JPH06506467A - 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多環式三級アミュ／ポリ芳香族スクアレノンンセターゼインヒ！どター発明の分 野 本件出願は、１９９１年３月８日に出願された米国特許出願第０７７６６７、６ ８６号の一部継続出願である。

４発明は、生体中の望ましくないコレステ叱−ル量と関連する疾患、特にアテロ ーム性動脈硬化症の如き心血管系の疾冑の治療に有益な新規化合物の類に関する 。

全体の生体コレステロールのわずかに約７％が面漿中−ｒ′循環（７、そこでモ ーれはアテロ・−ム性動脈硬化症に関恰していた。残りの９３％が細胞中に配置 され、そこでそれは１１′要な構造上の機能及び代謝機能を果たす。全ての動物 細胞はコレステロールを必要とするが、それらは存在する細胞内のコレステロー ルの量を調節する際に攬雑な問題に直面する。正常な状態では、コ【ノステロー ルは内因的に合成でき（図１を参照のこと）、またはそれは血流から低密度リポ タンパク（ＬＤＬ）を除去することにより例因的に得ることができる。血漿コレ ステロ−・ル量の調節方法が変化されたが、内因的コレステロール合成の抑制は 細胞を１．、ＤＬ　Ｎ取に更に頼るように強制することが示された。細胞、特に 肝臓細胞による増大されたＬＩ）Ｌ摂取は血漿コレステロール量を低下すること が示された。

１、Ｄｌ、は、細胞の表面に見られる特定のレセプターに結合し、レセプター媒 介の飲食作用により内在化される。細胞内で、コレステロールエステル成分がリ ソシーム酵素により加水分解されて遊離コレステロールを放出する。遊離コレス テロールは、細胞のコレステロール代謝に関して下記の四つの重要な調節作用を 有する。

（１）律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのダウンレギュ【／−ジョン によるコレステロール生合成の抑制。

（２）　ＬＤＬレセプターの合成の抑制。

（３）ＡＣＡＴ酵素（これは貯蔵のためにコレステリルエステルの生成を触媒作 用する）の活性化：及び （４）スクアレンシンセターゼ活性の抑制最初の三つの調節作用は、細胞中の遊 離コレステロールの過剰蓄積を防ｎするもの／−解される。上記の第四の応答で あるコレステロールによるスクアレンシンセターゼ活性の抑制は、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ　シｌダクターゼ酵素が９０％より大きく抑制された後にのみ起こり、従って 、これはメバロン酸及びその代謝産物の全ての合成を減少する。ファルネシルビ ロリン酸（ＰＰＰ）は、メバロ不−ト経路の分岐点に配置された重要なメバロネ −１・代謝産物である。それ〔Ｊスンア１ノン（その唯一の宿命はコレステロー ル合成である）の中間前駆体であるだけでなく、幾つかの重要な奔ステロール生 産物（例えば、ドリコール、ユビキノン、及びファルネシル化タンパク質）（こ れらは細胞増殖に必須である）の中間前駆体である。コレステロールは非ステロ ール生産物よりも極めて多量に必要さされ、モしてＬＤＬ供給コレステロールの 不在下で、大量のファルネシルビロリン酸が使用されてスクアレンのためにコレ ステロールを生産する。しかし、なから、遊離コレステロールが存在し、かつｌ （ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが抑制されている場合には、ファルネシルビロリン 酸をステロール経路から極めて重大な非ステロール経路にそらずためにスクアレ ンシンセターゼがまた抑制される。スクアレンシンセターゼが遊離コレステロー ルにより約９０％抑制されるとしても、酵素が依然として細胞中に大過剰に存在 することが指摘されるべきである。こうして、スクアレンシンセターゼの抑制は コレステロール生合成の速度に影響しない。むしろ、その目的はファルネシルビ ロリン酸の適当な濃度を保っ１：とにより非ステロール生産物の合成を抑制する ことである。これは、ファルネシルビロリン酸の合成が大きく減少された時にｌ ｉ要である。

ＨＭＧ−ＣｏＡ　ｌノダクターゼインヒビターによる処理はメバロン酸の生産を 阻止し、こうしてコレステロールの生合成を抑制する。しか（７、メバロネート 経路の正常な生理学的ｗ４節と異なり、スクアレンシンセターぞ酵素が同時に抑 制されない。

少量のファルネシルゼロリン酸が依然として生産すれでいることが、依然として ステロ−ル経路に続く。ファルネシルビロリン酸の細胞内濃度は、それから調製 される７アルネシル化タンパク質が最早合成し得ない程に低い水準まで低下する 。

ファルネソル化タンパク質がＨＭＧ　ＣｏＡレダクターセ゛のフィー　ドパツク 抑制調節に関与し、それ故、このフィードバック調節の損失が細胞中に存在する ＨＮＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素の量の５〜１０倍の増加を生じることが注目さ れるべきである。また、酵素の増加量はＨＭＧ　ＣｏＡ　Ｉ／ダクターゼインヒ ビターにより抑制し得るが、必要とされたよりも多い投与量では、［−ＣｏＡレ ダクターゼ酵素の量は同じｌのままであった。

ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼはコレステロール合成において律速酵素であるので 、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼのインヒビターはヒトに強力な低コレステロール 血の薬剤である。これらのインヒビターは比較的安全であるが、肝細胞前及びミ オパシーのような副作用が観察されていた。スクアレンシンセターゼの抑制は重 要なメパレート代謝産物の減少を生しることがなく、こうして、スクアレンシン セターゼインヒビターはＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼのインヒビターで観察され た副作用に較べて少ない副作用の利点を与え得る。また、それはＨＭＧ　ＣｏＡ のフィードバック抑制を生じることができ、こう（７て更に有益な低コレステロ ール血の薬剤になる。

報告された開発 文献はコレステロール生合成経路及びスクアレンシンセターゼの抑制に可能な手 段を記載している９、Ｊ、　Ａｍ　Ｃｈｅｕ　Ｓａｃ、　、　１９８２．１０４ ．７３７６−７３７８及びＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅａ＋、Ｓ≠メA １９８９、１１１．３７３４−３７３９を含む一連の論文において、ボウルター （Ｃ，Ｄａｔｅ　Ｐｏｕｌｊｅｒ）らは、アンモニウム置換ノクロプロビルポリ エン化合物がプレスクアレンビロリン酸の一部カチオン及び三級カチオンのトポ ロン−特性及び静電特性を模倣（、、、そしてリン酸緩衝液の存在下で、スクア レンシンセターゼを抑制することを開示（７ている。ピラー（Ｓｃｏｔｔ　Ａ、 Ｂ１１１ｅｒ）らは、Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅｒＬ、　１９８８．３１．１８６ ９−１８７１に、ホスホメチレンホスフェートポリエン化合物を含むファルネシ ルビロリン酸の一連の安定なノニオン性類縁体がスクアレンシンセターゼを抑制 することを開示している。

