JPH08505847A

JPH08505847A - シクロアルキルアミンビス−アリールスクアレンシンターゼインヒビター

Info

Publication number: JPH08505847A
Application number: JP6515486A
Authority: JP
Inventors: ジョンダブリューウルリク; テランスジェイキーソー; ケントダブリューノイエンシュワンダー; アントニーシースコーテス; キースエスリーン; ウィリアムピーダンクーリック
Original assignee: ローヌ‐プーランローラーファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1996-06-25
Also published as: AU6080694A; DE69331954T2; EP0676960B1; DE69331954D1; EP0676960A1; US5451596A; CA2152912A1; EP0676960A4; WO1994014435A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、第一級アミンで置換されたシクロアルキル環を有する、一群の新規多環式化合物に関し、これは、さらに２個の単環-及び／又は二環と結合又は架橋していて、かつメバロン酸代謝合成を著しく低下することなく、体内で血清コレステロール濃度を低下する。また、本発明は、本発明の化合物を用いる、血清コレステロール濃度を低下するための、医薬組成物及び治療法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】シクロアルキルアミンビス−アリールスクアレンシンターゼインヒビター発明の分野本発明は、生体中の望ましくないコレステロールレベルと関連する疾患、特に心血管系の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症の治療に有益な新規化合物のクラスに関する。全生体コレステロールのわずかに約７％が血漿中で循環し、そこでそれはアテローム性動脈硬化症に関連していた。残りの93％は細胞中に位置され、そこでそれは生体構造機能及び代謝機能を果たす。全生体コレステロールの約1/3の原因である食事を除いて、細胞は内因性生合成（図１）により、または血流から低密度リポタンパク質（LDL）を除去することにより必要なコレステロールを得る。血漿コレステロールレベルの調節のアプローチが変化されていたが、内因性コレステロール生合成の抑制が細胞をLDL摂取に更に頼らせてそれらのコレステロール要求を満足することが示された。細胞、特に肝臓細胞による増大されたLDL摂取は血漿コレステロールレベルを低下することが示された。スクアレンシンターゼは、ファルネシル二リン酸（farnesyl diphosphate）の２分子の還元二量化を触媒作用してスクアレンを生成するミクロソーム酵素である。ファルネシル二リン酸は幾つかのその他の生物学的に重要な化合物の前駆体として利用でき、一方、スクアレンはコレステロール生合成のためのみに利用される。それ故、これはコレステロールの生合成において全く最初に開始される工程である（図１を参照のこと）。この工程における抑制はデノボコレステロール合成のみを停止するとともに、イソペンテニルtRNA、プレニル化タンパク質、ユビキノン、及びドリコールへのその他の必須経路を妨げられないで進行させる。コレステロール生合成経路に早期に置かれる酵素であるHMG-CoAレダクターゼの抑制は、デノボコレステロール生合成の減少及び付随のLDLレセプターのアップレギュレーションをもたらす。しかしながら、HMG-CoAレダクターゼ酵素の量の大きな誘導のために、この抑制の効果が若干鈍らされ、得られる最大のLDLコレステロール低下が制限される。スクアレンシンターゼの抑制は同じ量の酵素誘導（HMG-CoAレダクターゼまたはスクアレンシンターゼ）を生じないので、それはデノボコレステロール生合成の更に大きな低下を生じる。これはHMG-CoAレダクターゼインヒビターで見られるよりもLDLレセプターの更に大きなアップレギュレーション及び循環LDLレベルを低下するための更に大きな効力に変化する。報告された開発文献はコレステロール生合成経路及びスクアレンシンターゼの抑制に可能な手段を記載している。J.Am.Chem.Soc.，1982，104，7376-7378及びJ.Am.CheTn.Soc .，1989，111，3734-3739を含む一連の論文において、C．デール・ポウルターらは、アンモニウム置換シクロプロピルポリエン化合物がプレスクアレン二リン酸の一級陽イオン及び三級陽イオンのトポロジー特性及び静電特性を模擬し、そしてリン酸緩衝液の存在下で、スクアレンシンターゼを抑制することを開示している。スコットA．ビラーらは、J.Med.Chem.，1988，31，1869-1871に、ホスホメチレンホスフェートポリエン化合物を含むファルネシル二リン酸の一連の安定な非イオン化類縁体がスクアレンシンターゼを抑制することを開示している。国際公開番号WO92/15579を有し、本件出願と同じ譲受人に譲渡された特許協力条約のもとに公表された国際特許出願は、多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビターに関する。これらの化合物は全てその中に窒素原子を有する多環式環を含む。メルク社に譲渡された米国特許第5,135,935号は、アリール−オキサジアゾール−キヌクリジンであるスクアレンシンセターゼインヒビターに関する。国際公開番号WO92/12159、同92/12158、同92/12157、同92/12156及び同92/12160を有し、グラクソ・グループ社に譲渡されている特許協力条約のもとに公表された国際特許出願は、血漿コレステロールのレベルを低下するための橋かけされた環状ケタール誘導体に関する。本発明は、シクロアルキル環に置換された一級アミンを有し、かつスクアレンシンターゼ抑制性を示す新規なシクロアルキル−ジアリール化合物のクラスに関する。発明の要約本発明は、置換された一級アミンを有し、かつ更に二つの単環式の環及び／または二環式の環に結合または橋かけされるシクロアルキル環を含む多環式化合物に関する。本発明の化合物は、メバロン酸代謝産物合成を殆ど低下しないで生体中の血清コレステロールのレベルを減少する性質を有し、こうしてHMG-CoAレダクターゼ酵素を抑制することにより作用する薬剤より少ない副作用を有する治療薬を提供する。また、本発明は医薬組成物及び本発明の化合物を使用して血清コレステロールを低下するための治療方法に関する。本発明の化合物は、二つの結合または橋かけされた単環式アリール環及び／または二環式アリール環を含むアミノシクロアルキル−ビスアリール環化合物として記載され、更に結合された一級アミンを有するシクロアルキル環に結合または橋かけされる。更に詳しくは、本発明の化合物は式Ｉの化合物、及びその立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー並びにラセミ混合物、またはこれらの医薬上許される塩により記載される。式Ｉ（式中、 ArI及びArIIは独立にモノ−またはジ−アリールまたはヘテロアリール環であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＮＲ、ＲＣ＝ＣＲ、Ｃ∫Ｃまたは結合であり、ＢはArIIがモノ−アリールまたはヘテロアリールである場合には（ＣＲ₂）_e、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＮＲ、ＲＣ＝ＣＲ、Ｃ∫ Ｃ、Ｏ＝Ｃまたは結合であり、またArIIがジ−アリールまたはヘテロアリールである場合には（ＣＲ₂）_e、Ｏ、Ｓ、Ｏ＝Ｃ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ₂または結合であり、ＸまたはＹの一つはＲ"'であり、ａ及びｂは独立に０〜４であり、かつａ＋ｂは０〜４であり、ｅは１〜２であり、ｍ及びｎは独立に０〜２であり、ｘは１〜６であり、ｙは０〜２であり、ｘ＋ｙは１〜６であり、ｚは０〜３であり、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキルまたはヒドロキシであり、Ｒ’は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ”は水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ"'は水素、アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシであり、隣接するＲ”基とＲ"'基の一つの組は、ｘ＋ｙが３〜６である場合に二重結合を形成してもよく、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである）図面の説明図１はコレステロールの生合成径路の略図である。詳細な説明及び好ましい実施態様先に使用され、またこの開示中に使用されるように、以下の用語は、特に示されない限り、下記の意味を有するものと理解されるべきである。 “生理pH”は約7.2〜約7.5の生体中の血液、血漿または血清のpHを表し、これはその中に存在する物質の通常の分解を妨げない。血液、血漿または血清の正常なpH値は約7.35〜7.45であり、約7.39〜7.41のpHであることが好ましい。 “単環式アリール”は炭素環及び／または複素環の芳香族環を意味する。好ましい基として、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル及びピリミジニルが挙げられる。 “二環式アリール”は二つの縮合された炭素環及び／または複素環の芳香族環を含む二環式環系を意味する。好ましい基として、ナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。 “アリール”は炭素環または複素環の芳香族環を意味する。 “アルキル”は分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキルは、約１〜約６個の炭素原子を有する“低級アルキル”である。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、アミル及びヘキシルが挙げられる。 “アルコキシ”はアルキル−Ｏ−基を表す。 “アルケニル”は少なくとも一つの不飽和の箇所を有する炭化水素を表し、分枝鎖または直鎖であってもよい。好ましいアルケニル基は２〜約６個の炭素原子を有する。例示のアルケニル基として、ビニル、アリル、エチニル及びイソプロペニルが挙げられる。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。 “アラルキル”はアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシ及びフェネトキシである。好ましいアシルオキシ基はアセトキシである。 “ハロ”はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンとして、塩化物、臭化物及びフッ化物が挙げられる。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。式Ｉの好ましい化合物は、ArI及びArIIが独立に約５〜約14個の原子の置換または未置換の単環式系または二環式系（これらは部分不飽和または完全不飽和の炭素環または複素環であってもよい）である場合、またヘテロ原子が隣接の酸素原子及び／または硫黄原子ではないことを条件として、前記系の夫々の環がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた０〜約２個のヘテロ原子を含む場合、また置換基が環系のあらゆる適切な位置に配置されていてもよく、かつ上記のＲの定義により記載される場合と規定される。好ましい単環式環として、アリール並びに不飽和の炭素環及び複素環が挙げられる。例示の環は置換または未置換のピロール、チオフェン、フラン、シクロペンタジエン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ｓ−トリアジン及びベンゼンである。好ましい二環式環系として、二環式アリール並びに二環式不飽和炭素環及び複素環が挙げられる。例示の二環式環として、置換及び未置換のインデン、イソインデン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、イミダゾール、アズレン、テトラヒドロアズレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン、プリン、ナフタレン、テトラリン、クマリン、クロモン、クロメン、１，２−ジヒドロベンゾチオピラン、テトラヒドロベンゾチオピラン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ピリド［３，４−ｂ］−ピリミジン、及び１，４−ベンゾイソオキサジンが挙げられる。本発明の更に好ましい化合物として、式II及びIIIの化合物が挙げられる。式II 式III （式中、 ArIは ArIIはＤはＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒであり、ＥはＣＨ、ＮまたはＣＨ−Ｏであり、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはハロアルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴は一緒にＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂ −ＯまたはＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏである）更に好ましい化合物は式II及びIIIにより記載される化合物である。（式中、 ArIは ArIIはＤはＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒであり、ＥはＣＨ、ＮまたはＣＨ−Ｏであり、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、かつＲ³及びＲ⁴は一緒にＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂ −ＯまたはＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏである）本発明の特別な実施態様は式IV〜VIIの化合物を記載する。