Isopropyle.th.er

54 bis 56

139 bis 140 Isopropylether

cn

03 h) CP

Μ Ο

ro

-CTv

Tabelle I (Seite 4)

Schlüssel nummer	Substitu-· tionsstelle am Pyridin	^R1	CH₃ 3	η	• ^N	Schme1zpunkt, ⁰C (Kristallisa tionsmittel)
40453	4	-CH₂-CH^		. 2	CH <^	127 bis 128 Isopropylether
			CH₃		CH^
40455 '	3	-CH₂-CH_n^	2		110 bis 111' Isopropylether
		^CH₃ ^CH₃ .CH₃ """C¹TT
CH₃
CH₃ .CH₃ ^CH₃

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I 4 4 6 6 - 15 - . ..·...

Darstellung der antisinusarhythmischen Eigenschaften

Protokoll;'

Die antisinusarhythmische Wirkung dieser Moleküle wurde an einem Tiermodell für ventrikuläre Arhythmie ermittelt.

Hunde-Bastarde wurden anesthesiert und danach wurde ihnen durch retrograden Katheterismus eine Drahtspiralfeder in das Koronarienbett eingeführt. Gleichzeitig wurde auf dem Rücken des Tieres ein Frequenzmodulator-Mikrosender befestigt und an .zwei präkordiale Elektroden angeschlossen.

Das wieder in seinen Käfig gebrachte Tier wird dann von einer fortschreitenden Thrombose der Arteria interventricularis anterior befallen« Auf diese Weise stellt sich ein begrenzter und durch die Wand gehender Herzinfarkt ein, der eine anormale, aber wiederkehrende elektrische Aktivität hervorruft: ventrikuläre Tachychardie.

In diesem Zustand werden die Drogen per os (P.0) verabreicht, und die Pernmessungsanlage gestattet, die Entwicklung der Arhythmie zeitgetreu zu verfolgen.

Eine Zählung der sinusartigen und pathologischen systolischen Komplexe wird ständig durch elektronische Prozesse gesichert. So können Qualität 'und Wirkungsdauer des Produktes bestimmt werden. .

Ergebnisse; .

Die Ergebnisse für verschiedene Produkte sind in nachstehender Tabelle II zusammengefaßt. Die. Wirkung der getesteten Produkte bei ventrikulärer Tachykardie kommt entweder durch die Wiederherstellung' des Sinusrhythmus oder durch eine beachtliche Verbesserung des Verhältnisses:

2 2 4 Λ 6 6

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AP O 07 DV 224 466

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- 16 -

Anzahl anormaler Komplexe Anzahl sinusrhythmischer Komplexe

zum Ausdruck.

Tabelle II

Produkt Nr.

Dosis Anzahl mg/kg der P.O Tiere Wirkung auf ventrikuläre Tachykardie

CM	7526	50	3
CM	7641	50	2
CM	7827	50	1
CM	7828	•50	2
CM	7855	50	3
CM	7857	50	3
CM	40023	50	5
CM	40156	50	2

Sinusrhythmus oder 90 %ige Verbesserung· von 3 h 15 min bis mehr als 4 h 30 min.

Sinusrhythmus oder 70 bis 90 folge Verbesserung von 1 h 45 min. bis 6 h

4 h Verbesserung von 75 %

60 bis·95 %ige Verbesserung von 2 h 30 min. bis 5 h

Sinusrhythmus oder Verbesserung um 80 % von 3Q min. bis 3 h

Sinusrhythmus oder Verbesserung um 85 % von 3 h bis mehr als 4h 30 min.

50 bis 100 folge Verbesserung von

1 h bis 2 h 45 min.

Verbesserung um 50 % von 1 h bis

Beim Menschen führt die orale Verabreichung einer einmaligen Dosis von 50 mg CM 7857 zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus. · .

... 18. 2. 1981

. , AP C 07 D / 224 466 • 58 214 11

22 4 Α_6 6 - -ι? -

Darstellung der antithrombozytischen Eigenschaften Protokoll;

Die antithrombozytische Wirkung wurde in vitro und exvivo durch die turbidimetrisch^ Technik von Born ermittelt.

Die Versuche in vitro wurden an thrombozytenreichem Plasma des- Menschen durchgeführt. Das Testprodukt wird ex tempore in einer isotonischen Natriumchloridlösung gelöst. Das Produkt wird bei 37 C 5 Minuten in Gegenwart des thrombozytenreichen Plasmas inkubiert, bevor der thrombozytenbildende Stoff zugegeben wird.

•Die Versuche ex-vivo wurden an Pavianen durchgeführt, die am Vortage einer Wasserdiät unterzogen wurden. Das Testprodukt wird oral in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Die Blutentnahmen für die Analyse der Thrombozytenaggregation werden vor der Verabreichung des Produktes und dann 1, 2, 3» 4 und 24 h nach seiner Verabreichung vorgenommen.

Die Ergebnisse werden in Prozent der Verhinderung der Thrombozytenaggragation ausgedrückt, berechnet im Verhältnis zu den Kontrollen (100 % Aggregation).

Ergebnisse; · · ' .

