EP2001846A1 - Indolderivate als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase - Google Patents

Indolderivate als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase

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Publication number
EP2001846A1
EP2001846A1 EP07723650A EP07723650A EP2001846A1 EP 2001846 A1 EP2001846 A1 EP 2001846A1 EP 07723650 A EP07723650 A EP 07723650A EP 07723650 A EP07723650 A EP 07723650A EP 2001846 A1 EP2001846 A1 EP 2001846A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
cyano
acyi
acyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07723650A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Buchmann
Bernd Menzenbach
Dirk Kosemund
Martin Fritsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2001846A1 publication Critical patent/EP2001846A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to inhibitors of soluble adenylate cyclase, their preparation and their use for the manufacture of a medicament for contraception.
  • the rat recombinant enzyme can be stimulated by bicarbonate. With the help of antibodies it could be proven that the catalytic domain of the enzyme is localized in testes, sperm, kidneys and the choroid plexus. These disclosures are the subject of application WO01 / 85753, which was issued in the US (US6544768).
  • WO 02/20745 also claims test systems which can be used to identify substances which modulate the expression or the activity of the human sAC. Such compounds could, for example, selectively inhibit the activity of the sAC, with the result that the sperm cells lose the ability to fertilize an egg cell. These sAC inhibitors could therefore serve as drugs for non-hormonal contraception.
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally multiply saturated and optionally multiply substituted, or the group C 1 -C 6 -AIKyI, Ci-C 6 -aryl, Ci-C 6 -Acyl, halo-CrC 6 -alkyl, CrCe-alkyl-d-Ce-alkyl.
  • d-Ce-alkyl-CrCe-acyl Ci-C 6 -ACyI-C 1 -C 6 - acyl, CrCe-alkyl-d-Ce-aryl, dC 6 -aryl-dC 6 -alkyl or CF 3 , in which Ci-C ⁇ -alkyl, d-Ce-aryl, C 1 -C 6 -acyl, halo-dC 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkyl-dC 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkyl ky 1- C 1 -C 6 -ACy I, C 1 -C 6 -ACyI-C 1 -C 6 -ACyI, d-Ce-alkyl-d-Ce-aryl or d-Ce-aryl-d-Ce-alkyl, if appropriate or can be interrupted several times, identically or differently by oxygen, sulfur or nitrogen, or the group sulfon
  • CrCe-alkyl-d-Ce-acyl C 1 -C 6 -ACyI-C 1 -C 6 -ACyI, CrCe-alkyl-CrCe-aryl or dC 6 -aryl-dC 6 -alkyl, optionally one or more times, the same or can be interrupted differently by oxygen, sulfur or nitrogen, or the group sulfonyl-dC 6 -alkyl, sulfonamide, or cyano,
  • R J C 6 -d 2 -aryl, which may be substituted one or more times, identically or differently with halogen, with dC 6 -alkyl or C 1 -C 6 -aryl, which may optionally be substituted one or more times, or substituted with C 1 -C 6 -AlKOXy, hydroxy, cyano, CO 2 - (Ci-C 6 -alkyl), N- (C 1 - C 6 -alkyl) 2 , CO-NR 4 R 5 or with CF 3 can be C 5 -C 12 heteroary !, which may be one or more, identical or different with halogen, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy, cyano , CO 2 - (CrC 6 -alkyl), N- (C 1 -C 6 -AIkVl) 2 ,
  • CO-NR 4 R 5 or can be substituted with CF 3 or C 3 -C 6 cycloalkyl, which may be one or more, identical or different with halogen, CF 3 , hydroxy, cyano, CO 2 - (Ci-C ⁇ - Alkyl), d-Ce-alkyl, C 1 -C 6 -ACyI, N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , CO-NR 4 R 5 or Ci-C 6 -alkoxy may be substituted,
  • R 4 is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with dC 6 -alkyl, C 1 -C 6 -ACyI, C 1 - C 6 -alkoxy or CF 3 , C 6 -C 12 aryl, which optionally one or more, the same or different with halogen, d-Ce-alkyl, Ci-C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy, Nd-Ce-alkyl-d-Ce Alkyl, CF 3 or cyano is substituted, or C 5 -C 12 heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen,
  • Ci-C ⁇ -alkyl C 1 -C 6 -ACyI, C 1 -C 6 -AIkOXy, Nd-Ce-alkyl-d-Ce-alkyl,
  • CF 3 or cyano is substituted, or d-Ce-alkyl, which can be substituted as desired,
  • R 5 is hydrogen, dC 6 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, which is optionally one or more, identical or different with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 - C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 is substituted, C 3 -C 6 cycloalkyl, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with Ci-C 6 alkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 substituted is
  • C 6 -C 12 aryl which may be one or more, identical or different with halogen, with dC 6 alkyl, C 1 -C 6 -ACyI, C 1 -C 6 - Alkoxy, N-Ci-C 6 alkyl-Ci-C 6 alkyl, CF 3 or cyano is substituted, or
  • Ci-C ⁇ -alkyl Ci-C 6 -acyl, Ci-C 6 -AIkOXy, N-Ci-Ce-alkyl-d -Ce-alkyl, CF 3 or cyano, or CrC ⁇ -alkyl, which can be substituted as desired,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring, which may contain further heteroatoms, and
  • X is the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • the compounds according to the invention inhibit the soluble adenylate cyclase and thus prevent the sperm from capacitating and thus serve for male fertility control.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.
  • Alkoxy in each case is a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, iso-butoxy, tert.
  • alkoxy radical such as, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, iso-butoxy, tert.
  • Acyl is in each case a straight-chain or branched radical, such as, for example, formyl, acetyl, propiony !, butyroyl, isobutyroy !, valercyl and benzoy! to understand.
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl radicals can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of the carbon atoms.
  • heterocycloalkyls having 3 to 6 ring atoms are preferred.
  • ring systems in which one or more possible double bonds in the
  • Ring can be included, for example, cycloalkenyls such as cyclopropenyl,
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the aryl radical each has 6 to 12 carbon atoms and can be benzo-fused, for example. Examples include: phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, biphenyl, florenyl, anthracenyl etc.
  • the heteroaryl radical each comprises 5-16 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen in the ring, instead of carbon, and can be mono-, bi- or tricyclic and can additionally be benzo-fused in each case.
  • Examples include: thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc., and benzo derivatives thereof, such as benzofuranyl, benzothienyl, benzooxazolyl, benzimdazolol, indazoldazolol, indazazolyl, indazazolyl, indazoldazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl
  • pyridazinyl pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. and Benzo derivatives thereof such as quinolyl, isoquinolyl, etc; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc.
  • quinolinyl isoquinolinyl, cinnoüny !, phthalazinyl, ghinazoüny !, quinoxalinyl, naphthyridiny !, pteridiny !, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, oxepinyl, etc.
  • the heteroaryl radical can in each case be benzo-condensed.
  • Examples include 5-ring heteroaromatics: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and benzo derivatives thereof, and 6-ring heteroaromatics pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.
  • Heteroatoms are understood to mean oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methylamino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and others are suitable.
  • R 1 is hydrogen, halogen, CF 3 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or the group C 1 -
  • R 2 is halogen, CF 3 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or for the group Ci-C 6 alkyl,
  • R 3 is C 6 -C 12 aryl, which may be one or more, identical or different with halogen, with C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, cyano, Hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (dC 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or can be substituted by CF 3 ,
  • C 5 -C 12 heteroaryl which may be one or more, identical or different with chlorine and / or fluorine, with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, Cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or can be substituted by CF 3 ,
  • C 3 -C 6 cycloalkyl which may be one or more, identical or different, with chlorine and / or fluorine, CF 3, cyano, dC 3 alkyl, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO-
  • NR 4 R 5 or Ci-C 3 alkoxy may be substituted
  • R 5 is hydrogen, CrC 6 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, which may be one or more, identical or different with d-C ⁇ -alkyl, Cr C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoxy or CF 3 C 3 -C 6 cycloalkyl which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkyl, CrC 3 alkoxy or CF 3 ,
  • C 6 -C 12 aryl which may be one or more, the same or different, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, NC 1 -C 3 -AIkVl-Ci-C 3 -AIkVl, CF 3 or cyano is substituted, or
  • C 5 -Ci 2 heteroaryl which may be one or more, identical or different, with halogen, CrC 3 alkyl, CrC 3 acyl, Cr C 3 alkoxy, N-Ci-C 3 -alkyl-Ci-C3- Alkyl, CF 3 or cyano, or Ci-C ⁇ -alkyl, which can be substituted as desired,
  • R 4 and R 5 together form a 5-8 membered ring, which may contain further heteroatoms, and
  • X is the groups sulfonyl, (CH 2 ) n or carbonyl
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, Ci-C 6 alkyl, CF 3 , cyano, bromine, or the group
  • R 3 is C 6 -Ci 2 aryl, which may be one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 6 -alkyl, CrC 3 -acyl, CrC 3 -
  • Alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (Ci-C 3 -alkyl), CO-NR 4 R 5 or CF 3 can be substituted,
  • C 5 -Ci 2 heteroaryl which optionally one or more times, identically or differently with chlorine and / or fluorine, with CrC ⁇ -alkyl, Ci-C 3 -acyl, Ci-C 3 -alkoxy, cyano, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (CrC 3 -
  • CO-NR 4 R 5 or can be substituted with CF 3 , C 3 -C 6 cycloalkyl, which may be one or more, identical or different with chlorine and / or fluorine, CF 3, cyano, d-Ca -Alkyl, C 1 -C 3 -ACyI, hydroxy, N- (CH 3 ) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 -alkyl), CO- NR 4 R 5 or CrC 3 -alkoxy may be substituted,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, Ci-C 6 alkyl-C 3 -C 6 cycloalkyl, which may be one or more, the same or different with CrC ⁇ -alkyl, Cr
  • C 6 -acyl, CrC ⁇ -alkoxy or CF 3 is substituted, C 3 -C 6 cycloalkyl, which may be one or more, identical or is differently substituted with C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 ,
  • C 6 -Ci 2 -ArVl which may be one or more, identical or different with halogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 -acyl, Ci-C 3 - alkoxy, N-Ci-C 3 alkyl -Ci-C 3 alkyl, CF 3 or cyano is substituted, or
  • C 5 -Ci 2 heteroaryl which is optionally one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 acyl, C 1 -C 3 alkoxy, NC r C 3 alkyl -Ci-C 3 alkyl, CF 3 or cyano, is substituted, or
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, d-Ce-alkyl, CF 3 , cyano, bromine, or the group
  • R 3 C 6 -Ci 2 -aryl which may be mono- or bivalent, identical or different with halogen, Ci-C 3 -alkyl, acetyl, methoxy, E Etthhooxxyy ,, CCyyaannoo ,, HHyyddrrooxxyy ,, NN - ((CCHH ; 3 ) 2 , CO 2 - (Ci-C 3 alkyl), CO-NHR 5 or CF 3 can be substituted, C 5 -Ci 2 heteroaryl, which may be mono- or discrete, identical or different with chlorine and / or fluorine, with Ci-C ß- alkyl, acetyl, methoxy, ethoxy, cyano, hydroxy, N- (CHa) 2 , CO 2 - (C 1 -C 3 alkyl), CO-NHR 5 or can be substituted by CF 3 , C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, CrC ⁇ -alkyl-Cs-C ⁇ -cycloalkyl, which may be one or more, identical or different with Ci-C ⁇ -alkyl, C 1 -
  • C 6 -acyl, Ci-C 6 -alkoxy or CF 3 is substituted, C 3 -C 6 -cycloalkyl, which may be one or more, identical or different with Ci-C 3 -alkyl, CrC 3 -acyl, C 1 -C 3 -alkoxy or CF 3 being substituted, C 6 -C 12 aryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, C- ⁇ -C 3 -alkyl, C 3 acyl, C 1 -C 3 -
  • C 5 -C 12 heteroaryl which may be one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 3 -A ⁇ yI, C 1 -C 3 -ACyI, C 1 -
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 tertiary butyl, iso-propyl, iso-butyl, sec. Butyl, cyano, bromine or the group -0-CF 3 , -SO 2 -CH 3 and is in the para position,
  • R «hydrogen, R 5 is hydrogen or the group - (CH 2 ) nN- (CH 3 ) 2, - (CH 2 ) 2-CH 3 , - (CHz) 2 -NH-COCH 3 , - (CHz) -CHCH 3 -OH, - (CH 2 ) 2-O-CH3, - (CHo) 2 -OH, -CHCH 3 -CH 2 -OH,
  • R is hydrogen
  • R is hydrogen or the group, - (CH 2 ) -CHCH 3 -OH, - (CHz) 2 -O-CH 3 , -CHCH 3 -CH 2 -OH,
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention, which is characterized in that a compound of the formula II,
  • R 1 , R 2 , R 3 , X and Y have the meanings given above and R 6 can be a hydrogen or a CrC 6 -alkyl radical, preference is given to hydrogen, the methyl or ethyl radical, with an amine of the general formula IN THE
  • R 4 and R 5 have the meaning given above, are reacted by methods known to the person skilled in the art and / or protective groups which may be required are subsequently cleaved and / or any double bonds which are present are hydrogenated.
