HU184330B - Process for preparing pyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184330B
HU184330B HU802460A HU246080A HU184330B HU 184330 B HU184330 B HU 184330B HU 802460 A HU802460 A HU 802460A HU 246080 A HU246080 A HU 246080A HU 184330 B HU184330 B HU 184330B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
HU802460A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Demarne
Claude Bernhart
Jacqueline Lansen
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU184330B publication Critical patent/HU184330B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű píridin-szarmazékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő' sóinak előállítására. A vegyületek kedvező anti-aritmiás és vérlemezke anti-aggregáns hatással rendelkeznek.
A találmány tárgyához közelálló vegyületeket ismertet a 4 107 205 számú Egyesült Államok-beli és a 948 860 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás.
A találmány szerinti új piridin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben a B csoport a piridin-csoporthoz a piridin 2-es, 3-as vág)7
4-es helyzetében kapcsolódik,
Rí jelentése egyenes vagy elágazó, 1—7 szénatomos alkil-, 2—7 szénatomos alkenil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy (5—7 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil csoport,
R2 ésR3 jelentése egyenes, vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, n értéke 2, 3 vagy 4.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal vízben oldható sókat képeznek.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
i) egy (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely R4COR5 általános képle tű aldehiddel vagy ketonnal — ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkil vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-(1—3 szénatomos)-alkilcsoport, R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 jelentése a közbezárt szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkílcsoport ecetsav és piperidin jelenlétében oldószeres közegben reagáltatjuk, majd ii) az i) lépésben kapott etilén-nitril vegyületet katalitikusán redukáljuk, majd iii) a kapott telített nitril—vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom, R2 és R3 és n jelentése a fenti - alkilezzük, majd iv) a kapott nltril-vegyületet hidrolizáljuk, vagy
b)
i) egy (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely (Vii) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom, R2, R3 és n jelentése a fenti — alkilezzük, majd ii) a kapott vegyületet valamely RtX általános képletű vegyülettel - ahol R! jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése a fenti - ismételten alkilezzük, majd iii) a kapott nitril-vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott amid-vegyületet valamely gyógyászatilag megfelelő sav alkalmazásával sóvá alakítjuk.
Az ily módon kapott vegyületet ismételten alkilezésnek vetjük alá; a műveletet valamely R, X vegyület (X jelentése halogénatom) jelenlétében végezve egy (6) általános képletű nitril-vegyülethez jutunk. A nitril-vegyületet vizes alkoholos közegben, kálium-hidroxid. jelenlétében hidrolizáljuk, ily módon az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az alábbi, nem korlátozó értelmű példák a találmány szerinti megoldást szemléltetik.
.1. példa (A módszer)
-(2 - Di-izopropilaminoetil)-2-(2-piridil)-4-metil-pentánsavamid előállítása (CM 785 7)
Az (I) általános képletű vegyületben r, ±= —CH2-CH(CH3)2, R2=R3 =-CH(CH3)2,n=2.
a) 4-Metil-2-(2-piridil)-2-butén-karbonitril
Vízszeparátorral ellátott edénybe 7 g 2-piridil-acetonitrilt, 12,8 g izobutil-aldehidet, 0,9 ml ecetsavat, 0,18 ml piperidint és 250 ml vízmentes benzolt adunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt mintegy 80 °C-on hőkezeljük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk,
A maradékot desztillálva sárga színű folyadékot kapunk, hozam: 9,9 g. Forráspont: 1,4. Hgmm: 89-92 °C.
b) 4 -Metil-2-(2-piridil)-bu tán -karbon itril g a) pont szerint kapott vegyületet 96 °C hőmérsékleten 100 ml etanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomás alatt 20 °C-on hidrogénezünk; a művelethez 3,8 g 5 %-os palládiumot tartalmazó aktívszenet használunk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk.
g sárga színű terméket kapunk, amit a következő lépésben használunk fel.
c) 2-(2-Di-izopropilamino-etil)-2-(2-piridil)-4-metil-bután-karbonitril g fentiek szerint előállított nitril-vegyülethez 9,3 g [-klór-2-di-izopropilamino-etánt és 2,2 g nátrium-amidnak 150 ml vízmentes toluollal készült elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt 110 °C-on hőkezeljük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk.