Die an thrombozytenreichem Plasma des Menschen durchgeführten Versuche in vitro haben gezeigt, daß CM 7857 der durch das Kollagen induzierten Thrombozytenaggregation entgegenwirken kann. Die erforderliche Konzentration zur Hemmung der Thrombozytenaggregation um 50 % liegt nahe 80 ,.um.

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. AP C 07 D / 224 46 6

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224 46 6 - -ie -

Die Versuche ex-vivo worden nach oraler Verabreichung einer einmaligen Dosis von 50 mg/kg an vier Pavianen durchgeführt. Bei dieser Dosis ist eine Hemmung der durch ADP induzierten Thrombozytenaggregation um 30 % zu beobachten.

Beim Menschen ermöglichte die orale Verabreichung einer einmaligen Dosis von 50 mg VCM 7857_} Störungen durch Thrombozytenaggregation zu beseitigen.'

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine starke Wirkung auf Arhythmie besitzen. Sie weisen ebenfalls eine starke antithrombozytische Wirkung auf.

Infolgedessen können die Produkte (I) in der Humantherapie als Herzinfarktschutz zur Beseitigung von Störungen des ventrikulären Rhythmus durch Ischämie sowie von Störungen durch Thrombozytenaggregation angewendet werden.

Die Produkte können in galenischen, für orale Verabreichung geeigneten Formen (Tabletten, Geleekapseln «..) und für parenterale Verabreichung geeigneten Formen (Spritzampullen) angeboten werden.

Die erforderliche Dosis für eine antithrombozytische Wirkung oder für die Wiederherstellung des Sinusrhythmus beim Menschen liegt ungefähr zwischen 50 und 150 mg bei intravenöser Verabreichung und zwischen 400 und 800 mg bei oraler Verabreichung pro Tag.

Als Beispiel geben wir folgende gälenische Zubereitung' an: .

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AP C 07 D / 224

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22 A4 6 6 _ ₁₉ _

Tabletten

CM 7857 ,. 0,200 g

mikrokristalline Zellulose 0,140 g

Laktose 0,140 g

Magnesiumstearat . 0,020 g

0,50Qg

Claims

Erfindungsanspruch

- der Pyridinsubstituent an eine der Stellungen 2, 3 oder 4 des Pyridinzyklus gebunden ist,

- R- ein gerades oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine alizyklische Gruppe darstellt,

- R₂ und Ro eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine alizyklische Gruppe darstellen oder die beiden Radikale Rp und R^ noch mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Verbindung mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden,· die evtl. ein zweites Heteroatom trägt und 1 oder mehrere Substituenten in der Art der Alkylgruppen umfassen kann, ' ,

- η 2, 3 oder 4 bedeutet,

sowie deren Salze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren, insbesondere der pharmazeutisch zulässigen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsprodukt ein Pyridylacetonitril der Formel:

Iff. 2. 1981

AP C 07 D / 224 46.6 58 214 11

46 6 . - ₂₁ - ,

verwendet, mit dem man nacheinander zwei Substitutionsreaktionen des Alkylenradikals -CH₂- durchführt, um das · entsprechende substituierte I¹Titril zu erhalten und man ' dann die Hydrolyse der Mtrilfunktion des gewonnenen Produkts vornimmt, um das entsprechende Amid zu erhalten.
2. Verfahren nach Punkt 1, anwendbar bei der Herstellung von Derivaten, wobei das Radikal R. ein gesättigtes Alkyl oder eine alizyklische Gruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die aufeinanderfolgenden Reaktionen wie folgt durchführt :

a) man behandelt ein Pyridylaeetonitril der Formel:

-: C Ξ

mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel R.-worin R. H oder Alkyl und R₁- Alkyl ist, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Essigsäure und Piperidin durchgeführt wurde;

b) man reduziert das in der vorangegangenen Reaktion gewonnene Ethylennitr.il mittels Katalysator, um ein gesättigtes Nitr.il zu erhalten, wobei die Reaktion in bekannter Weise erfolgt;

c) man setzt das in einer Alkylierungsreaktion gewonnene gesättigte Nitril einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel:

22AA6 6 -22-

X-(CH₂:

aus, wobei X ein Halogen ist;

ά) man führt dann die Hydrolyse der Nitrilfunktion mit. dem in der vorangegangenen Reaktion erhaltenen Produkt durch, wobei diese Hydrolyse in der an sich bekannten Weise durchgeführt wird, um das entsprechende Amid zu·erhalten,

3· Verfahren zur Herstellung nach Punkt 1, anwendbar bei der Herstellung von Derivaten, wobei das Radikal R₁ ein ungesättigtes Alkylradikal ist, gekennzeichnet dadurch, daß man folgende Reaktionen durchführt:

a) man setzt ein Pyridylacetonitril der Formel:

einer Alkylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel X r>

S ²

aus, wobei X ein Halogen ist;

b) man setzt das gewonnene Produkt einer zweiten Alkylierungsreaktion. mittels einer Verbindung der Formel R.jX aus, worin R. ein ungesättigtes Alkyl ist;
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"AP C 07 D / 224 466 58 214 11 .

22 4 46 6 - 23 -

c) man führt anschließend in bekannter Weise die Hydrolyse der ITitrilfunktion des erhaltenen Produkts durch, um das entsprechende Amid zu erhaltene