CS225823B2 - The production of the pyridine derivates - Google Patents
The production of the pyridine derivates Download PDFInfo
- Publication number
- CS225823B2 CS225823B2 CS806875A CS687580A CS225823B2 CS 225823 B2 CS225823 B2 CS 225823B2 CS 806875 A CS806875 A CS 806875A CS 687580 A CS687580 A CS 687580A CS 225823 B2 CS225823 B2 CS 225823B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- carbon atoms
- nitrile
- cyclohexyl group
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 claims 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2- (2-di-2-propylaminoethyl) -2- (2-pyridyl) -4-methylpentenamide Chemical compound 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- PKPIMMSNMGWNHK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-4-methyl-2-pyridin-2-ylpentanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(CC(C)C)(C#N)C1=CC=CC=N1 PKPIMMSNMGWNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CACVYMFWMKRDPI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pyridin-2-ylpent-2-enenitrile Chemical compound CC(C)C=C(C#N)C1=CC=CC=N1 CACVYMFWMKRDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMCJRHRMGDKEE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pyridin-2-ylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C#N)C1=CC=CC=N1 GPMCJRHRMGDKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical group ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález ee týká způsobu přípravy derivátů pyridinu, které mají antiarytmickou a antiegregační účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových derivátů pyridinu, odpovídajících následujícímu obecnému vzorci I:
(I),
| ve kterém R! | sub3tituent pyridinu je к pyridinu připojen v poloze 2, 3 nebo 4, znamená nasycenou alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6 nebo cyklohexylovou skupinuy |
| Rg 0 N3 | znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 4 nebo cyklohexylovou skupinu, anebo Rg 0 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5- až 7člen- nou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje jeětě atom kyslíku a která může nést jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy a |
| n | znamená celé číslo 2, 3 nebo 4, |
jakož i solí těchto derivátů s minerálními nebo organickými kyselinami, zejména s farmaсей? ticky přijatelnými kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se na pyridylacetonitrii vzorce
225623
CH2—C=N působí aldetydem nebo ketonem obecného vzorce R^-CO-R, ve kterém R^ a R znammesaí vo^jík nebo alkylovou skupinu a 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo tvoří společně s atomem uhlíku,- ke kterému jsou vázám, cyklohexylovou skupinu, přičemž se tato reakce provádí v. přítcmnosti kyseliny octové a piperidinu v prostředí rozpouštědla, načež se získaný etylenický nitril katalyticky redukuje k získání nasyceného nitrilu o sobě známým způsobem, a tento nasycený nitril se álkýluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce
Ve kterém bé známým
X znamená halogen, způsobem k získání z'2
X-(CH?) rr-nz načež se nltrioová funkce získaného produktu hyfrolyzuje o soodppvvdaaícího amdu.
Způsob podle vymJlezu lze znézoonSt následujícím reakčním schématem:
ch2-c=n (1)
R^—CO—Rg
/\ r4 r5
C=N C-(CH2)nl CH
W Λ °4 Rs
hydrolýza
CONH?
I 2 /°2
C-CH^N
CH 3 /\
R4 Rs (I) s aldehydem nebo ketonem RCOR (kde í?^ znamená vodík alkylovou skupinu) v přítomnosti kyseliny octové a pi(2). Tento nitri! (2) se potom katalyticky -redukuje
Reakcí p^i^i.d:^ll^(^e^e<^onix^ilu (1) nebo alkylovou skupinu a R znamená peridinu se získá etylenický nitril na nasycený nitrii (3). Tento nasycený nitril (3) se alkyluje halogenovarým řetězcem obecného vzorce ve kterém X znamená halogen a R- e Rj mmjí výše uvedený význam, k získání - sloučeniny obecného vzorce (4), jejíž nitrioová - funkce se hydOlyzuje na amidovou funkci k získání sloučeniny obecného vzorce I·
Vhodnou volbou obecných substltuentů R^ a R^ v použitém aldehydu nebo ketonu R^COR^ /příprava etylenického nLtrilu(2)/ se ve finálním derivátu pyridinu obecného vzorce I získají přímé, cyklické nebo rozvětvené nasycené obecné substituenty R-.