15,1 g narancssárga színű folyadékot kaptunk, amit a következő lépésben használunk fel.
d) CM 785 7 számú vegyidet
A fentiekben kapott 15,1 g vegyületet egy óra hosszat 100 ml kénsavban (d = 1,83) 120 °C-on hökezeljük. Lehűtés után az oldatot keverés közben 600 g tört jégre öntjük. Az elegyet 40 %-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó száraz anyagot alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz pentán és etilacetát elegyét alkalmazzuk.
6,9 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
A kapott anyagot izopropil-éterből átkristályositjuk. Olvadáspont: 107-108 °C. E vegyületből sósavas sót képezhetünk. A só olvadáspontja: 129-131 °C.
2. példa (B módszer)
2-(2-Di-izopropilamino-etil)-2-(2-piridil)-4-metil-4-pentensav-amid
Az (I) általános képletű vegyületben.
^CH2
R, = -CH2- C. , R2=R3 = -CH(CH3)2, n = 2. CH3
184 330
a) 4-Di-izopropilamino-etil-2-(2-piridil)-propán-karbonitril g 2-piridil-acelonitrilt, 8,8J g 1 -klór-2-diizopropilamlno-etánt és 0,27 g benzil-trietil-ammónium-kloridot viszünk egy lombikba. A hőmérsékletet 35 °C alatt tartjuk, majd az elegyhez 35 ml 50 %-os nátrium-hidroxidoldatot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat 35 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, az oldószert elűzzük.
A maradékot desztillálva sárga színű folyadékot kapunk, hozam: 9,36 g. Forráspont: 0,6. Hginin: 132— 134 °C.
b) 2-( 2-Di-izopropilamino-etil)-2-( 2-piridil)-4-metilbutén-4-karbo-nitril háromnyakú lombikba nitrogén atmoszféra alatt 1,5 g nátrium-hidridet (55—60 %-os olajos diszperzió formájában) és 60 ml dimetil-formamidot viszünk. 7,35 g fentiek szerint kapott nitril-vegyületnek 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten a lombik tartalmához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 g 2-metil-3-klórpropénnek 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson a dimetil-formamidot ledesztilláljuk. A maradékot vízzé! felvesszük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátiium-szulfáttal vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk.
10,2 g narancsszínű folyadékot kapunk, amit a következő lépésben használunk fel.
ej CM 40348 számú vegyület
10,2 g fentiek szerint előállított vegyületet, 36 g kálium hidroxidot, 150 ml etanolt és 200 ml vizet 86 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezelünk. Az alkoholt lepároljuk, az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz először pentán és etilacetát elegyét, majd etilacetátot alkalmazunk.
4,73 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 92—93 °C.
3-22. példa
Az A eljárás szerint végezve a műveletet, azonban különféle kiindulási anyagot alkalmazva, az I. táblázatban feltüntetett (1) általános képletű vegyületeket kapjuk.
