DK156650B

DK156650B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridinderivater, som isaer har en antiarytmisk virkning og modvirker blodpladeaggregation

Info

Publication number: DK156650B
Application number: DK428280AA
Authority: DK
Inventors: Henri Demarne; Claude Bernhart; Jacqueline Lansen
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1989-09-18
Also published as: ES8200347A1; FR2467200A1; PH18748A; IE802112L; IL61250A0; DD153549A5; NO803051L; SU1011048A3; ES495745A0; FI75339B; DK428280A; CS225840B2; FR2467200B1; EP0027412B1; AR231129A1; ATE5561T1; GR69616B; HU184330B; NZ195233A; SU1127529A3

Description

DK 156650 B

Den foreliggende opfindelse angàr en analogifremgangsmâde til fremstilling af pyridinderivater, soin især har en antiarytmisk virkning og modvirker aggregation af blodplader. Fremgangsmâ-den er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anfer-5 te.

Forbindelser med lignende struktur, som de ifolge den forelig-gende opfindelse fremstillede og med antiarytmisk virkning kendes fra beskrivelsen til fransk medicinpatent nr. 2485M og 10 tysk patentskrift nr. 2.810.143. Intensiteten og varigheden af de kendte forbindelsers antiarytmiske virkning er imidlertid langt ringere end virkningen af de ifelge nærværende patentan-segning fremstillede forbindelser.

15 De ved fremgangsmâden ifelge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte pyridinderivater har den almene formel;

4 D

I -|r_c-c0NH2 (!) 20 (CH ) ^ 2 Z a \ h hvori Ri betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet alkyl-gruppe med 2-10 carbonatomer eller en cykloalkyl- eller cyklo-25 alkylmethylgruppe, R2 og R3 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cykloalkyl-gruppe, eller de to grupper R2 og R3 sammen med nabonitrogen-atomet danner en 5- eller 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt har et yderligere heteroatom og kan hâve en eller 30 flere substituenter, specielt en eller flere alkylgrupper, og n er 1i g med 2, 3 eller 4.

Forbindelserne (I) danner oploselige salte med organiske sy-rer eller mineralsyrer. Den foreliggende opfindelse omfatter 35 ogsâ fremsti11ingen af disse salte med de farmaceutisk acceptable syrer.

Forbindelserne (I) opnâs ifelge opfindelsen ved anvendelse af

DK 156650 B

2

Reaktionsskema Π R4C0R5 iOL- K2 5 -> 1 XX 2 f\ ^<{ X\r· /** k jSr»- 0ΞΝ--4 ^ -(CH,) r | u—w I 2 a CH Â CH R3 τζ \ ^ R5 15 3 ί , —> “ <N ^

Pyridylacetonitril behandlet med et aldehyd eller en keton, 25 R4COR5 (R4 = H eller alkyl, R5 » alkyl eller cykloalkyl, eller R4 og R5 udgor sammen med det tilstodende carbonatom en cyklo- alkylgruppe) i nerværelse af eddikesyre, og piperidinet forer tîl ethylennitrilet 2. Dette reduceres katalytisk til en mæt- tet nitril 3,. Sldstnævnte underkastet en alkyleringsreaktion 30 med en halogeneret kæde R, / 2 X-(CH,) -ür (X = halogen) giver forbindelsen 4 Μ Π R3 hvis nitriliunktion hydrolyseres til amid for at ende med 35 forbindelsen I.

Det passende valg af grupper R^ og R^ i aldehydet eller ketonen, der anvendes til at fremstille 2^muligg0r, at der i slutproduktet I opnàs mættede, ligekædede, cykliske eller 3

DK 156650 B

De folgende eksempler tjener til at belyse opfindelsen. Eksempel' Γ (Diisopr.opylaminor.2.^e.tîiyll ^-2- (pyridyl^2.).^2:"metliyX^4«p.en.tan= amid. (CM 7857}.