  • the reaction can first be carried out by activating the acid function, in this case, for example, the carboxylic acid of the general formula II is first in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, with isobutyl chloroformate in the mixed anhydride transferred.
  • a tertiary amine such as triethylamine
  • isobutyl chloroformate in the mixed anhydride transferred.
  • the reaction of the mixed anhydride with the alkali salt of the corresponding amine is carried out in an inert solvent or solvent mixture, such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric klaretriamid, at temperatures between -30 ° C and +60 0 C, preferably from 0 0 C to 30 0 C.
  • Another possibility is to activate the carboxylic acid of the general formula II by reagents such as HOBt or HATU.
  • the acid is reacted, for example, with HATU in an inert solvent such as DMF in the presence of the corresponding amine of the general type Formula III and a tertiary amine such as ethyldiisopropylamine at temperatures between -50 and +60 0 C, preferably at 0 0 C to 30 0 C.
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkyl
  • direct amidolysis of the ester with the corresponding amine can also be carried out with the aid of aluminum trialkyl reagents, preferably aluminum trimethyl.
  • R 7 is a C 1 -C 6 -alkyl radical, preferably a methyl or ethyl radical, is first reduced to the amino function in a hydrogen atmosphere or a hydrogen source such as ammonium formate in the presence of a Pd catalyst and then this amine with a halide of the general formula V
  • R 1 , R 2 and X have the meanings given above and HaI represents a halogen, preferably chloride or bromide, in the presence of a base such as pyridine, diisopropylethylamine, triethylamine or potassium carbonate to give the compounds of the general formula VI
  • esters of the general formula VI are then halogenated in the 3-position, for example by means of! Od, NBI 1 NBS or also CuBr 2 and then in a Pd-catalyzed reaction with boronic acid derivatives of the general formula VII
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 7 and X have the meanings given above, transferred.
  • cyanides obtained in this way can either be saponified to the corresponding carboxylic acids and, if appropriate, then subsequently esterified with R 6 -OH by the methods known to the person skilled in the art.
  • the corresponding carboxylic acids could alternatively also be obtained by a reduction, for example with diisobutylaluminum hydride, hydrolysis followed by an oxidation, for example with a Jones reagent, or b) by manganese dioxide oxidation of the alcohols followed by a Horner-Wittig reaction of the resulting aldehydes with reagents such as
  • R 6 has the meaning given above but not hydrogen and R 8 is methyl, ethyl or trifluoroethyl, optionally followed by hydrogenation in a hydrogen atmosphere in the presence of a Pd catalyst and, if appropriate, then the esters obtained are saponified by methods known to those skilled in the art , or
  • R 6 and R 8 have the meanings given above, but R 6 is not equal to hydrogen, followed by hydrogenation in a hydrogen atmosphere in the presence of a Pd catalyst and, if appropriate, subsequently the resulting esters are saponified by methods known to those skilled in the art.
  • the compounds according to the invention inhibit the soluble adenylate cyclase, on which their action is based, for example, on male fertility control.
  • Adenylate cyclases are the effector molecules for one of the most commonly used signal transduction pathways, they synthesize the second messenger molecule, cyclic adenosine monophosphate (cAMP) from adenosine triphosphate (ATP) with elimination of pyrophosphate (PP).
  • cAMP provides numerous cellular responses for a variety of neurotransmitters and hormones.
  • sAC human mRNA sequence (GenBank) NM_018417, human gene ADCY X
  • sAC human mRNA sequence (GenBank) NM_018417, human gene ADCY X
  • sAC shows some specific properties that distinguish it from the other adenylate cyclases.
  • sAC is stimulated by the concentration of bicarbonate in the surrounding medium and not by G proteins.
  • sAC has no transmembrane regions in its amino acid sequence, it cannot be inhibited by forskolin, is much more stimulable by manganese than by magnesium, and shows only low sequence homologies to the other adenylate cyclases ( ⁇ 26% identity of the catalytic domains I and II of the sAC with other adenylate cyclases at the amino acid level).
  • sperm capacitation takes place in vivo and in vitro, among others.
  • the sAC has a unique sequence and little homology to other somatic adenylate cyclases. It is the only adenylate cyclase in mammalian sperm and the activity is for sperm motility and activity Capacitation essential. Specific sAC inhibitors are therefore an important way to regulate male fertility.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to claims 1-7.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts to change the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • ком ⁇ онент-active auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • enteral, parenteral, vaginal and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compounds of general formula I according to the invention are, among other things, excellent inhibitors of soluble adenylate cyclase.
  • Inhibitors of soluble adenylate cyclase lead to a lowering of the cAMP signal.
  • the cAMP level is crucial for controlling the processes that play an important role in cell proliferation, cell differentiation and apoptosis.
  • Diseases, such as cancer, in which the lowering of the cAMP level is crucial can be modulated by inhibitors of the soluble adenylate cyclase. This modulation can have prophylactic and therapeutic effects for the patients suffering from such a disease.
  • diseases that, like cancer are associated with increased cell proliferation, are being treated, for example, by radiation therapy and chemotherapy.
  • the present invention relates to substances that cause cAMP production modulate the inhibition of soluble adenylate cyclase.
  • the abnormal cell proliferation can be reduced or inhibited by regulating or inhibiting cAMP production.
  • the soluble adenylate cyclase can be inhibited, which results in a decrease in cell proliferation.
  • the present invention relates to medicaments for the treatment of diseases which contain at least one compound of the general formula I, and to medicaments with suitable formulations and carriers.
  • the diseases are characterized by the fact that they are caused by disorders in the metabolism of the second messenger cAMP.
  • Lowering the cAMP concentration by inhibiting the soluble adenylate cyclase can provide means for modulating sperm capacitation.
  • the present invention relates to the use of the substances according to the invention for lowering and / or inhibiting male germ cell fertility mediated by the reduction or inhibition of the soluble adenylate cyclase activity and, as a result, the sperm capacity.
  • the present invention also relates to the use of the compound of the general formula I for the manufacture of a medicament for non-hormonal contraception.
  • the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here. It is also possible to carry out all the reactions described here in parallel reactors or using combinatorial working techniques.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in a customary manner.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 44 mg of the title compound are obtained from 50 mg of the acid from Example 1h) and 8.39 ⁇ l of 2-amino-1-propanol.
  • Example 1 Analogously to Example 1, 47 mg of the title compound are obtained from 50 mg of the acid from Example 1h) and 8.24 ⁇ l of 1-amino-2-propanol.
  • the soluble, sperm-specific adenylate cyclase catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and pyrophosphate.
  • Free cAMP generated in this way is then used in a competitive detection method in which the binding of an anti-cAMP antibody (anti CAMP-Eu [K] -AK) labeled with europium cryptate (Eu [K]) to a with cAMP molecules labeled, modified allophycocyanin-1 molecule (cAMP-XL665) is prevented.
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • test substance in 30% DMSO
  • solvent controls only 30% DMSO.
  • 10 ⁇ l of a diluted sAC enzyme solution are applied (enzyme stock solution in 300 mM NaCI, 10% glycerol; pH 7.6; intermediate and final dilution a) 1:10 and b) 1: 2000 each in: 1.0 mM MnCI 2 ; 0.2% BSA; 50 mM Tris pH 7.5 in H 2 O).
  • the enzyme reaction is started by adding 5 ⁇ l of the ATP substrate solution (200 ⁇ M ATP in H 2 O) and after incubation (25 min.
  • detection solution 2 detection solution 2: 50 ⁇ l anti CAMP-Eu [K] -AK; 950 ⁇ l reconstitution buffer; 2200 ⁇ l PBS; anti CAMP-Eu [K] -AK: preparation according to the Cis bio Kit instructions: # 62AMPPEC; storage: aliquoted at -8O 0 C).
  • detection solution 2 50 ⁇ l anti CAMP-Eu [K] -AK; 950 ⁇ l reconstitution buffer; 2200 ⁇ l PBS; anti CAMP-Eu [K] -AK: preparation according to the Cis bio Kit instructions: # 62AMPPEC; storage: aliquoted at -8O 0 C).
  • the HTRF result is measured either on the Packard Discovery or with the RubiStar HTRF measuring device (delay: 50 ⁇ s; integration time: 400 ⁇ s).
  • Example 2 Isolation of human sperm from ejaculates and capacitation 2.1. Isolation of the sperm
  • Human sperm are cleaned from the ejaculate by a two-layer gradient system based on colloidal silica particles (trade name: Percoll or ISolate).
  • Percoll or ISolate colloidal silica particles
  • a 2.5 ml preheated lower layer (“90% ISolate lower layer", from Irvine) is placed in a 15 ml centrifuge tube (conical, plastic) and carefully mixed with 2.5 ml preheated upper layer ("50% ISolate upper layer ", from Irvine) and kept in a water bath at 37 ° C for ⁇ 1h.
  • the gradient is carefully covered with a maximum of 3 ml of normal (in terms of sperm count, motility and liquefaction) ejaculates.