I. táblázat
Vegyületek kód száma B szubsztituens helyzete a piridin csoporton R, n -N Olvadáspont (kristályosításhoz használt oldószer)
7526 2 (a) csoport 2 (c) csoport 104-105
_,CH3 (izopropil-éter)
7641 2 -CH 2 (c) csoport 85-86
^ch3 (izopropil-éter)
ch3
7827 2 | -CH-CH2CH3 2 (c) csoport 90-91 (izopropil-éter)
7828 2 -ch2ch3 2 (c) csoport 93-94 (izopropil-éter)
Cp2CH3 62-63
7855 2 -CH—CH2CH3 2 (c) csoport (etanol 96 °C-on)
7927 2 -ch2 ch2ch3 2 (c) csoport 87-88 (izopropil-éter)
7973 2 -ch2ch2ch2ch2ch3 2 (c) csoport 90-91 (izopropil-éter)
7956 2 (b) csoport 2 (c) csoport 117' (izopropil-éter)
_^ch3 119-120
7974 2 -ch2-ch 2 (d) csoport (izopropil-éter)
'^'CHj
^-'CH3 /C2H5 78-79
7975 2 ch2ch 2 (hexán)
^CHj C2H5
184 230
B szubsztiVegyíiieiek tuens heiykódszáma zete a piridin csoporton
Olvadáspont (kristályosításhoz használt oldószer)
7976 2 _-CH3 —ch2 ch2ch 2 (c) csoport 108109 (izopropil-éter)
40003 2 ch3 ch3 1 -CH2-CH-CH3 2 (e) csoport 89-90 (izopropil-éter)
40023 2 /CII3 -CH2-C-CH3 xch3 2 (c) csoport 103-104 (izopropil-éter)
^ch3 106-107
40156 2 -CH2-Cíf -ch3 2 (f) csoport (izopropil-éter)
^cii3 92-93
40163 2 -CH2-CH2 -CH 2 (g) csoport (izopropil-éter)
'\ch3
--CH3 /CHj-CHj -ch374_76
40165 2 -CH2-CH - ch3 2 -N \ (izopropil-éter)
CH2-CH2 -ch3
-- ch3
40196 2 -ch2-cíF ch3 3 (c) csoport 54—56
--ch3 139-140
40226 2 -CH2-CH ch3 2 (h) csoport (izopropil-éter)
. CII3 • 127-128
40453 4 -ch2-ch ch3 2 (c) csoport (izopropil-éter)
-'CH3
40455 3 -CH2-CH CH3 2 (c) csoport 110-111 (izopropil-éter)
A találmány szerinti vegyületeket humán vizsgálatokkal és kísérleti állatokkal végzett farmakológiai vizsgálatokkal ellenőrizzük; vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek anti-aritmiás tulajdonságait, továbbá a vérlemezekre kifejtett anti-aggregáns hatást. 55
Anti-aritmiás tulajdonságok vizsgálata Vizsgálati eljárás
Az anti-aritmiás hatást állatokon előidézett ventrikuláris aritmia esetében vizsgáljuk.
Korcs kutyákat érzéstelenítjük, majd a koszorúérbe visszafelé katéterezve fém spirált vezetünk be, ugyan- θ5 akkor egy frekvencia-modulátor mikroadót rögzítünk az állatok hátára, és ezt két praecordiális elektróddal kötjük össze.
A ketreceikben elhelyezett állatok az elülső interventrikuláris artéria növekvő mértékű trombózisának jeleit mutatják. Ily módon a szívizom lokalizált transzmurális infarktusa lép fel, ami ventrikuláris tachycardiában mutatkozik meg.
Ebben az állapotban a találmány szerinti vegyületeket per os adjuk be az állatoknak, majd folytatjuk az ellenőrző vizsgálatokat, amelyek során ellenőrizzük a diszritmia alakulását.
A sino-aurikuláris és a patológiás sistolés komplexumot elektronikus ellenőrzésnek vetve alá, kvalitatíve és kvantitatíve értékelhető a vizsgált vegyületek hatása.
184 330
Eredmények
A vizsgálathoz felhasznált vegyületek hatását a II. táblázatban foglaljuk össze.
A vizsgált vegyületeknek a ventrikuláris tachycardiára kifejtett hatását vagy a sino-aurikuláris ritmus helyreállítása vagy az alábbi arány lényeges javulása alapján értékeljük:
Abnormális komplexek száma Sino-aurikuláris komplexek száma
II. táblázat
Vegyület jelzése Dózis mg/kg P.O. Állatok száma Ventrikuláris tachycardiára kifejtett hatás
CM 7526 50 3 sino-aurikuláris ritmus vagy 30 %-os javulás 3 óra 15 perc - 4 óra 30 perc
CM 7641 50 2 sino-aurikuláris ritmus vagy 7090 %-os javulás 1 óra 15 perc — 6 óra
CM 7827 50 1 75 %-os javulás 4 óra
CM 7828 50 2 60-95 %-os javulás 2 óra 30 perc - 5 óra
CM 7855 50 3 sino-aurikuláris ritmus vagy 80 %-os javulás 30 perc - 3 óra
CM 7857 50 3 sino-aurikuláris ritmus vagy 85 %-os javulás 3 óra - 4 óra 30 perc
CM 40023 50 5 50-100 %-os javulás 1 óra - 2 óra 45 perc
CM 40156 50 2 50 %-os javulás 1 óra - 2 óra
A humán vizsgálatok azt mutatják, hogy a CM 7857 jelzésű vegyületből orálisan egy adagban 50 mg-ot beadva a sino-aurikuláris ritmus helyreáll.