式IV 式Ｖ式VI 式VII （式中、ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ＝ＣＨまたは結合であり、ＢはArIIがモノ−アリールである場合には（ＣＲ₂）_e、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｏ＝Ｃ、ＨＣ＝ＣＨまたは結合であり、またArIIがジ−アリールである場合には（ＣＲ₂ ）_e、Ｏ、Ｓ、Ｏ＝Ｃ、またはＮＲであり、ａ及びｂは独立に０〜３であり、かつａ＋ｂは０〜３であり、ｅは１〜２であり、ｍ及びｎは独立に０〜２であり、ｘは１〜６であり、ｙは０〜２であり、ｘ＋ｙは１〜６であり、ｚは０〜３であり、Ｒ’は水素、アルキルまたはヒドロキシであり、Ｒ”は水素、アルキルまたはヒドロキシであり、Ｒ"'は水素、アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシであり、隣接するＲ”基とＲ"'基の一つの組は、ｘ＋ｙが３〜６である場合に二重結合を形成してもよく、Ｒは水素またはアルキルであり、かつＲ¹及びＲ²は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである）式IV〜VIIにより記載される最も好ましい化合物として、ＡがＯまたは結合であり、ＢはArIIがモノ−アリールである場合にはＨＣ＝ＣＨまたは結合であり、また ArIIがジ−アリールである場合には結合であり、ａが０〜１であり、ｂが０〜１であり、ｍ及びｎが独立に０〜１であり、ｘが１〜６であり、ｙが０〜２であり、ｘ＋ｙが１〜６であり、ｚが０〜１であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'及びＲ¹が水素またはヒドロキシであり、かつＲ²が水素、アルキル、アルコキシまたはハロである化合物が挙げられる。特別な実施態様として、式IV〜V （式中、ＡがＯであり、ＢはArIIがモノ−アリールである場合にはＨＣ＝ＣＨまたは結合であり、また ArIIがジ−アリールである場合には結合であり、ａが０〜１であり、ｂが０〜１であり、ｍ及びｎが独立に０〜１であり、ｘが１〜６であり、ｙが０〜２であり、ｘ＋ｙが１〜６であり、ｚが０〜１であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'及びＲ¹が水素またはヒドロキシであり、かつＲ²が水素、アルキル、アルコキシまたはハロである）により記載される化合物が挙げられる。本発明の化合物は、既知の化合物または容易に調製し得る中間体から出発して文献に知られている操作を使用することにより調製し得る。例示の一般的な操作が以下に記載される。その分子の上記の反応性のＡ部位及びＢ部位で縮合反応を使用することによりこれらの分子を合成することが好都合である。例示の一般的な操作が以下に示され、そして便宜上、ArIがベンゼン環であり、かつArIIがベンゾオキサゾール環である化合物を記載する。勿論、関与する下記の反応は存在する望ましい置換基を有する置換フェニル−ベンゾオキサゾール分子を開発するのに基本的であるが、その他の単環式または二環式の環の置換パターンは特別な環の化学に依存する。その化学に関するあらゆるこのような調節が当業者に良く知られているであろう。こうして、ＡがＯ、ＳまたはＮＲであり、Ｂが（ＣＲ₂）_e、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＮＲ、ＲＣ＝ＣＲ、Ｃ＝Ｃ、Ｏ＝Ｃまたは結合である化合物を調製するために、下記の反応または反応の組み合わせが使用される。（式中、Ｌは脱離基、好ましくはハロ、トシレートまたはメシレートである）このアミンを、適当な時点において除去される、通常の保護基、例えばフタルイミド、トリフェニルメチルまたはヒドロボラン錯体で保護する。ＡがＯまたはＳである場合、アルコールまたはチオールを脱ブロトンするのに通常使用される任意の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンを使用することができる。反応温度は、関与する反応に依存して、−78℃乃至還流温度なる範囲（好ましくは、約０°〜室温）内にある。反応時間は約２〜約96時間の範囲で変化する。この反応は、通常これら両者の反応体を溶解し、同様にこれら両者に対して不活性な溶媒中で実施する。溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等を含むが、これらに制限されない。ＡまたはＢがSOまたはSO₂である場合には、引き続き行われる該チオ化合物のｍ-クロロ安息香酸または過沃素酸ナトリウムによる処理は、スルフィニル化合物を与える。該スルホニル化合物の調製は公知の手順、例えば該スルフィニル化合物を酢酸中に溶解し、次いで過酸化水素、好ましくは約30％のH₂O₂水性溶液で処理することにより達成される。幾つかの反応式においては、金属塩を使用することができる。例えばLi、Ｋ、 Na、Mg、Br等から形成される任意の適当な金属塩が利用できる。Ａが（CR₂）_a、RC=CR、Ｏ、Ｓ、C=Cまたは単結合であるこれら化合物は以下の反応の一つによって調製できる。ここでＬは脱離基、好ましくはハロゲン原子、トシレートまたはメシレート基である。このアミンは、勿論適当な時点で除去される適当な保護基、例えばフタルイミド、トリフェニルメチルまたはヒドロボラン錯体によって保護されている。含まれる種々の置換基を保護するためのこれらの反応工程は、当分野で公知の方法によって実施されよう。更に、反応条件は関与する特定のArIおよびArIIリング並びにあらゆる反応性のＲ''、Ｒ'''、Ｒ¹またはＲ²基の存在によって決定されるような条件を使用できる。本発明の新規化合物上の種々の置換基は出発化合物中に存在することができ、また置換または転化反応の公知法によって、中間体の何れかに添加し、もしくは最終化合物の生成後に付加することも可能である。該置換基自体が反応性である場合、その置換基自体は当分野で公知の技術によって保護することができる。当分野で公知の種々の保護基が使用できる。多くのこれら可能な基の例は「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」，T．W．グリーン（Green），ジョンウイリー＆サンズ（John Wiley and Sons）社刊、1981中に見出すことができる。例えば、ニトロ基はニトロ化により添加でき、該ニトロ基は他の基、例えば還元によりアミノ基に、該アミノ基をジアゾ化し、かつ該ジアゾ基の置換によりハロゲン原子に転化できる。アシル基はフリーデル−クラフツアシル化反応により添加できる。次いで、このアシル基は、ボルフ−キッシュナー反応およびクレメンゼン還元を包含する種々の方法により、対応するアルキル基に変換できる。アミノ基をアルキル化して、モノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成でき、またメルカプトおよびヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテルを生成し得る。一級アルコールを当分野で公知の酸化剤で酸化して、カルボン酸またはアルデヒドを生成でき、また二級アルコールを酸化して、ケトンを生成し得る。かくして、置換または変換反応を使用して、出発物質、中間体または最終生成物の分子全体に渡って、種々の置換基を与えることができる。本発明の化合物は必然的に存在する幾つかの置換基を有するので、各置換基の導入は、勿論関与する特定の置換基およびその生成に必要とされる化学に依存する。従って、第二の置換基を生成する際に、一つの置換基がどのようにある化学反応に影響されるかに関する考察は、当業者には馴染みの技術を包含するであろう。これは、更に関与するリングにも依存する。本発明の幾つかの化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含むことができ、そのような化合物の例は異なるジェミナル基を含むものあるいは不斉炭素原子を含む化合物等である。更に、本発明の幾つかの化合物は、シス−またはトランス −配置で存在でき、そのような化合物は、例えばＡまたはBがCR=CRまたはＲ''およびＲ'''が二重結合を形成するようなものである。結果として、本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステレオマー混合物または個々のエナンショマー等の何れかとして得ることができる。２または３個の不斉炭素原子が存在する場合、該生成物は２または４個のジアステレオマーの混合物として存在し得る。勿論、本発明の範囲内の幾つかの他の化合物も幾つかの立体異性中心（stereocenters）をもつことができるものと理解すべきである。一般的に、ｘ個の立体異性中心をもつ化合物は最大２^x個の立体異性体をもつことができる。従って、３個のかかる中心をもつ化合物は最大で８個の立体異性体を生じ、一方４個の該中心をもつものは16個の立体異性体を生じる。またこれ以外も同様である。該生成物はこれら異性体の混合物として合成される可能性があり、従って所定の異性体を公知の技術、例えば各ジアステレオマーを分割することのできるクロマトグラフィーまたは分別結晶化等により分離される。他方、合成は、所定の立体特異性の達成を可能とする所定の形状の中間体を使用して、公知の立体特異的方法によって実施することができる。クロマトグラフィーによるシス−およびトランス−異性体の分離に関する参考資料はW.K.チャン（Chan），J．Am．Chem．Soc.，96，3642，1974に見い出すことができる。本発明の範囲は、存在し得る種々の異性体のみならず、形成することのできる種々の異性体混合物をも包含するものであると理解すべきである。本発明の化合物およびその出発物質の分割は、公知の手順に従って実施できる。４巻の概論:化学化合物の光学的分割の手法（Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds），オプティカルレゾリューションインフォーメーションセンター（Optical Resolution Information Center），マンハッタンカレッジ、リバーデイル、N.Y.を本発明の参考文献とする。このような手順は本発明を実施する上で有用である。更に有用な文献はエナンショマーズ、ラスメーツ＆レゾリューションズ（Enantiomers，Racemates and Resolutions）：ジーンジャックス（Jean Jacques），アンドレコレット（Andre Collet）およびサムエルH．ウイレン（Samuel H．Wilen）、ジョンウイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons Inc .）,1981である。基本的には、該化合物の分割はジアステレオマーの物性における差異に基づいている。エナンショマー的に純粋な部分を付加することによる、ラセミ体のジアステレオマー混合物への転化は、分別結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーにより分離可能な形状の化合物を与える。本発明の化合物は、塩基性のアミノ官能基が存在する場合には、酸との塩を生成し、また酸官能基、例えばカルボキシルが存在する場合には、塩基との塩を生成する。特に価値あるものは、酸および塩基両者との製薬上許容される塩である。適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸等を包含し、これらは製薬上許容されるものである。製薬用途用の塩基塩はNa、Ｋ、CaおよMg塩である。本発明の化合物は以下の代表的な実施例に従って調製できる。実施例１：トランス-2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン酢酸塩工程Ａ：トランス-2-（N-フタロイル）シクロヘキサノール 500mlのクロロホルム中のトランス-2-アミノシクロヘキサノール（50g；0.33m ol）、無水フタル酸（58g；0.39mol）およびトリエチルアミン（160.8ml；1.15m ol）の混合物を、窒素雰囲気下で一夜還流条件下で攪拌する。次いで、この溶液を室温まで冷却し、水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、該クロロホルム層を分離し、乾燥し、真空下で濃縮する。得られた粗製化合物を、溶出液としてエチレンクロリドを使用して、シリカゲルに通して、トランス-2-（N-フタロイル）シクロヘキサノールを得、これを直接次の工程で使用する。工程Ｂ：トランス-1-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-2-フタロイルシクロヘキサン 20mlのDMF中のトランス-2-（N-フタロイル）シクロヘキサノール（4g；16.32m M）を活性化した20mlのDMF中の水素化ナトリウム（鉱油中60％；0.72g，18mM）に滴下する。この溶液を室温にて１時間窒素雰囲気下で攪拌する。この溶液に、 16mlのDMF中の4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（5.2g；18.00m M）を窒素雰囲気下で滴下する。この溶液を室温にて一夜攪拌する。次いで、この溶液を氷／塩化アンモニウム／酢酸エチル／ヘキサン中に注ぎ込む。得られる有機相を分離し、1:1 H₂O:塩水で５回（5X）洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、 0-2％MeOH:CH₂Cl₂を使用してシリカゲルカラムに通して、トランス-1-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-2-フタロイルシクロヘキサンを得、これを次の工程で直接使用する。工程Ｃ：トランス-2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン酢酸塩イソプロパノール（70ml）中のトランス-1-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-2-フタロイルシクロヘキサン（3.7g；8.18mM）と水（13ml）との混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（1.5g；40.93mM）を添加する。この溶液を、窒素雰囲気下で、室温にて一夜攪拌する。次いで、室温にて該反応混合物に、酢酸を徐々に添加し、次に該混合物の温度を110℃まで昇温する。この反応混合物を、窒素雰囲気下で、還流しつつ攪拌する。次に、この溶液を室温まで冷却し、トルエンと共に６回共沸蒸留し、次いで真空蒸発させる。得られる粗製物質を0-2％のMeOH:CH₂Cl₂を使用してシリカゲル上で精製し、かつEt0H／ヘキサンから再結晶化して、トランス-2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン酢酸塩を得る。実施例２：シス-2-［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン塩酸塩工程Ａ：シス-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサノール 250mlの塩化メチレン中のシス-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（4.88g；3 2mM）〔ウイリアムS．ジョンソン＆エリオットN．シュバート（William S．John sonand Elliot N．Schubert），J.A.C.S.，1950，72，pp．2187-2190〕、トリフェニルメチルクロリド（10.7g；38.4mM）およびトリエチルアミン（16ml；115mM ）の混合物を３時間還流し、次いで室温にて一夜攪拌する。得られる混合物をH₂ O中に注ぎ込み、CH₂Cl₂（200ml）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空下で濃縮し、9:1−>7:1ヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、シス-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサノールを得る。これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：シス-1-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサンシス-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサノール（1.52g；4.25mM）を、 20mlの無水THFに溶解した水素化ナトリウム（256mg；60％；6.4mM）の溶液に添加し、次いで一夜還流する。得られた溶液を冷却し、4-（ベンゾキサゾール-2- イル）ベンジルブロミド（1.3g；4.5mM）を一度に添加し、５時間還流する。次に、これを水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出（2x100ml）し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮乾固し、次いで4:1->8:1ヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、シス-1-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-2 -トリフェニルメチルアミノシクロヘキサンを得る。これを次工程で直接使用する。工程Ｃ：シス-2-［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン塩酸塩 200mlのエタノール中のシス-1-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサン（2.03g；3.6mM）を、エタノール性HClでpH4まで処理し、かつ室温にて24時間攪拌する。得られたこの溶液を真空下で濃縮し、エーテルで処理し、析出する白色固体を濾別し、乾燥エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、シス-2-［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p. 280-281℃、分解）を得る。実施例３：2α−ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル］-1β-アミン；2β−ヒドロキシ-3β［（4ーベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル］- 1α-アミン工程Ａ：3-［3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサン 30mlの無水THF中の2-シクロヘキサン-1-オール（0.63ml；6.4mM）と水素化ナトリウム（60％；384g；9.6mM）との混合物を一夜還流する。得られた溶液を冷却し、4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（1.95g；6.75mM）を一度に添加し、還流を５時間継続する。この溶液を2mlのH₂Oの添加により反応停止し、真空下で濃縮し、H₂O中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出（2x100ml）し、乾燥（Na₂ SO₄）し、真空下で濃縮し、次いで9:1->6:1ヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、3-［3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサンを得る。これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1β-アン-2α,3α-エポキシド；3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1α-アン-2α,3α-エポキシド 3-［3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサン（1.26g ；4.1mM）を、無水塩化メチレン（100ml）中のm-クロロ過安息香酸（973mg；80 ％；4.5mM）に０℃にて添加する。この溶液を徐々に室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、この溶液をH₂O中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出（2x100ml）し、乾燥（ Na₂SO₄）し、真空下で濃縮し、次いで6:1->3:1ヘキサン:Et0Acを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、２種の生成物を得る。高いRF値をもつ0.87ｇの生成物はシス−エポキシド、即ち3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1α-アン-2α，3α-エポキシドであり、また低いRF値をもつ0 .35gの生成物はトランス−エポキシド、即ち3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1β-アン-2α，3α-エポキシドである。このことはN MRにより確認される。これらの生成物を次工程で直接使用する。工程Ｃ：2α-ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1β-アミン 3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1β-アン-2α， 3α-エポキシド（330mg）を、MeOH（8ml）中のNH₄OH（2ml）と合わせ、密封した管中で80℃にて12時間加熱する。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、MeOH->5 ％Et₃N/MeOHの勾配溶出を利用して、フラッシュクロマトグラフィー処理し、2α -ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-１β-アミン（mp．147-148℃）を得る。工程Ｄ：2β-ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1α-アミン上記工程Ｃに従って、かつ3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1β-アン-2α，3α-エポキシドを3-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシシクロヘクス-1α-アン−2α，3α-エポキシドに変えて、反応を実施する。得られる生成物は2β-ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1α-アミンである。実施例４：トランス-2-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン塩酸塩工程Ａ：トランス-2-アミノシクロペンタノールシクロペンテンオキシド（4ml；45.84mM）、水酸化アンモニウム溶液（10ml）および4mlのメタノールを含む混合物を密封した管中で80℃にて一夜加熱する。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮乾固し、次工程で直接使用する。工程Ｂ：トランス-2-トリフェニルメチルアミノシクロペンタノール 100mlのCH₂Cl₂中のトランス-2-アミノシクロペンタノール（45.84mM）、トリフェニルメチルクロリド（11.50g；41.26mM）およびトリエチルアミン（15.97ml ；114.60mM）を含む混合物を一夜還流する。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、5:1のヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、トランス-2-トリフェニルメチルアミノシクロペンタノールを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｃ：トランス-2-トリフェニルメチルアミノ−［4-（ベンゾキサゾール-2- イル）ベンジルオキシ］シクロペンタントランス-2-トリフェニルメチルアミノシクロペンタノール（4.76g;13.85mM）に、100mlのTHFおよび20mlのDMF中のNaH（60％；0.83g；20.78mM）を添加する。この混合物を１時間攪拌し、次いで4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（3.99g；13.85mM）を添加し、次いで（少量の）沃化カリウムを添加する。この反応混合物を72時間攪拌し、水の添加により反応停止し、真空下で濃縮し、9:1のヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、トランス -2-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタンを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｄ：トランス-2-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン塩酸塩エタノール（100ml）中のトランス-2-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン（3.67g； 6.67mM）とC H₂Cl₂（20ml）との混合物に、エタノール性HClをpH2まで添加する。これを一夜攪拌し、真空下で濃縮し、CH₂Cl₂で洗浄し、真空下で乾燥し、3:1のCH₂Cl₂:EtOH を使用して再度クロマトグラフィー処理して、トランス-2-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン塩酸塩（m.p.>200℃）を得る。実施例５：トランス-3-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン塩酸塩工程Ａ：シス-3-［ベンゾキサゾール-2-イル］ベンジルオキシシクロペンタノール 100mlの無水THF中の1,3-シクロペンタンジオール（5g；48.6mM）とNaH（2.15g ；60％；53.8mM）との混合物を一夜還流する。次いで、この混合物を冷却し、4- （ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（10g；48.6mM）を添加し、更に５時間還流する。これに、2mlのH₂Oを添加し、濃縮し、次いでH₂O中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出（2x100ml）し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空下で濃縮し、CH₂Cl₂->5 ％MeOH（CH₂Cl₂）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、シスおよびトランス型のシス-3-［ベンゾキサゾール-2-イル］ベンジルオキシシクロペンタノール混合物を得、これを0.25％EtOH（クロロホルム）を溶出液として使用して、HPLCにより再度クロマトグラフィー処理し、シス-3-［ベンゾキサゾール-2- イル］ベンジルオキシシクロペンタノール（m.p. 182-3℃）を得る。工程Ｂ：シス-3-クロロ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン無水CH₂Cl₂中のシス-3-［ベンゾキサゾール-2-イル］ベンジルオキシシクロペンタノール（0.99g；3.2mM）とチエニルクロリド（0.36ml；4.8mM）との混合物を室温にて72時間攪拌する。次いで、これを水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出（2x 100ml）し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空下で濃縮し、9:1のヘキサン:Et0Acを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、シス-3-クロロ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタンを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｃ：トランス-3-アジド-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン５mlの無水DMF中のシス-3-クロロ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン（100mg；0.33ml）とナトリウムアジド（44mg；0.67mM ）との混合物を80℃にて24時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮し、水中に注ぎ込み、エーテルで抽出（2x100ml）し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空下で濃縮して、トランス-3-アジド-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタンを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｄ：トランス-3-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン塩酸塩 30mlの無水エタノール中のトランス-3-アジド-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン（110mg）と10％ Pd/C（20mg）との混合物を40psi（2.81kg/cm²）および室温にて２時間パール（Paal）水添に付す。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、無水エタノールで洗浄（1x100ml）し、濃縮して、白色固体を得、これをエーテルに溶解し、エタノール性HCIで塩酸塩として沈殿させ、濾過し、冷エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、トランス -3-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン塩酸塩（m.p. 235℃）を得る。実施例６：1-アミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタン塩酸塩工程Ａ：1-ヒドロキシメチル-1-トリフェニルメチルアミノシクロペンタン 70mlのCH₂Cl₂中の1-アミノ-1-シクロペンタンメタノール（3.00g；26.05mM）とトリフェニルメチルクロリド（7.26g； 26.05mM）との混合物を一夜加熱する。