米国特許第４．８３９．３６９号明細書は、鎖長中に１個〜数個の原子を含んで もよい鎖により結合された二つのアリール環を有し７、かつアザ環式基、カルボ ン酸基またはテトラゾール基の如き酸性官能基がアリール環の一−−一つに結合 されている化学化合物がリポキシゲナーセインヒビターであり、抗炎扉付及び抗 アレルギー性ををすることを開示している。同様の化合物が米国特許第４．６３ １．２８７号、欧州特許第０２０６７５１号、及び同第０２１９３０８号明細書 に開示されている。これらの文献は、上記の酸性アザ理式化合物のいずれかがコ レステロール減少特性を示すことをいずれも開示していない。

本発明は、スクアレンシンセターゼ抑制特性を示４″新規な三級アミノ多環式化 合物の類に関する。

発明の要約 本発明は、二つの一環式及び／または二環式の環及び塩基性三級アミノ基を含む 多環式化合物を含む。好ましい多環式化合物は、生物ｐＨでアンモニウムイオン を形成し得る三級アミノ基を含む。本発明の化合物は、メバロン酸代謝産物合成 を殆ど減少しないで生体中の血清コレステロールの量を低下する性質を宵し、こ うしてＨＭＧ−Ｃｏ＾レダクターゼ酵素を抑制することにより作用する薬剤より も少ない副作用を有する治療薬を提供する。また、本発明は医薬組成物及び本発 明の化合物を使用して血清コレステロール量を低下するだめの治療方法に関する 。

図１は、コレステロールの生合成経路の略図である。

詳細な説明及び好ましい実施態様 本発明の化合物は、二つの一環式及び／または二環式のアリール環及び／または 炭素環式環及び／または複素環ど三級環状アミノ基を含む多環式環化合物を含む 。

更に詳しくは、多環式三級アミノ化合物またはこれらの医薬上許される塩は式■ により記載される。

式Ｉ ［式中、 Ａｒｌ及びＡｒ１１は独立に置換または未置換の一環式環、二環式環または三環 式環であり； Ａは好ましくは かつｍは１〜２である） からなる群から選ばれ。

ＢはＣＲ’　Ｒ’　、Ｏ，Ｓ、ＮＲ’　、Ｓｏ、、ＳＣＬ　、ＮＲ’　Ｃ＝Ｏ１ ０＝Ｃ−ＮＲ’　、Ｏ＝Ｃ，Ｒ’　Ｃ＝ＣＲ’　またはＣ＝Ｃであり。

Ｄｉ；ＩＣＲ’　Ｒ’　、Ｏ，Ｓ、　ＮＲ’　、Ｓｏ、ＳＯ２、ＮＲ’　Ｃ＝Ｏ １０＝Ｃ−ＮＲ”　、０＝Ｃ１Ｏ−Ｃ＝Ｏ１Ｏ＝Ｃ−Ｏ１ｏ＝ｃ−ｃ＝ｏ、０＝ Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ’　Ｃ＝ＣＲ’　、ｃ＝ｃ、Ｃ＝ＣＨＲ’　、Ｃ＝Ｓ。

Ｃ＝ＮＯＨまたは結合であり。

Ｒ，、Ｒ２、Ｒコ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は独立に水素または（ＣＨ ｔ）　、　−Ｘ　（式中、Ｘは０〜５であり、かっＸは水素、アルキル、アルケ ニル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、 アシルオキシ、アリール、ハロ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノまたは アシルアミノである）であり。

Ｒ３及びＲ１は一緒になって、かつ／またはＲ５及びＲアは一緒になって、（Ｃ Ｈ２）　、（式中、ｎは１〜・４である）であってもよく、ノエミナルのＲ１と Ｒ２基、Ｒ３とＲ，基、Ｒ５とＲ６基またはＲ１とＲ１基は（ＣＨ２）　−（式 中、ｐは２〜５である）であってもよく、Ｒ゛は水素、アルキルまたはアラルキ ルであり；Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル コキシ、アシルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−及びジ−アルキル アミノまたはアンルアミノであり：かつ ａ、　ｂ、　ｄ及びｅは０〜４であるコＡｒｌ及びＡｒ１１は独立に約５個〜約 １４個の原子の置換または未置換の一環式、二環式または三環式の系であること が好ましく、これらは部分飽和または完全飽和の炭素環または複素環であっても よく、前記の系の夫々の環はＮ、　Ｏ及びＳから選ばれたＯ〜約２個のへテロ原 子を含み、但し、前記のへテロ原子は隣接の酸素原子及び／または硫黄原子では ないことを条件とし、置換基は理系のあらゆる適当な位置に配置されていてもよ く、上記のＲの定義により記載される。

好ましい一環式環として、アリール炭素環式環及びアリール複素環式環並びに不 飽和環式環及び不飽和複素環式環が挙げられる。これらの環の例は、置換または 未置換のビロール、チオフェン、フラン、シクロペンタジェン、イミダゾール、 ピラゾール、１．　２．　４−トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン 、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ｓ−トリアジ ン及びベンゼンである。

好ましい二環式環系として、二環式アリール環並びに」式の不飽和炭素環式環及 び複素環が挙げられる。二環式環の例として、置換及び未置換のインデン、イソ インデン、ベンゾフラン、ンヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドー ル、１Ｉ（−インダゾール、インドリン、イミダゾール、アズレン、テトラヒド ロアズ１／ン、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、 ベンゾチアゾール、１．３−ベンゾジオキソール、１．　４−ベンゾジオキサン 、プリン、ナフタレン、テトラリン、クマリン、クロモン、クロメン、１．　２ −ジヒドロベンゾチオビラン、テトラヒドロベンゾチオピラン、キノリン、イソ キノリン、キナゾリン、ピリド［３，４−ｂ］　−ピリジン及び１．　４−ベン ゾイソキサジンが挙げられる。

好ましい三環式環系として、三環式アリール環並びに三環式の不飽和炭素環式環 及び複素環が挙げられる。三環式環の例として、置換及び未置換のフェナントレ ン、アントラセノ、アセナフチレン、ペリミジン、フェノチアジン及びフェノキ サジンが挙げられる。

八により記載される三級アミン基は下記の基であることが好ましい。

以上に使用され、またこの開示中に使用される下記の用語は、特にことわらない 限り、下記の意味を有するものと理解されるべきである。

“生物ｐ８”は、生体中の血液、血漿または血清のｐＨ約７．２〜約７．５を表 し、これはその中に存在する物質の正常の分解を妨害しない。血液、血漿または 血清のｐ＋の正常な値は約７．３５〜７．４５であり、好ましくはｐＨ約７．３ ９〜７．４１である。

“一環式アリール“は炭素環式及び／または複素環式の芳香族環を意味する。

好ましい基として、フェニル、チェニル、ピリジニル、フリル及びピリミジニル が挙げられ乙。

“二環式アｌルール”は、二つの縮合された炭素環式及び／または複素環式の芳 香族環を含む二環式環系を！味Ｔる。好ましい基とし７て、ナフチル、インドリ ル、ベンゾチェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、クロモニル及びプリニルが 挙げられる。