A vérlemezekre kifejtett anti-aggregáns hatás vizsgálata Vizsgálati módszer
Az anti-aggregáns hatást in vitro és ex vivő mértük Born féle turbidimetriás módszerrel.
Az in vitro vizsgálatot lemezekben gazdag humán plazmán végeztük. A vizsgálati anyagot nátriuni-klorid izotóniás oldatában oldottuk fel. Ezt az oldatot 5 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk a lemezekben gazdag plazma jelenlétében, mielőtt a plazmához aggregálószert adtunk volna.
Az ex vivő vizsgálatot cerkófmajmon végeztük; az állatokat a vizsgálati nap előtt vízdiétán tartottuk. A vizsgálandó vegyületet orálisan 50 mg/kg dózisban adtuk be. A vegyület beadása előtt vérmintát vettünk, a beadást követően 1, 2, 3 és 24 óra eltelte után ismét vérmintákat vettünk és a részecskék aggregációját vizsgáltuk.
Az eredményt, a részecskék aggregációjának gátlását %-ban adtuk meg, a kontrolihoz viszonyítva (ahol az aggregáció 100 %-os volt).
Eredmények
A vérlemezkékben gazdag humán plazmán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a CM 7857 jelzésű vegyület a kollagén által okozott vérlemezke-aggregációt kiküszöböli. A vérlemezkék aggregációjának 50 % os gátlásához szükséges koncentráció értéke 80 /rg körül van.
Az ex vivő vizsgálatokat a kísérleti anyagnak orális beadása után végeztük, 4 kg-os cerkófmajomnak 50 mg/kg dózisokat adva be. Emellett a dózisérték mellett a részecskék aggregációja 30 %-ban gátolható volt. (Az aggregációl ADP-vel idéztük elő.)
Humán vizsgálatnál 50 mg/kg dózisban orálisan adtuk be a CM 7857 jelzésű vegyületet. E dózis alkalmas volt a vérlemezek aggregációja által okozott rendellenességek megszüntetésére.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kedvező hatást fejtenek ki a diszritmiára, e vegyületek ezen túlmenően a vér lemezkékre anti-aggregáns hatást fejtenek ki.
Fentiekre való tekintettel az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban myocardium protektorként alkalmazhatók az ischemiás eredetű ventrikuláris ritmus rendellenességek esetében, továbbá a vérlemezkék aggregációja által előidézett elváltozások esetében.
A találmány szerinti vegyületeket galenusi készítmények formájában, orális alkalmazás céljára állíthatjuk elő (tablettaként, stb.) ezen túlmenően a vegyületeket elkészíthetjük parenterális beadáshoz is, például injekciók formájában.
A vérlemezkékre kifejtett anit-aggregáns hatás előidézéséhez szükséges dózis (amely képes a sino-auirikuláris ritmust korrigálni), 400 és 800 mg között van a humán gyógyászatban orális beadás esetén.