V následující části popisu bude uvedeno několik příkladů.kontaktního provedení způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto příklady maaí - pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neommeuuí.
Přiklad 1 í’
2-/2-diÍ8opropylaminoetyl/-2-/2-pyridyl/-4-nietylpentenamid
Obecný vzorec I:
•CH2CH
Rg s r^ —
Stupeň a) 4-metyl-2-/2-pyridyl/-2-pentennitrll
Do baňky vybavené odlučovačem vody se umístí 7 g 2-pyridylecetonitrilu, 12,8 g isobutyraldehydu, 0,9 ml kyseliny octové, 0,18 ml piperidinu a 250 ml bezvodého benzenu. Směs se potom zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po jejím ochlazení se reakční směs promyje vodou, organické fáze se vysuěí nad síranem sodným a odpaří к suchu.
Destilací zbytku se získá žluté tekutina (9,9 g), vroucí při tlaku 0,19 kPa za teploty 89 až 92 ’°C.
Stupeň b) 4-metyl-2-/2-pyridyl/pentannitril
Roztok 9 g sloučeniny, získané v předcházejícím stupni a), ve 100 ml 9Ú& etanolu, se hydrogenuje při teplotě a tlaku okolí v přítomnosti 3,8 g 5% paládia na aktivním uhlí. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu.
Tímto způsobem se získá žlutá kapalina (9 g), která se použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň c) 2-/2-diisopropylaminoetyl/-2-/2-pyridyl/-4-metylpentannitril
Směs 9 g nitrilu, získaného v předcházejícím stupni b), 9,3 g 1-chlor-2-diisopropyleminoetenu a 2,2 g amidu sodného, suspendovaného ve 150 ml bezvodého toluenu, se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom promyje vodou a organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří к suchu.
Tímto způsobem se získá oranžová kapalina (15,1 g), které se použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň d) 2-/2-dii80propylaminoetyl/-2-/2-pyridyl/-4-metylpentanamid
15,1 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni c) ve 100 ml kyseliny sírové (d=1,83) se zahřívá ne teplotu 120 °C po dobu jedné hodiny. Rezultující roztok se po ochlazení nelije ze míchání na 600 g rozdrceného ledu. Směs se potom zalkalizuje 40% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří к suchu. Zbytek se chrometografuje na sloupci kysličníku hlinitého za použití směsi pentenu a octěnu etylnetého jeko elučního činidle.
Tímto způsobem se získá bezbervý pevný produkt (6,9 g).
Po rekrystelizeci z isopropyléteru se získá produkt, jehož teploto tání je 107 až 108 °C.
Příklady 2 až 21
Postupuje se podle příkladu 1, přičemž se mění výchozí pyridylacetonitril nebo/a karbony 1ový produkt použitý v prvním stupni nebo/a halogenovaný řetězec použitý ve třetím reakčním stupni; získané sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka 1
| Číslo příkladu | Poloha substituce na pyridinu | Význam substituentů | Teplota tání (°C) (krystalizačni rozpouštědlo) | |
| 2 | 2 | S,s | O | 104 až 105 |
| (isopropyléter) | ||||
| n « 2 | CH. / 3 | |||
| CH< | ||||
| /г -NX | . -/ | |||
| 4 R3 | \,<c 3 ^CH3 |
až 86 (ieopropyléter) až 91 (ieopropyléter)
pokračování tabulky I
| Číslo příkladu | Poloha substituce na pyridinu | Význam substituentů | Teplota tání (°C) (krystaliseční rozpouštědlo) | |
| 5 | 2 | R, = -CH2CH3 | 93 až 94 (isoproprláter) | |
| n =2 | ||||
| *2 | си< 3 ,/ “3 | |||
| -1Г = | ||||
| I | ^3 | \ \ CH<^ CH3 |
| CH2-CH3 | ||
| 6 | 2 | Rt = -ČH-CH2CH3 |
až 63 (96S etenol) *
R] = -CHjCHgCH^ n *2 až 88 (isopropyláteř)
CH
220823 б
pokračování tabulky 1
Teplota tání (°C) (krystalizační rozpouštědlo)
Poloha substituce na pyridinu
Číslo příkladu
Význam substituentů r, = -ch2ch2ch2ch2ch3 až 91 (isopropyléter)
2 n = 2
R, = -CH2
117 (isopropyléter)
CH.
/ 3
R1 = -CH2-CH^ \ch3 n 3 2
119 až 120 (isopropyléter)
pokračování tabulky 1
Poloha substituce na pyridinu
Teplota tání (°C) (krystelizaČní rozpouštědlo) číslo příkladu
Význam substituentů
2
n = 2 až 79 (hexan)
-N '4
2
108 až 109 (Isopropyléter)
2
R. = -CH~-CH-CH7 ’ I 3 CH3 n = 2 až 90 (isopropyléter)
2
n = 2
103 až 104 (isopropyléter) pokračování tabulky 1
Číslo Poloha nříkledu 8ubstituce Význam substituentů
P na pyridinu
Teplgta tání (krystalizačni rozpouštědlo)
2
2
2
-ch2-ch2-ch
-ch2-ch
106 až 107 (isopropyláter) až 93 (isopropyláter) až 76 (isopropyláter)
225623 pokračování tabulky 1
Číslo Poloha příkladu substituce ny pyridinu
2
2
4
Význam substituentů
Teplota tání (°C) (krystalizačni rozpouštědlo)
až 56
-CH2-CH dij
H3 n =2
DL—rC \'
R
139 až 140 (isopropyléter)
127 až 128 (isoproppláter) pokračování tabulky 1
| Číslo příkladu | Poloha sub8tituct ny pyridinu | Význam sub8titutstů | Teplota tání (°C) (kry s^Hzační rozpouštědlo) |
| 21 | 3 | CH3 х' З R, = -CH 2-CH^ ^^•CH3 | 110 až 111 |
| (isnprnρyléttr) |
n
Dm mnntr ování an ti arytmického účinku
Ant-iarytmický účinek sloučeinLn, připravených způsobem podle vynálezu, byl demoristrován ne modelové ventrikulární mytmH u pte.
t Annatetioovánému ptu te umístí zpétnou katetrizací v koronárním lůžku kovová spirále. Současné se mu na - záda upevní milkrovvsílač t oonullnváelnou frekvencí, připojený ke dvěma prekordiálním elektrodám.
U zvířete dojde k progresivní trcmbóze přední ittraventrikulártí tepny, jakož i k infarktu myoterdu, který je takto zdrojem ale opakované elektrické aktivity, která je typická pro venttrikulársí tachykarddi.
V tomto ttavu te zvířeti podá perorálně tlnučeninr připravená způsobem podle vynálezu a telemetricky te tleduje vývoj aryt^m.e. Elektronicky te neppetržitě íOM počet tinutových tystolických komplexů a počet, patologických kom^p®^xů. Takto je možné vykvalitu a trvání účinku tloučeniny připravené způaobem podle vynálezů.
Výsledky:
Výsledky aplikace několika slnuČaSLn, vyrobených způaobem podle vyinálezu, jtou thrnuty v následující tabulce II.
Účinek těchto testovaných tloučenin na venttriaulártí tachykardii je vyjádřen buj jako doba nezbytná k rtstrurrci tinusovéhn pultu, nebo jako zlepěenS tachykardie, dané vztah <m:
počet anormminích komplexů po<^<^“t tinutových komplexů
Tabulka II
| Sloučenina z příkladu č. | Dávka (mg/kg) P. 0. | Počet zvířat | Účinek na ventrikulérní tachykardii v |
| 2 | 50 | 3 | Sinusový puls nebo 90% zlepěení: 3 h 15 min až 4 h 30 min |
| 3 | 50 | 2 | Sinusový puls nebo zlepěení 70 až 90%: 1 h 45 min až 6 h |
| 4 | 50 | 1 | 75% zlepěení trvající 4 h |
| 5 | 50 | 2 | 60 až 95% zlepěení: 2 h 30 min ež 5 h |
| 6 | 50 | 3 | Sinusový puls 80% zlepěení: 30 min ež 3 h |
| 1 | 50 | 3 | Sinusový puls nebo 85% zlepěení: 3 h až 4 h 30 min |
| 14 | 50 | 5 | 50 ež 100% zlepěení: 1 h až 2 h 45 min |
| 15 | 50 | 2 | 50% zlepěení: 1 až 2 h |
U člověka vede perorální aplikace jediné 50mg dávky sloučeniny z příkladu provedení 1 к restauraci sinusového pulsu.
Demonstrace antiagregačňího účinku
Antiagregační účinek sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, byl demonstrován ln vitro a ex-vivo turbidimetriekou technikou podle Borna.
Testy in vitro byly provedeny s plazmou bohatou na trombocyty lidského původu. Testovaná sloučenina byla nejdříve rozpuětěna v isotonickém roztoku chloridu sodného. Tato sloučenina byla potom inkubována jeStě před přidáním agregačního činidla v přítomnosti plazmy bohaté na trombocyty po dobu 5 minut při teplotě 37 °C.
Testy ex-vivo byly provedeny s paviánem, který měl den před vlastním testem hydrickou dietu. Testovaná sloučenina byle podána perorálně v dávce 50 mg/kg. Pro analýzu krve za účelem stanovení stupně shlukování trombocytů byly odebrány krevní vzorky: před podáním testované sloučeniny a potom 1, 2, 3, 4 a 24 hodin po podání testované sloučeniny.
Získané výsledky jsou vyjádřeny jako procentické inhibice shlukování trombocytů, vypočtené v relaci ke kontrolnímu testu (100% shlukování trombocytů).
Výsledky:
Testy in vitro prokázaly, Že sloučenina z příkladu provedení 1 je schopna u plazmy bohaté na lidské trombocyty eliminovat shlukování trombocytů, vyvolané kolagenem. Koncentrace nezbytná pro 50% inhibici shlukování trombocytů je rovna asi 80 jum.
Test áx-vivo byl proveden po podání jediné perorální dávky 50 mg/kg čtyřem paviánům. Při této dávce byla stanovena 30% inhibice shlukování trombocytů, vyvolaného produktem ADP.
U Člověka vede podání jediné 50mg perorální dávky sloučeniny 2 příkladu provedení 1 к eliminaci obtíží, vyvolených shlukováním.trombocytů.
Tyto výsledky ukazují na to, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají silný antiarytmický účinek. Tyto sloučeniny jsou rovněž účinné proti shlukování trombocytů.
V důsledku toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity v humánní medicíně jakožto farmaceutické prostředky pro ochranu myokardu, pro odstranění potíží, vyvolaných anormálním ventrikulárním rytmem ischemického původu, jakož i pro eliminaci potíží, vyvolaných anormálním shlukováním trombocytů.
Tyto sloučeniny mohou mít formu, odpovídající perorální aplikaci (tablety, tobolky ...) a parenterální aplikaci (injekční ampule).
►
Dávka nezbytná pro dosažení antiagregačního účinku nebo к restauraci sinusového pulsu činí u člověka 50 až 150 mg při intravenózní aplikaci a 400 až 800 mg při perorální aplikaci denně.
Jakožto příklad možné gelenické formy lze uvést komprimát následujícího složení:
| Sloučenina z příkladu 1 Mikrokrystalleká celulóza Laktóza Stearát horečnatý | 0,200 g 0,1 40 g 0,140 g 0,020 g |
| Celkem | 0,500 g |
PfiEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů pyridinu obecného vzorce
T1
-c-conh2 i
(CH2>n-N^ ^3 (I), ve kterém je substituent pyridinu připojen v poloze 2, 3 nebo 4 pyridinového cyklu, znamená nasycený přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 ež 6 uhlíkovými atomy nebo cyklohexylovou skupinu, znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklohexylovou skupinu, anebo Rg a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- až 7členný kruh, který případně obsahuje jeětě atom kyslíku a který může nést jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy a znamená celé číslo 2, 3 nebo 4, jakož i solí těchto derivátů s minerálními kyselinami nebo organickými kyselinami, zejména s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že se na pyridylacetonitril vzorce působí aldehydem nebo ketonem obecného vzorce R^-CO-R^, v® kterém R^ a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kte13 rámu jsou vázány, cyklohexylovou skupinu, přičemž se tato reakce provádí v přítcmnosti kyseliny octové a piperidinu v prostředí rozpouštědla, načež se získaný etylenický nitrii katalyticky redukuje k získání nasyceného nitrilu a tento nasycený nitril se elkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce ve kterém X znamená halogen a Rg a R a funkce získaného produktu hydelyzuje o n mají výše uvedený význam, načež se nitrHová sobě známým způsobem k získání odpoovdeaícího amidu.
2. Způsob přípravy podle bodu 1, derivátu pyridinu obecného vzorce I
I1
-C-CONH,
I % (ch2)2-n R3 ve kterém je sub9tituent pyridinu připojen v poloze 2, 3 nebo 4 pyridinového cyklu,
Rj znamená nasycený přímý nebo rozvětvený'alkylový zbytek se 2 až 6 uhlíkovým!
atomy nebo,cyklohexylovou skupinu,
Rg a R^ znamennaí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklohexylovou skupinu, anebo Rg a R^ tvoří společně s atomem dusíku,· ke kterému jsou vázány, 5- až 7členný kruh, který případně obsahuje ještě atom kyslíku a který může nést jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i solí těchto derivátů s farmaceuticky přija^nými s minerálními kyseliiami nebo kyselinami, vyznačený tím, že organickými kyselinami, zejména se ne ·p^yidllaceto^ti! vzorce působí e.ldehydem nebo ketonem obecného vzorce R^-CO-R^, ve kterém R^ a R^ znameenaí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo tvoří společně s atomem, ke kterému jsou vázány, cyklohexylovou skupinu, přičemž se tato reakce provádí v příjemnost.! kyseliny octové a piperidinu v prostředí rozpnŠtědla, načež se získaný etylenický nLtril katalyticky , redukuje k získání nasyceného nitrilu o sobě známým způsobem, a tento nasycený , nitril se alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce ve kterém X znamená halogen a Rg a R3 maaí výše uvedený význam, načež se nitrilová funkce získaného produktu hytoolyzuje o sobě známým způsobem k získání ldpooVdajícího amidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7925370A FR2467200A1 (fr) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225823B2 true CS225823B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=9230594
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814303A CS225840B2 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | The manufacturing process of the pyridine derivates |
| CS806875A CS225823B2 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | The production of the pyridine derivates |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814303A CS225840B2 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | The manufacturing process of the pyridine derivates |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356177A (cs) |
| EP (1) | EP0027412B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5661355A (cs) |
| AR (2) | AR231129A1 (cs) |
| AT (1) | ATE5561T1 (cs) |
| AU (1) | AU540556B2 (cs) |
| BR (1) | BR8006547A (cs) |
| CA (1) | CA1156653A (cs) |
| CS (2) | CS225840B2 (cs) |
| DD (1) | DD153549A5 (cs) |
| DE (1) | DE3065906D1 (cs) |
| DK (1) | DK156650C (cs) |
| ES (1) | ES495745A0 (cs) |
| FI (1) | FI75339C (cs) |
| FR (1) | FR2467200A1 (cs) |
| GR (1) | GR69616B (cs) |
| HU (1) | HU184330B (cs) |
| IE (1) | IE50827B1 (cs) |
| IL (1) | IL61250A (cs) |
| NO (1) | NO153849C (cs) |
| NZ (1) | NZ195233A (cs) |
| PH (1) | PH18748A (cs) |
| PT (1) | PT71888B (cs) |
| SU (2) | SU1011048A3 (cs) |
| YU (2) | YU42537B (cs) |
| ZA (1) | ZA806180B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2535722B1 (fr) * | 1982-11-08 | 1985-06-28 | Sanofi Sa | Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant |
| FR2535721A1 (fr) * | 1982-11-08 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
| US4847301A (en) * | 1985-11-13 | 1989-07-11 | Pennwalt Corporation | Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
| US4783537A (en) * | 1985-11-13 | 1988-11-08 | Pennwalt Corporation | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
| FR2856061A1 (fr) * | 2003-06-11 | 2004-12-17 | Chrysalon | Derives polycycliques ortho-condenses de l'aminopyrrole a substituant electroattracteur chimiotheques combinatoires desdits derives et leur procede d'obtention |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL70757C (cs) * | 1947-10-13 | |||
| GB915804A (en) * | 1958-04-12 | 1963-01-16 | Degussa | Process for the production of basically substituted carboxylic acid amides |
| FR2485M (fr) * | 1961-05-17 | 1964-04-27 | Searle & Co | Nouveaux régulateurs cardiaques. |
| CA1073892A (en) * | 1976-08-03 | 1980-03-18 | John M. Holmes | Mixed metal amide catalysts for h-d exchange in amines |
-
1979
- 1979-10-11 FR FR7925370A patent/FR2467200A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,829 patent/US4356177A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-07 ZA ZA00806180A patent/ZA806180B/xx unknown
- 1980-10-08 PT PT71888A patent/PT71888B/pt unknown
- 1980-10-08 EP EP80401433A patent/EP0027412B1/fr not_active Expired
- 1980-10-08 ES ES495745A patent/ES495745A0/es active Granted
- 1980-10-08 DE DE8080401433T patent/DE3065906D1/de not_active Expired
- 1980-10-08 AT AT80401433T patent/ATE5561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 PH PH24692A patent/PH18748A/en unknown
- 1980-10-09 HU HU802460A patent/HU184330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 JP JP14184280A patent/JPS5661355A/ja active Granted
- 1980-10-10 NZ NZ195233A patent/NZ195233A/xx unknown
- 1980-10-10 GR GR63114A patent/GR69616B/el unknown
- 1980-10-10 YU YU2611/80A patent/YU42537B/xx unknown
- 1980-10-10 CS CS814303A patent/CS225840B2/cs unknown
- 1980-10-10 AR AR282847A patent/AR231129A1/es active
- 1980-10-10 NO NO803051A patent/NO153849C/no unknown
- 1980-10-10 BR BR8006547A patent/BR8006547A/pt unknown
- 1980-10-10 SU SU802996293A patent/SU1011048A3/ru active
- 1980-10-10 DD DD80224466A patent/DD153549A5/de unknown
- 1980-10-10 IL IL61250A patent/IL61250A/xx unknown
- 1980-10-10 DK DK428280A patent/DK156650C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 CS CS806875A patent/CS225823B2/cs unknown
- 1980-10-10 CA CA000362149A patent/CA1156653A/en not_active Expired
- 1980-10-10 FI FI803221A patent/FI75339C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 IE IE2112/80A patent/IE50827B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 AU AU63283/80A patent/AU540556B2/en not_active Ceased
-
1981
- 1981-09-07 SU SU813328597A patent/SU1127529A3/ru active
- 1981-12-21 AR AR287891A patent/AR231975A1/es active
-
1983
- 1983-01-31 YU YU00212/83A patent/YU21283A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3985758A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| DE19834045A1 (de) | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin | |
| DE2336399A1 (de) | Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CS225823B2 (en) | The production of the pyridine derivates | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| US3940387A (en) | Yohimbine derivatives, process for their preparation and their applications | |
| US4279922A (en) | Photosensitizing benzofuranacrylics | |
| US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| US4329349A (en) | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones | |
| US3497517A (en) | 1,3,4,9b-tetrahydro-2h-indeno(1,2-c) pyridines | |
| US3393198A (en) | Hexahydro-11bh-benzo[a] quinolizines | |
| US4431651A (en) | 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents | |
| US4764617A (en) | Quinaldinamide derivatives | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
| JPS60204762A (ja) | 製薬学的に活性なピペリジン誘導体及びその使用 | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| US3657271A (en) | 1 3-dimethyl-5-methylamino-8-phenylpyrazolo(4 3-e)(1 4)diazepine | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| US3420841A (en) | 1,3-di-(4-pyridyl)propane derivatives | |
| US4451469A (en) | Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics | |
| US3505340A (en) | 1-substituted-3-substituted imino-1,5,6,7,8,8a-hexahydro-3-h-thiazolo (3,4-a) pyridines and intermediates therefor |