CH- „ CH- X : R1 = -CH2CH^ t ^2=Κ3 = ~CHC , n = 2.

^ch3 5 a)_ Methyl"^ (pYridYl^^-g^penten-'g^nitril.

I en kolbe forsynet med vandudskiller anbringes 7 g pyridyl”· 2-acetonitril, 12,8 g isobutyraldehyd, 0,9 ml eddikesyre, 0,18 ml piperidin og 250 ml t0r benzen. Der opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afk0ling vaskes reaktions-10 blandingen med vand, terres den organiske fase over natrium= sulfat, hvorpâ opl0sningsmidlet afdampes til t0rhed.

Ved destination af resten fâs en gui væske (9,9 g) j koge·^ punkt/1,4 mm Hg: 89~92°C.

b] _ Methyl-4~ (pyridyl-2) ^2^pentannitril.

15 Ved omgivelsernes temperatur og tryk hydrogeneres opl0sning-en af 9 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opl0st i 100 ml éthanol ved 96°C i nærværelse af 3,8 g 5% palladium-pâ-carbon. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet ind~ dampes til t0rhed.

20 Der fâs en gui væske (9 g) , der uden. videre anvendes i de efterf01gende trin» c) __XDiisoprogYlamino222ethYl)_^2-_(pYridYl^2}^22methYl24~ pentannitril.

Blandingen af 9 g af det ovennævnte nitril, 9,3 g chlor-l" 4

DK 156650 B

t0r toluen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Reak-tionsblandingen vaskes med vand, hvorpâ den organiske fase 5 t0rres over natriumsulfat og inddampes til t0rhed.

Der fas en orange væske (15,1 gl, der uden videre anvendes til det efterf01gende trin.

10 dj CM 7857.

«tu 15,1 g af den ovenfor opnâede forbindelse i 100 ml svovlsyre, d = 1,83, opvarmes til 120°C i 1 time. Efter a£k0ling hældes opl0sningen under omr0ring pâ 600 g knustis. Der g0res alka-15 lisk med en 40% natriuirhydroxil og ekstraheres med chloroform.

Den organiske fase t0rres over natriumsulfat, og opl0snings-midlet afdampes til t0rhed. Resten kromatograferes pâ en alu-miniumoxids0jle og elueres med en blanding af pentan og ethylacetat.

20

Der fâs et fast farvel0st stof (6,9 g}.

Efter omkrystallisation fra isopropylether, smeltepunkt 107-108°C.

25 CM 7857, dichlorhydrat.

3 g CM 7857 (base) oploses i 30 g éthanol. HCl-gas bobles gennem den opnâede oplosning. Denne oplosning inddampes derpâ til torhed, og resten omkrystalliseres i isopropanol. Sâledes opnâs 3 g sait (dichlorhydratf.

Smeltepunkt 129-131°C.

35 Odbytte: 82%.

5

DK 156650 B

Eksemplerne 2—21

Der arbejdes ifolge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde, ® men ved at ændre udgangspyridylacetonitrilet og/eller det i f0rste trin anvendte carbonylerede reagens R^COR^ og/eller den i tredje trin anvendte halogenerede kæde fâs de i den efterfolgende tabel 1 anforte forbindelser I.

De ifolge opfindelsen fremstillede produkter er blevet under-sogt farmakologisk pâ dyr og mennesker og især med henblik pâ at godtgore deres antiarytmiske egenskaber og deres blod-pladeaggregationsmodvirkende egenskaber.

15 20 25 30

SS

6

DK 156650 B

H

Φ ;g

c! SH P P P P P P

K 0) (D <1) OJ O <D CD QJ

g Λ Λ Λ Λ νοΛΛ-α

8 -P -P -P -P cr> -P -P -P

PH CI) Φ Φ Φ - Φ Φ φ

D"jji H i—I r—I r—I fO r—I r-i rH

P M >1 >1 >i >1 >1 >1 >1 Μ -H Λ £3 & O. Hftfta

CH O O O O O O O O

SH in P P P P g P P P

8MS S g1 vo h £ * £ n i« « £ h £ g1

4-5 CD 1° 00 P θ' P 0>0 vOHeoOCiO O

H >h j-ω icn ico itn i -P ι ω ι w r** w

Φ H OH «Λ -H OH HH N φ r*· -H OΉ •d H

E 44 h —' - oo x <y\w σ* -— vo«— co ·—· σ. —· h co ^_____________,__

H H H CO

CM en 33 X as a

pi Pi O O O O

\/ \ / \ / · ? 'g g \ /......