  • the spermatozoa are sedimented at 1000 xg for 25 min at room temperature. Using a glass capillary, both layers are aspirated to just above the sperm pellets. To wash out the ISolate gradient, the sperm pellets resuspended in approx. 200 ⁇ l each are transferred into a 15 ml plastic tube with 12 ml of mHTF medium (4 mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C) and the spermatozoa at 1000 xg for 20 Min sedimented. The medium is aspirated up to just above the pellet and adjusted to 1000 ⁇ l with mHTF medium medium (4mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C).
  • the number of sperm is determined in a Neubauer counting chamber and for that following capacitation optionally with mHTF medium (4 mM NaHCO3; 37 0 C; 0.01% BSA) 150 .mu.l adjusted to 4x106 sperm /.
  • mHTF medium 4 mM NaHCO3; 37 0 C; 0.01% BSA
  • the sperm must be pre-incubated with the test substances. This pre-incubation (15 minutes in the incubator at 37 0 C) is necessary to allow the penetration of the test substances in the sperm prior to the capacitation, that is, a pre-saturation of the binding sites in the sperm to achieve, particularly for substances that do not pass through the membrane . It is also necessary because the increase in the BSA concentration during capacitation due to the high lipid binding of the BSA could lead to a decrease in the effective test substance concentration in the mixture.
  • test substances are dissolved in DMSO and diluted with mHTF medium (4mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C) so that the final DMSO concentration of 400 ⁇ l is 0.5%.
  • 150 ul of the above tempered test substance solution are pipetted into 150 ul of sperm suspension and pre-incubated for 15 min at 37 0 C.
  • the capacitation of the sperm is started by adding 100 ⁇ l of mHTF medium (88 mM NaHCO 3 ; 4% BSA; 37 ° C.).
  • the sperm concentration is 10x106 / ml
  • the bicarbonate concentration is 4 mM
  • the BSA concentration is 1%.
  • the capacitation takes place at 37 0 C for 3 hours in the heating cabinet.
  • the batches (400 ⁇ l) are completely transferred to 15 ml sample tubes with 1.5 ml mHTF (4mM NaHCO 3 ; 37 ° C), centrifuged at 1000 xg for 5 min and the supernatant removed. This step removes both the high amount of protein and the test substances.
  • Example 3 Flow cytometric determination of the acrosomal response
  • the acrosomal response (AR) of the sperm is triggered by the binding of the sperm to the zona pellucida (ZP).
  • Acrosome released enzymes that enable the sperm to penetrate through the ZP to the egg In AR, spermatozoa partially fuse the plasma membrane with the outer acrosomal membrane (OAM). In the end, the sperm head is only limited by the inner acrosomal membrane (IAM). The CD46 antigen is only detectable at the IAM.
  • OAM outer acrosomal membrane
  • IAM inner acrosomal membrane
  • the acrosomal reaction can be induced in vitro with a suitable concentration of the calcium ionophore A23187 on capacitated, but not on uncapacitated or on sperm inhibited by test substances on capacitation.
  • the acrosome-reacted sperm can be distinguished from the acrosome-intact sperm, to which the IAM is not exposed, in the flow cytometer.
  • EhD Ethidium Homodimer
  • the solutions cannot be prepared before the start of the experiment, but must be prepared during the processing of the capacitation batches.
  • the sperm pellets were resuspended in the residual supernatant and the water bath (37 ° C) with 450 ul mHTF (4 mM NaHCO3; 0.01% BSA; 37 0 C) diluted. 100 ⁇ l aliquots of the sperm suspensions are pipetted into prepared sample FACS flow tubes (in a water bath). 150 ⁇ l of a solution with ionophore and FITC-labeled anti-CD46 antibody are pipetted into the sperm. The final concentration is 80OnM and one ionophore 1: 125 dilution of the anti-CD46 antibody in mHTF (4mM NaHCO 3 ; 0.01% BSA; 37 ° C). The sperm are incubated for 30 min protected from light in a water bath at 37 ° C.
  • the incubation is stopped by adding 3.5 ml of PBS [0.1% BSA] / batch, followed by centrifugation for 5 min at 700 x g (room temperature) and then aspirating the supernatants. After centrifugation, the samples are kept warm on the hot plate until measurement.
  • EhD solution 150 nM EhD in PBS [w / o BSA]; 37 ° C.
  • the samples can then be measured on the flow cytometer (BD Facs Calibur). The measurement is carried out at an excitation wavelength of the laser of 488nm, 10,000 sperm are recorded per measurement. Acrosome-reacted sperm are measured using CD46-FITC in the FL-1 filter at 530nm. Dead sperm are measured using the EhD - DNA staining in the FL-2 filter at 634nm. The measuring channels are previously compensated for each other accordingly.
  • the sperm are selected as a very uniform cell population in a FSC-H (forward scatter) versus SSC-H (sideward scatter) dot blot. Since two-color fluorescence staining is used, the evaluation is carried out using quadrant analysis in a FL-1 (EhD, X-axis) vs. FL-2 (FITC-CD46, Y-axis) dot blot with the selected sperm population from the FSC vs SSC dot blot:
  • IAR % induced acrosomally reacted sperm
  • SAR spontaneously acrosomally
  • mHTF modif. Human tubularly fluid (Fa. Irvine Scientific), Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (Fa. Gibco) (with Ca 2+, Mg 2+, 1 g / L D-glucose, 36 mg / L Na-Pyruvate, w / o phenol red, w / o NaHCOs); Bovine serum albumin, fraction V (from Fluka); Dimethyl sulfoxide (DMSO), anhydrous (Merck); Sodium bicarbonate 7.5% solution (893mM) (from Irvine Scientific); Isolate gradient (from Irvine Scientific); Ionophore-A23187 free acid, (from Calbiochem); Ethidium homodimer (EhD) (Molecular Probe), Mouse Anti Human CD46: FITC (Pharmingen).
  • the compounds according to the invention have a higher activity than the already known catechol oestrogens (OH estradiols) with regard to the inhibition of soluble adenylate cyclase, expressed by the IC ⁇ o value.
  • the catechol estrogens are toxic, therefore the compounds according to the invention are superior to the known compounds.
  • the compounds of the invention are also more potent than the compounds presented by Zippin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Herstellung und Verwendung als Medikament.

Description

INDOLDERIVATE ALS INHIBITOREN DER LÖSLICHEN ADENYLATZYKLASE
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrazeption.
Derzeitig stehen Frauen eine Vielzahl moderner Methoden zur Kontrazeption zur Verfügung, für die männliche Fertilitätskontrolle hingegen stehen nur sehr wenige Methoden zur Verfügung (Kondom und Sterilisation). Die Entwicklung von neuen zuverlässigen Mitteln für die männliche Fertilitätskontrolle ist zwingend notwendig. Hierbei sollte die durch eine „männliche Pille" hervorgerufene Infertilität vollständig reversibel sein und genauso wirksam wie die existierenden Methoden, die der Frau zur Verfügung stehen. Die Unfruchtbarkeit sollte relativ schnell einsetzen und möglichst lang anhaltend sein. Eine derartige Verhütungsmethode sollte keine Nebenwirkungen haben, es kann sich hierbei neben hormonellen Ansätzen auch um nicht-hormonelle Ansätze handeln. Ein möglicher Ansatzpunkt ist die Regulation der Aktivität eines Enzyms, das eine wichtige Rolle bei der Befruchtung der Eizelle spielt, die lösliche Adenylatzyklase (sAC). Dieses Enzym wird hauptsächlich in den testikulären Stammzellen exprimiert und ist in reifem Sperma vorhanden.
1999 gelang es den Autoren Levin und Bück (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96 (1): 79-84) eine Isoform der sAC aus den Testes der Ratte zu reinigen und zu klonieren.
Das rekombinante Enzym der Ratte kann durch Bicarbonat stimuliert werden. Mit Hilfe von Antikörpern konnte nachgewiesen werden, dass die katalytische Domäne des Enzyms in Testes, Sperma, Nieren und dem Choroid Plexus lokalisiert ist. Diese Offenbarungen sind Gegenstand der Anmeldung WO01/85753, die in den US zur Erteilung gekommen ist (US6544768).
In der WO01/21829 (Conti et al.) werden isolierte Polynukleotidesequenzen, die für die humane Isoform der sAC kodieren, isolierte sAC Polypeptide und Testsysteme beansprucht, mit deren Hilfe Substanzen identifiziert werden können, die die Aktivität der sAC inhibieren. Die Möglichkeit, diese Substanzen zu benutzen, um die Anzahl der beweglichen Samenzellen reversibel zu reduzieren, sowie deren Verwendung als Mittel zur männlichen Fertilitätskontrolle, wird offenbart.
Die Gruppe von John Herr zeigte die Isolation und Charakterisierung der humanen Isoform der sAC aus Sperma. In der WO 02/20745 werden neben Nukleinsäuren, die für die sAC kodieren auch Testsysteme beansprucht, mit deren Hilfe Substanzen identifiziert werden können, die die Expression oder die Aktivität der humanen sAC modulieren. Derartige Verbindungen könnten beispielsweise selektiv die Aktivität der sAC inhibieren, dies hätte zur Folge, dass die Samenzellen die Fähigkeit, eine Eizelle zu befruchten, verlieren. Diese Inhibitoren der sAC könnten daher als Arzneimittel für die nicht hormonelle Kontrazeption dienen.
Die bereits bekannten Inhibitoren der sAC zeigen jedoch spezifische Probleme: Catecholöstrogene (T. Braun, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194(1): 58ff) und Gossypol (KL Olgiati, Arch Biochem Biophys 1984, 231(2): 411ff) sind inhärent toxisch, während Adenosinanaloga nur mit sehr schwacher Wirkung inhibieren (MA Brown und ER Casillas, J Androl 1984, 5:361ff). Etwas potenter sind die Inhibitoren (IC50 £ 10 μM) der rekombinanten humanen sAC, die von Zippin et al. beschrieben werden (JH Zippin et al. J Cell Biol 2004, 164(4): 527ff).