“三環式アリール”は、三つの縮合された炭素環式及び／または複素環式の芳香 族環を含む三環式理系を意味する。好ましい基として、アセナフチレン、フェナ ントレン、フェノチアジン及びフェノキサジンが挙げられる。

“アリール”は炭素環式または複素環式の芳香族環を意味する。

“アルキル”は、単独で、または本明細書に特定された種々の置換基と共に、分 枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキルは、約１個 〜約６個の炭素原子を有する“低級アルキル”である。アルキルの例として、メ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブ チル、アミル及びヘキシルが挙げられる。

“アルコキシ”はアルキル−〇−基を表す。

“アルケニル”は、少なくとも１個の不飽和を有する炭化水素を表し、分枝鎖ま たは直鎖であってもよい。好ましいアルケニル基は２〜約６個の炭素原子を有す る。アルケニル基の例として、ビニル、アリル、エチニル及びイソプロペニルが 挙げられる。

好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。

“アラルキル”は、アリール基により置換されたアルキル基を意味する。好まし いアラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。

好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。

好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシ及びフエネトキシである。

好ましいアシルオキシ基はアセトキンである。

“ハロ”はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンとして、塩素、臭素及びフッ 素が挙げられる。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。

本発明の更に好ましい化合物として、 Ａｒｌがフェニルまたはナフチルであり。

Ａｒ１１がフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ペンゾオキ ザゾリノ区ベンゾチェニル、ペンゾジオキザニル、ペンジノヒドロフラニル、ベ ンゾフラニル、ペンゾンオキソリル、キノリニル、インドリル、アセナフチルま たはジヒドロアセナフチルであり。

ＢがＣＲ’　Ｒ’　、Ｏ，ＳまたはＮＲであり：ＤがＣＲ’　Ｒ，Ｏ，Ｓ、　Ｎ Ｒ’　、ＮＲ’−Ｃ＝Ｏ１Ｏ＝Ｃ−ＮＲ’、０−Ｃ＝Ｏ１Ｏ＝Ｃ，Ｒ’　Ｃ＝Ｃ Ｒ’　、ＣミＣ，Ｃ＝ＣＨＲ’　、Ｃ＝Ｓ。

Ｃ＝ＮＯＨまたは結合であり： Ｒ５、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ８、Ｒｓ、Ｒ７及びＲ６が独立に水素または（ＣＨ ｔ）　、　−Ｘ　（式中、ＸはＯ〜５であり、かっＸは水素１．アルキル、ヒド ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはアリールである） であり：Ｒ１及びＲ１が一緒になって、力り／またはＲ６及びＲ１が一緒になっ て、（ＣＨ，）　、（式中、ｎは１〜４である）であってもよく、ジェミナルの Ｒ１とＲ７基、Ｒ１とＲ６基、Ｒ，とＲ６基またはＲ１とＲ１基が（Ｃ）１２） 、（式中、ｐは２〜５である）であってもよく、Ｒｏが水素、アルキルまたはア ラルキルであり：Ｒが水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハ ロアルキルであり：かつ ａ、ｂ、ｄ及びｅが０〜４である 式Ｉの化合物が挙げられる。

三級アミノＡ基は下記の基の−っであることが最も好ましい。

最も好ましい化合物は、 Ａｒｌがフェニルまたはナフチルであり：Ａｒ１１がフェニル、ナフチル、ベン ゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾオキサシリル、ベンゾチェニル、ベンゾジ オキサニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、 キノリニル、１′ンドリル、アセナフチルまたはジヒドロアセナフチルであり： ＢがＣＲ’　ＲまたはＯであり： ＤがＣＲ’　Ｒ，Ｏ＝Ｃ，Ｒ’　Ｃ＝ＣＲ’　、ｃ＝ｃ、Ｃ＝ＣＨＲ’　または 結合であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ−、Ｒ４、Ｒ＋　、Ｒ−、Ｒ７及びＲ，が独立に水素または（Ｃ Ｈ２）、　−Ｘ　（式中、ｘはＯ〜３であり、がっＸは水素、アルキル、ヒドロ キシまたはフェニルである）であり。

Ｒｏが水素または低級アルキルであり：Ｒが水素、低級アルキル、ヒドロキシ、 低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；かっ ａ、ｂ、ｄ及びｅがＯ〜４である 式Ｉにより記載される。

本発明の化合物の特別な実施態様は式１１により記載される。

式ＩＩ ５式中、 ＢはＣＲ’　Ｒ’　または０であり； ＤはＣＲ’　Ｒ’　、Ｏ＝Ｃ，Ｒ’　Ｃ＝ＣＲ’　、ｆｊｃ、Ｃ＝ＣＨＲ’　ま たは結合であり： Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオ ロメチルであり：がっ ａ、　ｂ、　ｄ及びｅはｏ〜４である］本発明の化合物は、既知の化合物または 容易に調製可能な中間体から出発して文献に知られＣいる操作を使用することに より調製し得る。一般的な操作の例を以下に説明する。

本発明の化合物は、必要により存在する成る種の置換基を有するので、夫々の置 換基の導入は、勿論、関与する特別な置換基及びそれらの生成に必要な化学に依 存する。こうして、一つの置換基か第二の置換基を形成する場合の化学反応によ りどのように影響されるかについての考慮は、当業者に良く知られている技術を 伴うてあろう。これは更に関与する環に依存するであろう。

これらの分子の上記の反応性部位Ｂ及びＤて縮合反応を使用することによりこれ らの分子を調製することが都合がよい。一般的な操作の例が以下に示され、便宜 上の理由から、ベンゼン理系とキヌクリジン理系を記載する。勿論、関与する下 記の反応は存在する望ましい置換基を有する置換フェニル−キヌクリジン分子を 開発する上で基本的であるが、その他の一環式または二環式の環に関する置換パ ターンは特別な環の化学に依存する。その化学へのこのような適応は当業者に良 く知られているであろう。

こうして、ＢまたはＤがＯ，ＳまたはＮＲ′であるこれらの化合物を調製するた めに、下記の反応または反応の組み合わせが使用される。

（式中、Ｌは脱離基、好ましくはハロ、トシレートまたはメシレートである）環 状アミンはヒドロボラン錯体の如き通常の保護基で保護され、この保護基は適当 な時に希薄な酸、例えば、ＨＣＩで除去される。

Ｂ及びＤがＯまたはＳである場合、アルコールまたはチオールを脱プロトン化す るのにｆＩ常常用用れる塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、 トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンが使用 し得る。

反応温度は、関与する反応体に応して一７８°Ｃ〜還流の範囲である（０℃〜室 温が好ましい）。反応時間は約２時間から約９６時間まで変化する。反応は、両 方の反応体を溶解し、カリ両方に対して同様に不活性である溶媒中で通常行われ る。