\ · s » · » · * * *

G CM CM CM CS CM CM CM CM

H

iC

H

CQ

< . Es

H

S

g" ïf - ^ g” g” f S· n f [ |

* l ] \/ η «T êfï f iY

V ί-Β s1 £g . s"1 if δ

I I I I I 1 I I

s-â: c g> φ .5 3 3 -+> H-P)

Tj'jjSl M CM CM CM CM CM CM CM

w

Λ mS

S SJB

.. ..

Φ VO r-lf^CO inp^H\0

ΌΗ es «tf CM CM HCMh-IA

OnJ m vo eo co oo σ* o\ o\ ^ jj Γ« Γ» Γ> Γ*· f*» ’ Γ·» I»· 7

DK 156650 B

H

g Ti . T? Τι Τ' W (U 0 ,(ü Φ c X! Λ ,0

O -P -P -P -P

X) -h a) ω ¢) (D

O "P r—I i—I i—I iH

4J 0} κό kS ?0 κό 2 -ïï 04 O, 04 O)

g H O ^ O 0 O

ou β 2ί p ο p £j Ο. «ν'0 2 04 o04 2 o< V 0 £ X Το S ο Το Η >ι ^ tn Το οο ο τ » (Ο Μ <U Η rs ·Η οο Λ Ο Ή σ» -Η Ο ·Η S λ «ι '— rv ·—· π·- οο'-- ·—· *—' tn —- es ro co co eo co co co co co a ρύ a a œ a a a a a

\ / V ϋ ϋ Ο ÜÜÜU

V /\ « € \ / \ / ,·°·Ν V W

, “V V V Γ ] \ ," ολ. Χο \/ \ / k > \ / ~ Β" ? jT ? ' ? . ? ? rcl en •P--—----1-

P

O

m p es es es es es H ---------

PI

w m <

Es co en a a

U U

co co \ / f< S S \a/ «o a , s o' su en «o en . / · O a s a . / es « ι ο w o 'g· δ g-g ^ I II·

if s f f B

I III

l tn

(U

g ; 0) •P Olti G 04 S +j

3 en <D

Îj .S .3 cs es es es es

+î H ^ tn t—ι -h â -p P ^ -P >, tn tn O

! en eo (D <r m \o q es

U H r*. r» r-~ O O

O (C5 0\ Os Os O Û ss ij c-* h» r·· m· *î *r* * 8

DK 156650 B

g Ό i ά — ^ g 0) Md) Ο Λ Q) Æ

U -H 4-) Λ -P

O fl G) fl (U

4J ra ® Τ' ^ -r4 >t H >1 S H Pi >o Pt

5 H Ο Λ O

6 fl î? i-ι O P

-P en °n mQi vo g1 vo «S & . J, S T O 7 S ? 6 Μ o -h es tn <t -p <t tri'-' γη·~· σ> -·η r- m _______ ----- ......- .....’..“ I ---------- — - ---- ' -

CO CO

S S

1 I CO CO

cs co co es PS * coco acffissccü u co co co co te ps uoüui i te te œ te

CS CO U ü ^ \ / V CS CS O C U G

. \ / \»/'l J \/ V '« \i \/

? * \y V V V

ce *5 Ç ? Ç ' tn '

