CN101448788A - 作为可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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CN101448788A CNA2007800187213A CN200780018721A CN101448788A CN 101448788 A CN101448788 A CN 101448788A CN A2007800187213 A CNA2007800187213 A CN A2007800187213A CN 200780018721 A CN200780018721 A CN 200780018721A CN 101448788 A CN101448788 A CN 101448788A
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物以及它们的制备和作为药物的用途。

Description

作为可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂的吲哚衍生物
本发明涉及可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂及其生产和用于生产避孕用药品的用途。
目前有大量的现代避孕方法用于女性，但很少有用于男性节育的方法(避孕套和绝育)。迫切需要开发可靠的、新的男性节育方法。由“男性避孕药(male pill)”导致的不育应该是可逆的，并且应该与现有的用于女性的方法同样有效。不育应该较快产生，并且应该持续尽可能长的时间。这种避孕方法应该不具有副作用，并且制剂可以是非激素性和激素性的。可能的切入点是调节在卵子受精中起重要作用的酶：可溶性腺苷酸环化酶(sAC)的活性。这种酶主要在睾丸干细胞中表达并存在于成熟精子中。
在1999年，作者Levin和Buck成功地从大鼠睾丸中纯化并克隆了sAC的同工型(Proc.Natl.Acad.Sci.USA96(1)：79-84)。
重组大鼠酶可以由碳酸氢盐刺激。已利用抗体证明所述酶的催化域定位于睾丸、精子、肾和脉络丛。这些公开是申请WO 01/85753的主题，其在美国被授权(US6544768)。
WO 01/21829(Conti等)要求专利保护编码人sAC同工型的分离的多核苷酸序列、分离的sAC多肽和试验系统，利用它们可能能够鉴别抑制sAC活性的物质。已公开了以下的可能性：利用这些物质实现活动精子计数的可逆性降低，以及它们作为控制男性生育的方法的用途。
John Herr工作组证明从精子中分离和表征人sAC同工型。WO02/20745除了要求专利保护编码sAC的核酸之外，还要求专利保护用于鉴别调节人sAC的表达或活性的物质的试验系统。例如，这些化合物可能选择性地抑制sAC的活性，从而使精子丧失使卵子受精的能力。因此，这些sAC抑制剂可能用作非激素避孕用药品。
但是，已知的sAC抑制剂表现出特定的问题：儿茶酚雌激素(T.Braun，Proc Soc Exp Biol Med 1990，194(1)：58ff)和棉酚(KL Olgiati，Arch BiochemBiophys 1984，231(2)：411ff)本身具有毒性，而腺苷类似物仅具有非常微弱的抑制作用(MA Brown和ER Casillas，J Androl 1984，5：361ff)。Zippin等所描述的重组人sAC的抑制剂在某种程度上更为有效(IC50≤10μM)(JH Zippin等人，J Cell Biol 2004，164(4)：527ff)。
为了提供用于男性节育的方法，对快速、可逆和成功地导致不育的物质的需求越来越大。
这个问题通过提供通式I的化合物解决，
Figure A200780018721D00141
其中使用以下的符号：
R1   氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基，或者
     C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R2   卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基，或者
     C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基       -C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R3    C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、可以任选地被单或多取代的C1-C6-烷基或C1-C6-酰基；或者
     C6-C12-芳基，其可以用以下基团取代：C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；或者
     C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、CF3、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或C1-C6-烷氧基，
R4   氢；
     C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
     C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
     C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
     C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
     可以任意取代的C1-C6-烷基，
R5    氢；
     C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
     C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
     C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
      C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
      C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和
X     磺酰基、(CH2)n或羰基基团，
Y     -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n     1-4，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，它们克服已知的缺陷，并表现出改良的性能，即表现出良好的效力、良好的溶解性和稳定性。
根据本发明的化合物抑制可溶性腺苷酸环化酶，因此防止精子获能，从而提供男性节育。
烷基在每种情况下意指直链或支链烷基残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
烷氧基在每种情况下意指直链或支链烷氧基残基，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基-和己氧基-。
酰基在每种情况下意指直链或支链残基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和苯甲酰基。
环烷基意指单环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
所述环烷基残基可以包含一个或多个杂原子例如氧、硫和/或氮代替碳原子。优选具有3-6个环原子的杂环烷基。环中可以任选地包含一个或多个可能的双键的环系统意指例如环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基，其中偶联可以发生在双链和单键上。
卤素在每种情况下意指氟、氯、溴或碘。
在每种情况下芳基残基包含6-12个碳原子，且可以例如是苯并稠合的。可以提及以下基团作为实例：苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、联苯基、芴基(florenyl)、蒽基等。
在每种情况下杂芳基残基包含5-16个环原子，且可以包含一个或多个、相同或不同的杂原子，例如环中的氧、硫或氮代替碳，且可以是单、二或三环，并可以在每种情况下又是苯并稠合的。
可以提及以下作为实例：
噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖嗪基(azozinyl)、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、氧杂
Figure A200780018721D0017145245QIETU
基(oxepinyl)等。
所述杂芳基残基在每种情况下可以是苯并稠合的。例如，可以提及以下作为5环杂芳族化合物：噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑及其苯并衍生物，可以提及以下作为6环杂芳族化合物：吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉和苯并衍生物。
杂原子意指氧、氮或硫原子。
如果存在酸性官能团，则生理学相容的有机和无机碱的盐是适宜的盐，例如易溶的碱金属和碱土金属盐，以及N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果存在碱性官能团，则生理学相容的有机和无机酸的盐是适宜的，所述酸例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
特别优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1     氢、卤素、CF3、C3-C6-环烷基；或者
       C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-      烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者
    磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R2  卤素、CF3、C3-C6-环烷基；或者
    C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者
    磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R3  C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
    C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、CF3、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或C1-C3-烷氧基，
R4  氢；
    C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
    C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
    C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基        -C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
      C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R5    氢；
      C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
      C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
      C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
      C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
      C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和
X     磺酰基、(CH2)n或羰基基团，
Y     -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n     1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1      氢，
R2      C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、CF3、氰基、溴，或者-OCF3、-SO2-CH3基团，
R3      C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
      C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
      C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、CF3、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或C1-C3-烷氧基，
R4    氢，
R5    氢；
   　 C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
    　C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
    　C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
    　C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
    　C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
    　可以任意取代的C1-C6-烷基，
X     磺酰基基团，
Y     -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n     1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义，
R1      氢，
R2      C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、CF3、氰基、溴，或者在对位的-OCF3、-SO2-CH3基团，
R3      C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟       基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NHR5或CF3；
     C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C3-烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NHR5或CF3；
     C3-C6-环烷基，
R4   氢，
R5   氢；
     C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
     C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
     C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
     C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
     C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
     可以任意取代的C1-C6-烷基，
X    磺酰基基团，
Y    -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n    1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1   氢，
R2   叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-O-CF3、-SO2-CH3基团，
R3   基团
Figure A200780018721D00221
R4    氢
R5   氢或基团-(CH2)n-N-(CH3)2、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-NH-COCH3、-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-OH、-CHCH3-CH2-OH、
Figure A200780018721D00231
X     磺酰基基团，
Y     -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n     1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1     氢，
R2     叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-O-CF3、-SO2-CH3基团，
R3     基团
Figure A200780018721D00232
R4    氢，
R5     氢或基团-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-O-CH3、-CHCH3-CH2-OH、
Figure A200780018721D00241
X      磺酰基基团，
Y      -(CH2)n-或-CH＝CH-，且
n      1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
极其优选根据本发明的以下化合物：
1.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
2.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
3.(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-IH-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-1-甲基乙基)丙烯酰胺
4.(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基丙基)丙烯酰胺
5.3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙酰胺
6.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
7.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
8.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
9.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
10.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺
11.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺。
本发明还提供用于制备根据本发明的通式I的化合物的方法，该方法的特征在于，根据本领域技术人员已知的方法，使式II的化合物
其中R1、R2和R3各自如以上定义，且R6可以为氢或C1-C6-烷基，优选氢、甲基或乙基，
与通式III的胺反应，
Figure A200780018721D00252
其中R4和R5各自如以上定义
和/或裂解任何所需的保护基和/或氢化任何存在的双键。
当R6为氢时，可以首先通过活化酸官能团进行反应，例如首先通过在叔胺例如三乙胺存在下，用氯甲酸异丁酯将通式II的羧酸转化成混合酸酐。所述混合酸酐与对应胺的碱金属盐的反应在惰性溶剂或溶剂混合物例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺中，在-30℃～+60℃，优选在0℃～30℃的温度进行。
进一步的可能性在于通过试剂，例如HOBt或HATU活化通式II的羧酸。例如，酸与HATU的反应在惰性溶剂，例如DMF中，在对应的通式III的胺和叔胺，例如乙基二异丙胺存在下，在-50～+60℃，优选0℃～30℃的温度进行。
当R6为C1-C6-烷基时，例如还可以在借助或不借助三烷基铝试剂，优选三甲基铝的情况下，用对应的胺将该酯直接胺解。
用作原料的通式II的化合物例如可以通过以下常规方式获得：首先在氢气氛中或氢源如甲酸铝中，在钯催化剂存在下，将已知的吲哚酯IV中的硝基还原成氨基官能团
Figure A200780018721D00261
其中R7为C1-C6-烷基，优选甲基或乙基，
然后在碱如吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸钾存在下使此胺与通式V的卤化物反应
Figure A200780018721D00262
其中R1，R2和X各自如以上定义，且Hal代表卤素，优选氯化物或溴化物，
形成通式VI的化合物
Figure A200780018721D00263
然后例如通过碘化物、NBI、NBS，要不然就是CuBr2在3位卤化通式VI的酯，随后与通式VII的硼酸衍生物进行Pd催化反应，
Figure A200780018721D00264
其中R3如以上定义，
接着例如用二异丁基氢化铝还原，而转化成通式VIII的醇
Figure A200780018721D00271
其中R1、R2、R3、R7和X各自如以上定义。
醇VIII至通式II的化合物的转化通过以下任一方式进行：
a)通过将醇转化成离去基团，例如通过与PBr3、亚硫酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯或CBr4/PPh3反应，然后与氰化物反应。如此获得的氰化物可以水解成对应的羧酸，然后如果合适的话根据本领域技术人员已知的方法用R6-OH酯化。作为可替代的选择，还可以通过例如用二异丁基氢化铝还原、水解，然后例如用Jones试剂氧化得到对应的羧酸，或者
b)通过二氧化锰氧化醇，然后使所得的醛与例如以下的试剂进行Horner-Wittig反应
或
Figure A200780018721D00273
其中R6如以上定义，但不为氢，而R8为甲基、乙基或三氟乙基，任选随后在氢气氛中，在钯催化剂存在下进行氢化，然后如果合适的话根据本领域技术人员已知的方法将所得的酯水解，或者
c)通过例如用二异丁基氢化铝还原a)中得到的氰化物，然后使所得的醛与例如以下的试剂进行Horner-Wittig反应
Figure A200780018721D00274
其中R6和R8各自如以上定义，但R6不为氢。
然后在氢气氛中，在钯催化剂存在下氢化，随后如果合适的话根据本领域技术人员已知的方法将所得酯水解。
根据本发明的化合物抑制可溶性腺苷酸环化酶，而这又是它们例如对男性节育的作用基础。
腺苷酸环化酶是最常用的信号转导途径之一的效应分子，它们通过焦磷酸(PP)分裂由三磷酸腺苷(ATP)合成第二信使分子环腺苷酸(cAMP)。cAMP介导多种细胞对大量神经递质和激素的反应。可溶性、精子特异性腺苷酸环化酶(sAC，人mRNA序列(GenBank)nm_018417，人基因ADCY X)为人类基因组中所述的十种腺苷酸环化酶之一。sAC表现出使其有别于其它腺苷酸环化酶的某些特定的性能。与所有其它腺苷酸环化酶不同，sAC被周围介质中碳酸氢盐的浓度刺激，而不是被G蛋白刺激。sAC在其氨基酸序列中不具有任何跨膜区域，它不能被福司柯林抑制，锰对其的刺激比镁更强，且其仅表现出与其它腺苷酸环化酶轻度的序列同源性(在氨基酸水平sAC的催化域I和II与其它腺苷酸环化酶具有≤26％的同一性)。
T.Braun等(1975，PNAS 73：1097ff)首先描述了大鼠睾丸和精子中sAC的特异的、锰依赖性活性。N.Okamura等(1985，J.Biol.Chem 260(17)：9699ff)表明刺激公猪精液中的sAC活性的物质为碳酸氢盐。亦已表明可以被碳酸氢盐刺激的AC活性仅可在大鼠睾丸和精子中检测到，而不能在其它组织中检测到。Buck和Levin小组(J.Buck等人1999，PNAS 96：79ff，WO01/85753)首次从大鼠睾丸中纯化sAC并测序。在重组表达蛋白上确证了其预期的性能(例如被碳酸氢盐和镁刺激的能力)(Y.Chen等2000，Science289：625ff)。
可以根据sAC mRNA分布和可由碳酸氢盐刺激的sAC活性的数据来推定酶的睾丸特异性和精子特异性表达(ML Sinclair等2000，Mol ReprodDevelop 56：6ff；N Okamura等1985，J.Biol.Chem 260(17)：9699ff；J.Buck等1999，PNAS 96：79ff)。在睾丸中，sAC mRNA仅在形成精子的配子的后期表达，但不在体细胞中表达(ML Sinclair等2000，Mol Reprod Develop 56：6ff)。
已有多项关于哺乳动物精子中sAC功能的药理学研究。在精子穿透卵子的透明带，然后与卵子的卵细胞膜融合之前，精子必须为此功能作好准备。这个过程，即精子获能，已被充分研究。获能的精子的特征在于：在被适宜地刺激时，其改变的运动模式和经历顶体反应过程的能力(释放分解酶，其可能用于精子穿透透明带)。精子获能发生在体内和体外，且不依赖介质中碳酸氢盐浓度升高(PE Visconti & GS Kopf(1998)，Biol Reprod 59：1ff；E de Lamirande等1997，Mol Hum Reprod 3(3)：175ff)。精子获能还可以通过添加适宜的透膜cAMP类似物例如双丁酰cAMP(db-cAMP)和防止它们降解的抑制剂(例如IBMX)而被刺激。只是最近才通过遗传缺失模型，即所谓的基因敲出小鼠确证了所假定的精子功能对sAC的依赖(G Esposito等2004，PNAS 101(9)：2993ff)。缺乏sAC基因的雄性小鼠表现出正常进行的精子发生，但它们是不育的。其精子具有运动缺陷，且不能使卵子受精。所述动物未表现出任何其它缺陷或异常发现，这与其它假定的sAC功能(JH Zippin等人2003，FASEB 17：82ff))相矛盾。
sAC具有单一序列，且与其它体细胞腺苷酸环化酶仅具有轻度的同源性。它是哺乳动物精子中唯一的腺苷酸环化酶，其活性对于精子运动和获能是必要的。因此，特定的sAC抑制剂代表控制男性生育力的重要可能性。
因此，本发明涉及含有至少一种如权利要求1-7所要求保护的化合物的药品。
本发明还涉及如权利要求1-7所要求保护的化合物的用途。
为了将根据本发明的化合物用作药品，将它们转化成药物制剂的形式，所述药物制剂除了活性物质之外还包含药用的适于肠内和肠胃外施用的有机或无机惰性载体，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以是固体形式的，例如片剂、糖衣丸、栓剂或胶囊，或者是液体形式的，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。需要时，它们还包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂；用于改变渗透压的盐或缓冲剂。这些药物制剂也是本发明的目的。
在多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物的注射液或悬浮液，特别是水溶液，特别适于肠胃外施用。
表面活性赋形剂例如胆汁酸盐或者动物或植物的磷脂以及它们的混合物和脂质体或它们的组分也可以用作载体系统。
具体而言，含有滑石和/或烃载体或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、糖衣丸或胶囊适于口服。还可以以液体形式如汁给药，必要时向所述汁加入甜味剂。
为了阴道施用，例如栓剂是合适和常规的。
本发明还涉及肠内、肠胃外、阴道和口服施用。
活性物质的剂量可以随给药途径、患者年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重性以及类似因素而变。日剂量为0.5-1000mg，优选50-200mg，且所述剂量可以是一次性给药的单一剂量，或者可以分成2次或更多次日剂量。
根据本发明的通式I的化合物是非常良好的可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂。可溶性腺苷酸环化酶抑制剂导致cAMP信号抑制。cAMP水平对在细胞增殖、细胞分化和凋亡中起重要作用的过程的控制起决定作用。其中cAMP水平的抑制起决定作用的疾病，例如癌症，可以由可溶性腺苷酸环化酶抑制剂调节。这种调节可能对患此病的患者具有预防和治疗作用。目前，通过放射疗法和化学疗法治疗与细胞增殖增加有关的疾病，如癌症。这些方法是非特异性的，并且副作用的可能性大。因此，提供直接作用于特定靶部位的新物质是有利的。本发明涉及通过抑制可溶性腺苷酸环化酶调节cAMP的生产的物质。例如，可以通过调节或抑制cAMP的生产来减少或防止异常的细胞增殖。可以通过使用根据本发明的物质抑制可溶性腺苷酸环化酶，从而减少细胞增殖。本发明涉及包含至少一种根据通式I的化合物的用于治疗疾病的药品，和含有适宜载体和赋形剂的药品。所述疾病的特征在于它们是由第二信使cAMP的代谢障碍导致的。
通过抑制可溶性腺苷酸环化酶降低cAMP的浓度可以提供调节精子获能的方法。本发明涉及根据本发明的物质用于降低和/或抑制雄配子生育力的用途，所述用途通过降低或抑制可溶性腺苷酸环化酶的活性及由此降低或抑制精子获能来介导。
可以通过给药有效量的导致cAMP生产抑制的物质来防止卵子受精。本发明还涉及通式I的化合物用于生产非激素避孕用药品的用途。
如果没有描述起始化合物的生产，则这些化合物是已知的，或者可以与已知化合物或本申请所述方法类似地生产。本申请所述的所有反应还可以在平行反应器中或者使用组合技术进行。
可以通过常规方法，例如结晶法、色谱法或成盐法将异构体混合物分离成对映异构体或E/Z异构体。
用常规的方法，通过向式I的化合物的溶液中加入等量或过量的的碱或酸(必要时在溶液中)，分离沉淀或以常规方式处理所述式I化合物的溶液来生产所述盐。
根据本发明的化合物的生产
以下的实施例解释根据本发明的通式I的化合物的生产，而不是将要求专利保护的化合物的范围限制到这些实施例。
根据本发明的通式I的化合物可以如下述生产。
实施例1：(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
Figure A200780018721D00311
将在0.84ml二甲基甲酰胺中的50mg在实施例1h)中制备的酸的溶液与43.7mg N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷六氟磷酸铵N-氧化物(HATU)和10.7mg 4-氨基四氢吡喃混合。然后在0℃滴加19.5μl乙基二异丙胺，随后在室温下搅拌20小时。接着加入15ml水，搅拌30分钟，并抽滤。用己烷/0-70％乙酸乙酯通过硅胶色谱法将如此得到的剩余物纯化，得到44mg标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(s，9H)，1.42(2H)，1.68(2H)，3.32(2H)，3.79(3H)，6.48(1H)，6.99(1H)，7.10(1H)，7.20(2H)，7.28(1H)，7.36(1H)，7.37(1H)，7.42-7.53(4H)，7.57(2H)，8.13(1H)，9.79(1H)，11.63(1H).
以上标题化合物的原料如下制备：
1a)5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure A200780018721D00321
首先将5g 5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯加入到170ml甲醇和0.5ml水中，与6.73g甲酸铵和50mg炭载钯(10％)混合，在90℃回流1小时。然后经硅藻土(Celite)抽滤，并用温热的甲醇洗涤。除去溶剂后，将剩余物与100ml水混合，并搅拌10分钟，将沉淀的固体物质经G4釉料抽滤。将如此得到的固体物质减压干燥，得到4.12g标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(3H)，4.25(2H)，4.63(2H)，6.62-6.68(2H)，6.79(1H)，7.12(1H)，11.35(1H).
1b)5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure A200780018721D00322
在0℃，将在195ml DMF中的4.12g在实施例1a)中制备的胺的溶液与5.18ml乙基二异丙胺和4.69g 4-叔丁基苯磺酰氯混合，并在室温下搅拌2小时。减压下除去溶剂，并用己烷/0-80％乙酸乙酯通过硅胶色谱法将剩余物纯化，得到7.56g标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(9H)，1.27(3H)，4.27(2H)，6.97-7.03(2H)，7.25(1H)，7.31(1H)，7.48(2H)，7.59(2H)，9.93(1H)，11.80(1H).
1c)3-溴-5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将在217ml四氢呋喃中的7.56g在实施例1b)中制备的磺胺的溶液与3.36g N-溴代琥珀酰亚胺混合，并在室温下搅拌40分钟。用300ml乙酸乙酯稀释后，用50ml水洗涤一次，并用饱和氯化钠洗涤两次(每次50ml)，用硫酸钠干燥有机相。过滤和减压浓缩之后，从己烷/乙酸乙酯中重结晶如此得到的剩余物，得到8.11g标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(9H)，1.30(3H)，4.31(2H)，7.08-7.15(2H)，7.33(1H)，7.50(2H)，7.60(2H)，10.08(1H)，12.16(1H).
1d)5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure A200780018721D00331
将在531ml乙醇和531ml甲苯的混合物中的13.3g以上制备的溴化物的溶液与4.86g苯硼酸和70ml 1M碳酸钠水溶液以及3.29g氯化锂混合。加入2.58g四(三苯基膦)钯之后，将反应混合物回流20小时。冷却至室温后，经硅藻土抽滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤过滤剩余物。用500ml饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤如此得到的有机相，并用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用己烷/0-70％乙酸乙酯通过硅胶色谱法将如此得到的剩余物纯化，得到10.8g标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(3H)，1.21(9H)，4.15(2H)，7.03(1H)，7.08(1H)，7.21-7.41(6H)，7.49(2H)，7.52(2H)，9.79(1H)，11.84(1H).
1e)5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-甲醇
Figure A200780018721D00332
将冷却至-70℃的在93ml甲苯中的10.3g实施例1d)中制备的酯的溶液与滴加的65ml二异丁基氢化铝在甲苯中的1.2摩尔溶液混合。加入后，将混合物温热至0℃，并在0℃搅拌2小时。然后，小心地滴加4.3ml异丙醇，并在10分钟后滴加29ml水，随后在室温下搅拌2小时。滤出白色沉淀，并用40ml乙酸乙酯洗涤，将如此得到的有机相减压浓缩。用己烷/0-70％乙酸乙酯通过硅胶色谱法将剩余物纯化，得到4.2g标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.25(9H)，4.60(2H)，5.34(1H)，6.91(1H)，7.18(1H)，7.23-7.34(4H)，7.39-7.49(2H)，7.54(2H)，7.59(2H)，9.72(1H)，11.31(1H).
1f)5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-甲醛
Figure A200780018721D00341
将在7.5ml二氯甲烷中的500mg在实施例1e)中制备的醇的溶液在室温下与一次一点儿地搅拌加入的800mg二氧化镁混合，并在室温下再搅拌18小时。然后经硅藻土抽滤混合物，并用乙酸乙酯充分洗涤剩余物。将有机相减压浓缩，剩下330mg标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(9H)，7.15(1H)，7.26(1H)，7.33-7.60(10H)，9.71(1H)，9.93(1H)，12.05(1H).
1g)(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸乙酯
在0℃和氮气氛下，将在1.5ml二甲氧基乙烷中的106mg NaH的悬浮液与滴加的在1.5ml二甲氧基乙烷中的511mg膦酰基乙酸三乙酯的溶液混合，然后在室温下搅拌1小时。然后滴加在1.5ml二甲氧基乙烷中的在实施例1f)中制备的醛的溶液，将混合物首先在室温下搅拌1小时，然后在50℃搅拌1小时。冷却后，加入10ml饱和氯化铵溶液，并在相分离之后，将水相用乙醚萃取三次(每次30ml)。将合并的有机相用20ml水洗涤一次，并用20ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥和过滤之后，进行减压浓缩。用己烷/0-70％乙酸乙酯通过硅胶色谱法将如此得到的剩余物纯化，得到280mg标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.18(3H)，1.20(9H)，4.11(2H)，6.57(1H)，7.04(1H)，7.11(1H)，7.18-7.32(3H)，7.35-7.63(8H)，9.83(1H)，11.74(1H).
1h)(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸
Figure A200780018721D00352
将在6.1ml乙醇中的260mg在实施例1g)中制备的酯和3.1ml乙醇的混合物与383mg氢氧化钠混合，并在室温下搅拌17小时。然后用30ml水稀释混合物，并用5％硫酸酸化。滤出沉淀并干燥，得到225mg标题化合物，将其不经进一步纯化而进行进一步反应。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(9H)，6.48(1H)，7.03(1H)，7.11(1H)，7.18-7.31(3H)，7.34-7.61(8H)，9.82(1H)，11.72(1H)，12.20(1H).
实施例2：(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
接着用50mg实施例1h)的酸和13.8μl 2-(吗啉-4-基)乙胺重复实施例1，得到43.0mg标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(9H)，2.30-2.38(6H)，3.24(2H)，3.52(4H)，6.51(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.20(2H)，7.27(1H)，7.33(1H)，7.36(1H)，7.43-7.53(4H)，7.56(2H)，8.03(1H)，9.79(1H)，11.85(1H).
实施例3：(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-1-甲基乙基)丙烯酰胺
Figure A200780018721D00362
接着用50mg实施例1h)的酸和8.39μl 2-氨基-1-丙醇重复实施例1，得到44mg标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(3H)，1.21(9H)，3.19-3.39(2H)，3.83(1H)，4.67(1H)，6.50(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.20(2H)，7.28(1H)，7.34(1H)，7.35(1H)，7.43-7.53(4H)，7.56(2H)，7.92(1H)，9.79(1H)，11.62(1H).
实施例4：(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基丙基)丙烯酰胺
Figure A200780018721D00371
接着用50mg实施例1h)的酸和8.24μl 1-氨基-2-丙醇重复实施例1，得到47mg标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99(3H)，1.21(9H)，3.06(2H)，3.66(1H)，4.68(1H)，6.54(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.20(2H)，7.28(1H)，7.34(1H)，7.36(1H)，7.43-7.53(4H)，7.56(2H)，8.11(1H)，9.79(1H)，11.63(1H).
实施例5：3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙酰胺
Figure A200780018721D00372
将在1.0ml乙酸乙酯中的25mg在实施例2)中制备的标题化合物的溶液与2.5mg炭载钯(10％)混合，在室温和氢气氛下搅拌21小时。然后经硅藻土抽滤，用乙酸乙酯充分洗涤，并减压浓缩有机相。将如此得到的剩余物用1:1乙酸乙酯:丙酮在硅胶平板上通过制备薄层色谱法纯化，得到6.7mg标题化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.21(9H)，2.18-2.38(6H)，2.92(2H)，3.11(2H)，3.25-3.35(2H)，3.47(4H)，6.83(1H)，7.05(1H)，7.17-7.27(4H)，7.39(2H)，7.50(2H)，7.56(2H)，7.73(1H)，9.66(1H)，11.05(1H).
生物实施例：
实施例1：sAC测定
在适宜的缓冲液系统中，可溶性精子特异性腺苷酸环化酶催化三磷酸腺苷(ATP)向环腺苷酸(cAMP)和焦磷酸的转化。然后将如此产生的游离cAMP用于竞争性检测技术，在该技术中铕穴状化合物Eu[K]标记的抗cAMP抗体(抗cAMP-Eu[K]-AB)与用cAMP分子标记的修饰的别藻蓝蛋白-1分子的结合被阻止。在不存在外源性cAMP的情况下，在335nm处激发之后，在抗cAMP-Eu[K]-AB(FRET供体)和cAMP-XL665分子(FRET受体)之间存在荧光共振能量转移(FRET)。基于FRET受体XL665发射(665nm和620nm)，此方法是定量、时间分辨的。信号的减少(测定为WellRatio；由下式计算：[(E665nm/E620nm)x10000])可能归因于cAMP的存在，并因此归因于sAC的活性。首先，在384孔试验平板(聚苯乙烯；384，NV)的每孔中置1.5μl试验物质(在30％DMSO中)，而在溶剂对照中仅有30％DMSO。然后施加10μl稀sAC酶溶液(在300mM NaCl，10％甘油中的酶储备溶液；pH7.6；酶中间产物和最终稀释液a)1:10，和b)1:2000，均在：1.0mM MnCl2；0.2％BSA；50mM Tris，在水中，pH7.5)。通过加入5μl ATP底物溶液(200μM ATP，在H2O中)开始酶反应，并在温育之后(室温下25分钟)通过加入5μl停止液(200μM EDTA，在PBS中)停止反应。最后，通过加入70μlPBS将整个反应物调节至总体为91.5μl。
然后，将8μl检测液1置于384孔测量平板的孔中(测量平板：聚苯乙烯；384，SV-黑色；检测液1:50μl cAMP-XL665；950μl再生缓冲液；2200μl PBS；cAMP-XL665：根据Cis bio Kit：#62AMPPEC的说明通过将5ml H2O加到冻干产品来制备；储存：等分试样，在-80℃)。接着，将91.5μl中的3μl加到对应的试验平板的孔中。最后，加入8μl检测液2(检测液2：50μl抗cAMP-Eu[K]-AB；950μl再生缓冲液；2200μl PBS；抗cAMP-Eu[K]-AB：根据Cis bioKit：#62AMPPEC的说明制备；储存：等分试样，在-80℃)。
再在室温下温育90分钟之后，用Packard Discovery或RubiStar HTRF测量仪器测定HTRF结果(延迟：50μs；积分时间：400μs)。
实施例2.从精液中分离人精子和获能
2.1.分离精子
在基于硅胶颗粒(商品名：Percoll或ISolate)的双层梯度系统中纯化来自精液的人精子。
将每份精液，2.5ml预热的下层(＂90％ISolate lower layer＂，购自Irvine)置于15ml离心管(圆锥形，塑料)，小心地用2.5ml预热的上层(＂50％ ISolateupper layer＂，购自Irvine)覆盖，并在水浴中在37℃保持<1h。用最多3ml正常的(在精液数量、运动性和液化方面)精液小心地覆盖梯度。在1000xg和室温下进行精子沉降并持续25分钟。使用玻璃毛细管，通过抽吸将两层移至恰好在精子团上方。为淘析ISolate梯度，将分别悬浮在大约200μl中的精子团转移至含12ml mHTF培养液(4mM NaHCO3；0.01％BSA；37℃)的15ml塑料管中，并将精子在1000xg下沉降20分钟。通过抽吸将培养液移至恰好在精子团上方，并用mHTF培养液(4mM NaHCO3；0.01％BSA；37℃)调节至1000μl。用Neubauer计数器测定精子数量，然后，为了随后的获能，必要时用mHTF培养液(4mM NaHCO3；0.01％BSA；37℃)将其调节至4x106精子/150μl。
2.2.获能
如果要测试试验物质对顶体反应的影响，必须将精子与试验物质一起预温育。该预温育对于允许试验物质在获能开始之前穿透进入精子，即实现精子中结合部位的预饱和，是必要的，特别是在该物质不易穿过膜的情况下。它是必要的另一个原因是由于BSA高度的脂质结合所导致的获能过程中BSA浓度的增加，可能导致样品中试验物质的有效浓度的降低。
将试验物质溶于DMSO，并用mHTF培养液(4mM NaHCO3；0.01％BSA；37℃)稀释，从而使DMS在最终的400μl获能样品中的DMSO浓度为0.5％。在每种情况下，用移液管将150μl精子悬浮液加到150μl上述温度控制的试验物质的溶液中，然后在37℃预温育15分钟。精子获能由加入100μl mHTF培养液(88mM NaHCO3；4％BSA；37℃)启动。在最终的400μl获能样品中，精子的浓度为10x106/ml，碳酸氢盐的浓度为4mM，而BSA浓度为1％。在37℃，获能在加热箱中进行3小时。
为停止获能，将样品(分别400μl)分别完全转移至含有1.5ml mHTF(4mM NaHCO3；37℃)的15ml样品试管中，在1000xg下离心5分钟，并除去上清液。此步骤除去大量的蛋白质和试验物质。
实施例3.流式细胞计数法测定顶体反应
3.1.通过用离子载体处理启动顶体反应，并进行同步CD46-FITC染色
通过精子与透明带(ZP)的结合触发精子的顶体反应(AR)。此反应从顶体中释放出酶，能使精子穿透ZP并到达卵子。在AR中，精子的质膜与外层顶体膜(OAM)发生部分融合。结束时，精子头仍受顶体内膜(IAM)的限制。仅在IAM中可检测CD46抗原。
体外顶体反应仅可以用适宜浓度的在获能精子上的，而不是未获能精子或其获能受到试验物质抑制的精子上的钙离子载体A23187诱导。通过将FITC标记的抗CD46抗体(购自Pharmingen)加入IAM的方法，可以将发生顶体反应的精子与顶体完整的精子区分开，顶体完整的精子的IAM在流式细胞仪中未暴露。通过用仅对具有缺陷DNA膜的细胞，即死细胞进行染色的DNA染色剂乙啶同型二聚体(EhD)进行同步染色，可以将死精子与活精子区分开。
由于用于引发AR的离子载体稀释液似乎非常不稳定，且必须与用于同步染色的CD46-FITC溶液混合，所以，该离子载体稀释液不能在试验开始之前制备，而是必须在处理获能样品的过程中制备。
将精子团再悬浮在上清液的剩余物中，并在水浴(37℃)上用450μlmHTF(4mM NaHCO3；0.01％BSA；37℃)稀释。通过移液管将100μl等分试样的精悬液转移至制备的样品-FACS流量管(在水浴上)。用移液管将150μl含离子载体和FITC标记的抗CD46抗体的溶液加到精子。在mHTF(4mM NaHCO3；0.01％BSA；37℃)中，最终浓度为：离子载体800nm，和稀释的抗CD46抗体1:125。将其中的精子温育30分钟，避光保护，置于37℃水浴中。
加入3.5ml PBS[0.1％BSA]/样品，终止温育，然后在700xg(室温)下离心5分钟，随后抽吸除去上清液。离心后，将样品置于加热板上保温，直至测试。
3.2.EhD染色(为了区分死/活的发生顶体反应的精子)
在抽吸清除之后，将500μl新鲜制备的EhD溶液(150nm EhD，在PBS[w/o BSA]中；37℃)加到各精子团中。然后用流式细胞仪(BD FacsCalibur)测定样品。测量在激光激发波长488nm处进行，每次测量检测10000个精子。在530nm处通过在FL-1过滤器中的CD46-FITC测定发生顶体反应精子。在634nm处通过在FL-2过滤器中的EhD-DNA染色测定死精子。相应地将测量通道预先进行彼此的补偿。
3.3评价
在FSC-H(前向散射)对SSC-H(侧向散射)斑点印迹中选择的精子为非常均一的细胞群。由于使用双色荧光染色，通过象限分析法，在FL-1(EhD；X轴)对FL-2(FITC-CD46，Y轴)斑点印迹中，用从FSC对SSC斑点印迹中选择的精子群进行评价。
 
FL-1 vs.FL-2斑点印迹中的象限 染色 分析
Q1＝UL 左上 仅EhD 死的，未发生顶体反应的精子
Q2＝UR 右上 EhD和FITC-CD46 死的，发生顶体反应的精子
Q3＝LL 左下 未染色 活的，未发生顶体反应的精子
Q4＝LR 右下 仅FITC-CD46 活的，发生顶体反应的精子
为计算诱导发生顶体反应的精子％(＝＂IAR[％]＂)，仅取来自Q3和Q4的活精子，并设定它们的总数为100％。然后如下计算IAR：
IAR [ % ] = LR &times; 100 LL + LR
部分精子在不加入离子载体的情况下自发地发生顶体反应(＝＂SAR[％]＂)。因此，总是对不加入离子载体的经相同处理的精子进行对照测试。SAR的计算类似于IAR的计算。将实际由离子载体诱导的顶体反应(＝＂ARIC[％]＂)计算为以下差值：ARIC＝IAR-SAR。
为了随后分析我们的抑制剂对sAC调节的获能的影响(测定为精子对离子载体诱导的顶体反应的能力)，将在阳性获能对照(＝用含25mMNaHCO3的mHTF培养液；1％的不含试验物质的BSA温育)中的发生顶体反应的精子的百分率设为＝100％。已加入试验物质的精子对顶体反应的能力定义为对此最大顶体反应的相对值。
使用的材料
mHTF＝改良的人小管液(购自Irvine Scientific)，Dulbeccos′s磷酸盐缓冲盐溶液(购自Gibco)(含Ca2+，Mg2+，1g/L D-葡萄糖，36mg/L丙酮酸钠，w/o酚红，w/o NaHCO3)；牛血清白蛋白，Fraction V(购自Fluka)；无水二甲基亚砜(DMSO)(购自Merck)；
7.5％碳酸氢钠溶液(893mM)(购自Irvine Scientific)；Isolate-Gradient(购自Irvine Scientific)；离子载体-A23187游离酸(购自Calbiochem)；乙啶同型二聚体(EhD)(购自Molecular Probe)，小鼠抗人CD46：FITC(购自Pharmingen)。
参考文献：
J.W.Carver-Ward，Human Reproduction Vol.11，No.9，pp：1923 ff，1996 High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46antigen on the inner acrosomal membrane of spermatozoa
O.J.D`Cruz，G.G.Haas，Fertility and Sterility Vol.65，No.4，pp：843ff，1996 Fluorescence-labeled fucolectins are superior markers for flowcytometric quantitation of the sperm acrosome reaction
E.Nieschlag，H.M.Behre，Andrology，Springer Verlag 1996
实施例：
Figure A200780018721D00431
从该表可以看出，在以IC50表示的对可溶性腺苷酸环化酶的抑制作用方面，根据本发明的化合物表现出比已知的儿茶酚雌激素(OH-雌二醇)更高的活性。儿茶酚雌激素是有毒的，因此根据本发明的化合物优于已知的化合物。根据本发明的化合物也比Zippin提供的化合物更为有效。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1、通式(I)的化合物，
Figure A200780018721D00441
其中使用以下符号
R1    氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者
     C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R2   卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者
     C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R3    C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、可以任选地被单或多取代的C1-C6-烷基或C1-C6-酰基；或者
       C6-C12-芳基，其可以用以下基团取代：C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；或者
      C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、CF3、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或C1-C6-烷氧基，
R4    氢；
      C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
      C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
      C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
      C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R5    氢；
      C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
      C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
      C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
      C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
      C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和
X      磺酰基、(CH2)n或羰基基团，
Y      -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n      1-4，
以及它们的立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
2、如权利要求1所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1     氢、卤素、CF3、C3-C6-环烷基；或者
       C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R2     卤素、CF3、C3-C6-环烷基；或者
       C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R3     C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地        取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
      C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、CF3、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或C1-C3-烷氧基，
R4    氢；
      C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
      C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
      C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
       C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R5    氢；
      C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
      C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
      C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
      C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
      C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或
      可以任意取代的C1-C6-烷基，
R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和
X    磺酰基、(CH2)n或羰基基团，
Y    -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n    1-2，
以及它们的立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
3、权利要求1和2所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1   氢，
R2   C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、CF3、氰基、溴，或者-OCF3、-SO2-CH3基团，
R3   C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
     C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、CF3、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或C1-C3-烷氧基，
R4   氢，
R5   氢；
     C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
     C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
     C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-       烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
     可以任意取代的C1-C6-烷基，
X    磺酰基基团，
Y    -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n    1-2，
以及它们的立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
4、权利要求1-3所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1   氢，
R2   C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、CF3、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-OCF3、-SO2-CH3基团，
R3   C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NHR5或CF3；
     C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C3-烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NHR5或CF3；C3-C6-环烷基，
R4   氢，
R5   氢；
     C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
     C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：
     C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
     C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
     C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
     可以任意取代的C1-C6-烷基，
X    磺酰基基团，
Y    -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n    1-2，
以及它们的立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
5、权利要求1-4所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1   氢，
R2   叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-O-CF3、-SO2-CH3基团，
R3   基团
Figure A200780018721D00501
R4    氢
R5   氢或基团-(CH2)n-N-(CH3)2、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-NH-COCH3、-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-OH、-CHCH3-CH2-OH、
Figure A200780018721D00511
X         磺酰基基团，
Y         -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n         1-2，
以及它们的立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
6、权利要求1-5所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1        氢，
R2        叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-O-CF3、-SO2-CH3基团，
R3        基团
R4   氢，
R5   氢或基团-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-O-CH3、-CHCH3-CH2-OH、
Figure A200780018721D00522
X       磺酰基基团，
Y       -(CH2)n-或-CH＝CH-，且
n       1-2，
以及它们的立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
7、权利要求1-4所要求的化合物，其选自以下化合物：
1.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
2.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
3.(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-1-甲基乙基)丙烯酰胺
4.(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基丙基)丙烯酰胺
5.3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙酰胺
6.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
7.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
8.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
9.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
10.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺
11.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺。
8、含有至少一种权利要求1-7所要求的化合物的药品。
9、权利要求8所要求的药品，其含有有效剂量的通式1的化合物。
10、用于生产药品的权利要求1-7所要求的通式1的化合物。
11、用于治疗疾病的权利要求10所要求的药品。
12、权利要求9所要求的药品，其中所述疾病是由cAMP代谢障碍导致的。
13、用于避孕的权利要求10所要求的药品。
14、用于抑制可溶性腺苷酸环化酶的权利要求10所要求的药品。
15、含有适合载体和赋形剂的权利要求10-14所要求的药品。
16、权利要求1-7所要求的通式1的化合物的用途，其为用于肠内、肠胃外、阴道和口服施用的药物制剂形式。
17、制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使式II的化合物
Figure A200780018721D00541
其中R1、R2和R3各自如以上定义，且R6可以为氢或C1-C6-烷基，与通式III的胺反应，
在裂解任何所需的保护基之后得到所述通式(I)的化合物。
18、通式(II)的中间产物
Figure A200780018721D00543
其中R1、R2、R3、X和Y各自如以上定义，且R6可以为氢或C1-C6-烷基；
或者通式(VIII)的中间产物
Figure A200780018721D00544
其中R1、R2、R3和X各自如以上定义。

Claims (18)

1、通式(I)的化合物，
Figure A200780018721C00021
其中使用以下符号
R1  氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者
C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者
磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R2  卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者
C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者
磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R3  C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、可以任选地被单或多取代的C1-C6-烷基或C1-C6-酰基；或者
C6-C12-芳基，其可以用以下基团取代：C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；
C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；
或者
C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、CF3、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或C1-C6-烷氧基，
R4  氢；
C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
可以任意取代的C1-C6-烷基，
R5  氢；
C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者
可以任意取代的C1-C6-烷基，
R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和
X  磺酰基、(CH2)n或羰基基团，
Y  -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n  1-4，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
2、如权利要求1所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1  氢、卤素、CF3、C3-C6-环烷基；或者
C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者
磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R2  卤素、CF3、C3-C6-环烷基；或者
C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者
磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，
R3  C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、CF3、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或C1-C3-烷氧基，
R4  氢；
C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
可以任意取代的C1-C6-烷基，
R5  氢；
C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
可以任意取代的C1-C6-烷基，
R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和
X  磺酰基、(CH2)n或羰基基团，
Y  -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n  1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
3、权利要求1和2所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1  氢，
R2  C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、CF3、氰基、溴，或者-OCF3、-SO2-CH3基团，
R3  C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C6-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3；
C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：氯和/或氟、CF3、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NR4R5或C1-C3-烷氧基，
R4  氢，
R5  氢；
C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
可以任意取代的C1-C6-烷基，
X  磺酰基基团，
Y  -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n  1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
4、权利要求1-3所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1  氢，
R2  C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、CF3、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-OCF3、-SO2-CH3基团，
R3  C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NHR5或CF3；
C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代：氯和/或氟、C1-C3-烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-烷基)、CO-NHR5或CF3；
C3-C6-环烷基，
R4  氢，
R5  氢；
C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；
C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基或CF3；
C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-酰基、C1-C3-烷氧基、N-C1-C3-烷基-C1-C3-烷基、CF3或氰基；或者
可以任意取代的C1-C6-烷基，
X  磺酰基基团，
Y  -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n  1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
5、权利要求1-4所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1  氢，
R2  叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-O-CF3、-SO2-CH3基团，
R3  基团
Figure A200780018721C00081
R4  氢
R5  氢或基团-(CH2)n-N-(CH3)2、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-NH-COCH3、-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-OH、-CHCH3-CH2-OH、
Figure A200780018721C00091
X  磺酰基基团，
Y  -(CH2)n-或-CH＝CH-，
n  1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
6、权利要求1-5所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义：
R1  氢，
R2  叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-O-CF3、-SO2-CH3基团，
R3  基团
R4  氢，
R5  氢或基团-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-O-CH3、-CHCH3-CH2-OH、
X  磺酰基基团，
Y  -(CH2)n-或-CH＝CH-，且
n  1-2，
以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
7、权利要求1-4所要求的化合物，其选自以下化合物：
1.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
2.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
3.(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-1-甲基乙基)丙烯酰胺
4.(±)-(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基丙基)丙烯酰胺
5.3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-苯基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙酰胺
6.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
7.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
8.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺
9.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙烯酰胺
10.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺
11.(E)-3-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基]-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺。
8、含有至少一种权利要求1-7所要求的化合物的药品。
9、权利要求8所要求的药品，其含有有效剂量的通式1的化合物。
10、用于生产药品的权利要求1-7所要求的通式1的化合物。
11、用于治疗疾病的权利要求10所要求的药品。
12、权利要求9所要求的药品，其中所述疾病是由cAMP代谢障碍导致的。
13、用于避孕的权利要求10所要求的药品。
14、用于抑制可溶性腺苷酸环化酶的权利要求10所要求的药品。
15、含有适合载体和赋形剂的权利要求10-14所要求的药品。
16、权利要求1-7所要求的通式1的化合物的用途，其为用于肠内、肠胃外、阴道和口服施用的药物制剂形式。
17、制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使式II的化合物
Figure A200780018721C00121
其中R1、R2和R3各自如以上定义，且R6可以为氢或C1-C6-烷基，与通式III的胺反应，
Figure A200780018721C00122
在裂解任何所需的保护基之后生成所述通式(I)的化合物。
18、通式(II)的中间产物
Figure A200780018721C00123
其中R1、R2、R3、X和Y各自如以上定义，且R6可以为氢或C1-C6-烷基；
或者通式(VIII)的中间产物
Figure A200780018721C00124
其中R1、R2、R3和X各自如以上定义。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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