溶媒として、ジエチルエーテル、テトラビトロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等が挙げられるが、これらに限定さ れない。

ＢまたはＤがＳｏまたはｓＯ，である場合、ｍ−クロロ安息香酸または過ヨウ素 酸ナトリウムによるチオ化合物の処理はスルフィニル化合物を生じる。スルボニ ル化合物の調製は、既知の操作、例えば、スルフィニル化合物を酢酸に溶解し、 過酸化水素、好ましくは約３０％の水性Ｈ，０，で処理することにより行い得る 。

下記の反応機構のうちの成る機構において、金属塩が使用し得る。あらゆる適当 な金属塩、例えば、Ｌｉ、　Ｋ、　Ｎａ、　Ｍｇ、　ｋ等が使用し得る。

Ｄが−Ｃ；Ｏである化合物は、下記の二つの反応順序の一つにより調製され、順 序ｌては、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシベンズアミドによる置換金属塩化合物 、例えば、リチウム化合物、ナトリウム化合物、カリウム化合物またはグリニヤ ール化合物の処理、続いてナーム（Ｓ、　Ｎａｈｍ）及びワインレブ（Ｓ、　！ ｔ　Ｗｅ　１ｎｒｅｂ）の操作（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２．３８１５（１ ９８１））がカルボニル鎖の形成をもたらす。

順序１ 順序２ 適当なヒドロキシルアミンによるケトンの処理はオキ／ムの生成をもたらし、一 方、Ｐｈ＋Ｐ”ＣＴｏを使用するケトンのウィティッヒ縮合はメチレン化合物を 生じる。

また、ウィティッヒ縮合は、以下のように式Ｉの分子のＤ位で起こり得る。

これは、通常のウィティソヒ反応条件を使用して行われてもよい。適当なアルデ ヒドまたはケトンがウィティッヒ試薬と反応させられる場合、縮合は二重結合の 形成をもたらす。次いでこれはＰｄ／Ｃまたはその他の適当な水素化条件の如き 既知の操作により接触還元し得る。ウィティッヒ試薬は、当業界で認められてい る既知の操作、例えば、トリフェニルホスフィンまたはジエチルホスホンと置換 アルキルプロミドの反応、続いて強い有機金属塩基またはアルコキシド塩基、例 えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＯＨによる処理により調製され、所望のイリドを 生じる。勿論、ウィティッヒ試薬がその分子のキヌクリジン位置で生成され、次 いでこれがＡｒ１部分からのアルデヒドと縮合される場合に、このウィティッヒ 縮合がまた起こり得る。

ＣＣ１，中の二重結合のＢｒ、によるハロゲン化、続いてＮａＮＨ＋／液体Ｍ、 による２回の脱水は三重結合化合物を生じる。

ＢまたはＤが−ＮＲ’　−Ｃｏ−または−〇〇−ＮＲ’　−である場合、酸ハラ イドと適当なアニリンの縮合は、例えば、下記の機構の例の如き所望の化合物を 生じる。

順序３ 金属塩と置換フェニルイソシアネートの縮合は、先に示されるように、相当する アミドを生じる。逆の縮合は相当する逆のアミドを生しる。

順序４ 酸ハライドと適当なアニリンの縮合は、順序４に示されるように、所望のアミド 化合物を生じる。

金ｒＲ塩とアルデヒドまたはケトンの縮合、続いて脱水は、下に示されるように 適当な環付加をもたらす。

本発明の成る化合物、例えば、異なるジェミナルの基を有する化合物または不斉 炭素原子を含む化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得る。更に、本 発明の成る化合物、例えば、ＢまたはＤがＣＲ，＝ＣＲ，である化合物は、それ らのシス配置またはトランス配置で存在し得る。その結果、本発明の化合物はラ セミ混合物、ジアステレオ異性体混合物または個々の鏡像体として得られること がある。２個または３個の不斉中心が存在する場合、その生成物は２種または４ 種のジアステレオマーの混合物として存在し得る。勿論、本発明の範囲内の成る 種のその他の化合物は幾つかの立体中心を有し得るものと理解される。一般に、 Ｘ個の立体中心を有する化合物は最大２“個の立体異性体を有し得る。それ故、 ３個のこのような中心を有する化合物は最大８穫の立体異性体を生じ、一方、４ 個のこのような中心を有する化合物は最大１６種の立体異性体を生じる、等々。

生成物は異性体の混合物として合成されることがあり、次いで所望の異性体が通 常の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化（これから夫々のジア ステレオマーが分割し得る）により分離し得る。一方、合成は、所望の立体特異 性を得ることをもたらすような所望の形態の中間体を使用して既知の立体特異的 方法により行われてもよい。

クロマトグラフィーによるシス異性体及びトランス異性体の分離に関する説明が チャン（Ｗ、　Ｌ　Ｃｈａｎ）ら著、Ｊ、　Ａａ　ＣｈｅＩｌｌＬＳｏｃ、　９ ６．３６４２．１９７４に見られる。

本発明の範囲は存在し得る種々の異性体を含むだけでなく、生成し得る異性体の 種々の混合物を含むことが理解されるべきである。

本発明の化合物及びそれらの８発物質の分割は既知の操作により行われてもよい 。４巻の概論、０ｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｎ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　 ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：０ｐｔ| ｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｎ　Ｉｎｆｏｎｒａｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒ、Ｍａ ｎｈａｔｔａｎ　ＣｏＣｏ１１ｅ、Ｒｉｖｅｒｄａｌｅ、Ｎ■浴@Ｙｏｒｋが 参考として本明細書に含まれる。このような操作が本発明の実施に有益である。

更に有益な文献はＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、　Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒ ｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ：Ｊｅａｎ　Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒ■ Ｃｏｌｌｅｔ及びＳａｍｕｅｌ　ＨＪｉ　ｌｅｎ；Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆ ５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１■■驕B基 本的には、化合物の分割はジアステレオマーの物理的性質の相違に基く。鏡像体 上純粋な部分の結合によるラセミ体からジアステレオマーの混合物への変換は、 分別結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーにより分離可能である形態を生じる Ｏ本発明の化合物は、塩基性アミノ官能基が存在する場合に酸と塩を生成し、酸 官能基、例えば、カルボキシルが存在する場合に塩基と塩を生成する。全てのこ のような塩は新規生成物の単離及び／または精製に有益である。酸及び塩基の両 方との医薬上杆される塩が特に有益である。適当な酸として、例えば、塩酸、硫 酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マＩツイン酸、酒 石酸等が挙げられ、ごれらが医薬上杆される。医薬用途の塩基性塩は海塩、Ｋ塩 、Ｃｈ塩及ｒ３瓜である。