-P

j_,--

O

U-) P CS CS CS co

H

PI--—-— ta m <

En _\CO co g g

Vco co co co

e 8 δ . B

- \/ T- \/ \/ * V g V \g/

I III

CS CS CS CS

B B B g

I III

~ ω

fl °lti C Pt S -P 3 tn <D

fl fl -5 M « ' « « PHO tll rl ·Η •8<d& co tn p.

vo co tn vo (U tn vO vO C\

Ό i—I rH rH r-t rH

Ο Π ο ο ο O

^ +j st- < sr sr 9

DK 156650 B

H

,cy S ' "" —> —

35 MM U

‘5 Φ CD CD

ω rG rG

g p p -p .. o φ φ Φ

oU jj H -1 H

ü lo >1 >1 >f P IB P ·· & Οι

Μ -H O O O

G H O G oo M r-t^ gd 1 P·. 2 ^

frp V 0 1* O ? O

•Ρω ^ ω r-m o m

i—I X · frj -M ç*4 *H r-4 -H

JM r-l ^ fH w r-4 ^

O

en en en en en en en en gggggggg pT1 pf* '1 ..X \a/ Χ—/ \m/ \ / I I J B7 V B7 vg * X X \ / \ / 'g/ Sf ? P --------—- to ω

P

£j G CS <N «

P

H

P

[a

fQ

C

E-t en en en en en en g g g B g g pT \g/ '\g/ I · «

CS CS <N

g g g m φ

Sal CM Sf n

CD H -P

i » fï

S h § R R

Ο G O si sr ^ l *_ _s__$ 10

DK 156650 B

Godtg0relse af· de antiarythmfske egenskaber.

De omhandlede forbindelsers antiarythmiske virkning blev bestemt pâ en dyremodel med ventrikulær arythmi.

5 Bastardhunde bed0vesr hvorpâ en metalspole ved retrograd kateterindf0ring anbringes i coronarlejet. Samtidigt fast-g0res en mikrosender med frekvensmodulation pâ dyrets ryg og tilsluttes til to præcordiale elektroder.

Det i sit bur genanbragte dyr udviser sâ en fremadskridend'~ 10 thrombose i den forreste interventrikulære arterie. Der op-stâr derved et lokaliseret og transmuralt myocardieinfarkt, der frembringer en unormal, men gentagen elektrisk impulse ventrikulær tachycardi.

I denne tilstand indgives lægemidlet per os (P.O), og fjern-15 overvâgningssystemet g0r det muligt tidsmæssigt korrekt at f01ge udviklingen af rytmeforstyrrelser. En tælling af de sinusudl0ste og pathologiske systoliske komplekser er hele tiden sikret ved den elektroniske fremgangsmâde. Sâledes man registrere kvaliteten og varigheden af produktets virh-20 ning.

SêiüÜStfï:

Resultaterne for de omhandlede forbindelser er sammenfattet i den efterfolgende tabel II.

Produkternes virkning unders0gt pâ den ventrikulære tachycarc 25 di er udtrykt dels ved retablering af sinusrytmen, dels ved en væsentlig forbedring af forholdet: antallet af unormale komplekser antallet af sinusudl0ste komplekser 11

DK 156650 B

Tabel II.

5 --

Produk- Dosis Antal Virkning pâ ventrikulær ter nr. mg/kg dyr tachycardi '__per os..............

CM 7526 50 3 sinusudl0st rytme eller en for- bedring pâ 90% fra 3 t 15 min _'.........til over 4 t 30 min._ CM 7641 50 2 sinusudl0st rytme eller forbed- ring pâ 70-90% fra 1 t 45 min ___.__;_ til 6 timer_ CM 7827 50 1 forbedring pâ 75% varende '__'__4 tim'er _ CM 7828 50 2 forbedring pâ 60-95% fra 2 t 15 ' _; ' ____30 min til 5 timer_ CM 7855 50 3 sinusudl0st rytme eller forbed- _'___ring pâ 80% fra 30 min til 3 timer CM 7857 50 3 sinusudl0st rytme eller forbed ring pâ 85% fra 3 t til over 4 t __· ' ’ - ' 30 min 20 CM 40156 50 . 2. . . forbedring pâ 50% fra 1. t til 2 t

Hos mennesker f0rer indgift ad oral vej af en dosis svarende til 50 mg CM 7857 til en sinu3rytme.