Um ein Mittel für die männliche Fertilitätskontrolle zur Verfügung stellen zu können, besteht ein zunehmender Bedarf an Substanzen, die reversibel, schnell und mit gutem Erfolg zur Infertilität führen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R1 Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder die Gruppe C1-C6-AIKyI, Ci-C6-Aryl, Ci-C6-Acyl, Halo-CrC6-Alkyl, CrCe-Alkyl-d-Ce-Alkyl. d-Ce-Alkyl-CrCe-Acyl, Ci-C6-ACyI-C1-C6- Acyl, CrCe-Alkyl-d-Ce-Aryl, d-C6-Aryl-d-C6-Alkyl oder CF3, in der Ci-Cβ-Alkyl, d-Ce-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-d-C6-Alkyl, C 1 -C6-Al ky 1-C1-C6-ACy I, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Aryl oder d-Ce-Aryl-d-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-d-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R^ Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder die Gruppe d-C6-Alkyl, C1-C6-AIyI, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl, d-C6-Alkyl-d-C6-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6- Acyl, d-C6-Alkyl-d-C6-Aryl, d-Ce-Aryl-d-Ce-Alkyl oder CF3, in der Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-d-Ce-Alkyl. CrCe-Alkyl-d-Ce-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, CrCe-Alkyl-CrCe-Aryl oder d-C6-Aryl-d-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-d-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
RJ C6-d2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit d-C6-Alkyl oder C1-C6-ACyI, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder mit C1-C6-AIkOXy, Hydroxy, Cyano, CO2-(Ci-C6-Alkyl), N-(C1- C6-Alkyl)2, CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroary!, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Acyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, CO2-(CrC6-Alkyl), N-(C1-C6-AIkVl)2,
CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann oder C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CF3, Hydroxy, Cyano, CO2- (Ci-Cβ-Alkyl), d-Ce-Alkyl, C1-C6-ACyI, N-(C1-C6-Alkyl)2, CO-NR4R5 oder Ci-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1- C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-Ce-Alkyl, Ci-C6-Acyl, C1-C6- Alkoxy, N-d-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Ci-Cβ-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1-C6-AIkOXy, N-d-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl,
CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder d-Ce-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, d-C6-Alkyl-C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C1- C6-Acyl, C1-C6-AIkOXy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1-C6-AIkOXy oder CF3 substituiert ist,
C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit d-C6-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1-C6- Alkoxy, N-Ci-C6-Alkyl-Ci-C6-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
Cs-C^-Heteroary!, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Acyl, Ci- C6-AIkOXy, N-Ci-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder CrCβ-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, und
X die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl,
Y -(CH2)n- oder -CH=CH-,
n 1 - 4 ,
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, die die bekannten Nachteile überwinden und verbesserte Eigenschaften aufweisen, d.h. eine gute Wirksamkeit, gute Löslichkeit und Stabilität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die lösliche Adenylatzyklase und verhindern so die Kapazitation des Spermiums und dienen somit der männlichen Fertilitätskontrolle.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, sec- Butoxy-, iso-Butoxy-, tert. Butyloxy-, Pentoxy-, iso-Pentoxy- und Hexoxy-, zu verstehen. Unter Acyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Rest, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propiony!, Butyroyl, iso-Butyroy!, Valercyl und Benzoy! zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl zu verstehen.
Die Cycloalklyreste können anstelle der Kohlenstoffatome ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten. Bevorzugt sind solche Heterocycloalkyle mit 3 bis 6 Ringatomen. Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im
Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl,
Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Arylrest umfasst jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise benzokondensiert sein. Beispielsweise genannt seien: Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Florenyl, Anthracenyl etc.
Der Heteroarylrest umfasst jeweils 5-16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzooxazolyl, Benzimdazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc; oder Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon wie z.B. Chinolyl, Isochinolyl, etc; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnoüny!, Phthalazinyl, Ghinazoüny!, Chinoxalinyl, Naphthyridiny!, Pteridiny!, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
R1 Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, oder die Gruppe C1-
Cβ-Alkyl, CrC6-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl-d- C6-Alkyl, CrC6-Alkyl-CrC6-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, C1-C6- Alkyl-CrCβ-Aryl, CrC6-Aryl-Ci-C6-Alkyl oder CF3, in der C1-C6- Alkyl, CrC6-Aryl, Ci-C6-Acyl, Halo-CrC6-Alkyl, C1-C6-A^yI-C1-C6- Alkyl, Ci-C6-AIkYl-C1-C6-ACyI1 Ci-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, C1-C6-AIKyI- d-C6-Aryl oder d-C6-Aryl-d -C6-Al kyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-Ci-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, oder für die Gruppe Ci-C6-Alkyl,
Ci-C6-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl-Ci-C6-Alkyl, d-Ce-Alkyl-Ci-Ce-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, C1 -C6-AIkYl-C1 -C6- Aryl, C1 -C6-AIyI-C1 -C6-Al kyl oder CF3, in der C1-C6-AIkYl, C1-C6-
Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl, C1-C6- Alkyl-d-C6-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, d-C6-Alkyl-d-C6-Aryl oder d-Ce-Aryl-d-Cβ-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-d-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R3 C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C1-C6-AIkYl, C1-C3-ACyI, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(d-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann,
C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit C1-C6-AIkYl, C1-C3-ACyI, C1-C3-AIkOXy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3- Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann,
C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, d-C3-Alkyl, C1-C3-ACyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-AIkYl), CO-
NR4R5 oder Ci-C3-Alkoxy substituiert sein kann,
R ■>4 Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C3-Alkyl, C1-C3-ACyI, C1- C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, CrC3- Alkoxy, N-C1-C3-AIKyUCi-C3-AIkV'!, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Cr C3-Alkoxy, N-CrC3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder CrC6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, CrC6-Alkyl-C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-Cβ-Alkyl, Cr C6-Acyl, C1-C6-AIkOXy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-AIkVl, C1-C3-ACyI, CrC3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist,
C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-AIkVl, C1-C3-ACyI, C1-C3- Alkoxy, N-C1-C3-AIkVl-Ci-C3-AIkVl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, CrC3-Acyl, Cr C3-Alkoxy, N-Ci-C3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder Ci-Cβ-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, und
X die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl,
Y -(CH2),,- oder -CH=CH-, n 1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei
R1 Wasserstoff,
R2 C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkyl, CF3, Cyano, Brom, oder die Gruppe
-OCF3, -SO2-CH3,
R3 C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C6-Alkyl, CrC3-Acyl, CrC3-
Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(Ci-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder CF3 substituiert sein kann,
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit CrCβ-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Ci-C3-Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(CrC3-
Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, d-Ca-Alkyl, C1-C3-ACyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-Alkyl), CO- NR4R5 oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrCβ-Alkyl, Cr
C6-Acyl, CrCβ-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkyl, C-ι-C3-Acyl, Ci-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist,
C6-Ci2-ArVl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Ci-C3- Alkoxy, N-Ci-C3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Ci- C3-Alkoxy, N-CrC3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder
C-ι-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
X die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2)n- oder -CH=CH-,
1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I1 wobei
R1 Wasserstoff,
R2 C3-C6-Cycloalkyl, d-Ce-Alkyl, CF3, Cyano, Brom, oder die Gruppe
-OCF3, -SO2-CH3 bedeuten und in para-Stellung stehen,
R3 C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Acetyl, Methoxy, E Etthhooxxyy,, CCyyaannoo,, HHyyddrrooxxyy,, NN--((CCHH;3)2, CO2-(Ci-C3-Alkyl), CO-NHR5 oder CF3 substituiert sein kann, C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Chlor und/oder Fluor, mit Ci-Cß-Alkyl, Acetyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CHa)2, CO2-(C1-C3- Alkyl), CO-NHR5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, CrCβ-Alkyl-Cs-Cβ-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C1-
C6-Acyl, Ci-C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkyl, CrC3-Acyl, C1-C3-AIkOXy oder CF3 substituiert ist, C6-C12-ArYl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, C1-C3-
Alkoxy, N-CrCs-Alkyl-CrCs-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-A^yI, C1-C3-ACyI, C1-
C3-Alkoxy, N-CrCs-Alkyl-d-Cs-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder d-Cβ-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
X die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2)n- oder -CH=CH-,
n 1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I1 wobei
R1 Wasserstoff,
R2 tertiär Butyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sek. Butyl, Cyano, Brom, oder die Gruppe -0-CF3, -SO2-CH3 bedeutet und in para-Stellung steht,
RJ die Gruppe
,
R« Wasserstoff, R5 Wasserstoff oder die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3, - (CHz)2-NH-COCH3, -(CHz)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-O-CH3, -(CHo)2-OH, -CHCH3-CH2-OH,
X die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2)n- oder -CH=CH-,
1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R1 Wasserstoff,
R' tertiär Butyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sek. Butyl, Cyano, Brom, oder die Gruppe -0-CF3, -SO2-CH3 bedeutet und in para-Stellung steht,
RJ die Gruppe
R Wasserstoff,
R" Wasserstoff oder die Gruppe, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CHz) 2-O-CH3, -CHCH3-CH2-OH,
die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2Jn- oder -CH=CH-, und
1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Die folgenden Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind ganz besonders bevorzugt:
1. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N- (tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid
2. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid
3.. (±)-(E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- hydroxy-1-methyl-ethyl)-acrylsäureamid 4.. (±)-(E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]- N-(2- hydroxy-propyl)-acrylsäureamid 5. 3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-propionsäureamid
6. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-fluor-phenyl)-1H-indol-2-yl]- N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid
7. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-ρhenylsulfonylamino)-3-(3-fluor-phenyl)-1 H-indol-2-yl]- N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid
8. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-methoxy-phenyl)-1 H-indol-2- yl]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid
9. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-methoxy-phenyl)-1 H-indol-2- yl]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid 10. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-fluor-phenyl)-1 H-indol-2-yl]-
N-(pyridin-4-yl)-acrylsäureamid
11. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-methoxy-phenyl)-1 H-indol-2- yl]-N-(pyrindin-4-yl)-acrylsäureamid
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II,
worin R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 ein Wasserstoff oder ein CrC6-Akylrest sein kann, bevorzugt ist Wasserstoff, der Methyl- oder Ethyl-Rest, mit einem Amin der allgemeinen Formel IM
/R5 R4 (III) worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist, nach dem Fachmann bekannten Methoden umsetzt und/oder gegebenenfalls benötigte Schutzgruppen anschließend gespalten und/oder gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen hydriert werden.
Für den Fall, dass R6 gleich Wasserstoff ist, kann die Umsetzung zunächst durch Aktivierung der Säurefunktion erfolgen, hierbei wird beispielsweise zunächst die Carbonsäure der allgemeinen Formel Il zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäure- isobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- säuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +600C, vorzugsweise bei 00C bis 300C.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Carbonsäure der allgemeinen Formel Il durch Reagenzien wie beispielsweise HOBt oder HATU zu aktivieren. Die Umsetzung der Säure erfolgt z.B. mit HATU in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise DMF in Gegenwart des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel III und einem tertiären Amin wie beispielsweise Ethyldiisopropylamin bei Temperaturen zwischen -50 und +600C, vorzugsweise bei 00C bis 300C.
Für den Fall, dass R6 gleich Ci-C6-Alkyl ist, kann beispielsweise auch eine direkte Amidolyse des Esters mit dem entsprechenden Amin eventuell unter zu Hilfenahme von Aluminiumtrialkyl-Reagenzien, vorzugsweise Aluminium- trimethyl, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel Il können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise die Nitrogruppe in den bekannten Indolestern IV
worin R7 ein Ci-C6-Alkylrest, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest, ist, in einer Wasserstoffatmosphäre oder einer Wasserstoffquelle wie beispielsweise Ammoniumformiat in Gegenwart eines Pd-Katalysators zunächst zur Aminofunktion reduziert und anschließend dieses Amin mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V
worin R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und HaI für ein Halogen, vorzugsweise Chlorid oder Bromid steht, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt
Die Ester der allgemeinen Formel VI werden dann in der 3-Position beispielsweise mittels !od, NBI1 NBS oder auch CuBr2 halogeniert und anschließend in einer Pd-katalysierten Reaktion mit Boronsäurederivaten der allgemeinen Formel VII
,B(OH)2
R3' (VII), worin R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und anschließende Reduktion beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid in die Alkohole der allgemeinen Formel VIII
worin R1, R2, R3, R7 und X die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, überführt.