本発明の新規化合物の種々の置換基は、出発化合物に存在してもよく、中間体５ のいずれか一つに付加されてもよく、または置換反応もしくは変換反応の既知の 方法により最終生成物の生成後に付加されてもよい。置換基それ自体が反応性で ある場合、これらの置換基それ自体が当業界で知られている技術により保護し得 る。当業界で知られている種々の保護基が使用し得る。多くのこれらの可能な基 の例がグリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ）著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８１に見られる。例えば、 ニトロ基がニトロ化により付加されてもよく、モしてニトロ基が還元によりアミ ノ基の如きその他の基に変換されてもよく、またアミノ基のジアゾ化及びジアゾ 基の置換によりハロに変換されてもよい。アシル基はフリーデル−クラフッ・ア シル化により付加し得る。次いでアシル基はウォルフーキシュナー還元及びクレ メンソン還元を含む種々の方法により相当するアルキル基に変換し得る。アミノ 基はアルキル化されてモノ−及びジ−アルキルアミノ基を形成し得る。また、メ ルカプト基及びヒドロキシ基はアルキル化されて相当するエーテルを形成し得る 。−級アルコールは当業界で知られている酸化剤により酸化されてカルボン酸ま たはアルデヒドを生成し、また二級アルコールは酸化されてケトンを生成し得る 。こうして、置換反応または変換反応が出発物質、中間体、または最終生成物の 分子中に種々の置換基を与えるのに使用し得る。

本発明の化合物は下記の代表的な実施例により調製し得る。

実施例１ ３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタンボラ〉・錯体無水 ＴＨＦ２０Ｏｍｌ中の３−キヌクリジノール３８ｇ＜３００　ミリモル）の水冷 懸濁液に、ＩＭのボラン−Ｔ）ＩＦ錯体３００　ｍｌ（３００ミリモル）を１時 間にわたって滴下して添加する。

その混合物を室温で１時間攪拌し、水７００　ｍｌに注ぎ、クロロホルム７００ 　ｍｌ　（２回）で抽出する。クロロホルム層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥する。その混合物を濾過し、減圧で蒸発させる。残渣をエー テル１５０ｍ１に再溶解し、石油エーテル１０１００Ｏで希釈し、得られる沈殿 を回収し、真空乾燥して３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２，２，２，］オ クタンボラン錯体（融点１８６へ・１８８℃、分解）を得る。

無水ＤＭＦ７Ｏｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム６、２４ｇ（１５６ミリモル ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［ ２，２，２，］オクタンボラン錯体２２ｇ（１５６ミリモル）の溶液を３５分間 にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＭＦ５０ 　ｍｌ中の４−ブロモベンジルプロミド２９．０ｇ（１５６ミリモル）の溶液を ２０分間にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で１８時間攪拌し、次 いで水で曇点まで希釈する。生成する沈殿を回収し、濾過ケーキを水洗する。乾 燥後に、濾過ケーキを温かい酢酸エチル１５０ｍ１に溶解し、その溶液を石油エ ーテルで希釈して３−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−１−アザビシクロ ［２，２，２，］オクタンボラン錯体（融点９０〜９３℃、分解）を得る。

一７８℃に冷却した無水ＴＨＦ８０　ｍｌ中の３−４（４−ブロモフェニル）メ トキシコー１−アザビンクロ［２，２，２，］オクタンポラン錯体９．　Ｏｇ（ ２９ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍのへキサン溶液１１． ６ｍ１（２９ミリモル）を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を一 ７８°Ｃで２５分間攪拌し、ＴＨＦ５０　ｍｌ中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ −メトキノベンズアミド（ナーム（Ｓ、　Ｎａｈｍ）及びワインレブ（Ｓ、Ｍ、 Ｗｅｉｎｒｅｂ）著、Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２．３８１５（１９８１ ））５．７９ｇ（２９ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する。

その冷却浴を除去し、その混合物を１時間攪拌し、次いて水１５０ｍ１に注ぐ。

その混合物をエーテル２００　ｍｌで抽出する。

エーテル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、 残渣をアセトンに再溶解する。その溶液を石油エーテルで曇点まで希釈し、得ら れる沈殿を回収して１３４〜１３６℃で融解する固体を得る。この固体を水浴中 で冷却したアセトン７５ｍ１に懸濁させ、３ＮのＫｌ　１５ｍ１を５分間にわた って滴下して添加する。その冷却浴を除去し、その混合物を室温で２．５時間攪 拌する。その混合物を減圧で濃縮し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、食塩水５０ ｍ１とクロロホルム２００ｍ１の間で分配する。クロロホルム層を食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をエタノール 性ＨＣＩに再溶解する。その溶液をエーテルで希釈し、得られる沈殿を回収し、 アセトニトリル−エーテルで再結晶して３−　［４−（４−クロロベンゾイル） ペンシルオキシコー１−アザビンクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（融点１ ８６〜１８８℃、分解）を得る。

−９−イル）ベンジルオキシ］−１−アザビンクロ［２，２，２，１オクタン塩 帆皇 無水Ｔ）ＩＦ５０　ｍｌ中の３−［（４−ブロモフェニル９メトキシ］−１−ア ザビシクロ［２，’２．　２．　］オクタンボラン錯体１．６４ｇ（５，３モル ）の溶液に、−７８°Ｃでｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍのヘキサン溶１２．１ ２ｍ１（５，３ミリモル）を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を 一７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ２０　ｍｌ中の８−フルオロ−１−ペンゾス ベロン１．　Ｏｇ（５，６ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加す る。その混合物を４時間にわたって攪拌して室温まで温める。その混合物を水５ ０ｍ１に注ぎ、エーテル１００　ｍｌで抽出する。そのエーテルを水洗し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、次いで濾過する。濾液を蒸発させ、７．３のヘキサン・ 酢酸エチルを使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を 精製する。生成物残渣をアセトンｌｏｍｌに溶解し、３ＮのＨＣｌ　６ｍｌを添 加する。次いでその混合物を室温で４５分間攪拌し、ロータリー・エバポレータ ーで濃縮する。残渣を炭酸ナトリウムで塩基性にし、食塩水１５ｍ１とクロロホ ルム７５ｍ１の間で分配する。

クロロホルム層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過す る。濾液を蒸発させ、残渣をエタノール性！（ＣＩに溶解する。その溶液をエー テルで希釈し、沈殿を回収し、アセトン−石油エーテルで再結晶して３−　［４ −（２−フルオロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−９−イル ）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（融点 １９６〜１９８℃、分解）を得る。

実施例５ ３−　［２−（ベンジル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２， ］オクタン塩酸塩 無水ＤＭＦ２５　ｍｌ中の６０％の水素化すトリウム０．５６ｇ（１３，９ミリ モル）の懸濁液に、ＤＭＦ２５　ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクＯ［ ２，２，２，］オクタンボラン錯体１．９６ｇ（１３，９ミリモル）の溶液を５ 分間にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で２５分間攪拌し、ＤＭＦ ＩＯｍｌ中の２−ベンジルベンジルプロミド４．０ｇ（１５，３ミＩＪモル）の 溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で４時間攪拌し、 水１５０　ｍｌに注ぎ、エーテル１００　ｍｌで抽出する。そのエーテル層を通 常の方法で処理して３−　［２−（ベンジル）ベンジルオキシ］−］−アザビシ クロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（融点１３３〜１３５℃、分解）を得る。