26 af' virkningen mod aggregation af blodplader.

Antiaggregationsevnen er blevet bestemt in vitro og ex-vivo if0lge Borns turbidimetriske teknik.

30

Bestemmelsen in vitro er blevet gennemf0rt pâ blodpladerig plasma af human oprindelse. Produktet, der skal unders0ges, opl0ses straks i en isotonisk opl0sning af natriumchlorid. Produktet inkuberes ved 37°C i 5 minutter i nærværelse af 35 blodpladerig plasma f0r tilsætning af aggregationsmidlet.

Ex-vivo-fors0gene gennemf0res pâ en bavian, som har været pâ vanddiæt dagen f0r fors0get. Produktet, der skal af- 12

DK 156650 B

pr0ves, indgives ved indlægning i kind i en dosis pâ 50 mg/ kg. Blodpr0verne til analysering af blodpladeaggregationen ud-tages f0r indgiften af produktet, derpâ lf 2, 3, 4 og 24 tinter efter indgiften.

5 Resultaterne er udtrykt i procentisk hæmning af blodplade aggregationen, beregnet i forhold til en kontrol (100% aggregation).

Resultater:

De pâ blodpladerig plasma in vitro gennemf0rte fors0g har 10 vist, at CM 7857 kan modvirke blodpladeaggregationen, som er foranlediget af kollagenet. Den til en 50%'s inhibering af blodpladeaggregationen n0dvendige koncentration ligger nær ved 80 lira.

Ex-vivo-fors0gene er blevet gennemf0rt efter oral indgift 15 af en enkelt dosis pâ 50 mg/kg til fire bavianer. For den-ne dosis ses en 30%'s hæmning i forhold til blodpladeaggregationen forârsaget af ADP.

Hos mennesker har indgift ad oral vej af en dosis pâ 50 mg CM 7857 muliggjort, at vanskeligheder ved blodpladeaggrega-20 tion forsvandt.

Disse resultater viser, at de omhandlede forbindelser er i besiddelse af en kraftig virkning mod rytmeforstyrrei-se. De viser ligeledes en vigtig virkning mod blodplade-aggregation.

25 Derfor kan forbindelserne (D anvendes som lægemidler til mennesker til beskyttelse af myocardiet, til korrektion af ventrikulære rytmeforstyrrelser af iskæmisk oprindelse, sâ-vel som vanskeligheder med blodpladeaggregationen.

Forbindelserne kan tilberedes i galeniske former til oral 30 indgift (som tablet, som kapsel ...) og til parentéral indgift 13

DK 156650 B

(injektionsampuller).

Den til modvirkning af blodplader n0dvendige dosis eller den til retablering af sinusrytmen hos mennesker n0dvendige 5 daglige dosis udg0r ca. 50-150 mg ved intraven0s indgift og mellem ca. 400 og 800 mg ved oral indgift.

Soin eksempel angives f0lgende galeniske præparat: 10 Tablet.

CM 7857 0,200 g

Mikrokrystallinsk cellulose 0,140 g

Lactose 0,140 g 15 Magnesiumstearat 0,020 g 0,500 g.

Sammen1iqn i nasforseg 20 Til yderligere godtgerelse af den uventede nyttige virkning ved de ved fremgangsmàden ifelge opfindelsen fremstillede for-bindelser i forhold til kendte forbindelser er der foretaget nogle sammen1igningsforseg.

25 I tabel III vises en sammenligning mellem de antiarythmiske egenskaber bestemt pâ vâgne hunde pâ den tidligere beskrevne mâde.

Aile forbindelserne blev indgivet ad oral vej Λ en dosis pâ 50 30 mg/kg.