この反応混合物を冷却し、5:1のヘキサン:EtOAcを使用して、２度フラッシュクロマトグラフィー処理して、1-ヒドロキシメチル-1-トリフェニルメチルアミノシクロペンタンを、濃厚な黄色のオイルとして得、これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：1-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタン 100mlのTHF中の1-ヒドロキシメチル-1-トリフェニルメチルアミノシクロペンタン（2.95g；8.25mM）に、水素化ナトリウム（60％；0.495g；12.38mM）を添加し、１時間攪拌する。次いで、この混合物に、4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（1.90g；6.60mM）を添加し、48時間加熱還流する。この反応混合物をH₂Oを添加して反応停止させ、真空下で濃縮し、7:1のヘキサン:EtOAc を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、1-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタンを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｃ：１-アミノ−［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタン塩酸塩エタノール／CH₂Cl₂中に溶解した1-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタン（1.24g；2.20mM）の溶液に、エタノール性HClをpH2まで添加する。次いで、これを72時間撹拌し、体積が約半分になるまで濃縮し、生成する白色沈殿を濾別して、1-アミノ-［4- （ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタン塩酸塩（m .p. >250℃）を得る。実施例７：2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］トランス−エテニル）トランス−シクロプロピル蟻酸；2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］シス−エテニル）トランス−シクロプロピル蟻酸工程Ａ：4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド 40mlのベンゼン中の4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（0.6g ；2.08mM）とトリフェニルホスフィン（0.55g；2.08mM）との混合物を48時間還流する。この反応混合物を冷却し、分離してくる白色固体を濾別し、真空下で乾燥して、4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：エチル2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］トランス− エテニル）トランス−シクロプロピルホルメートエチル2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］シス−エテニル）トランス−シクロプロピルホルメート 15mlのDMF中の4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（0.5g；0.908mM）に、水素化ナトリウム（60％；0.073g；1.82mM ）を添加する。約30分後に、これにエチル2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシレート（0.132ml；１mM）を滴下する。約５分以内に、オレンジ色から黄色への変色が見られる。これを一夜攪拌し、H₂Oで反応停止し、真空下で濃縮し、9 :1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、エチル2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］トランス−エテニル）トランス−シクロプロピルホルメートのシス（透明なオイル）およびトランス（白色固体）異性体を分離する。このことは、次工程で使用する前に、NMRによって確認する。工程Ｃ：2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］シス−エテニル）トランス−シクロプロピル蟻酸 50mlの4:1エタノール:水中のエチル2-（2−［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］トランス−エテニル）トランス−シクロプロピルホルメート（0.115g ；0.345mM）に、水酸化リチウム一水和物（0.017g；0.414mM）を添加し、40℃にて7時間加熱する。これに、更に1/2当量の水酸化リチウム一水和物を添加し、加熱を40℃にて一夜続ける。次に、この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、希薄NaOH中に溶解し、酢酸エチルで抽出し、水性HClで酸性にして、白色固体を生成する。後者を濾別し、一夜乾燥して、2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］シス−エテニル）トランス−シクロプロピル蟻酸（m.p. 171-172℃ ）を得る。工程Ｄ：2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］トランス−エテニル）トランス−シクロプロピル蟻酸エチル2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］シス−エテニル）トランス −シクロプロピルホルメートを用いて、上記工程Cの手順を実施すると、得られる生成物は2-（2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）フェニル］トランス −エテニル）トランス−シクロプロピル蟻酸（m.p. 199-200℃）である。実施例８：トランス-4-（4-［ベンゾキサゾール−イル］ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミン工程Ａ：トランス-4-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサノール 40mlのCH₂Cl₂中のトランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（2.00g；13.1 9mM）、トリフェニルメチルクロリド（4.41 g；15.83mM）およびトリエチルアミン（6.44ml；46.l7mM）の混合物を一夜還流する。得られる固体を濾別し、残渣を真空下で濃縮する。得られた生成物をCH₂Cl₂->CH₂Cl₂:酢酸エチル（5:1）で精製して、トランス-4-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサノールを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：トランス-4-トリフェニルメチルアミノ［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサン 100mlのTHF中のトランス-4-トリフェニルメチルアミノシクロヘキサノール（3 .18g；8.90mM）に、水素化ナトリウム（60％；0.320g；13.35mM）を添加し、次いで約１時間後に、4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミドを添加する。この混合物を１週間加熱還流し、冷却し、真空下で濃縮し、約40mlのCH₂Cl₂ ；ヘキサン:酢酸エチル（9:1）中に溶解する。得られた固体物質を濾別し、残渣を7:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、トランス-4-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサンを白色固体として得、これを次工程で直接使用する。工程Ｃ：トランス-4-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサノールアミン塩酸塩 75mlのエタノール中のトランス-4-トリフェニルメチルアミノ［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサン（0.316g；0.578mM）に、エタノール性HClをpH2まで添加する。これを一夜撹拌し、冷却し、真空下で濃縮し、CH₂Cl₂：EtOH（3:1）を使用してフラッシュクロマトグラフイー処理して、トランス -4-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキサノールアミン塩酸塩を得る。これはNMRで確認される（m.p. >250℃）。実施例９：トランス-2-（4-［ベンゾキサゾール-2-イル］ベンジルオキシ）シクロヘプチルアミン塩酸塩工程Ａ：シクロヘプテンオキサイド 125mlのCH₂Cl₂中のm-クロロ過安息香酸（9.87g；57.19mM）に、シクロヘプテン（5.00g；51.99mM）を添加する。この反応混合物を、一夜に渡り徐々に室温まで加温する。この混合物を濾過し、濃厚なNaHCO₃溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、シクロヘプテンオキサイドを淡黄色オイルとして得、これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：トランス-2-アミノシクロヘプタノール密封した管中で、４mlのメタノール中のシクロヘプテンオキサイド（5.44g；4 6.50mM）と水酸化アンモニウム溶液（10ml）とを、80℃にて72時間加熱する。該加熱の停止後、この混合物を真空下で濃縮して、トランス-2-アミノシクロヘプタノールを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｃ：トランス-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘプタノールトランス-2-アミノシクロヘプタノール（0.97g；7.74mM）と、トリフェニルメチルクロリド（2.16g；7.74mM）と、トリエチルアミン（2.70ml；19.35mM）とを、約100mlのCH₂Cl₂中で混合し、一夜加熱還流する。この加熱を停止した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、9:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、トランス-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘプタノールを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｄ：トランス-2-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2- イル）ベンジルオキシ］シクロヘプタノール 30mlのTHF中のトランス-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘプタノール（0. 71g；1.91mM）と、５mlのDMFとの混合物に、水素化ナトリウム（60％；0.115 g；2.87mM）を添加する。45分後に、4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミドと（少量の）沃化カリウムを添加する。この反応混合物を一夜攪拌し、H₂ Oで反応停止し、真空下で濃縮し、9:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、トランス-2-トリフェニルメチルアミノ-［4- （ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘプタノールを白色固体として得、これを次工程で直接使用する。工程Ｅ：トランス-2-（4-［ベンゾキサゾール-2-イル］ベンジルオキシ）シクロヘプチルアミン塩酸塩 50mlのエーテル中のトランス-2-トリフェニルメチルアミノ-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘプタノール（0.454g；0.784mM）に、エタノール性HClを添加する。これを一夜攪拌し、生成する白色の沈殿物を濾別する。該沈殿物には、NMR分析によれば、幾分かの出発物質の存在が見られ、従ってEtOH/CH₂Cl₂中に再溶解し、pH2まで酸性化する。これを再度一夜に渡り攪拌し、真空下で濃縮し、5:1 CH₂Cl₂:エタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、トランス-2-（4-［ベンゾキサゾール-2-イル］ベンジルオキシ）シクロヘプチルアミン塩酸塩（m.p. 249-250℃、分解）を得る。実施例10：トランス-2-アミノメチル−［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロプロパン塩酸塩工程Ａ：エチル2-トリフェニルメチルアミノメチルシクロプロパン-1-カルボキシレート 50mlのメタノール中のエチル2-ホルミルシクロプロパン-1-カルボキシレート（1.00g；7.03mM）と硫酸マグネシウム（0.85g；7.03mM）との混合物に、トリチルアミン（1.82g；7.03mM）を添加する。これに、シアノボロハイドライド（0.8 8g；14.06mM）を添加して、48時間攪拌する。次いで、これに更に0.20gのエチル 2-ホルミルシクロプロパン-1-カルボキシレートを添加し、攪拌を更に72時間継続する。この反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、9:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、無色オイルとしてエチル2 -トリフェニルメチルアミノメチルシクロプロパン-1-カルボキシレートを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｂ：2-トリフェニルメチルアミノメチル-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 10mlのTHF中の水素化リチウムアルミニウム（0.077g；2.04mM）に、20mlのTHF 中のエチル2-トリフェニルメチルアミノメチルシクロプロパン-1-カルボキシレート（0.714g；1.85mM）を添加し、一夜攪拌する。この反応混合物を水で反応停止させ、濾過し、真空下で濃縮し、3:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し、透明なオイルとして2-トリフェニルメチルアミノメチル-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得、これを直接次工程で使用する。