Die Überführung der Alkohole VIII in die Verbindungen der allgemeinen Formel Il erfolgt entweder
a) durch Überführung des Alkohols in eine Abgangsgruppe beispielsweise durch Reaktion mit PBr3, Thionylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid oder CBr4/PPh3 und anschließende Reaktion mit Cyanid. Die so erhaltenen Cyanide können entweder zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden und gegebenenfalls anschließend mit R6- OH nach den dem Fachmann bekannten Methoden verestert werden.
Die entsprechenden Carbonsäuren könnten alternativ auch durch eine Reduktion z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid, Hydrolyse gefolgt von einer Oxidation z.B. mit Jones-Reagenz erhalten werden, oder b) durch Mangandioxid-Oxidation der Alkohole gefolgt von einer Horner- Wittig-Reaktion der entstandenen Aldehyde mit Reagenzien wie beispielsweise
worin R6 die oben angegebene Bedeutung jedoch ungleich Wasserstoff aufweist und R8 gleich Methyl, Ethyl oder Trifluorethyl bedeutet, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrierung in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Pd-Katalysators und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Ester nach den dem Fachmann bekannten Methoden verseift werden, oder
c) durch Reduktion der unter a) erhaltenen Cyanide z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid und Hydrolyse gefolgt von einer Horner-Wittig-
Reaktion der entstandenen Aldehyde mit Reagenzien wie beispielsweise
worin R6 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen, jedoch R6 ungleich Wasserstoff ist, aufweisen, gefolgt von einer Hydrierung in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Pd-Katalysators und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Ester nach den dem Fachmann bekannten Methoden verseift werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die lösliche Adenylatzyklase, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der männlichen Fertilitätskontrolle beruht. Adenylatzyklasen sind die Effektormoleküle für einen der am meist genutzten Signaltransduktionswege, sie synthetisieren das second messenger Molekül zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aus Adenosintriphosphat (ATP) unter Abspaltung von Pyrophosphat (PP). cAMP vermittelt zahlreiche zelluläre Antworten für eine Vielzahl von Neurotransmittern und Hormonen. Die lösliche, spermienspezifische Adenylatzyklase (sAC, humane mRNA- Sequenz (GenBank) NM_018417, humanes Gen ADCY X) ist eine von zehn beschriebenen Adenylatzyklasen im menschlichen Genom. sAC zeigt dabei einige spezifische Eigenschaften, die sie von den anderen Adenylatzyklasen unterscheidet. sAC wird, im Gegensatz zu allen anderen Adenylatzyklasen, durch die Konzentration an Bicarbonat im sie umgebenden Medium stimuliert und nicht durch G-Proteine. sAC besitzt keine Transmembranregionen in ihrer Aminosäuresequenz, sie ist nicht durch Forskolin inhibierbar, ist durch Mangan viel stärker stimulierbar als durch Magnesium, und zeigt nur geringe Sequenzhomologien zu den anderen Adenylatzyklasen (< 26% Identität der katalytischen Domänen I und Il der sAC mit anderen Adenylatzyklasen auf Aminosäureebene).
Spezifische, Mangan-abhängige Aktivität von sAC wurde zuerst von T. Braun et al. (1975, PNAS 73:1097ff) in Rattentestis und Spermien beschrieben. N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ff) zeigten, dass es sich bei der Substanz, die die Aktivität der sAC in Eberseminalflüssigkeit stimuliert, um Bicarbonat handelt. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass nur in Rattentestis und Spermien, aber nicht in anderen Geweben, Bicarbonat -stimulierbare AC- Aktivität nachgewiesen werden kann. sAC wurde von der Gruppe Bück und Levin aus Rattentestis gereinigt und erstmalig sequenziert (J. Bück et al. 1999 PNAS 96:79ff, WO 01/85753). Die zu erwartenden Eigenschaften (z.B. Bikarbonat- und Magnesiumstimulierbarkeit) wurden am rekombinant exprimierten Protein bestätigt (Y. Chen et al. 2000 Science 289:625ff).
Daten zur Verteilung der sAC mRNA und zu Bicarbonat -stimulierbarer sAC Aktivität lassen auf eine Testis- und Spermienspezifische Expression des Enzyms schließen (ML Sinclair et al. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ff; N Okamura et al. 1985 J. Biol. Chem 260(17):9699ff; J. Bück et al. 1999 PNAS 96:79ff). Im Hoden wird sAC mRNA dabei nur in späteren Stadien, der sich zu Spermien entwickelnden Keimzellen, exprimiert, nicht aber in somatischen Zellen (ML Sinclair et al. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ff).
Zur Funktion der sAC in Spermien in Säugetieren gibt es eine Reihe pharmakologischer Untersuchungen. Spermien müssen, bevor sie die Zona Pellucida des Eies durchdringen können um anschließend mit dem Oolemma des Eies zu verschmelzen, für diese Funktionalität vorbereitet sein. Dieser Prozess, die Spermienkapazitation, ist recht gut untersucht. Ein kapazitiertes Spermium zeichnet sich durch ein verändertes Bewegungsmuster aus und durch die Fähigkeit, durch einen geeigneten Stimulus den Prozess der akrosomalen Reaktion (einer Ausschüttung lytischer Enzyme die vermutlich dem Durchdringen der Zona Pellucida durch das Spermium dienen) zu durchlaufen. Die Spermienkapazitation erfolgt in vivo und in vitro u.a. abhängig von einer erhöhten Bikarbonatkonzentration im Medium (PE Visconti & GS Kopf (1998) Biol Reprod 59:1 ff; E de Lamirande et al. 1997 Mol Hum Reprod 3(3):175ff). Die Spermienkapazitation kann auch stimuliert werden durch die Zugabe geeigneter membrangängiger cAMP-Analoga, z.B. db-cAMP, und einem Inhibitor, der deren Abbau hemmt (z.B. IBMX). Die vermutete Abhängigkeit der Spermienfunktion von sAC wurde erst kürzlich durch ein genetisches Deletionsmodell, eine sog. Knock-out Maus, bestätigt (G Esposito et al. 2004 PNAS 101 (9):2993ff). Männliche Mäuse, denen das Gen für sAC fehlt, zeigen eine normal verlaufende Spermatogenese, sind aber infertil. Die Spermien haben Bewegungsdefekte und sind nicht in der Lage, ein Ei zu befruchten. Die Tiere zeigten keine sonstigen Defekte oder abnorme Befunde, was gegen andere hypothetisierte Funktionen der sAC spricht (JH Zippin ef al 2003 FASEB 17:82ff)).
Die sAC hat eine einzigartige Sequenz und nur eine geringe Homologie zu anderen somatischen Adenylatzyklasen. Sie ist die einzige Adenylatzyklase im Säugetiersperma und die Aktivität ist für die Beweglichkeit der Spermien und die Kapazitation essentiell. Spezifische Inhibitoren der sAC stellen demnach eine wichtige Möglichkeit dar, die männliche Fertilität zu regulieren.
Arzneimittel, die mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1- 7 enthalten, sind daher Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-7.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Für die vaginale Applikation sind z. B. Zäpfchen geeignet und üblich.
Die enteralen, parenteralen, vaginalen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase. Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase führen zu einer Erniedrigung des cAMP Signals. Der cAMP-Spiegel ist entscheidend für die Kontrolle der Prozesse, die bei der Zeilproliferation, der Zelldifferenzierung und der Apoptose eine wichtige Rolle spielen. Erkrankungen, wie z.B. Krebs, bei denen die Erniedrigung des cAMP- Spiegels entscheidend sind, können durch Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase moduliert werden. Diese Modulation kann prophylaktische und therapeutische Effekte haben für die Patienten, die an einer derartigen Erkrankung leiden. Im Moment werden Erkrankungen, die wie Krebs mit einer erhöhten Zeilproliferation einhergehen, z.B. durch Strahlentherapie und Chemotherapie behandelt. Diese Verfahren sind unspezifisch und haben ein hohes Nebenwirkungspotential. Die Bereitstellung von neuen Substanzen, die direkt an bestimmten Zielorten eingreifen, sind deshalb vorteilhaft. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Substanzen, die die cAMP-Produktion durch die Inhibition der löslichen Adenylatzyklase modulieren. So kann beispielsweise die anomale Zeilproliferation erniedrigt oder gehemmt werden durch eine Regulation oder Inhibition der cAMP Produktion. Durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Substanzen kann die lösliche Adenylatzyklase inhibiert werden, dies hat eine Erniedrigung der Zeilproliferation zur Folge. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. Die Erkrankungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie verursacht werden durch Störungen des Stoffwechsels des second messengers cAMP.
Eine Erniedrigung der cAMP-Konzentration durch Inhibition der löslichen Adenylatzyklase kann Mittel zur Verfügung stellen zur Modulation der Spermienkapazitation. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen zur Erniedrigung und/oder zur Hemmung der männlichen Keimzell-Fertilität vermittelt durch die Reduktion oder Inhibition der löslichen Adenylatzyklase Aktivität und dadurch resultierend der Spermienkapazitation.
Durch die Administration einer wirksamen Menge einer Substanz, die zur Inhibition der cAMP-Produktion führt, kann die Befruchtung des Ovums verhindert werden. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die nicht hormonelle Kontrazeption.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgernäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.
Beispiel 1 : (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]- N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid
Zu einer Lösung von 50mg der in Beispiel 1h) hergestellten Säure in 0.84ml Dimethylformamid gibt man 43.7mg N-[(Dimethylamino)-1/-/-1 ,2,3-triazolo[4,5- b]pyridin-1-ylmethylen]-Λ/-Methylmethanaminiumhexafluorophosphat-N-oxid
(HATU) und 10.7mg 4-Aminotetrahydropyran. Bei 00C werden dann 19.5μl Ethyldiisopropylamin zugetropft und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 15ml Wasser zu, rührt 30 Minuten und saugt ab. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 0- 70% Ethylacetat gereinigt. Man erhält auf diese Weise 44mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (s, 9H), 1.42 (2H), 1.68 (2H), 3.32 (2H), 3.79 (3H), 6.48 (1 H), 6.99 (1 H), 7.10 (1 H), 7.20 (2H), 7.28 (1 H), 7.36 (1 H), 7.37 (1H), 7.42-7.53 (4H), 7.57 (2H), 8.13 (1 H), 9.79 (1 H), 11.63 (1 H). Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
1 a) 5-Amino-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester
5g 5-Nitro-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester werden in 170ml Methanol und 0.5ml Wasser vorgelegt, mit 6.73g Ammoniumformiat und mit 50mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und 1 Stunde bei 900C am Rückfluss gekocht. Anschließend wird über Celite abgesaugt und mit warmen Methanol nachgewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100ml Wasser versetzt, 10 Minuten gerührt und der ausgefallene Feststoff über eine G4-Fritte abgesaugt. Der so erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4.12g der Titelverbindung. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (3H), 4.25 (2H), 4.63 (2H), 6.62-6.68 (2H), 6.79 (1 H), 7.12 (1 H), 11.35 (1 H).