Felgende forbindelser blev sammenlignet:

Forbindelser ifelge opfindelsen: CM 7857, CM 7526, CM 7956 og 35 CM 7976.

Forbindelsen ifelge fransk medicinpatent nr. 2485M med form-len : 14

DK 156650 B

r^\ /CH\ I Ç0NH9 / \CH, 5 x JLc-ch;-ch^-n. j

Z Z \ —TH

X CH

I ΧθΗ3

XX

10 betegnet disopyramid.

Forbindelser ifolge tysk patentansegning nr. 2.810.143. Fol-gende forbindelser blev udvalgt: 15 ^Œ3 / \ î0m2 ^ / N-CH--CH?-C-CHÎ-CH0-N “Cl ” V-/ ^CH, 25 betegnet forbindelse A og ;· ^Œ3 / \ CONH-, / ^ CH-,

30 \_y IK

I ; Œ3 N/ betegnet forbindelse B.

35

Claims

15 Disopyra- 4 1 mislykket forseg mid genopbygning af sinusrytme 3 gange i ___lebet af 30 til 60 minutter_ Forbin- 4 1 mislykket forseg delse A Forbedring og genopbygning af sinusryt- ___me 3 gange i lebet af nogle minutter Forbin- 4 Uaktiv 4 gange delse B "* 20 --- Ved en undersegelse, hvor der anvendtes en oral dosis pâ 25 mg/kg pâ 2 forsegsdyr, udviste disopyramid ingen antiarythmisk virkning, hvorimod forbindelsen CM 7857 pâ 3 dyr udviste gen-25 opbygning af sinusrytmen i lebet af 90 til 180 minutter be-stemt pâ 3 forsegsdyr i samme dosis. Patent krav. 30 Analogifremgangsmâde til fremstilling af pyridinderivater af formlen A R *L

35 -I—c-conh2 r (X) (CHJn-<f 2 •2 n R3 DK 156650 B hvori pyridinets substituent er i stillingerne 2, 3 eller 4 til pyridinkernen, Rj betegner en ligkædet eller forgrenet, mættet alkylgruppe med 2-10 carbonatomer eller en cykloalkyl-eller cykloalky1methy1gruppe, R2 og R3 betegner en ligekædet 5 eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cyk-loalkylgruppe, eller de to grupper R2 og R3 sammen med naboni-trogenatomet danner en 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt har endnu et heteroatom og kan bære en eller flere substituenter, sàsom alkylgrupper, og n er lig med 2, 3 10 eller 4, samt salte af nævnte derivater med mineralsyrer eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man successivt gennemforer folgende behandlinger: a) et pyridylacetonitri1 af formlen: 15 ^ -f— CH2-CsN omsættes med et aldehyd eller en keton af formlen R4-COR5, 20 hvori R4 er H eller alkyl, og R5 er alkyl eller cykloalkyl, eller R4 og R5 sammen med det tilstodende carbonatom udgor en cykloalkylgruppe, sâledes at gruppen R4-^îH-R5 svarer til oven- nævnte définition af Rj, idet reaktionen gennemfores i nærvæ-25 relse af eddikesyre og piperidîn i et oplesningsmiddel, b) det ved den foregâende reaktion opnâede ethylennitri1 redu-ceres katalytisk til opnàelse af et mættet ni tri 1, idet nævnte reduktion gennemfcres pâ i og for sig kendt màde, 30 c) det opnâede mættede nitril underkastes en alkyleringsreak-tion ved reaktion med en forbindelse af formlen:

35 X-(CHj)n-N χ K3 idet X er et halogen, og R2 og R3 har de ovennævnte betydnin-ger, DK 156650 B d) ni trilgruppen i det i den foregâende reaktion opnâde pro-dukt derpâ underkastes hydrolyse, idet denne hydrolyse gennem-fores pà i og for sig kendt màde til opnâelse af det tilsva-rende amid, 5 e) det sâledes opnâede amid med formlen I eventuelt omdannes til et sait ved reaktion med en syre. 10 15 20 25 30 35