工程Ｃ：トランス-2-トリフェニルメチルアミノメチル-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロプロパン 30mlのTHF中の2-トリフェニルメチルアミノメチル-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン（0.338g；0.984mM）と５mlのDMFとの混合物に、水素化ナトリウム（60 ％；0.059g；1.48mM）を、次いで4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（0.255g；0.886mM）を添加し、更に少量の沃化カリウムを添加する。これを一夜攪拌し、水で反応停止し、真空下で濃縮し、7:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し、淡黄色オイルとしてトランス-2 -トリフェニルメチルアミノメチル-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロプロパンを得、これを次工程で直接使用する。工程Ｄ：トランス-2-アミノメチル-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロプロパン塩酸塩 40mlの10:1 EtOH:CH₂Cl₂中のトランス-2-トリフェニルメチルアミノメチル-［ 4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロプロパン（0.252 g； 0.458mM）にエタノール性HClをpH2まで添加する。これを一夜攪拌し、更にエタノール性HClを添加し、更に24時間攪拌する。次いで、この反応混合物を５時間加熱還流し、真空下で濃縮し、3:1 CH₂Cl₂:EtOHを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し、白色固体としてトランス-2-アミノメチル-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロプロパン塩酸塩（m.p. >250℃）を得る。実施例11：トランス-2-［4-（ベンゾキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンチルアミン酢酸塩工程Ａ：トランス-2-アミノシクロペンタノールシクロペンテンオキサイド（5.00g；59.44mM）、水酸化アンモニウム溶液（10 ml）および４mlのエタノールの混合物を密封した管に入れ、80℃にて72時間加熱する。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮し、1:1のCH₂Cl₂:EtOHを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し、トランス-2-アミノシクロペンタノールを得、これを次工程で直接使用する。ステップＢ：trans-N-（2-ヒドロキシ）-シクロプロピルフタルイミド CHCl₃80mlを溶媒とするtrans-2-アミノシクロペンタノール（6.00g；59.32mmo l）、無水フタル酸（10.54g；71.18mmol）及びトリエチルアミン（28.94ml；207 .62mmol）の混合物を、72時間加熱還流した。その後この反応混合物を、真空で濃縮し、かつヘキサン:酢酸エチル；1:1を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行い、次の工程で直接使用する、trans-N-（2-ヒドロキシ）-シクロプロピルフタルイミドを得た。ステップＣ：trans-2-（N-フタルイミド）-1-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン０℃で、THF 15mlを溶媒とする水素化ナトリウム（60％;0.322g；8.06mmol）の混合物に、THF 10mlを溶媒とするtrans-N-（2-ヒドロキシ）-シクロプロピルフタルイミド（1.434g；6.20mmol）を加えた。約１時間後、DMF 5mlを溶媒とする4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルブロミド（1.965g；6.82mmol）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、水で急冷し、真空で濃縮し、かつヘキサン:酢酸エチル；3:1を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行い、次の工程で直接使用する、trans-2-（N-フタルイミド）1-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタンを得た。ステップＤ：trans-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンチルアミン酢酸塩水1.4ml及び2-プロパノール８mlを溶媒とするtrans-2-（N-フタルイミド）-1- ［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン（0.400g ；0.912mmol）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.173g；4.56mmol）を加え、一晩攪拌し、真空で濃縮し、かつCH₂Cl₂：EtOH；20:1から、CH₂Cl₂：EtOH； 15:1へと変えて、フラッシュクロマトグラフィーを行い、灰白色の固体を得た。この物質を、2-プロパノール８ml及び水1.4mlに加え、これに酢酸１mlを加え、8 0℃で２時間加熱した。これを真空で濃縮し、かつCH₂Cl₂:Et0H；5:1を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行い、trans-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2- イル）ベンジルオキシ］シクロペンチルアミン酢酸塩を得た（m.p. >200℃）。実施例122β-ヒドロキシ-３β［（4-ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-１α-アミンステップＡ：Syn-2,3-エポキシシクロヘキサノール乾燥ジクロロメタン100mlを溶媒とする2-シクロヘキサン-1-オール（5.0g；51 mmol）に、アルゴン下０℃で、m-クロロ過安息香酸（13.2g；61mmol）を５分間かけて滴下した。この混合物を室温まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。固体残留物をろ過除去し、かつその上澄みを、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液100m lで２回洗浄した。この有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；ジクロロメタンから、10％メタノール：ジクロロメタン）を行い、Syn-2,3-エポキシシクロヘキサノールを生じ、これを蒸留によってさらに精製し［Tetrahedron Lett．4895（1985）］、次の工程で直接使用した。ステップＢ：Syn-2（4'-ベンゾオキサゾール-2"-イルベンジルオキシ）シクロヘキサンエポキシド０℃で、乾燥THF 50mlを溶媒とする水素化カリウム（2.lg；18.4mmol、35％）に、 Syn-2-エポキシシクロヘキサン-1-オール（1.91g；16.7mmol）を加えた。この混合物は、０℃で２時間攪拌し、その直後に4-ベンゾオキサゾールベンジルブロミド（4.81g；16.7mmol）を１度に加えた。この混合物を、室温まで加熱し、１時間攪拌した。この反応に水を加えて急冷し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；ヘキサン：酢酸エチル；6:1から3:1）を行い、Syn-2（4'-ベンゾオキサゾール-2"-イルベンジルオキシ）シクロヘキサンエポキシドを得、次の工程で直接使用した。ステップＣ：2β-ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1α-アミン密封した試験管内で、2-（4'-ベンゾオキサゾール-2"-イルベンジルオキシ）シクロヘキサンエポキシド（4.22g）を、濃水酸化アンモニウム溶液（５ml）及びメタノール（20ml）で結合させ、かつ80℃で12時間加熱した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；メタノールから、５％トリエチルアミン:メタノール）を行い、白色固体を得、これをエタノールで再結晶して、2β-ヒドロキシ-3β［（4-ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1α-アミン（m.p. 149℃）を得た。実施例13 適当な出発物質を使用し前述の方法を行った場合に、所望の化合物が得られた。調製することができる化合物の代表的なリストを、下記に示す： 6-α-ヒドロキシ-2α［（4-ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］-シクロヘキシル-1β-アミン塩酸塩（m.p．242-248℃）trans- 2-（4-［2-ベンゾオキサゾール］-ベンジルオキシ）シクロブチルアミン塩酸塩（m.p. 151-155℃）trans- 2-（4-［4-クロロベンゾイル］-ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（正確な質量：（M+H）+：calc=344.1417；見かけの質量=344.1400）cis- 2-（4-［2-ベンゾオキサゾール］-ベンジルオキシ）シクロブチルアミン塩酸塩（m.p. 250-251℃）trans- 2-（4-［2-ベンゾオキサゾール］-ベンジルオキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン塩酸塩（m.p. >250℃）trans- 2-（4-［2-ベンゾオキサゾール］-ベンジルオキシメチル）-シクロプロピル-メチルアミン塩酸塩（m.p. >250℃） 1β，2β-ジヒドロキシ-1α-［4-ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］シクロヘキシル-3α-アミン（m.p. 183-185℃） 2β-ヒドロキシ-1β-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-4α-アミン 4β-ヒドロキシ-1β-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-3α-アミン 2β-ヒドロキシ-lβ-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンチル-3α-アミン 2β-ヒドロキシ-1β-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘプチル-3α-アミン 2α-ヒドロキシ-1β-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンチル-3β-アミン実施例14 適当な出発物質を使用し前述の方法を行った場合に、所望の化合物が得られた。調製することができる化合物の代表的なリストを、下記に示す： 2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 3-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（ベンゾチアゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［3-（ベンゾチアゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（ベンゾチアゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンチルアミン 2-［4-ベンゾイルベンゾオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（3,4-メチレンジオキシ）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（2H-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾピラン-6-イル）ベンジルオキシ］シクロへキシルアミン 2-［4-（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-ベンゾ［b］チエン-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（キノリン-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（キノリン-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（キノリン-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンチルアミン 4-［4-（ナフト-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（ナフト-1-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（ナフト-1-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（1-メチルインドール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（ベンゾフラン-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（3-メトキシフェニル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（3-メトキシフェニル）ベンジルチオ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（2-（E）-フェニルエテニル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ナフト-1-イル］メトキシシクロヘキシルアミン 3-［5-（ベンゾオキサゾール-2-イル）チエン-2-イル］メトキシシクロヘキシルアミン 2-［5-（ベンゾオキサゾール-2-イル）チエン-2-イル］メトキシシクロヘキシルアミン 2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェノキシ］シクロヘキシルアミン 2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェネトキシ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（ベンゾチアゾール-2-イル）ベンジルチオ］シクロヘキシルアミン 4-［4-（ベンゾイルフェニル）フェネチル］シクロヘキシルアミン 4-［4-（ベンゾイルフェニル）ベンジル］シクロヘキシルアミン実施例15 適当な出発物質を使用し前述の方法を行った場合に、所望の化合物が得られた。