実施例６ ３−　［４−（２−（フェニル）エタニル）ベンジルオキシ］−１−７ザビシク 無水ＤＭＦ２５　ｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム０．６ｇ（１５ミリモル） の懸濁液に、ＤＭＦ２５ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２，２， ２，３オクタンポラン錯体２．Ｉｇ（１５ミリモル）の溶液を５分間にわたって 滴下して添加する。その混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＭＦｌＳ　ｍｌ中の １−（４−ブロモメチル）フェニル−２−フェニルエタン４．６ｇ（１６，７ミ リモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その混、合物を室温で１ ６時間攪拌し、水１５０ｍ１に注ぐ。その混合物をエーテル１００　ｍｌで抽出 する。そのエーテルを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発残渣を通常の方法で処理 して３−　［４−（２−ｃフェニル）エタニル）ベンジルオキシ］−１−アザビ シクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（融点１９３〜１９５℃、分解）を得る 。

実施例７ ３−［４−（２−（フェニル）エチニル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ ［２，２，２，］オクタン塩酸塩 無水ＤＭＦ７Ｓ　ｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム２．０ｇ（５０ミリモル） の懸濁液に、ＤＭＦ５０ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２，２， ２，］オクタンボラン錯体７．０５ｇ（５０ミリモル）の溶液を２０分間にわた って滴下して添加する。その混合物を室温で４５分間攪拌し、ＤＭＦ７５　ｍｌ 中の４−ブロモメチルスチルベン（４−スチルベンメタノールとブロモトリメチ ルシランから調製した）　１３．９ｇ（５１ミリモル）の溶液を２５分間にわた って滴下して添加する。その混合物を室温で１６時間攪拌し、迅速に攪拌した水 ３５０　ｍｌに注ぐ。固体を回収し、乾燥させ、Ｔ）ＩＦ−石油エーテルで再結 晶して物質（融点１４０〜１４３℃）８ｇを得る。この固体をアセトン５０ｍ１ に懸濁させ、３ＮのＨＣｌ　２０ｍ１を添加する。その混合物を室温で４５分間 攪拌し、通常の方法で処理してｌ　Ｕ４−　（２−（フェニル）エチニル）ベン ジルオキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（融点２３４ 〜２３６℃）を得る。

３−　［４−（２−（フェニル）エチニル）ベンジルオキシ］　−１−アザビシ クロ［２，２，２，１オクタン塩酸塩 無水ＤＭＦ３５　ｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム６６ｍｇ（１，６６ミリモ ル）の懸濁液に、ＤＭＦ　１０　ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［ ２，２，２，］オクタンポラン錯体０．２３ｇ（１，６６ミリモル）の溶液を３ 分間にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＭＦ ＩＯｍｌ中の（４−ブロモメチルフェニルエチニル）フェニル［（４−フェニル エチニル）ベンズアルデヒド（クリック（圧んＫｒ１ｄ＋）及びヘッダ（Ｆ、　 Ｒ，Ｈｅｃｋ）著、Ｊ、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　ＣｈｅＩＬ、　９３（２）、 　２５９−６３（１９７５j）をホ ウ水素化ナトリウムで処理し、続いてブロモトリメチルシランで処理することに より調製した］　０．４５ｇ（１，６６ミリモル）の溶液を３分間にわたって滴 下して添加する。その混合物を室温で４時間攪拌し、水７５ｍ１に注ぐ。その混 合物をエーテル１００　ｍｌで抽出する。そのエーテルを乾燥させ、通常の方法 で処理して３−［４−（２−（フェニル）エチニル）−ベンジルオキシ］−１− アザビシクロ［２，２゜２、］オクタン塩酸塩（融点２２３〜２２５℃）を得る 。

実施例９ ３−（４〜（Ｎ−フェニルベンズアミド）メチルオキシ）−１−アザビシクロ［ ２，２，２，］］オクタン塩酸 塩−７８に冷却した無水ＴＴ（Ｆ２Ｏｍｌ中の３−（４−ブロモフェニル）メト キシ−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタンポラン錯体３、Ｏｇ（９，６ ８ミリモル）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍのへキサン溶液（アル ドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））３．８７ｍ１　（９，６８ミリモル）を３分間に わたって滴下して添加する。その混合物を一７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦＩ Ｏｍｌ中のフェニルイソシアネーｈ　１．３ｇ（１１ミリモル）の溶液を５分間 にわたって滴下して添加する。その混合物を４時間攪拌して室温まで温める。そ の混合物を水７０ｍ１に注ぎ、エーテル１００　ｍｌで抽出する。そのエーテル を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発残渣を通常の方法で処理する。塩酸塩をアセ トニトリルで再結晶して３−（４−（Ｎ−フェニルベンズアミド）メチルオキシ ）−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（２０６〜２０８℃、分 解）７０ｍｇを得る。

アザビシクロ［２，２，２，］］オクタン塩酸塩−７８に冷却した無水ＴＨＦ５ ０　ｍｌ中の３−（４−ブロモフェニル）メトキシ−１−アザビシクロ［２，２ ，２，］オクタンボラン錯体１．５ｇ（４，８３ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチ ルリチウムの２．５Ｍのヘキサン溶液（アルドリッチ）１．９３ｍ１（１８３ミ リモル）を３分間にわたって滴下して添加する。その混合物を一７８℃で３０分 間攪拌し、Ｔｔ（ＦＩＯｍｌ中の４−クロロベンズアルデヒド（アルドリッチ） ０．７ｇ（５，０ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その 混合物を３時間攪拌して室温まで温める。その混合物を水７５ｍ１に注ぎ、エー テル１００ｍ１で抽出する。その混合物を通常の方法で処理して３−　（４−（ ４−クロロ−ａ−ヒドロキシベンジル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［ ２，２，２，、ｌオクタン塩酸塩（融点７０℃、分解）を得る。

無水ＤＭＦ３５　ｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム０．３４ｇ（８，５ミリモ ル）の懸濁液に、ＤＭＦ　１５　ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［ ２，２，２，］オクタンポラン錯体１．２ｇ（８，５ミリモル）の溶液を５分間 にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＭＦＩＯ ｍｌ中の１−（４−ブロモメチル）フェニル−１−（４−クロロフェニル）エチ レン２．７ｇ（８，７８ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する 。その混合物を室温で３時間攪拌し、水ｌｏｏｍ目こ注ぎ、エーテル１００ｍ１ で抽出する。そのエーテルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる 。溶離剤として４：ｌのヘキサン、酢酸エチルを使用して残渣をシリカゲルでフ ランシュクロマトグラフィーにより精製する。油生成物を通常の方法でその塩酸 塩に変換して３−　［４−（１−（４−クロロフェニル）エチニル）ベンジルオ キシ］−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（融点１６３〜１６ ５℃）を得る。