A készítmények előállítását az alábbi összetétel szerint végezhetjük:
Tabletta
CM 7857 jelzésű hatóanyag 0,200 g
Mikrokristályos cellulóz 0,140 g
Laktóz 0,140 g
Magnézium-sztearát 0,020 g
0,500 g

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű piridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására - ahol a képletben a
    B csoport a piridin-csoporthoz a piridin 2-es, 3-as vagy 44-es helyzetében kapcsolódik
    R, jelentése egyenes vagy elágazó 1—7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil csoport,
    184 330
    R2 és R3 jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5 -7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, n értéke 2, 3 vagy 4 — azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rj jelentése egyenes vagy elágazó 1—7 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-( 1 -4 szénatomos)-alkilcsoport, Rj és R3 jelentése a fenti,
    0 egy (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely R4COR5 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal - ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomos alkil- vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-(1—3 szénatomos)-alkilcsoport, Rs jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és Rs jelentése a közbezárt szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport ecetsav és piperidin jelenlétében, oldószeres közegben reagáltatjuk, majd ii) az i) lépésben kapott etilén-nitril vegyületet katalitikusán redukáljuk, majd iii) a kapott telített niíril-vegyületct valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben X jelentése halogénatom, R2 és R3 és n jelentése a fenti — alkilezzük, majd ív) a kapott nitril-vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    b)
    i) egy (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely (VII) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben X jelentése halogénatom, R2, R3 és n jelentése a fenti - alkilezzük, majd ii) a kapott vegyületet valamely R]X általános képletű vegyülettel — ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése a fenti - ismételten alkilezzük, majd iii) a kapott nitril-vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott amid-vegvületet valamely gyógyászatilag megfelelő sav alkalmazásával sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 10.09.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű piridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — ahol a képletben a
    B csoport a piridin-csoporthoz a piridin 2-es helyzetében kapcsolódik,
    Rí jelentése egyenes vagy elágazó 1-7 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil csoport, 5 R2 és R3 jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-csoport vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, ,,θ n értéke 2, azzal jellemezve, hogy egy
    i) (II) általános képletű piridil-acetonitrilt valamely R4C0Rs általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 ^5 szénatomos alkil- vagy (5—7 szénatomos) cikloalkil-(l—3 szénatomos)-alkilcsoport, R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 jelentése a közbezárt szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport ecetsav és piperidin jelenlétében, oldószeres közegben
    2θ reagáltatjuk, majd ii) az i) lépésben kapott etilén-nitril vegyületet katalitikusán redukáljuk, majd iii) a kapott telített nitril-vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben X jelen25 tése halogénatom, R2 és R3 és n jelentése a fenti — alkilezzük, majd iv) a kapott nitril-vegyületet hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 11.)
  3. 3. Eljárás anti-aritmíás és vérlemezke anti-aggregáns
    30 hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R[, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, valamely, a gyógyászatban alkalmas, szilárd vagy folvé35 kony hígítószerrel vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 10. 09.)
  4. 4. Eljárás anti-aritmiás és vérlemezke anti-aggregáns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jel4Q lemezve, hogy legalább egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R], R2, R3 és n jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, valamely, a gyógyászatban alkalmas, szilárd vagy folyékony hígítószerrel vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati
    45 készítménnyé alakítunk.
HU802460A 1979-10-11 1980-10-09 Process for preparing pyridine derivatives HU184330B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7925370A FR2467200A1 (fr) 1979-10-11 1979-10-11 Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184330B true HU184330B (en) 1984-08-28

Family

ID=9230594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802460A HU184330B (en) 1979-10-11 1980-10-09 Process for preparing pyridine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4356177A (hu)
EP (1) EP0027412B1 (hu)
JP (1) JPS5661355A (hu)
AR (2) AR231129A1 (hu)
AT (1) ATE5561T1 (hu)
AU (1) AU540556B2 (hu)
BR (1) BR8006547A (hu)
CA (1) CA1156653A (hu)
CS (2) CS225840B2 (hu)
DD (1) DD153549A5 (hu)
DE (1) DE3065906D1 (hu)
DK (1) DK156650C (hu)
ES (1) ES8200347A1 (hu)
FI (1) FI75339C (hu)
FR (1) FR2467200A1 (hu)
GR (1) GR69616B (hu)
HU (1) HU184330B (hu)
IE (1) IE50827B1 (hu)
IL (1) IL61250A (hu)
NO (1) NO153849C (hu)
NZ (1) NZ195233A (hu)
PH (1) PH18748A (hu)
PT (1) PT71888B (hu)
SU (2) SU1011048A3 (hu)
YU (2) YU42537B (hu)
ZA (1) ZA806180B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2535722B1 (fr) * 1982-11-08 1985-06-28 Sanofi Sa Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant
FR2535721A1 (fr) * 1982-11-08 1984-05-11 Sanofi Sa Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives
US4783537A (en) * 1985-11-13 1988-11-08 Pennwalt Corporation α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
US4847301A (en) * 1985-11-13 1989-07-11 Pennwalt Corporation Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
FR2856061A1 (fr) * 2003-06-11 2004-12-17 Chrysalon Derives polycycliques ortho-condenses de l'aminopyrrole a substituant electroattracteur chimiotheques combinatoires desdits derives et leur procede d'obtention

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL70757C (hu) * 1947-10-13
GB915804A (en) * 1958-04-12 1963-01-16 Degussa Process for the production of basically substituted carboxylic acid amides
FR2485M (fr) * 1961-05-17 1964-04-27 Searle & Co Nouveaux régulateurs cardiaques.