調製することができる化合物の代表的なリストを、下記に示す： 3-β-（4-［ベンゾフラン-2-イル］ベンジルオキシ）-2-β-ヒドロキシ-シクロヘキシル-α-アミン塩酸塩［m.p. 208-212℃（dec）］ 2-α-ヒドロキシ-2β-メチル-3β-［（4'−ベンゾオキサゾール-2"-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1β-アミン（m.p. 118-119℃） 3-β-（4-［2-ベンゾチアゾールイル］ベンジルオキシ）-2-β-ヒドロキシ-シクロペンチル-α-アミン［m.p. 192-195℃（dec）］ 2-β-［4-（ベンゾオキサゾール-2'-イル）フェニル］-6-β-ヒドロキシ-6-α- アミン塩酸塩（m.p. 214-216℃）（1α，2α）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2'-イル）フェニル］-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p. 170℃（dec）） 2β-［4’-β'-ナフチル）ベンジルオキシ］-6-β-ヒドロキシ-6-α-メチルシクロ-ヘキシル-1-α-アミン塩酸塩（m.p. 136-138℃） 3β-（4-［2-ナフチル］ベンジルオキシ）-2-β-ヒドロキシシクロヘキシル-α- アミン塩酸塩（m.p. 207-209℃） 3-β-（4-［2-ベンゾチアゾイル］ベンジルオキシ）-2-β-ヒドロキシシクロヘキシル-α-アミン二塩酸塩（m.p. 135-139℃） 3-α-（4-［2-ベンゾオキサゾール］フェニル）-2-β-ヒドロキシシクロヘキシル-α-アミン塩酸塩（m.p.>250℃） 2-α-（4-［ベンゾオキサゾール-2-イル］フェニル）-2-β-ヒドロキシシクロへキシル-α-アミン塩酸塩（m.p.>250℃） 2-α-ヒドロキシ-3β-［（4'-ベンゾオキサゾール-2"-イル）ナフチレン-1-メチルオキシ］シクロヘキシル-1β-アミンニ塩酸塩（m.p. 142-145℃）（-）-2α-ヒドロキシ-3β［（4'-ベンゾオキサゾール-2"-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1β-アミン（+）-2α-ヒドロキシ-3β［（4'-ベンゾオキサゾール-2"-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1β-アミン N，N-ジメチル-2α-ヒドロキシ-2β-メチル-3β［（4'-ベンゾオキサゾール-2"- イル）ベンジルオキシ］-シクロヘキシル-1β-アミン塩酸塩（m.p. 241-242℃） N，N-ジメチル-3β-（4-［2-ベンゾオキサゾールイル］ベンジルオキシ）-2β- ヒドロキシシクロヘキシル-α-アミン塩酸塩（m.p. 76-79℃） 2-α-メトキシ-3β［4'-ベンゾオキサゾール-2"-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1βアミン塩酸塩（m.p. 270℃）［1α,2α,3β（+-）］3-［4-（2-ベンズチアゾールイル）フェノキシ］-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン（m.p. 154-158℃）［1α,2α,3β（+-）］3-［4-（2-ベンゾチアゾールイル）フェノキシ］-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン（m.p.170-172℃）［1α,2β,3β（+-）］2-ヒドロキシ-3-［4-（2-キノリニル）フェニルメトキシ］-1-シクロヘキシルアミンジオギザロ酸（m.p.199-201℃）［1α,2β,3β（+-）］2-ヒドロキシ-3-［4-（3-メトキシフェニル）フェニルメトキシ］-1-シクロヘキシルアミン-ヘミオギザロ酸（m.p.233℃（dec））（1α,2β,3α）-（+-）-3-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニルメチル］-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン（m.p.164-166℃）（1α,2α,3α）-（+-）-3-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニルメチル］-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.285℃（dec））（1α,2α,3β）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2- ヒドロキシ-3-メチル-1-シクロヘキシルアミン酢酸塩（m.p.187-195℃）（1α,2α,3β）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-3- クロロ-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.275℃（dec））（1α,2β,3β）-（+-)-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2,3- ジヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.285℃（dec））（1α,2α,3α）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2,3 -ジヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.275℃（dec））（1α,2α）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2-メトキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p. 190-197℃） 2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-シクロヘキシ-2-エナミン塩酸塩（m.p.>310℃）（1R,2R,3R）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニルメトキシ］-3-（2 -メトキシエチル）-1-シクロペンチルアミン酢酸塩（m.p. 133-136℃）（1R,2R,3R）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニルメトキシ］-3-（2 -ヒドロキシエチル）-1-シクロペンチルアミン酢酸（m.p. 145-147℃）（1R,2R,3R）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］メトキシ-3-（2 -メトキシエチル）-1-シクロペンチルアミン塩酸塩（m.p. 84-95℃）（1R,2R,3R）-1-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］メトキシ-3-（2 -ヒドロキシエチル）-2-シクロペンチルアミン塩酸塩（m.p.210-213℃）（1R,2R,3S）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］メトキシ-3-（2 -ヒドロキシエチル）-1-シクロペンチルアミン酢酸塩（115-125℃）trans- 2-（p-（2-ベンゾオキサゾールイル）フェニル）-シクロヘキシルアミン酢酸塩（m.p.162-164℃）trans- 6-（p-（2-ベンゾオキサゾールイル）フェニル）-シクロヘキシ-3-エニルアミン酢酸塩（m.p.157-160℃）（1α,2β,3β）-（+-）-2-ヒドロキシ-3-［4-（p-クロロベンゾイル）フェニル -メトキシ］-1-シクロヘキシルアミンヘミオギザレート（m.p.218℃（dec））（1R,2R,3R）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニルメトキシ］-3-（2 -ヒドロキシエチル）-1-シクロペンチルアミン酢酸塩（m.p.144-146℃）（1α,2α,3α）-（+-）-3-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニルメチル］-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.285℃（dec））（1α,2α,3α）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2,3 -ジヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.275℃（dec））（1α,2β,3β）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2- クロロ-3-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.275℃（dec））（1α,2α,3β）-（+-）-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）フェニル］-2- ヒドロキシ-3-メチル-1-シクロヘキシルアミン酢酸塩（m.p.187-195℃） 2-β-［4-（ベンゾオキサゾール-2'-イル）ベンジル］-6-β-クロロ-シクロヘキシル-1-α-アミン塩酸塩（m.p.236-240℃）cis- 3-（４-［2-ベンゾオキサゾールイル］ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.258-261℃）trans- 3-（4-［2-ベンゾオキサゾールイル］ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.240（dec）） 3-（4-［2-（ベンゾオキサゾールイル］フェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（m.p.>250℃）ヒトの活性に関連することができる医薬としての反応を示す、本発明の化合物の能力を調べるために、さまざまな試験を実施した。これらの試験は、スクアレン合成を阻害する式Ｉの化合物類の効果因子に関連している。下記の方法を用いて試験した場合、本発明の範囲の化合物は、スクアレン合成阻害の著しい活性を有し、そのためコレステロール関連疾患の治療に有効であると考えられることが明らかになっている。スクアレンシンターゼ阻害アッセイ実施したスクアレンシンターゼアッセイは、Popjak（1969）及びPoulterら（1 989）が明らかにした方法の変法である： Popjak，G、肝におけるステロール生合成の酵素及びステロール生合成の中間生成物、Meth.Enzymol，15：393-454（1969） Poulter,C.D.，Capson,T.L.，Thompson,M.D.及びBard,R.S.、プレスクアレン二リン酸のスクアレンへの転化における炭素陽イオン中間体のアンモニウム類似体によるスクアレンシンターゼの阻害、J.Am.Chem.Soc．111:3734-3739（1989）Ｉ．動物及び組織の調製 Sprague-Dawleyラットの雄４匹、体重100〜120ｇに、プリナミル社（PurinaMi lls,Inc.、リッチモンド、インディアナ州）から入手した齧歯類用低コレステロール餌（#5012）を摂食させ、逆光（reverse light）下で飼育した。水は、自在投与した。ラットに、エーテルで軽く麻酔をかけ、その後断頭した。肝を摘出し、酵素類を下記の方法で分離した。II．材料化学物質：特記しない場合、化学物質は全ての純度又はそれ以上である。 AquaSol（登録商標）-2シンチレーション液（NEF-952）（デュポン/NENリサーチプロダクツ、ボストン、MA）；無水MgCl₂（M-8266）、β-NADPH四ナトリウム塩還元体（N-1630）、ウシ血清アルブミン（A-6003）、コレステロール（C-8503）；スクアレン（S-3626）、（シグマ化学、セントルイス、MO）；バイオラドタンパク質アッセイ用染料濃縮物（バイオラドラボラトリー、リッチモンド、CA）；変性エタノール、DMSO、HCl（1N）、メタノール、NaOH（0.1N，1N）、石油エーテル（M-280級）、リン酸カリウムニ塩基酸、2-プロパノール（フィッシャーサイエンティフィック、ピッツバーグ、PA）；ゼロ級窒素ガス混合物（分析保証）（ウッドランド酸素供給社、フィラデルフィア、PA）；放射性化学物質：［1-³H（N）］-FPP、トリアンモニウム塩（NET-1042）（デュポン/NEN、ボストン、MA）；［4,8,12,13,17,21-³H］-スクアレン（NET-645）（デュポン/NEN）；非放射標識のFPPは、実験室内で調製した。固体FPPは等分し、−80℃で保存した。FPPは、70％エタノール／30％0.25M NH₄HCO₃で、濃度10mmolになるよう溶解し、この溶液を等分し（各200μl）、-80℃で保存した。III．アッセイ物質の調製Ａ）試料溶液：試料溶液は、100％DMSO又はdH₂O中で、使用時調製した。段階的希釈は、同一の溶媒で行った。化合物は、最初は１又は10μM（最終濃度）で試験した。Ｂ）アッセイバッファーリン酸カリウム（50mM，8.71g/l）pH7.5の保存用バッファーを調製し、使用時まで４℃で保存した。アッセイの日に、無水MgCl₂を、最終濃度10mM（95mg/100m l）になるよう、前記リン酸バッファーに添加した。このバッファーは、使用前にN₂に暴露した。Ｃ）基質：非放射標識FPPを溶解し、50μMとした（10mM冷FPPを100μl＋リン酸バッファー19.9ml）。その後、³H-FPP（0.5mCi/ml，0.011mg/ml）を14μl（20×10⁶dpm）加えた。この混合物200μlを、最終反応濃度が10μMFPP（〜200,000dpm／試験管）となるように、各試験管に加えた。Ｄ）β-NADPH溶液： β-NADPH37.5mgを、アッセイバッファー9mlに加え、β-NADPHの濃度を５mMとした。この混合物を撹拌し、かつβ-NADPHの最終アッセイ濃度を0.5mMとなるように、この溶液100μlを各試験管に加えた。Ｅ）エタノールを溶媒とするKOH： KOH75gを、変性エタノール500mlに溶解し、15％溶液とし、使用時まで０℃で保存した。前述の反応を停止するために、各試験管にこの溶液を１mlづつ加えた。IV．実験法：Ａ）酵素の調製：断頭直後に、４匹のラットから同時に肝を摘出した。これらの肝を一緒にし、あらかじめ重量がわかっているビーカーで、肝重量を測定した。肝重量の３倍のアッセイバッファーを加えた。まずこの肝を、ブレンダーで、30秒間ホモジネートし、その後モーターでテフロン回転子を2.5のスピードで回転した。ホモジネート中は、肝を氷中に保った。この肝が完全にホモジネートされた段階で、このホモジネートを、容量50mlの遠心管を用い、10,000gで30分間、４℃で遠心分離した。ミトコンドリアのペレットを除去し、上澄みを、少量のバッファーで湿らせたゴーズ布を通しろ過した。