実施例１２ ３−　［４−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ベンジルオキシ］−１−ア ザビシクロ［２，２，２，］］オクタン塩酸塩−７８に冷却した無水ＴＨＦ４０ 　ｍｌ中の３−（４−プロモフエニノリメトキシー１−アザビシクロ駆、２．　 ２．３オクタンポラン錯体０．５ｇ（１，８ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリ チウムの２．５Ｍのヘキサン溶液（アルドリッチ）０．６４ｍ１（１，６ミリモ ル）を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を５分間攪拌し、ＴＨＦ 　Ｓｍｌ中の４−クロマノン（アルドリッチ）０．２６ｇ（１，８ミリモル）の 溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を１時間攪拌して室温ま で温め、水７５ｍ１に注ぐ。その混合物をエーテル１００ｍ１で抽出し、乾燥さ せ、蒸発、乾固し、残渣を通常の方法で処理して３−　［４−（２Ｈ−１−ベン ゾピラン−４−イル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２，２，２，］オ クタン塩酸塩（融点１７８〜１８１℃）を得る。

実施例１３ ３−　［４−（２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イル）ベンジルオキシコ−■ −アザビンクロ［２，２，２，］］オクタン塩酸塩−７８に冷却した無水ＴＨＦ ４０　ｍｌ中の３−（４−ブロモフェニル）メトキシ−１−アザビシクロ［２， ２，２、］オクタンボラン錯体２．　Ｏｇ（６，６ミリモル）の溶液に、ローブ チルリチウムの２．５Ｍのヘキサン溶液（アルドリッチ）２．６４ｍ１（６，６ ミリモル）を３分間にわたって滴下して添加する。その混合物を一７８℃で３０ 分間攪拌し、ＴＨＦ　１０ｍ１中のチオクロマン−４−オン（アルドリッチ）１ ．０８ｇ（６，６ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その 溶液を４時間攪拌して室温まで温める。その混合物を水７０ｍ１に注ぎ、エーテ ル１００　ｍｌで抽出する。そのエーテルを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をアセトン１５ｍ１に再溶解し、３Ｎの） ＩＣ１７ｍｌを添加する。その混合物を室温で２４時間攪拌する。その混合物を 減圧で濃縮し、炭酸ナトリウムで塩基性にする。その混合物を食塩水１５ｍ１と クロロホルム７０ｍ１の間で分配する。そのクロロホルムを蒸発させ、残渣をエ タノール性ＨＣＩに溶解し、石油エーテルで希釈する。得られる沈殿を回収し、 エタノールで再結晶して３−　［４−（２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イル ）ベンジルオキシラー１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（１４ ０℃、分解）を得る。

上記の実施例に従うが、エーテル抽出物から生じる残渣を処理の１時間未満の前 にアセトン及び３ＮのＨＣｌ中に放置する場合には、水和された形態が生じ、次 いでこれが単離し得る。

実施例１４ ３−　［４−（６，７−シヒドロチアナフテンー４−イル）ベンジルオキシラー １−アザビシクロ［２，２，２，］］オクタン塩酸塩−７８に冷却した無水ＴＨ Ｆ５０　ｍｌ中の３−（４−プロモフェニンリメトキシーＩ−アザビシクロ［２ ，２，２，］オクタンポラン錯体１．９５ｇ（６，３ミリモル）の懸濁液に、ｎ −ブチルリチウムの２，５Ｍのヘキサン溶液（アルドリッチ）２．５２ｍ１　（ ６，３ミリモル）を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を一７８℃ で３０分間攪拌し、ＴＨＦ　１５＋ｎｌ中の４−ケト−４，５，６，７−チトラ ヒドロチアナフテン１．０ｇ（８，５７ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴 下して添加する。その溶液を４時間攪拌して室温まで温め、水１００ｍ１に注ぐ 。その混合物をエーテル１００　ｍｌで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾 燥させる。蒸発されたエーテル残渣を、溶離剤として７：３のへキサン：酢酸エ チルを使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生 成物残渣をアセトンｌｏｍｌに溶解し、３ＮのＨＣｌ　６ｍｌを添加する。その 混合物を室温で４５分間攪拌し、塩基性にし、クロロホルムで抽出する。蒸発さ れたクロロホルム層をエタノール性１（Ｃ１に溶解し、その溶液を石油エーテル で希釈する。得られる沈殿を回収し、エタノール／石油エーテルで再結晶して３ −　（４−（６，７−シヒドロチアナフテンー４−イル）ベンジルオキシラー１ −アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩（２００〜２０３℃、分解）を 得る。

実施例Ｉ５ 実施例１で３−キヌクリジノールを下記の表■のアミノにより置換する場合、相 当する生成物を得る。

表■ ３−キヌクリジンチオール ３−Ｎ−アセチルアミノキヌクリジン ３−ヒドロキシメチルキヌクリジン ２−ヒドロキシメチルキヌクリジン ５−ヒドロキシ−３−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロビリミジン４− ヒドロキシ−（ｌ−アザビシクロ［３，３，１，］　ノナン）７−ヒドロキシ− （３−オキソ−９−メチルアザビシクロ［：３．　３．　１．　］ノナン） ３−ヒドロキシ−（９−メチルアザビシクロ［３，３，１，］　ノナン）７−ヒ ドロキシ−（３−メチルアザビシクロ［３，３，１ｙ］ノナン）■−アザビシク ロ［３，３，１，１，３，７］デカン−４−オール実施例１６ 実施例２で４−ブロモベンジルプロミドを下記の表ＩＩの化合物により置換する 場合、相当する生成物を調製する。

表Ｉ＋ ４−ブロモフェネチルプロミド ２−ブロモナフト−１−イルメチルプロミド４−ブロモナフト−１−イルメチル プロミド２−プロモチエン−５−イルメチルプロミド４−ブロモピリド−２−イ ルメチルプロミド２−メチル−４−ブロモベンジルプロミドｌ−ブロモナフト− ２−イルメチルプロミド５−ブロモナフト−１−イルメチルプロミド２−プロモ チエン−４−イルメチルプロミド２−ブロモピリド−６−イルメチルプロミド２ −ブロモピリド−５−イルメチルプロミド実施例１７ 実施例３で４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミドを下記の表ＩＩ ＋の化合物によりｉ換する場合、相当する生成物を得る。

表ＩＩ＋ １−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシナフトアミド４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メ トキシベンズアミド３−クロロ−４−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシベンズ アミド２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキンベンズアミド３−フルオロ−Ｎ −メチル−Ｎ−メトキンベンズアミド４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ ベンズアミド４−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミド４−トリフル オロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミド４−ニトロ−Ｎ−メチル− Ｎ−メトキシベンズアミド２−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシキノリンアミド４−ク ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフェニルアセトアミド実施例４で８−フルオロ −１−ペンズスベロンを下記の表ＩＶの化合物により置換する場合、相当する生 成物を得る。