1 b) 5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester
Zu einer Lösung von 4.12g des in Beispiel 1a) hergestellten Amins in 195ml DMF gibt man bei O0C 5.18ml Ethyldiisopropylamin und 4.69g 4-tert.-Butyl- phenylsulfonylchlorid und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 0-80% Ethylacetat gereinigt. Man erhält auf diese Weise 7.56g der Titelverbindung. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 1.27 (3H), 4.27 (2H), 6.97-7.03 (2H), 7.25 (1 H), 7.31 (1 H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 9.93 (1 H), 11.80 (1 H). 1 c) 3-Brom-5-(4-tert.-butyl-phenylsulfonylamino)-1 H-indol-2-carbonsäure- ethylester
Zu einer Lösung von 7.56g des in Beispiel 1b) hergestellten Sulfonamids in 217ml Tetrahydrofuran gibt man 3.36g N-Bromsuccinimid und rührt 40 Minuten bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 300ml Ethylacetat, wäscht einmal mit 50ml Wasser, zweimal mit je 50ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Einengen im Vakuum wird der so erhaltene Rückstand aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 8.11g der Titelverbindung. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 1.30 (3H), 4.31 (2H), 7.08-7.15 (2H), 7.33 (1 H), 7.50 (2H)1 7.60 (2H), 10.08 (1 H), 12.16 (1 H).
1 d) 5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbonsäure- ethylester
Zu einer Lösung von 13.3g des vorstehend hergestellten Bromids in einem Gemisch aus 531ml Ethanol und 531ml Toluol gibt man 4.86g Phenylboronsäure und 70ml einer 1M-wässrigen-Natriumcarbonatlösung sowie 3.29g Lithiumchlorid. Nach Zugabe von 2.58g Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium wird die Reaktionsmischung 20 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Celite abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Die so erhaltene organische Phase wird mit 500ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 0-70% Ethylacetat gereinigt. Man erhält auf diese Weise 10.8g der Titelverbindung. NMR (300 MHz: DMSO-d6): δ = 1.12 (3H), 1.21 (9H), 4.15 (2H), 7.03 (I H), 7.08 (1H), 7.21-7.41 (6H), 7.49 (2H), 7.52 (2H), 9.79 (1H), 11.84 (1H).
1 e) 5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-methanol
Zu einer auf -70°C gekühlten Lösung von 10.3g des in Beispiel 1d) hergestellten Esters in 93ml Toluol tropft man langsam 65ml einer 1.2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Nach Zugabe wird auf 00C erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann werden vorsichtig 4.3ml Isopropanol und nach 10 Minuten 29ml Wasser zugetropft und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niderschlag wird abfiltriert, mit 40ml Ethylacetat nachgewaschen und die so erhaltene organische Phase im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 0-70% Ethylacetat gereinigt. Man erhält auf diese Weise 4.2g der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (9H), 4.60 (2H), 5.34 (1 H), 6.91 (1 H), 7.18 (1 H), 7.23-7.34 (4H), 7.39-7.49 (2H), 7.54 (2H), 7.59 (2H), 9.72 (1 H), 11.31 (1 H).
1 f) 5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 500mg des in Beispiel 1e) hergestellten Alkohols in 7.5ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 800mg Mangandioxid portionsweise zu und rührt für weitere 18 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird über Celite abgesaugt und gut mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach dem Einengen der organischen Phase im Vakuum erhält man 330mg der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 7.15 (1 H), 7.26 (1 H), 7.33-7.60 (10H), 9.71 (1 H), 9.93 (1 H), 12.05 (1H).
1 g) (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]- acrylsäure-ethylester
Zu einer Suspension von 106mg NaH in 1.5ml Dimethoxyethan tropft man bei 00C unter Stickstoff eine Lösung von 511mg Triethylphosphonoacetat in 1.5ml Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend tropft man eine Lösung des in Beispiel 1f) hergestellten Aldehyds in 1.5ml Dimethoxyethan zu und rührt zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 500C. Nach dem Abkühlen werden 10ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und nach Phasentrennung die wässrige Phase dreimal mit je 30ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 20ml Wasser und einmal mit 20ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 0-70% Ethylacetat gereinigt. Man erhält auf diese Weise 280mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (3H), 1.20 (9H), 4.11 (2H), 6.57 (1 H)1 7.04 (1 H), 7.11 (1 H), 7.18-7.32 (3H), 7.35-7.63 (8H), 9.83 (1 H), 11.74 (1 H). 1 h) (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]- acrylsäure
Zu einer Mischung von 260mg des in Beispiel 1g) hergestellten Esters in 6.1ml Ethanol und 3.1ml Ethanol gibt man 383mg Natriumhydroxid und rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 30ml Wasser verdünnt und mit 5% Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 225mg der Titelverbindung die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 6.48 (1H), 7.03 (1 H), 7.11 (1 H), 7.18- 7.31 (3H), 7.34-7.61 (8H), 9.82 (1H), 11.72 (1 H), 12.20 (1H).
Beispiel 2: (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]- N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 50mg der Säure aus Beispiel 1 h) und 13.8μl 2-(Morpholin-4-yl)-ethylamin 43.0mg der Titelverbindung. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (9H), 2.30-2.38 (6H), 3.24 (2H), 3.52 (4H), 6.51 (1 H), 7.00 (1 H), 7.10 (1 H), 7.20 (2H), 7.27 (1 H)1 7.33 (1H), 7.36 (1 H), 7.43- 7.53 (4H)1 7.56 (2H), 8.03 (1 H), 9.79 (1 H), 11.85 (1 H). Beispiel 3: (±)-(E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- yl]-N-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-acrylsäureamid
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 50mg der Säure aus Beispiel 1h) und 8.39μl 2-Amino-1-propanol 44mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (3H), 1.21 (9H), 3.19-3.39 (2H), 3.83 (1H), 4.67 (1H), 6.50 (1H), 7.00 (1H), 7.10 (1H), 7.20 (2H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.35 (1H), 7.43-7.53 (4H), 7.56 (2H), 7.92 (1H), 9.79 (1H), 11.62 (1H).
Beispiel 4: (±)-(E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2- yl]- N-(2-hydroxy-propyl)-acrylsäureamid
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 50mg der Säure aus Beispiel 1h) und 8.24μl 1-Amino-2-propanol 47mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (3H), 1.21 (9H), 3.06 (2H)13.66 (1H), 4.68 (1H), 6.54 (1H)17.00 (1H), 7.10 (1H), 7.20 (2H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.43-7.53 (4H), 7.56 (2H), 8.11 (1H), 9.79 (1H), 11.63 (1H). Beispiel 5: 3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-propionsäureamid
Zu einer Lösung von 25mg der in Beispiel 2) hergestellten Titelverbindung in 1.0ml Ethylacetat gibt man 2.5mg Palladium auf Kohle (10%) und rührt 21 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend saugt man über Celite ab, wäscht gut mit Ethylacetat nach und engt die organische Phase im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Ethylacetat / Aceton im Verhältnis 1 :1 gereinigt. Man erhält auf diese Weise 6.7mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (9H), 2.18-2.38 (6H), 2.92 (2H), 3.11 (2H), 3.25-3.35 (2H), 3.47 (4H), 6.83 (1 H), 7.05 (1 H), 7.17-7.27 (4H), 7.39 (2H), 7.50 (2H), 7.56 (2H), 7.73 (1 H), 9.66 (1 H)1 11.05 (1 H).
Biologische Beispiele:
Beispiel 1 : sAC-Assay
In einem geeigneten Puffersystem katalysiert die lösliche, spermienspezifische Adenylatzyklase die Umsetzung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und Pyrophosphat. Auf diese Weise generiertes, freies cAMP wird anschließend in einem kompetitiven Nachweisverfahren eingesetzt, bei dem die Bindung eines mit Europiumkryptate (Eu[K]) markierten anti-cAMP Antikörpers (anti CAMP-Eu[K]-AK) an ein mit cAMP-Molekülen markiertes, modifiziertes Allophycocyanin-1 Molekül (cAMP- XL665) verhindert wird. In Abwesenheit von exogenem cAMP kommt es nach Anregung bei 335 nm zu einem Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer (FRET) zwischen dem anti CAMP-Eu[K]-AK (FRET-Donor) und dem cAMP- XL665 Molekül (FRET-Akzeptor). Dieser Prozess wird zeitlich versetzt (time- resolved) anhand der Emission des FRET-Akzeptors XL665 (665nm und 620nm) quantifiziert. Ein Signal-Abfall (gemessen als Well-Ratio; Berechnungsformel: [(E665nm/E620nm) X 10000] ) lässt sich auf das Vorhandensein von cAMP und somit auf die Aktivität der sAC zurückführen. Pro Vertiefung einer 384-Loch Testplatte (Polystyrol; 384, NV) werden zunächst 1 ,5 μl der Testsubstanz (in 30% DMSO) vorgelegt, bei den Lösemittelkontrollen lediglich 30% DMSO. Anschließend werden 10 μl einer verdünnten sAC Enzymlösung ausgebracht (Enzym-Stocklösung in 300 mM NaCI, 10 % Glycerin; pH 7,6; Enzym-Zwischen- und Endverdünnung a) 1 :10 und b) 1 :2000 jeweils in: 1.0 mM MnCI2; 0.2 % BSA; 50 mM Tris pH 7,5 in H2O). Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 5 μl der ATP-Substrat-Lösung (200 μM ATP in H2O) gestartet und nach einer Inkubation (25 Min. bei Raumtemperatur) durch die Zugabe von 5 μl der Stop-Lösung (200 μM EDTA in PBS) beendet. Zum Schluss wird die ganze Reaktion durch die Zugabe von 70 μl PBS auf ein Gesamtvolumen von 91 ,5 μl eingestellt. Anschließend werden 8 μl der Detektionslösung 1 in eine Vertiefung der 384- Loch Mess-Platte vorgelegt (Messplatte: Polystyrol; 384, SV - black; Detektionslösung 1 : 50 μl CAMP-XL665; 950 μl Rekonsititutionspuffer; 2200 μl PBS; cAMP-XL-665: Herstellung durch Zugabe von 5 ml H2O zum lyophyliserten Produkt gemäß Vorschrift Cis bio Kit: #62AMPPEC; Lagerung: aliquotiert bei - 800C). Anschließend werden 3μl aus den 91,5 μl der entsprechenden Vertiefung der Testplatte zugegeben. Zum Schluss erfolgt die Zugabe von 8 μ! der Detektionslösung2 (Detektionslösung 2: 50 μl anti CAMP-Eu[K]-AK; 950 μl Rekonsititutionspuffer; 2200 μl PBS; anti CAMP-Eu[K]-AK: Herstellung gemäß Vorschrift Cis bio Kit: #62AMPPEC; Lagerung: aliquotiert bei -8O0C). Nach einer weiteren Inkubation von 90 Min. bei Raumtemperatur wird das HTRF-Ergebnis entweder am Packard Discovery oder mit dem RubiStar HTRF- Messgerät gemessen (Delay: 50 μs; Integration time: 400 μs).
Beispiel 2. Isolierung von humanen Spermien aus Ejakulaten und Kapazitation 2.1. Isolierung der Spermien
Humane Spermien werden aus dem Ejakulat durch ein zweischichtiges Gradientensystem auf Basis von colloidalen Silica-Partikeln gereinigt (Handelsname: Percoll oder ISolate). Pro Ejakulat werden in einem15 ml Zentrifugenröhrchen (konisch, Kunststoff) je 2,5 ml vorgewärmte untere Schicht („90% ISolate lower layer", Fa. Irvine) vorgelegt und vorsichtig mit 2,5 ml vorgewärmter oberer Schicht („50% ISolate upper layer", Fa. Irvine) überschichtet und im Wasserbad bei 37°C für < 1h vorgehalten. Der Gradient wird vorsichtig mit maximal 3 ml normalen (in Bezug auf Spermienanzahl, Motilität und Verflüssigung) Ejakulates überschichtet. Die Sedimentation der Spermien erfolgt bei 1000 x g für 25 Min bei Raumtemperatur. Mittels einer Glaskapillare werden beide Schichten bis kurz oberhalb der Spermienpellets abgesaugt. Zum Auswaschen des ISolate- Gradienten werden die in je ca. 200 μl resuspendierten Spermienpellets in ein 15 ml Kunststoffröhrchen mit 12ml mHTF Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) überführt und die Spermien werden bei 1000 x g für 20 Min sedimentiert. Das Medium wird bis kurz über dem Pellet abgesaugt und mit mHTF Medium Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) auf 1000 μl eingestellt. Die Anzahl der Spermien wird in einer Neubauer-Zählkammer bestimmt und für die folgende Kapazitation gegebenenfalls mit mHTF-Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 370C) auf 4x106 Spermien/150 μl eingestellt.
2.2. Kapazitation Falls der Einfluss von Testsubstanzen auf die akrosomale Reaktion getestet werden soll, müssen die Spermien mit den Testsubstanzen vorinkubiert werden. Diese Vorinkubation (15 min im Wärmeschrank bei 370C) ist notwendig, um das Eindringen der Testsubstanzen in die Spermien vor Beginn der Kapazitation zu ermöglichen, d.h. eine Präsättigung der Bindungsstellen im Spermium zu erreichen, insbesondere bei Substanzen, die schlecht durch die Membran gehen. Sie ist außerdem notwendig, da die Erhöhung der BSA-Konzentration bei der Kapazitation durch die hohe Lipidbindung des BSA zur Abnahme der effektiven Testsubstanzkonzentration im Ansatz führen könnte. Die Testsubstanzen werden in DMSO gelöst und mit mHTF-Medium (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C) verdünnt, so dass im finalen Kapazitationsansatz von 400 μl die DMSO-Konzentration 0.5% beträgt. Je 150 μl der temperierten obigen Testsubstanzlösung werden zu jeweils 150 μl Spermiensuspension pipettiert und für 15 min bei 370C vorinkubiert. Die Kapazitation der Spermien wird gestartet durch Zugabe von 100 μl mHTF-Medium (88mM NaHCO3; 4% BSA; 37°C). In dem finalen 400 μl Kapazitationsansatz beträgt die Spermien- konzentration 10x106/ml, die Bicarbonatkonzentration 4 mM und die BSA- Konzentration 1%. Die Kapazitation erfolgt bei 370C für 3 Stunden im Wärmeschrank. Zum Beenden der Kapazitation werden die Ansätze Oe 400 μl) komplett in jeweils ein 15 ml Probenröhren mit 1 ,5 ml mHTF (4mM NaHCO3; 37°C) überführt, 5 min bei 1000 x g zentrifugiert und der Überstand abgenommen. Mit diesem Schritt werden sowohl die hohe Proteinmenge als auch die Test- Substanzen entfernt. Beispiel 3. Flow cytometrische Bestimmung der akrosomalen Reaktion
3.1. Einleitung der akrosomalen Reaktion durch lonophorbehandlunq und gleichzeitige CD46-FITC-Färbunα
Die akrosomale Reaktion (AR) des Spermiums wird durch die Bindung des Spermiums an die Zona pellucida (ZP) ausgelöst. Dabei werden aus dem
Akrosom Enzyme freigesetzt, die es dem Spermium ermöglichen, durch die ZP bis zur Eizelle vorzudringen. Bei der AR kommt es beim Spermium zu einer teilweisen Verschmelzung der Plasmamembran mit der äußeren akrosomalen Membran (OAM). Der Spermienkopf wird am Ende nur noch durch die innere akrosomale Membran (IAM) begrenzt. Nur an der IAM ist das CD46-Antigen nachweisbar.
In vitro lässt sich mit einer geeigneten Konzentration des Calcium-Ionophors A23187 an kapazitierten, aber nicht an unkapazitierten bzw. an durch Testsubstanzen an der Kapazitation gehemmten Spermien die akrosomale Reaktion induzieren. Mit Hilfe des FITC markierten Anti-CD46 Antikörpers (Fa. Pharmingen) gegen die IAM können die Akrosom -reagierten Spermien von den Akrosom -intakten Spermien, bei denen die IAM nicht exponiert ist, im Flow Cytometer unterschieden werden. Durch die gleichzeitige Färbung der Spermien mit dem DNA-Farbstoff Ethidium Homodimer (EhD), der nur die DNA membran-defekter, also toter Zellen färbt, können die toten von den lebenden Spermien unterschieden werden.
Weil die lonophorverdünnungen zum Auslösen der AR sehr instabil zu sein scheinen und für die gleichzeitige Färbung mit der CD46-FITC Lösung gemischt werden müssen, können die Lösungen nicht vor Versuchsbeginn angesetzt werden, sondern müssen während der Aufarbeitung der Kapazitationsansätze hergestellt werden.
Die Spermienpellets werden im Restüberstand resuspendiert und im Wasserbad (37°C) mit 450 μl mHTF (4mM NaHCO3; 0,01 % BSA; 370C) verdünnt. 100 μl Aliquots der Spermiensuspensionen werden in vorbereitete Proben-FACS-Flow-Röhrchen pipettiert (im Wasserbad). Zu den Spermien werden 150 μl einer Lösung mit lonophor und FITC-markiertem Anti-CD46 Antikörper pipettiert. Die Endkonzentration beträgt 80OnM lonophor und eine 1 :125 Verdünnung des Anti-CD46-Antikörpers in mHTF (4mM NaHCO3; 0,01% BSA; 37°C). Die Spermien werden darin für 30 min lichtgeschützt im Wasserbad bei 37°C inkubiert.
Die Inkubation wird durch Zugabe von 3,5 ml PBS [0,1% BSA] / Ansatz gestoppt, gefolgt von einer Zentrifugation für 5 min bei 700 x g (Raumtemperatur) und anschließendem Absaugen der Überstände. Nach der Zentrifugation werden die Proben bis zur Messung auf der Wärmeplatte warmgehalten.
3.2. EhD-Färbunq (zur Differenzierung der toten/lebenden akrosomal reagierten Spermien)
Die Spermienpellets werden nach dem Absaugen mit je 500 μl frisch angesetzter EhD-Lösung (150 nM EhD in PBS [w/o BSA]; 37°C) versetzt. Die Proben können anschließend am Flow Cytometer (BD Facs Calibur) vermessen werden. Die Messung erfolgt bei einer Anregungswellenlänge des Lasers von 488nm, es werden 10000 Spermien pro Messung erfasst. Akrosomreagierte Spermien werden über CD46-FITC im Filter FL-1 bei 530nm gemessen. Tote Spermien werden mittels der EhD - DNA-Färbung im Filter FL-2 bei 634nm gemessen. Die Messkanäle werden zuvor entsprechend gegeneinander kompensiert.
3.3 Auswertung
Die Spermien werden als sehr einheitliche Zellpopulation in einem FSC-H (forward scatter) gegen SSC-H (sideward scatter) Dotblot ausgewählt. Da eine Zweifarbenfluoreszenzfärbung genutzt wird, erfolgt die Auswertung mit Hilfe der Quadrantenanalyse in einem FL-1 (EhD, X-Achse) vs. FL-2 (FITC-CD46, Y- Achse) Dotblot mit der ausgewählten Spermienpopulation aus dem FSC vs SSC Dotblot:
Zur Berechnung der % induziert akrosomal reagierter Spermien (= ,,IAR[%]") werden nur die lebenden Spermien aus Q3 und Q4 herangezogen und ihre Gesamtzahl gleich 100% gesetzt. IAR berechnet sich dann wie folgt:
LL + LR
Ein Teil der Spermien reagiert bereits ohne lonophorzugabe spontan akrosomal (= ,,SAR[%]"). Daher erfolgt immer auch eine Kontrollmessung gleichbehandelter Spermien ohne lonophorzugabe. Die SAR berechnet analog zur IAR. Die wirklich durch das lonophor ausgelöste akrosomale Reaktion ( = ,,ARIC[%]") berechnet sich als Differenz: ARIC = IAR - SAR Für die folgende Analyse des Einflusses unserer Inhibitoren auf die sAC vermittelte Kapazitation (gemessen als Fähigkeit des Spermiums zur lonophor- induzierten akrosomalen Reaktion) wird der Prozentsatz akrosomal reagierter Spermien in der positiven Kapazitationskontrolle (= Inkubation mit mHTF- Medium mit 25mM NaHCO3; 1% BSA ohne Prüfsubstanzen) = 100% gesetzt. Die Fähigkeit der mit den Prüfsubstanzen versetzten Spermien zur akrosomalen Reaktion wird relativ zu dieser maximalen akrosomalen Reaktion angegeben.
Verwendete Materialien mHTF = modif. Human tubulär fluid (Fa. Irvine Scientific), Dulbeccos's Phosphate-Buffered-Saline (Fa. Gibco) (mit Ca2+, Mg2+, 1 g/L D-Glucose, 36 mg/L Na-Pyruvate, w/o Phenolrot, w/o NaHCOs); Rinderserumalbumin, Fraktion V (Fa. Fluka); Dimethylsulfoxid (DMSO), wasserfrei (Fa. Merck); Sodium Bicarbonate 7,5%ige Lsg.(893mM) (Fa. Irvine Scientific); Isolate- Gradient (Fa. Irvine Scientific); Ionophor-A23187 free acid, (Fa. Calbiochem); Ethidium Homodimer (EhD) (Fa. Molecular Probe), Mouse Anti Human CD46:FITC (Fa. Pharmingen).
Literaturzitat:
J. W. Carver-Ward, Human Reproduction Vol. 11 , No. 9, pp:1923 ff, 1996 High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46 antigen on the inner acrosomal membrane of spermatozoa O. J. D'Cruz, G. G. Haas, Fertility and Sterility Vol. 65, No. 4, pp: 843 ff, 1996 Fluorescence-Iabeled fucolectins are superior markers for flow cytometric quantitation of the sperm acrosome reaction E. Nieschlag, H. M. Behre, Andrologie, Springer Verlag 1996
Beispiele:
Aus der Tabelle ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf die Inhibition der löslichen Adenylatzyklase, ausgedrückt durch den ICδo-Wert, eine höhere Aktivität aufweisen als die bereits bekannten Catecholöstrogene (OH-Östradiole). Die Catecholöstrogene sind toxisch, daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch potenter als die von Zippin vorgestellten Verbindungen.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Forme! (!),
wobei
R1 Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder die Gruppe Ci-C6-Alkyl, C1-C6-AIyI, Ci-C6-Acyl, Halo-Ci-C6-Alkyl, d-Ce-Alkyl-CrCe-Alkyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Acyl, Ci-C6-ACyI-C1-C6- Acyl, CrCe-Alkyl-d-Ce-Aryl, d-C6-Aryl-Ci-C6-Alkyl oder CF3, in der CrCe-Alkyl, CrC6-Aryl, Ci-C6-Acyl, Halo-d-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-CrCe-Alkyl, Ci-Ce-Alkyl-d-Ce-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, CrCe-Alkyl-CrCe-Aryl oder C1-C6-AIyI-C1-C6-AIkVl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-Ci-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R' Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls mehrfach gesättigt und gegebenenfalls mehrfach substituiert ist, oder die Gruppe d-C6-Alkyl, Ci-C6-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, C rC6-Alkyl-C ^Ce-Alkyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6- Acyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Aryl, d-Ce-Aryl-d-Ce-Alkyl oder CF3, in der d-C6-Alkyl, CrC6-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, C1-C6- Alkyl-CrCe-Alkyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Aryl oder C1-C6-AIyI-C1-C6-AIkVl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-Ci-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R3 C6-C12-AIy!, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit C-ι-C6-Alkyl oder Ci-C6-Acyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder mit C1-C6-AIkOXy, Hydroxy, Cyano, CO2-(C1-C6-Alkyl), N-(C1- C6-Alkyl)2l CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-Cβ-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1- C6-AIkOXy, Hydroxy, Cyano, CO2-(C rC6-Alkyl), N-(C1 -C6-Alkyl)2,
CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann oder C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CF3, Hydroxy, Cyano, CO2- (CrCe-Alkyl), CrC6-Alkyl, C1-C6-ACyI, N -(C 1 -C6-Al ky I)2, CO-NR4R5 oder C1-C6-AIkOXy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-Ce-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1-
Cβ-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C6-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C6-Alkyl, C1-C6-ACyI, C1-C6-
Alkoxy, N-d-Ce-Alkyl-CrCδ-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit d-Ce-Alkyl, C1-C6-ACyI1
C1-C6-AIkOXy, N-d-Ce-Alkyl-CrCe-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder
C^CerAlkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, CrCe-Alkyl-Cs-Cö-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-Ce-Alkyl, C1- C6-Acyl, C1-C6-AIkOXy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl, CrC6-Acyl, Ci-C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist,
C5-C12-ArV/!, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-AIkV/!, C1-C6-ACyI, C1-C6- Alkoxy, N-d-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
Cs-C^-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-AIkVl1 C1-C6-ACyI, C1- C6-AIkOXy, N-CrCe-Alkyl-Ci-Ce-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder
Ci-Cβ-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, und
X die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl,
Y -(CHa)n- oder -CH=CH-
n 1 - 4 ,
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 Wasserstoff, Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, oder die Gruppe C1-
Cβ-Alkyl, C1-C6-AIyI, C1-C6-ACyI, Halo-CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl-Ci- C6-Alkyl, CrCe-Alkyl-CrCe-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, C1-C6-
Alkyl-CrCe-Aryl, Ci-Ce-Aryl-CrCe-Alkyl oder CF3, in der C1-C6- Alkyl, CrC6-Aryl, C1-C6-ACyI, Halo-CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl-Ci-C6- Alkyl, CrCe-Alkyl-CrCe-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, CrC6-Alkyl- d-C6-Aryl oder d-C6-Aryl-Ci-C6-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-Ci-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R2 Halogen, CF3, C3-C6-Cycloalkyl, oder für die Gruppe Ci-C6-Alkyl,
C1-C6-AiYl, C1-C6-ACyI, Halo-d-C6-Alkyl, d-C6-Alkyl-d-C6-Alkyl, CrCe-Alkyl-CrCe-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, d-Ce-Alkyl-d-Ce- Aryl, C1-C6-AJyI-C1 -C6-Al ky I oder CF3, in der d-C6-Alkyl, C1-C6- Aryl, Ci-C6-Acyl, Halo-Ci-C6-Alkyl, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Alkyl, C1-C6-
Alkyl-d-C6-Acyl, C1-C6-ACyI-C1-C6-ACyI, d-Ce-Alkyl-d-Ce-Aryl oder d-C6-Aryl-d-C6-AlkyI gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, oder die Gruppe Sulfonyl-d-C6-Alkyl, Sulfonamid, oder Cyano,
R3 Ce-C12-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit d-C6-Alkyl, C1-C3-ACyI, C1-C3- Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(Ci-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann,
C5-C12-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit d-Ce-Alkyl, C1-C3-ACyI, C1-C3-AIkOXy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3- Alkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, d-C3-Alkyl, C1-C3-ACyI, Hydroxy, N-(CH3)2l CO2-(d-C3-Alkyl), CO- NR4R5 oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-AIkVl, C1-C3-ACyI, C1- C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, CrC3- Alkoxy, N-Ci-C3-A!ky!-Ci-C3-A!ky!, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, CrC3-Acyl, d- C3-Alkoxy, N-CrC3-Alkyl-CrC3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder C-ι-C6-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, Cr Cβ-Acyl, CrCβ-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC3-Alkyl, CrC3-Acyl, d-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist,
C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, CrC3-Acyl, CrC3- Alkoxy, N-Ci-C3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, CrC3-Acyl, Cr C3-AIkOXy, N-CrC3-Alkyl-CrC3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder d-Cβ-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
R4 und R5 gemeinsam einen 5-8 gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, und
X die Gruppen Sulfonyl, (CH2)n oder Carbonyl,
Y -(CH2Jn- oder -CH=CH-, n 1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, wobei
R1 Wasserstoff,
R2 C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkyl, CF3, Cyano, Brom, oder die Gruppe
-OCF3, -SO2-CH3,
R3 C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-Ce-Alkyl, Ci-C3-Acyl, C1-C3-
Alkoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(Ci-C3-Alkyl), CO-NR4R5 oder CF3 substituiert sein kann,
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit CrC6-Alkyl, C1-C3-ACyI, C1-C3-AIkOXy1 Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(C1-C3-
Atkyl), CO-NR4R5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C-6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, CF3, Cyano, d-Cs-Alkyl, C1-C3-ACyI, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(CrC3-Alkyl), CO- NR4R5 oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, CrCe-Alkyl-Cs-Cβ-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C1-
C6-ACyI, C1-C6-AIkOXy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-ACyI, Ci-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist,
C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Ci-C3- Alkoxy, N-Ci-C3-Alkyl-CrC3-Alkyl, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Ci- C3-Alkoxy, N-Ci-C3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder
CrCβ-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
X die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2)n- oder -CH=CH-,
n 1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 3, wobei
R1 Wasserstoff,
R2 C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkyl, CF3, sek. Butyl, Cyano, Brom, oder die Gruppe -OCF3, -SO2-CH3 bedeutet und in para-Stellung steht,
R3 C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, Acetyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(CrC3-Alkyl), CO-NHR5 oder CF3 substituiert sein kann, C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Chlor und / oder Fluor, mit Ci-C3-Alkyl, Acetyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Hydroxy, N-(CH3)2, CO2-(Ci-C3- Alkyl), CO-NHR5 oder mit CF3 substituiert sein kann, C3-C6-Cycloalkyl,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-AIRyI, C1-
C6-Acyl, Ci-C6-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, Ci-C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, C6-Ci2-Aryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, CrC3-
Alkoxy, N-Ci-C3-AIRyI-C1-C3-AIKyI, CF3 oder Cyano substituiert ist, oder
C5-Ci2-Heteroaryl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Acyl, d-
C3-Alkoxy, N-Ci-C3-Alkyl-Ci-C3-Alkyl, CF3 oder Cyano, substituiert ist, oder
Ci-Ce-Alkyl, welches beliebig substituiert sein kann,
X die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2)n- oder -CH=CH-,
n 1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 4, wobei
R1 Wasserstoff,
R2 für tertiär Butyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sek. Butyl, Cyano, Brom, oder die Gruppe -0-CF3, -SO2-CH3 bedeutet und in para-Stellung steht,
R" die Gruppe
R" Wasserstoff, R5 Wasserstoff oder die Gruppe -(CH2)n-N-(CH3)2) -(CH2)2-CH3, - (CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-O-CH3, -(CHa)2-OH. -CHCH3-CH2-OH,
die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2Jn- oder -CH=CH-,
1 - 2
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 5, wobei
R1 Wasserstoff,
R' tertiär Butyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sek. Butyl, Cyano, Brom, oder die Gruppe -0-CF3, -SO2-CH3 bedeutet und in para-Stellung steht,
RJ die Gruppe
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff oder die Gruppe, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-0-CH3, -CHCH3-CH2-OH,
X die Gruppe Sulfonyl,
Y -(CH2),,- oder -CH=CH-, und
n 1 - 2 bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1- 4, ausgewählt aus einer Gruppe, die die folgenden Verbindungen enthält:
I . (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N- (tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid 2. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid 3.. (±)-(E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- hydroxy-1-methyl-ethyl)-acrylsäureamid
4.. (±)-(E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]- N-(2- hydroxy-propyl)-acrylsäureamid
5. 3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-phenyl-1 H-indol-2-yl]-N-(2- morpho!in-4-yl-ethyl)-propionsäureamid
6. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-fluor-phenyl)-1H-indol-2-yl]- N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid 7. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-fluor-phenyl)-1 H-indol-2-yl]- N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid
8. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-methoxy-phenyl)-1 H-indol-2- yl]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acrylsäureamid
9. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-methoxy-phenyl)-1H-indol-2- yl]-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acrylsäureamid
10. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-fluor-phenyl)-1 H-indol-2-yl]- N-(pyridin-4-yl)-acrylsäureamid
I 1. (E)-3-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonylamino)-3-(3-methoxy-phenyl)-1 H-indol-2- yl]-N-(pyrindin-4-yl)-acrylsäureamid
8. Arzneimittel, die mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1- 7 enthalten.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, in denen die Verbindung der allgemeinen Formel 1 in einer wirksamen Dosis enthalten ist.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1-7 für die Herstellung von Arzneimittels.
11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 für die Behandlung von Erkrankungen.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, wobei die Erkrankungen verursacht werden durch Störungen im cAMP Stoffwechsel.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 für die Kontrazeption.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 zur Inhibition der löslichen Adenylatzyklase.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 -14 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1-7 in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale, vaginale und orale Applikation.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
(H) worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R6 ein Wasserstoff oder ein d-C6-Akylrest sein kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
/R5
HN
XR4 (III) nach Spaltung gegebenenfalls benötigter Schutzgruppen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
18. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)
worin R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 ein Wasserstoff oder ein C-i-C6-Akylrest sein kann, und der allgemeinen Formel (VIII)
worin R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
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