再びこのろ液を、容量25mlの超遠心管を用い、10 5,000gで１時間、０℃で超遠心分離した。遠心分離後、上澄みを取り除いた。沈降ペレットは、２層からなり：グリコーゲンの透明な内層が、ミクロソームの不透明な褐色層に囲まれている。褐色の外側のミクロソーム層を、スパーテルで注意深く除去し、氷上のビーカーに移す。元のホモジネートの体積の1/2量のアッセイバッファーを加え、この混合物を、超遠心管に注いだ。これらの管を、再び、105,000gで１時間、４℃で遠心分離した。遠心終了後、上澄みを再び取り除いた。新たなアッセイバッファーを、まとめたペレットに加え、元のホモジネートの体積の1/10と等量にした。その後このミクロソーム分画を、部分的に溶解するように、モーターでテフロン回転子を2.5 のスピードで動かし再びホモジネートし、ミクロソームの均一な懸濁液を生じた。この酵素（〜20ml、〜40mlタンパク質/ml）は、エッペンドルフプラスチックチューブに、等分（200μl）し、使用時まで蓋をして-80℃で保存した。Ｂ）アッセイ法アッセイを開始するために、本発明の化合物20μl又は担体溶液を、氷上の、各々の16×150スクリューキャップ式培養管に入れた。その後、Ｎ₂で暴露したアッセイバッファ-580μlを、各管にピペットで加えた。次に補因子100μlを各管に添加し、続いて希釈したミクロソーム酵素の希釈液（約80pgタンパク質）を添加した。これらの管を、37℃で10分間、前温置し、かつ³H-FPP 200μl（200,000 dpm，最終濃度10μM）を、各管に2秒間隔で添加した。その後これらの管を、150 振動／分で振盪しながら、正確に10分間温置した。10分の温置後、エタノールを溶媒とする15％KOHを１ml添加し、反応を停止し、かつ脂質のけん化及びタンパク質の可溶化のために、これらの管を、65℃の水浴中で30分間温置した。これらの管を、氷中で５分間冷却した。次に試料に石油エーテル５mlを加え、メタボリック振盪器（metabolic shaker）を用い、低速で10分間振盪することによって、抽出した。各々の下側水相は、ドライアイス/アルコール（2-プロパノール／メタノール，1:1）浴中で凍結させ、かつ各有機相は、脱イオン水２mlを入れた別の16×150スクリューキャップ式培養管のセットに注いだ。それぞれのエーテル相は、各管を５秒間攪拌し洗浄した。水相をドライアイス／アルコール浴中で再び凍結させ、エーテル相は、シンチレーションバイアルに移した。次にAquaSol （登録商標）10mlを各バイアルに添加し、かつこれらのバイアルをシンチレーション計数管で５分間計数した。得られた計数から、阻害率を算出した。Ｖ．統計的考察これらの試料は、ベックマンシンチレーション計数器（LS-9000型）を用いて、dpm単位で計数した。阻害率は、ロータス1-2-3で計算した。IC₅₀値は、Tallar ida及Murray（1987）の線型回帰分析を用いて計算した。Tallarida,R.J.及Murra y,R.B.、コンピュータプログラムによる薬学的計算の方法、Springer-Verlag（1 987）。下記のin vivoアッセイは、スクアレン合成を阻害する本発明の化合物類の効果を測定するために行った。in vivo ラット法： Sprague-Dawleyラットの雄40匹、体重80〜90ｇに、プリナミル社（Purina Mil ls，Inc.、リッチモンド、IN）から入手した謡歯類用低コレステロール餌（#501 2）を摂食させ、逆光下で飼育した。水は、自在投与した。１週間飼育後、次の２日間は、コレスチラミン（食餌中2％）を摂食させた。４匹のラットには、コレスチラミン投与後１日目に午前８時、午後５時、並びに翌日午前８時の３回、化合物を投与した（30mg/kg、0.5％メチルセルロース/kg 10ml中、経口投与）。最後の投与から４時間後、該ラットを断頭し、血液及び肝を摘出した。血清を分離し、シグマ化学社（セントルイス、MO）のアッセイキットを用いて、コレステロールを測定した。血清及び肝の中のステロール類を、HPLC分析で同様に分析した。肝のコレステロール濃度は、HPLCを用いて、対照コレステロールに対し定量した。結果は、肝及び血清のコレステロール値を、担体で処理したそれぞれの対照値と比較した場合の変化で示した。コレステロール減少効果のマウスでのin vivoアッセイ：本試験には、Balb-cマウス、体重20〜25gを使用した。マウスに、２％コレスチラミンを含有する餌（RP #5012）を摂食させた。試験化合物は、0.5％メチルセルロースに溶解/懸濁し、マウスに、１日２回、50mg/kgを投与した（n=8）。０日及び７日目に尾部から、14日目に下行大静脈から採血した。週に１回、体重及び摂食量を追跡した。血清コレステロールは、酵素アッセイキット（シグマ化学社）を用いて測定した。血清及び肝の各種ステロール類について、HPLCで分析した。結果は、担体で処理した対照値と比較した変化の百分率で示した。HPLC法試料調製： 16×125mmスクリューキャップ式ガラス管に、血清又は血漿、もしくは肝切片懸濁液（0.11mg/mlバッファー）を0.5ml加えた。次にこれに、KOH/エタノール（ 15％）1mlを加えた。これらのガラス管を、振盪しながら、80℃で２時間温置した。けん化後、石油エーテル10mlを各管に加え、蓋をした。これらの管は、30分間振盪し、その後−80℃で凍結し、エーテル相は16×150mmスクリューキャップ式ガラス管に移した。水（2ml）を加え、再びこれらの試験管を10分間振盪した。凍結後、エーテル相を16×125mmガラス培養管に移した。エーテルは、Ｎ₂下で蒸発させた。HPLC用エタノール（0.5ml）を、これらの試験管に加え、蓋をして、3 0分間振盪し、あらゆる脂質を溶解した。このエタノール相を注射器型フィルター（孔径:0.45μM、Spartan-13、シュライチャー及びシューエル）を用いろ過し、この溶液50μlをHPLCへ注入した。HPLC仕様：カラム：パーティシル（Partisil）10 OSD-3,C-18逆相、長さ25cm、25℃ ［ワットマンCat#4228-001］ポンプ：ウォター（Waters）6000A,イソクラティックシステム（Isocratic Syst em）溶媒：アセトニトリル：水；95:1；２ml/分溶出時間：33分オートサンプラーWISP 710Bで、50μl注入、ウォタース／ミリポア波長：210mm、バイオシステム757吸収検出器使用積分器：ヒューレットパッカード3396シリーズII典型的保持時間二酸化スクアレン：7.5分酸化スクアレン：14分 7-ジヒドロコレステロール：16分コレステロール：23分スクアレン：30分式Ｉの範囲の化合物は、前述のアッセイ法に従って試験し、著しいスクアレンシンターゼ阻害活性を示し、コレステロールの生合成を阻害するというこれらの能力によって、血中のコレステロール低下薬又は脂質低下薬として有用である。このような能力を有する該化合物は、医薬として許容できる担体と組み合わせ、このようなコレステロール生合成を阻害する必要がある患者に投与する。これらの薬剤処方は、本発明の化合物を少なくとも１種含む。 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びスクアレンシンターゼ阻害剤の併用治療は、コレステロール生合成の阻害に相乗効果を発揮する。スクアレンシンターゼ及び HMG-CoAレダクターゼの同時阻害は、コレステロールホメオスタシスの生理的条件に最も類似している。スクアレンシンターゼ阻害剤によって、細胞でのドリコール、ユビキノン及びファルネシル化されたタンパク質の少量の合成に十分なファルネシル二リン酸の細胞濃度を維持することができる。これは、HMG-CoAレダクターゼのフィードバック調節の一部を担い、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の使用をより少量にするであろう。体内での好ましくないコレステロール濃度の抑制に相乗効果を発揮することができるスクアレンシンターゼ阻害剤と他の併用は、ナイアシン、ゲミフィブロジル（gemfibrozil）のような抗高リポタンパク血症剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤、抗酸化剤及びリポキシゲナーゼ阻害剤である。本発明の化合物は、選択された投与経路、すなわち経口又は非経口投与に適したさまざまな剤形で、哺乳類に投与することができる。この場合の非経口投与は、下記の経路による投与を含む:静注、筋注、皮下注、眼内、滑液包内、経皮的を含む経上皮的投与、眼用剤、舌下錠及びバッカル錠;眼、皮膚、眼内、直腸、並びに吹入剤及びエアゾールによる鼻腔噴霧のような局所的投与、並びに直腸からの全身投与（rectal systemic）である。該活性化合物は、経口的に投与することができ、例えば不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体と共に、もしくは硬又は軟のゼラチンカプセルに封入することができ、又は錠剤に圧縮すること、もしくは食事療法用の食品に直接混入することもできる。治療のための経口投与では、該活性化合物を補形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤などの剤形で使用される。このような組成物及び製剤は、活性化合物を少なくとも0.1％含まなければならない。このような組成物及び製剤の割合は、当然変化することができ、かつ単位投与量の約２〜約６重量％の範囲が都合がよい。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、入手に好適な用量である。本発明の好ましい組成物又は製剤は、経口投与用単位剤形が、活性化合物を約50〜300mgの範囲で含有するように、製剤される。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセルなども、下記を含むことができる：トラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチ及びゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような補形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；並びに、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤、もしくはぺパーミント、冬緑油又はチェリー香のような芳香剤を添加することができる。単位投与剤形がカプセル剤である場合は、前述の物質に加えて、液体担体を含むことができる。さまざまな他の物質が、コーティングとして、もしくは単位投与量の物理的形状を他の点で変更するために、存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、シェラック、糖又はその両方で被覆することができる。シロップ又はエリキシル剤は、該活性化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル又はプロピルパラベン、着色剤並びにチェリー香及びオレンジ香のような芳香剤を含むことができる。当然のことであるが、いずれかの単位投与剤形を製剤する際に使用されるいずれの物質も、医薬として純度が高く、かつ使用量において十分に無毒でなければならない。さらに、該活性化合物は、徐放性製剤及び処方に混ぜることができる。同じく該活性化合物は、非経口的又は腹腔内へ投与することができる。遊離塩基又は医薬として許容できる塩としての該活性化合物溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適時混合した水で、調製することができる。分散液も、グリセロール、ポリエチレングリコール液、及びこれらの油中混合物で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含んでいる。注射剤に適した医薬剤形は、無菌の水溶液又は分散液、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液を用時調剤するための無菌粉末である。全ての剤形は、無菌であり、かつ容易に注射器に流入できる程度に流体でなければならない。これは、製造及び貯蔵条件下で安定であることができ、かつ細菌や真菌などの微生物の混入を防がなければならない。担体は、分散媒の溶媒であることができ、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール液など）、これらの適した混合物、並びに植物油を含む。好ましい流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用したり、分散液の場合に必要な粒径を維持したり、並びに界面活性剤を使用したりすることによって保つことができる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤及び抗かび剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされる。多くの場合、例えば糖類又は塩化ナトリウムのような等張剤を含むことが好ましい。吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって、注射用組成物の吸収は持続する。無菌の注射可能な溶液は、必要量の該活性化合物を、前述のさまざまな他の成分を含む、適当な溶媒に混ぜて、必要であればろ過滅菌して調製する。一般に、分散液は、前記の各種の無菌活性成分を、塩基性分散媒及び前記中の必要な他の成分を含む無菌担体と混ぜて調製する。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、あらかじめろ過滅菌した溶液から、該活性成分といずれかの所望の追加成分の粉末を得る、真空乾燥法及び凍結乾燥法である。本発明の治療用化合物は、単独、又は前述の医薬として許容できる担体と組み合わせて、哺乳類に投与することができ、その割合は、該化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路並びに標準的薬剤処方によって決まる。医師は、予防又は治療に最も適した本治療薬の用量を決定し、これは、投与剤形及び選択された特定の化合物によって変化し、さらに治療中の患者の容体によっても変わる。一般に医師は、その状況下で最高の効果に達するまで、低用量で、わずかづつ増量しながら、初期治療を始めたがる。薬用量は、一般に約0.１〜約100mg/kg/日で、好ましくは約10〜約1000mg/日、もしくは約0.1〜約50mg/kg/ 日で、好ましくは約0.1〜約20mg/kg/日であり、幾つかの異なる単位投与量を投与することができる。経口投与の場合は、約２倍から約４倍の高用量が必要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/36 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/42 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/47 9454−4ＣＣ０７Ｃ 317/26 7419−4Ｈ 323/23 7419−4ＨＣ０７Ｄ 209/12 8217−4Ｃ 215/14 7019−4Ｃ 263/56 9283−4Ｃ 277/66 9283−4Ｃ 307/79 8217−4Ｃ 307/80 8217−4Ｃ 311/58 9360−4Ｃ 317/58 9454−4Ｃ 319/20 9454−4Ｃ 333/54 9455−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者キーソーテランスジェイアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19464 ポーツタウンファーストアベニュー 132 (72)発明者ノイエンシュワンダーケントダブリューアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19473 シュウェンクスヴィルクリークサイドウェイ 103 (72)発明者スコーテスアントニーシーアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19406 キングオヴプラッシャーベイドラーロード 240 (72)発明者リーンキースエスアメリカ合衆国ペンシルバニア州 18074 パーキオメンヴィルゴートシャールロード 3039 (72)発明者ダンクーリックウィリアムピーアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィルフリーランドドライヴ 230

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式を有する化合物又はその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はラセミ混合物；もしくはそれらの医薬として許容できる塩。（式中、ArI及びArIIは、それぞれ独立に、単環式-又は二環式-アリール又はヘテロアリール環であり；Ａは、Ｏ、Ｓ、NR、SO、SO₂、NR-C=O、O=C-NR、RC=CR、C ∫C又は結合であり；Ｂは、ArIIが単環式-アリール又はヘテロアリールである場合は、（CR₂）_e、Ｏ、Ｓ、NR、SO、SO₂、NR-C=O、0=C-NR、RC=CR、C ∫C、O=C又は結合であり、並びにArIIが二環式-アリール又はヘテロアリールである場合は、（CR₂）_e、Ｏ、Ｓ、O=C、NR、SO、SO₂、又は結合であり；Ｘ又はＹの一方は、Ｒ"'であり；Ｘ又はＹの一方は、ａ及びｂは、それぞれ独立に０〜４、かつa+b=0〜4であり；ｅは、１〜２であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜２であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜３であり；Ｒαは、水素又はアルキルであり；Ｒβは、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ’は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ”は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又はハロゲンであり；Ｒ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルであり； x+y=3〜6の場合は、隣接するR”及びR"'が共に二重結合を形成するであり；Ｒは、水素又はアルキルであり；そしてＲ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、アミノもしくはモノ-又はジ-アルキルアミノである。）２．下記式を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。３．下記式を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。４．請求の範囲第２項記載の化合物。（式中、ArIは、 ArIIは、但し、式中、Ｄは、CH₂、CH=CH、Ｏ、Ｓ又はN-Rであり；Ｅは、CH、Ｎ又はCH-Oであり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｒ³及びＲ⁴は、いっしょになって、O-CH₂-CH₂、O-CH₂-CH₂-CH₂、O-CH₂-O又はO -CH₂-CH₂-Oであり；Ｒ’は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ”は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；そしてＲ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルである。）５．請求の範囲第３項記載の化合物。（式中、ArIは、 ArIIは、であり、但し、式中、Ｄは、CH₂、CH=CH、Ｏ、Ｓ又はN-Rであり；Ｅは、CH、Ｎ又はCH-Oであり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｒ³及びＲ⁴は、共に、O-CH₂-CH₂、O-CH₂-CH₂-CH₂、O-CH₂-O又はO-CH₂-CH₂-Oであり；Ｒ’は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ”は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；そしてＲ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルである。）６．下記式を有する、請求の範囲第４項記載の化合物。（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、NR、CH=CH又は結合であり；Ｂは、（CR₂）_e、O=C、Ｏ、Ｓ、NR又は結合であり；ａ及びｂは、それぞれ独立に０〜３、かつa+b=0〜3であり；ｅは、１〜２であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜２であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜３であり；Ｒ’は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ”は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルであり； x+y=3〜6の場合は、隣接するＲ"及びＲ"'が共に二重結合を形成し；Ｒは、水素又はアルキルであり；そしてＲ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。）７．下記式を有する、請求の範囲第５項記載の化合物。（式中、Ａは、CH=CH、Ｏ、Ｓ、NR又は結合であり；Ｂは、（CR₂）_e、O=C、Ｏ、Ｓ、NR又は結合であり；ａ及びｂは、それぞれ独立に０〜３で、かつa+b=0〜3であり；ｅは、１〜２であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜２であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜３であり；Ｒ’は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ”は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルであり； x+y=3〜6の場合には、隣接するＲ”及びＲ"'が二重結合を形成し；Ｒは、水素又はアルキルであり；そしてＲ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。）８．請求の範囲第６項記載の化合物。（式中、Ａは、Ｏ又は結合であり；Ｂは、結合であり；ａは、０〜１であり；ｂは、０〜１であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜１であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜１であり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'及びＲ¹は、水素又はヒドロキシルであり；そして、Ｒ²は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである。）９．請求の範囲第７項記載の化合物。（式中、Ａは、Ｏ又は結合であり；Ｂは、結合であり；ａは、０〜１であり；ｂは、０〜１であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜１であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜１であり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'及びR¹は、水素又はヒドロキシルであり；そしてＲ² は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである。） 10．下記式を有する、請求の範囲第４項記載の化合物。（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、NR、CH=CH又は結合であり；Ｂは、（CR₂）_e、Ｏ、Ｓ、NR、O=C、CH=CH又は結合であり；ａ及びｂは、それぞれ独立に０〜３、かつa+b=0〜3であり；ｅは、１〜２であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜２であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜３であり；Ｒ’は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ”は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルであり； x+y=3〜6の場合には、隣接するＲ”及びＲ"'が二重結合を形成し；Ｒは、水素又はアルキルであり；そして、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。） 11．下記式を有する、請求の範囲第５項記載の化合物。（式中、Ａは、CH=CH、０、Ｓ、NR又は結合であり；Ｂは、（CR₂）_e、Ｏ、Ｓ、NR、O=C、CH=CH又は結合であり；ａ及びｂは、それぞれ独立に０〜３、かつa+b=0〜3であり；ｅは、１〜２であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜２であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x+yは、１〜６であり；ｚは、０〜３であり；Ｒ’は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ”は、水素、アルキル又はヒドロキシルであり；Ｒ"'は、水素、アルキル、ヒドロキシル又はカルボキシルであり； x+y=3〜6の場合には、隣接するＲ”及びＲ"'が二重結合を形成し；Ｒは、水素又はアルキルであり；そしてＲ¹及びＲ²は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。） 12．請求の範囲第10項記載の化合物。（式中、Ａは、Ｏであり；Ｂは、CH=CH又は結合であり；ａは、０〜１であり；ｂは、０〜１であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜１であり；Ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x＋yは、１〜６であり；ｚは、０〜１であり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'及びＲ¹は、水素又はヒドロキシルであり；そしてＲ²は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである。） 13．請求の範囲第11項記載の化合物：（式中、Ａは、０であり；Ｂは、CH=CH又は結合であり；ａは、０〜１であり；ｂは、０〜１であり；ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜１であり；ｘは、１〜６であり；ｙは、０〜２であり； x＋yは、１〜６であり；ｚは、０〜１であり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ"'及びＲ¹は、水素又はヒドロキシルであり；そしてＲ²は、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである。） 14．trans-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。 15．cis-2-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシルアミン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。 16．trans-2-アミノ-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロペンタン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。 17．trans-2-アミノ−［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘプチルアミン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。 18．2α-ヒドロキシ-3β-［（4-ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1β-アミン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第７項記載記載の化合物。 19．2β-ヒドロキシ-3β-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル-1α-アミン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第７項記載記載の化合物。 20．1-アミノ-［4-（ベンゾオキサゾール-2-イル）ベンジルオキシメチル］シクロペンタン、又はその医薬として許容できる塩である、請求の範囲第７項記載の化合物。 21．低下したコレステロール濃度を減少又は維持するような治療が必要な患者において、請求の範囲第１項記載の式の化合物をスクアレンシンターゼ阻害に有効な量、前述の患者に投与することを含む、低下したコレステロール濃度を減少又は維持する方法。 22．請求の範囲第１項記載の化合物を、スクアレンシンターゼ阻害に有効な量、患者に投与することを含む、コレステロール生合成を阻害する方法。 23．前記患者が、血中のコレステロール低下薬又は脂質低下薬を必要とする、請求の範囲第22項記載の方法。 24．アテローム硬化症治療のための、請求の範囲第23項記載の方法。 25．医薬担体と混合した状態で、請求の範囲第１項記載の化合物を、スクアレンシンターゼ阻害に有効な量含む、医薬組成物。 26．さらにHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む、請求の範囲第25項記載の医薬組成物。