CA1073892A (en) * 1976-08-03 1980-03-18 John M. Holmes Mixed metal amide catalysts for h-d exchange in amines

Also Published As

Publication number Publication date
CS225823B2 (en) 1984-02-13
CA1156653A (en) 1983-11-08
US4356177A (en) 1982-10-26
FR2467200A1 (fr) 1981-04-17
ES495745A0 (es) 1981-11-16
YU261180A (en) 1983-09-30
IE802112L (en) 1981-04-11
DK156650C (da) 1990-02-12
ATE5561T1 (de) 1983-12-15
ES8200347A1 (es) 1981-11-16
DD153549A5 (de) 1982-01-13
CS225840B2 (en) 1984-02-13
IE50827B1 (en) 1986-07-23
DK428280A (da) 1981-04-12
BR8006547A (pt) 1981-04-14
DE3065906D1 (en) 1984-01-19
IL61250A (en) 1983-11-30
AR231975A1 (es) 1985-04-30
YU21283A (en) 1983-09-30
PH18748A (en) 1985-09-19
NO153849B (no) 1986-02-24
NO153849C (no) 1986-06-04
PT71888B (fr) 1981-08-14
EP0027412B1 (fr) 1983-12-14
SU1127529A3 (ru) 1984-11-30
NO803051L (no) 1981-04-13
EP0027412A1 (fr) 1981-04-22
YU42537B (en) 1988-10-31
AU540556B2 (en) 1984-11-22
JPS5661355A (en) 1981-05-26
JPH0115501B2 (hu) 1989-03-17
PT71888A (fr) 1980-11-01
SU1011048A3 (ru) 1983-04-07
ZA806180B (en) 1981-11-25
AU6328380A (en) 1981-04-30
AR231129A1 (es) 1984-09-28
FI75339B (fi) 1988-02-29
FI803221L (fi) 1981-04-12
FR2467200B1 (hu) 1982-07-02
FI75339C (fi) 1988-06-09
NZ195233A (en) 1983-05-10
GR69616B (hu) 1982-07-05
DK156650B (da) 1989-09-18
IL61250A0 (en) 1980-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0288563A1 (en) Cyclic amine derivatives
EP0304493A1 (en) Hydroxystyrene derivatives
EP0047923B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4731472A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731470A (en) [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
US4731471A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents
EP0624575A1 (fr) Indoles substitués et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4797391A (en) ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides
EP0360685B1 (fr) "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant"
US4835313A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
FI63012C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat
HU184330B (en) Process for preparing pyridine derivatives
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
EP0122488B1 (de) Bis-(Piperazinyl- bzw. Homopiperazinyl)-Alkane
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1139763A (fr) Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
EP0258617A1 (de) 3,3-Disubstituierte-piperidin-2,6-dion-Derivate
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
US4073929A (en) 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines
JPH0514708B2 (hu)
US4199582A (en) Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
US3697590A (en) Phenylacetic acids and their salts
EP0014493B1 (en) Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds
US2971021A (en) 1-amino-1-carboalkoxycyclohexanes

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee