FI75339C

FI75339C - Foerfarande foer framstaellning av disubstituerade pyridylacetamidderivat, vilka skyddar hjaertmuskeln och vilka har arytmi och aggregation av trombocyter hindrande inverkan.

Info

Publication number: FI75339C
Application number: FI803221A
Authority: FI
Inventors: Claude Bernhart; Henri Demarne; Jacqueline Lansen
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1988-06-09
Also published as: NZ195233A; CS225823B2; YU21283A; ATE5561T1; ES8200347A1; DD153549A5; CA1156653A; GR69616B; AR231975A1; CS225840B2; YU261180A; BR8006547A; DK156650C; NO153849B; NO153849C; IL61250A; IE50827B1; DK156650B; JPS5661355A; US4356177A

Description

χ 75339

Menetelmä disubstituoitujen pyridyyliasetamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka suojaavat sydänlihasta ja joilla on rytmihäiriöitä ja trombosyyttien aggregaatiota vastustava vaikutus 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien teollisten py-ridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joita sovelletaan terapiassa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden 10 yleinen kaava on: 14 o R.

I -C CONH „ I 2 I 2/*2 15 (ί*2 }n—NC (I) R3

A B

jossa ryhmä B on pyridiinin substituentti asemassa 2, 3 tai 4, 20 on suoraketjuinen tai haarautunut, tyydytetty alkyy- liryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia tai sykloheksyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmä, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia 25 tai sykloheksyyliryhmää, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfolinoryh-män tai piperidinoryhmän, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, n = 2, 3 tai 4.

30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa liukoisia suoloja. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostetut suolat ovat oleellinen osa keksinnöstä.

Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille raken-35 teeltaan läheisiä ja arytmian vastaisen vaikutuksen omaavia yhdisteitä tunnetaan FR-patentista 2485 M ja DE-patentista 2 810 143. Vertailukokeet ovat kuitenkin osoittaneet, että uusien yhdisteiden arytmian vastainen aktiviteetti sekä voi- 2 75339 makkuuteen että kestoon nähden on huomattavasti suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden aktiviteetti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet on saatu seuraavan reak-tiokaavion mukaan: 5 Reaktiokaavio · 0'«^=- ^ Ok—. ^ K4 K5 2 15 f\ X,CVn<^ f \ .

C“" -* <CH2>nN<^ CH CH R3 20 4b 45 3 4 CONH_ 25 _. 4 I 2 Λ ^N-^c—(ch2)„n/ (I) CH ^R, R/ \R 3 R4 R5 30 Käsiteltäessä pyridyyliasetonitriiliä 1 aldehydillä tai ketonilla R4COR5 (R4 = H tai alkyyli, Rg = alkyyli) etik-kahapon ja piperidiinin läsnäollessa, saadaan tulokseksi etyleeninitriili 2. Tämä pelkistetään katalyyttisesti tyydy- 35 tetyksi nitriiliksi 3. Alkyloitaessa viimeksi mainittu ha-logeeniyhdisteellä, jonka kaava on

II

75339 r2 X - (CH2)n R3 5 (X = halogeeni), saadaan yhdiste 4, jonka nitriiliryhmä hydrolysoidaan amidiksi yhdisteen I saamiseksi.

Valittaessa sopivasti aldehydin tai ketonin radikaalit ja R,. yhdiste 2:n valmistamiseksi, saadaan tulokseksi lopullisessa yhdisteessä I suoraketjuinen, syklinen tai haa-10 rautunut tyydytetty radikaali R^.

Seuraavat esimerkit on annettu kuvaamaan yhdisteiden (I) valmistusta.

Esimerkki 1 2-(2-di-isopropyyliaminoetyyli-2-(2-pyridyyli)-4-15 metyyli-pentaaniamidi (7857) CH-, CH, / 3 / 3 I : R1 = - CH2CH^ R2 = R3 = - CH^ n = 2 ^ch3 ^ch3 20 a) 4-metyyli-2-(2-pyridyyli)-2-penteeninitriili.

Vedenerottimella varustettuun kolviin pannaan 7 g 2- pyridyyliasetonitriiliä, 12,8 g isobutyyrialdehydiä, 0,9 ml etikkahappoa, 0,18 ml piperiiniä ja 250 ml vedetöntä bentsee-25 niä. Kuumennetaan palautusjäähdyttäjässä kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestään vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan kuiviin.

Tislaamalla jäännös, saadaan keltainen neste (9,9 g); 30 kp./1,4 mm Hg: 89 - 92 °C.

b) 4-metyyli-2-(2-pyridyyli)pentaaninitriili 9 g edellä saatua yhdistettä, joka on liuotettu 100 ml:aan 96-%:ista etanolia, hydrataan huoneen lämpötilassa ja paineessa 3,8 g:n 5-%:ista palladiumhiiltä läsnäollessa.

35 Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin.

Saadaan keltainen neste (9 g), joka käytetään sellaisenaan seuraavassa.

4 75339 c) 2-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)-2-(2-pyridyyli)-4-metyylipentaaninitriili

Kuumennetaan palautusjäähdyttäjässä kaksi tuntia seosta, jossa on 9 g edellä saatua nitriiliä, 9,3 g l-kloori-2-5 di-isopropyyliaminoetaania ja 2,2 g jauhettua natriumamidia 150 mlrssa vedetöntä tolueenia. Reaktioseos pestään vedellä, orgaaninen faasi kuivataan sitten natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan oranssinvärinen neste (15,1 g), joka käytetään sellaisenaan seuraavaa toimitusta varten.

10 d) 7857 15,1 g edellä saatua yhdistettä 100 ml:ssa rikkihappoa (d = 1,83) kuumennetaan 120 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadetaan sekoittaen 600 g:aan murskattua jäätä. Tehdään alkaliseksi 40-%:isella soodaliuoksella ja eks- 15 trahoidaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan kuiviin. Jäännös käsitellään kromatografisesti alumiinikolonnissa eluoimalla pentaa-ni-etyyliasetaatti -seoksella. Saadaan väritön kiinteä aine (6,9 g).

20 Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropyylieetterissä: sp. 107 - 108 °C.

7857, dihydrokloridi

Liuotetaan 3 g yhdistettä 7857 (emäs) 30 g:aan etanolia. Saadun liuoksen lävitse kuplitetaan kaasumaista kloorivetyä.

25 Sitten liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Tällöin saadaan 3 g dihydro-kloridia. Sp. 129 - 131 °C. Saanto 82 %.

Esimerkit 2-21

Toimien kuten esimerkissä 1, mutta vaihdellen lähtöai- 30 neena käytettyä pyridyyliasetonitriiliä ja/tai karbonyloitua reagenssia R^COR^, jota käytettiin ensimmäisessä vaiheessa ja/tai halogeeniyhdistettä, jota käytettiin kolmannessa vaiheessa, saadaan yhdisteet I, jotka on koottu jäljessä olevaan taulukkoon I.

35 Keksinnön mukaisia yhdisteitä on tutkittu farmakologi sesti sekä eläimillä että ihmisillä ja erityisesti tarkoituksella osoittaa sydämen rytmihäiriöitä ja trombosyyttiaggregaa-tioita vastustavia ominaisuuksia.

Il 5 75339 CO M -rl -rl -rl -rl -r| -rl

•H (1) M J-l M MMM

e -μ ϋΦΨ 0)0)(1) :3 P +)+)-4-) -4-)-4-)4)

+) 0) +)+)+) —> P P P

+J Φ 0)0)0) <#> 0) 0) Q) >1 -r| 0)0)0) 0)0)0)

Q) r-l -rl -H -H VO -H -H -H

P r-Ir-liH CTV f—I r-l rH

“H >1 >1 >1 >1 ^"1 M CU >i >i >i ~ >i >i >i ' -—· 0 & Oi Oi -H Oi Oi Oi

d !Λ M 0 0 0 H O O O

u-rioft u m m οΜμμ OP -'O Ό 04 r— CU <1- Oi fT)ö gn Oi ,-4 Oi Oi

O ien CO O σνΟ σ> O o <0 M O co O O

• d %-νλ ' CO 'to 'CO lp ICO i CO r~ to

a-rl S'" £-rl S-H £-H OI 0) f -H O -H r-l -H

^ ^ 00 ___ σ'.__ O'CO ^ ----- r-l s— ro ro CO ro <N ro a X χ pc; κι a! u o u υ \/ \l \ / - - - - - - z \ä 'ä i u a \ / , . , ....

SS " i H -;---—--

O C ™ CNCMCN <N <N <N CN

r,------

«-M

d m

En ro Ä

O

sT χ' ίτΓ 5 ro Ursi

p 5 S S ?r 5 5 I

* \ / aT aP aT Y »P af

^ ^ ^ UCS UCS ^04 CS

nrps s xx χ x x

[ oC-o U 0-0 O U O

I III 'III

1------—---- to

Λ I

d 0) to CO (0 C

•rl d

d -h •H P

^ « tsrsrs tstsrsrs

P d M P

>1-rl (0

Pi P 6 _ 1 o

•rl M

Ό 0) Ό r-l |" 00 UOr«»rOvO

OB es -O es rs uorsr--u-i o d Ό CO CO CO O' O' O' pj o- p- o- o- ( I— r' r» 6 75339 •Η ·Η ·*Η ·Ρ

Ρ u U U

IQ) 0)(1)0) aö -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ •Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ Ρ Ο) 0) 0) Ο) >1 0) Φ Ο) 0) 0) ·Η ·Η ·Η -Η

-Ρ rH rH ιΗ ι—I

,ρ( C >1 ' ' >1 >1 X ·Η >ι ·Η >ι >ι >ι —' -Ρ ft ti CU ft ft O CO (0 O o _ o

U 3 <s P (0 o P P g P

o -h τ' ft os tn r—t o, 0ft -ft

H ' O ^ X 'O O' O lO

• m Sw Λ a) ®w >w en tn h j r- £ Si 2i x* cf aT ttT aT sT -Π sT -Γ

\ / m ι/s u ° υ ° CCJOO

V n 5. £ V v r% V V

v 'V” O \/

^ * 32 l I ι I

ro o---- X —-—

-P

(0 - -n c CN <s eS CS esi H ----—— _______ o

X

3

rH

3 •3 « c_i ►*· Ä ^ υ υ en m \ / ^ S u _ \s=/ n * \ / - CJ' S en en m

\ / 1 u Ä X K

W « Λ O, O υ

ri OO K 3- s. ι jS

V CJ u - u No-

1 III

ΓτΓ1 - 04 CM CM

F; 30 X K

V υ υ u

1 III

---1---------- to (0 —--—-— λ ε 3 55 to m (β a

•H a ti -H •H -P

•H C oi es es es es Ό 0)

•H 3 M -P

>i *H

_Ai -P _

> O

•HP en eo Ό 0) Ό ΙΛ VO o es

OS !> !> r- O O

O g OS os OS o O 2

II

2 X ti__^___^_ί_f_ 7 75339 •Η ·Η Ή

IM MM

:o3 α> ω ο)

Ρ +J -P +J

-Ρ -μ -Ρ -Ρ >ι 0) Φ Φ Φ φ Φ Φ •Ρ -—· ·Η ·Η ·Η

•H C rH rH rH

X -γΗ >1 >1 >1 ^ -Ρ >1 >1 >1 ο α aa 0 3 Ο Ο Ο Ο ·Η £ Μ Μ Μ η 2 α „ α ιη a • to ,ο ο ο £ α·Η OW ι W ι w , C0 β Ο -Η Ν ·Η <7 -Η ^*7 ^ —- σ'-* r-. — ιΛ r-ι η Ä χ V ο 1 ι ci ci

CM Cl Cl cm χ X

σ ci χ χχχ υ ο ci σ ci ci I O CJ ζ_) Ο I ι X X Til *n

V s Ό \ /υ *" *" V1 V

V V X,/" \,/

(0 1 I I I

ο λ; —--—- •Ρ

(U

•η c CM CM CM cl

H

O “ “ " M M 3 H 3 (Ö E-1 ci ri s: x u u

„ _ \ / ΓΊ _P CO M

oi m \ / K χ χ χ , v V V V/ 0 o Nu '6’ • I I 7

CM CM CM CM

PS tC X X

<-> u u u 1 1 I 7 e •H -P C C •H <U C 3 •H -H ^ ^ cm cm

Ό -P (0 •H W β M Λ Φ >1 3 W

fr in m__ ι o

HM

ti m Ό ci m o

Si Ό vO VO σ y s 1 * ^ ^ f—4 0 3° o o o W C *-T <f --t <j 8 75339 I ·Η Ή ^ CO Μ Μ -Η •Η φ φ Μ ε -ρ -ρ φ :Φ -Ρ -Ρ -Ρ -ρ φ α> 4-> •Ρ Φ φ Φ ·Η ·Η φ φ ι—I r—i ·Η Ρ >1 >1 ιΗ Η >ι >ι >1 CM 1¾ >1 — — 0 0 Οι C Ο ρ οο ρ Ο υ ·η α c^o, r-ip ο -ρ 7ο 7ο 7^ ο ο« Λ φ ·ο • d <ό-η ^·η χ tn CM Ή ι-1 ι—ι ' ,—, ·Η C0 γΗ >— n <ο ro ro n ο η ro Χχχχχχχχ , V qp< / \> Ο 7 V Ζ λ; ι ι , -ρ Φ ---—— -—----- •η 1-1 C CN CS ^ Ο X----__-

X

d

r—I

d φ ro ro ro ro ro ro X X X X K χ V u U o υ ΰ

- V V V

• I 7 <s es es

XX X

v U o 1 I ι e

•H

•P C C •H Φ e d •H -P •H Ή Ό -Ρ Φ ^ st ro •H CO g P JQ Φ >i d CO PM tn φ I o •HP Ό iti φ .N ro m

81 o 5 S

Sei ______s__?_

II

9 75339

Sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet:

Yhdisteiden vaikutus sydämen rytmihäiriöihin tutkittiin käyttäen mallina ventrikulaarista rytmihäiriötä eläimellä.

Sekarotuisia koiria nukutettiin, minkä jälkeen niille 5 asetettiin, verivirtausta vastaan katetroiden, metallispiraa-li sydämen sepeluurteeseen. Samalla kiinnitettiin eläimen selkään taajuusmoduloitu mikrolähetin, joka yhdistettiin kahteen eläimen nahkaan sydämen kohdalle kiinnitettyyn elektrodiin.

10 Häkkiin pannussa eläimessä ilmeni nyt etenevä tukos kammioiden välisessä valtimossa. Tällöin muodostui paikallinen ja seinämän takainen myokardiuminfarkti, joka kehittää poikkeavan ja kertautuvan sähköisen aktiviteetin; kysymyksessä on bentrikulaarinen takykardia.

15 Lääkkeet annettiin oraalisesti ja etäisyysmittarisys- teemillä voitiin seurata reaaliajassa rytmihäiriön kehitystä.

Systoliset sinus- ja patologiset kompleksit laskettiin jatkuvasti elektronisin menetelmin.

Näin voidaan määrittää tuotteen vaikutuksen laatu ja 20 kesto.

Tulokset;

Eri tuotteista saadut tulokset on koottu jäljessä olevaan taulukkoon II.

Kokeiltujen tuotteiden vaikutusta bentrikulaariseen 25 takykardiaan osoittavat joko sinusrytmin palautuminen tai seuraavan suhteen merkittävä parantuminen; poikkeavien kompleksien lukumäärä sinuskompleksien lukumäärä 10 75339

Yhdisteen Annos Eläinten Vaikutus ventrikulaariseen taky- nro mg/kg lukumäärä kardiaan 7526 50 3 Sinusrytmi eli 90-%:inen parantu minen välillä 3 h 15 min ja yli 5 4 h 30 min 7641 50 2 Sinusrytmi eli 70-90 -%:inen pa rantuminen välillä 1 h 45 min ja 6 h 7827 50 1 75-%:inen parantuminen 4 h 10 7828 50 2 60-95 -%:inen parantuminen välil lä 2 h 30 min ja 5 h 7855 50 3 Sinusrytmi eli 80-%:inen paran tuminen välillä 30 min ja 3 h 7857 50 3 Sinusrytmi eli 85-%:inen paran- 15 tuminen välillä 3 h ja 4 h 30 min 40023 50 5 50-100 -%:inen parantuminen vä lillä 1 h ja 2 h 45 min 40156 50 2 50-%:inen parantuminen välillä 1 h ja 2 h 20

Ihmisellä suun kautta annettuna 50 mg:n yksikkö annos-yhdistettä 7857 johtaa sinusrytmin palautumiseen.

Trombosyyttien aggregaatiota vastustavat ominaisuudet:

Aggregaatiota vastustava vaikutus tutkittiin in vitro 25 ja ex-vivo Bornin sameusmittaritekniikan mukaan.

Kokeet in vitro tehtiin ihmisestä peräisin olevasta runsaasti trombosyyttejä sisältävästä plasmasta. Tutkittava aine liuotettiin ilman etukäteisvalmisteluja isotoniseen nat-riumkloridiliuokseen. Sitä inkuboitiin 37°C:ssa viisi minuut-30 tia runsaasti trombosyyttejä sisältävän plasman läsnäollessa ennen aggregoivan aineen lisäystä.

Kokeet ex-vivo tehtiin paviaanille, jota pidettiin ve-sidieetillä koetta edeltävän päivän. Tutkittavaa tuotetta annettiin suun kautta annoksena 50 mg/kg. Verinäytteet trombo-35 syyttien aggregaation analysointia varten otettiin ennen valmisteen antamista, sitten 1, 2, 3, 4 ja 24 tuntia valmisteen antamisen jälkeen. Tulokset on esitetty trombosyyttiaggre-

II

li 75339 gaationesto-prosentteina laskettuna suhteessa kontrolliin (100-%:inen aggregaatio).

Tulokset:

Kokeet in vitro, jotka tehtiin runsaasti trombosyytte-5 jä sisältävällä ihxnisplasmalla, osoittivat, että yhdiste 7857 kykeni vastustamaan kollageenilla aiheutettua trombo-syyttiaggregaatiota. Tarvittava konsentraatio trombosyyttien aggregaation 50-%:iseksi estämiseksi on noin 80 ^,um.

Kokeita ex-vivo tehtiin neljälle paviaanille sen jäl-10 keen, kun niille oli annettu suun kautta yksikköannoksena 50 mg/kg kohti. Tällä annoksella todettiin 30-%:inen esto ADPrlla aiheutettuun trombosyyttiaggregaatioon nähden.

Ihmiselle suun kautta annettu 50 mg:n yksikköannos yhdistettä 7857 sai aikaan trombosyyttiaggregaation oireiden 15 häviämisen.

Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on voimakas vaikutus sydämen rytmihäiriöön. Näillä on myös huomattava trombosyyttiaggregaation vastainen vaikutus. Tämän johdosta kaavan (I) mukaisia tuotteita voi-20 daan käyttää ihmisterapiassa sydänlihasta suojaavina aineina iskeemistä alkuperää olevien ventrikulaaristen rytmihäiriöiden sekä trombosyyttien aggregaation aiheuttamien vaivojen korjaamiseksi.

Tuotteita voidaan käyttää galeenisissa muodoissa suun 25 kautta annettavina (tabletit, geelit...) ja parenteraalisina (injektoitavat ampullit).

Trombosyyttien aggregaation vastustamiseksi tai sinus-rytmin palauttamiseksi tarvittava annos ihmisellä on noin 50 -150 mg suonensisäisesti ja noin 400 - 800 mg suun kautta päi-30 vässä.

Esimerkkinä voidaan esittää seuraavanlainen galeeni-nen valmiste:

Tabletit:

Yhdiste 7857 0,200 g 35 Hienokiteistä selluloosaa 0,140 g

Laktoosia 0,140 g

Magnesiumstearaattia 0,020 g 0,500 g 12 75339

Farmakologiset vertailukokeet Rytmihäiriöiden vastainen aktiviteetti: Tutkittavien yhdisteiden rytmihäiriöiden vastainen aktiviteetti määritettiin edellä esitetyllä teknii-5 kalla nukuttamattomilla koirilla annoksena 50 mg/kg suun kautta annettuna. Tutkitut yhdisteet olivat: keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 7857, 7526, 7956 ja 7976; FR-patentista 2485 M tunnettu yhdiste disopyra-midi eli 4-di-isopropyyliamino-2-fenyyli-2-(2-pyridyy-10 li)butyyriamidi; DE-hakemusjulkaisusta 2 810 143 tunnetut yhdisteet A oli oC- (o-kloorifenyyli) -6L-C2- (di-iso-propyyliamino)etyyljj-^-(2-piperidinoetyyli)asetamidi ja B oli oi- /2-(di- isopropyyliamino)etyyliJ-^- (2-piperidinoetyyli) -cL- (2-pyridyyli) asetamidi.

Il 75339 13

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Yhdiste Eläinten Tulokset lukumäärä 7857 6 Sinusrytmin palautuminen entiselleen 6 kertaa 180 - 300 min aikana 7526 3 Sinusrytmin palautuminen entiselleen 3 kertaa 210 - 270 min aikana 7956 3 Sinusrytmin palautuminen entiselleen 3 kertaa 45 - 360 min aikana 7976 2 Sinusrytmin palautuminen entiselleen 2 kertaa 190 - 270 min aikana

Disopyramidi 4 1 epäonnistuminen

Sinusrytmin palautuminen entiselleen 3 kertaa 30 - 60 min aikana 1 epäonnistuminen

Yhdiste A 4 Sinusrytmin paraneminen ja palautuminen entiselleen 3 kertaa muutaman min aikana

Yhdiste B 4 Tehoton 4 kertaa 14 75339 EP-hakemuksessa 80401433-0 sivulla 11 mainitulla tekniikalla tutkittiin yhdisteiden ovabainilla aiheutetun takykardian vastainen aktiviteetti nukutetuilla koirilla sekä yhdisteiden aktiviteetti rytmihäiriöitä vas-5 taan, joiden komplikaatio on sydänlihasinfarkti, nukut-tamattomilla koirilla. Tulokset on esitetty seuraavas-sa taulukossa.

Il 15 75339 —-!-!-;-:---1 1 il o I o o

Co ό r- o r- , (0 (U oo m j (N o cn P C P I ro ; tn p il i 3 ε i i PC o 1 o o 3 -Po CN i P I LD (Ti X 3<τ> i—i | cn i »a* p •H (0 , : ! <o pc c ; c I c c > coo) ai I qj | a) Qj

Q( C C ; C C C

CO -H -H j -H ! -H P

+* c ε ε i e s e e tn -H 3 3 3 I 3 3

•H επ-Ρ P ' P ! P -P

(0 C P 3 3 j 3 i 3 ! 3 3 -P -P <D >i cc (0 fd ; nj · Π3 cö (1) M C P .* P H P p r-l tn co -Pcn-f-co co co.co co Λί > ε 3 « α α a tx ch

O 3 C

P C P P 3 3 C C C C

3 (0 tn ω V- -H (0 -H (0 -rl (0 -H (0 -rl (0 h -h -h e ε c ec ε c I ε c ε 3 ε 3(0 -P (0 -PcO P (0 ! -P (0 -P (0 P 3 (0 O >1^ >1* >1,* ! >i.* >1^

>1 o P VO p -H P P P -H I p -H CP

p mop tncö tn co tnco into tnio co Oi(Ui3 3 3 3 3

Φ CC 33 33 CC CC

•H O Ή -H *H *H -H *H *H *H *H -H

w ρ m m cn ε co ε co ε co ε co ε____ C I •H 3 :(0 X P 3 0) P :<0 I P Φ C :td O Q) :c0 « P ε cn tj. n co m n cn tn o c C rnoinoo oo <3 cn in cn m m in m i

*H

a (0 0) p P >1 tn O.

H O I VO (O VO

Ό tn loi cn in O' .3 -HP oo m (Ti (Ti >( D Ό r~ r-~ _ 16 75339 II Sähköfysiologinen tutkimus Näiden vertailukokeiden tarkoituksena oli tutkia yhdisteiden vaikutus sydämen sisäiseen johtumiseen ja sydämen toimintajännitteisiin. Nämä parametrit muuttuvat usein aryt-5 miaan liittyvissä patologisissa tiloissa. On toivottavaa, että arytmian vastaisilla lääkeaineilla on vähäinen vaikutus tai ei mitään vaikutusta näihin parametreihin jotta lääkkeet eivät vahvistaisi jo olemassa olevia muutoksia sydämen toiminnassa .

10 a) Tutkimus in vivo:

Yhdisteiden vaikutus sydämen sisäisiin johtumisteihin

Rekisteröitäessä His'in sydänkäyrä ennen tutkittavien yhdisteiden antamista suonensisäisesti ja yhdisteiden antamisen jälkeen saatiin seuraavat tulokset: 15 Disopyramidi annoksena 2 mg/kg hidastaa 17 %:lla His'in supra- ja infrajohtumista

Uusi yhdiste 7858 annoksena 2 mg/kg ei aiheuta mitään muutosta näihin kahteen parametriin; annoksena 5 mg/kg yhdiste hidastaa 20 %:lla His'in supra- ja infrajohtumista 20 b) Tutkimus in vitro:

Sydämen toimintajännitteiden rekisteröiminen mikro-elektrodilla

Uusi yhdiste 7857 annettuna kaniinin sydämeen sydän-korvakkeen kohdalle terapeuttisesti aktiivisena annoksena ei 25 aiheuta mitään muutosta sinussolmukkeen sähköaktiviteetissa. Disopyramidi aiheuttaa samoissa olosuhteissa bradykardiaa, joka johtuu diastolisen depolarisoitumisen kulmasta ja sinus-solmukkeen toimintajännitteen keston kasvusta. Annettaessa uutta yhdistettä 7857 koiran sydämeen sydänlihaksen kohdalle 30 alenee johtamissolujen (Purkinje) ja supistamissolujen toi-mintapotentiaalien kesto, kun taas vertailuyhdiste disopyramidi nostaa näitä arvoja.

Il

Claims

17 75339 Patenttivaatimus Menetelmä disubstituoitujen pyridyyliasetamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka suojaavat sydänlihasta ja 5 joilla on rytmihäiriöitä ja trombosyyttien aggregaatiota vastustava vaikutus ja joiden kaava on (I)

4 R ^\3 -||-C-CONH

10. Jk I /2 (I) N <CH2)n- R3 jossa pyridiinin substituentti on liittynyt pyridiinirenkaas-sa asemaan 2, 3 tai 4, on tyydytetty, suoraketjuinen tai 15 haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää 2-5 hiiliatomia, tai sykloheksyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmä, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai syk-loheksyyliryhmää, tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä sen typpi-20 atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfolinoryhmän tai piperidinoryhmän, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, ja n on 2, 3 tai 4, sekä näiden epäorgaanisten tai orgaanisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat peräkkäiset vaiheet: a) pyridyyliasetonitriili, jonka kaava on (II):

30. H)-CH2"C = n <“> saatetaan reagoimaan ketonin tai aldehydin kanssa, jonka kaava on R4~COR5, jossa R4 on H tai alkyyli ja R5 on alkyyli, liuottimessa etikkahapon tai piperidiinin läsnäollessa, 35 b) edellisessä reaktiossa saatu etyleeninitriili pel kistetään katalyyttisesti sinänsä tunnetulla tavalla tyydytetyn nitriilin saamiseksi, is 75339 c) saatu tyydytetty nitriili alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on (III) :

5 X-(CH2)n-N^' (III) R3 jossa X on halogeeniatomi, d) saadun tuotteen nitriiliryhmä hydrolysoidaan sinän-10 sä tunnetulla tavalla vastaavan amidin saamiseksi, ja e) näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa hapon vaikutuksesta suolaksi. « 75339 Förfarande för fraraställning av disubstituerade pyri-dylacetamidderivat, vilka skyddar hjärtmuskeln och vilka har 5 arytmi och aggregation av trombocyter hindrande inverkan och vilka har formeIn (I) J. R1 ^Ti3 1 A--C-CONH (I) (CH ) — N^2 10 \r väri pyridinens substituent är ansluten tili pyridincykeln i ställningen 2, 3 eller 4, är en mättad, rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 2-5 kolatomer eller en cyklohexyl-15 eller cyklohexylmetylgrupp, R2 och R^ betecknar oberoende av varandra en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en cyklohexylgrupp eller R2 och R^ bildar tillsammans med den kväveatom, som de är bundna vid, en morfolinogrupp eller en piperidinogrupp, vilken kan vara 20 substituerad med en eller tvä metylgrupper och n är 2, 3 eller 4, samt deras salter med oorganiska eller organiska, farma-ceutiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att det omfattar följande successiva steg: a) en pyridylacetonitril med formeln (II) 25 —I--ch2-c=n (II) omsätts med en keton eller aldehyd med formeln R^-CORj., väri 30 R4 är H eller alkyl och R^ är alkyl, i ett ]ösningsmedel i närvaro av ättiksyra, b) etylennitrilen erhällen i den föregäende reaktionen reduceras katalytiskt pä i och för sig känt sätt för att erhälla en mättad nitril, 35 c) den erhällna mättade nitrilen alkyleras med en förening med formeln (III)