表ＩＶ チオクロマン−４−オン ピラン−４−オン ２−シクロペンテン−１−オン ５．７−シメチルー３．４−ジヒドロナフト−１−オン５−クロロインダン−１ −オン ２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン５−メトキシ−１−イン ダノン ６．７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロペンテン−９−オン３．３−ジメチルイ ンダン−１−オン 実施例１９ 実施例７で４−ブロモメチルスチルベンを下記の表■の化合物により置換する場 合、相当する生成物を得る。

表Ｖ ４−ビフェニルメチルプロミド ３−ビフェニルメチルプロミド ２−ビフェニルメチルプロミド ４−スチリルベンジルプロミド ４−（シクロヘキセン−１−イル）ベンジルプロミド４−フェニルメトキシベン ジルプロミド３−フェノキシベンジルプロミド ３．４−ジクロロフエノキシベンジルブロミド３−（４−ｔ−ブチルフェノキシ ）ベンジルプロミド４−　（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキセン−１ −イル）ベンジルプロミド ４−　（４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセン−ｌ−イル）ベンジルプ ロミド ４−（４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）ベンジルプロミド４−クロ ロベンゾイルベンジルプロミド４−（ｌ−フェネテニル）ベンジルプロミド４− （２−フェニルエチル）ベンジルプロミド２−ベンジルベンジルプロミド ３−ベンジルオキシベンジルプロミド ２−７エネチルベンジルブロミド ４−（２，５−ジメチルスチリル）ベンジルプロミド４−（３，４−ジクロロス チリル）ベンジルプロミド４−（４−フルオロスチリル）ベンジルプロミド４− フェノキシベンジルプロミド ４−　（（１−ベンゾイル−１−メチル）エチル）ベンジルプロミド４−ベンゾ イルベンジルプロミド Ｎ−メチルベンズアミドベンジルプロミド４−フェニルエチニルベンジルプロミ ド４−（１−（４−クロロフェニル）エチニル）ベンジルプロミド４−　（１− （２−クロロフェニル）エチニル）ベンジルプロミド４−（４−メチルフェニル スルホニル）ベンジルプロミド３−ベンゾイルベンジルプロミド ４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンジルプロミド４−（ナフト−２−イ ル）ベンジルプロミド３−（ベンジル−４−イル）メチルオキシ−１−アザビシ クロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩 無水ＤＭＦ２５　ｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム０．６ｇ（１５ミリモル） の懸濁液に、１２５　ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２，２，２ ，］オクタンポラン錯体２．１ｇ（１５ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴 下して添加する。その混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＭＦ１５　ｍｌ中の４ −ブロモメチルベンジル（クリーブ（Ｂ、　Ｋｒｉｅｇ）及びマネック（Ｇ、　 Ｍａｎｅｃｋｅ）著、Ｂｅｒ、、１０１．１４８０−８４（１９６３））４−８ ５ｇ（１６，７ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その混 合物を室温で１６時間攪拌し、水１５ｈｌに注ぐ。その混合物をエーテル１００ 　ｍｌで抽出する。そのエーテルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発残渣を通 常の方法で処理して３−（ベンジル−４−イル）メチルオキシ−１−アザビシク ロ［２，２，２，］オクタン塩酸塩を得る。

実施例２１ ３−　［４−（スチリルカルボニル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２ ゜２、　２．　］オクタン塩酸塩 一７８℃に冷却した無水ＴＨＦ３０　ｍｌ中の３−（４−ブロモフェニル）メト キシ−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタンボラン錯体１．５ｇ（４，８ ４ミリモル）の溶液に、ローブチルリチウムの２．５Ｍのヘキサン溶液（アルド リッチ）　１．９４ｍ１（４，８４ミリモル）を３分間にわたって滴下して添加 する。その混合物を一７８℃で２０分間攪拌し、ＴＨＦ　ｌＯ＋ｎｌ中のＮ−メ トキシ−Ｎ−メチル−３−（Ｅ）−フェニル−２−プロペンベンズアミド（ナー ム及びワインレブの操作（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２．３８１５（１９８１ ）によりトランスシンナモイルクロリドとＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン から調製した）　０．９３ｇ（４，８４ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴 下して添加する。

冷却浴を除去し、その混合物を１時間攪拌し、水７０ｍ１に注ぐ。その混合物を エーテル１００　ｍｌで抽出する。エーテル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をアセトンに再溶解する。その溶液を 石油エーテルで曇点まで希釈し、得られる沈殿を回収して１３５〜１３７℃で融 解する固体を得る。この固体をアセトン１０ｍ１に懸濁させ、３ＮのＩ（Ｃ１６ ＋ｎｌを添加する。その混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いて水中で冷却す る。その不溶性物質を回収し、真空乾燥させ、アセトニトリルで再結晶して３− 　［４−（スチリルカルボニル）ペンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２，２ ，２，］オクタン塩酸塩（融点２０５〜２０８℃）０．４ｇを得る。

メタ、ノール１５ｏｍｌ中のナトリウム１１．５ｇ（０，５モル）に、ジメチル マロネート６６ｇ（０，５モル）を添加する。これを加軌、還流させ、次いでメ チルアクリレート（８６ｇ、　１．０モル）を還流を維持するのに充分な速度で 滴下して添加する。添加が完結した時、その反応を油浴中で１１０℃で２時間加 熱する。次いで反応を冷却し、水（約２００　ｍｌ）で希釈し、−夜冷却する。

結晶性固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥して粗生成物をナトリウム塩とし て得る。これを水に溶解し、濃塩酸で酸性に（７てｐ）１２とし、白色の沈殿を 濾過し、水洗し、乾燥してトリメチル−４−オキソシクロヘキサン−１，１，３ −トリカルボキシレートを得、これを次の工程に直接使用する。

工程Ｂ、メチル４−オキソンクロヘキサン−１−カルボキシレートトリメチル− ４−オキソシクロヘキサン−１，１，３−トリカルボキシレートの一部５５ｇ（ ０，２モル）をＤＭＦ２４０ｍｌに溶解し、これに窒素雰囲気下で塩化ナトリウ ム２６ｇ（０，４４５モル）及び水１６ｍ１（０，８９モル）を添加する。この 混合物を加熱、還流させ、窒素雰囲気下で４８時間保つ。次いでその反応を減圧 でストリッピングして乾燥させ、残渣を水に添加し、粗生成物をジクロロメタン （３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇ５Ｏ＋で乾燥させ、スト リッピングして乾燥させ、黄色の油を得る。この粗生成物を真空蒸留してメチル ４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１，ＯｍｎＨｇで沸点８２ 〜１０８°Ｃ）を得、これを次の工程に直接使用する。

乾燥ベンゼン５０ｍ１中のメチル４−才キソシク口ヘキサン−１−カルボキシレ ート８ｇ（０，５１モル）の溶液に、エチレングリコール４ｇ（０，０６４モル ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．　Ｌｏｇを添加し、この混合物をディー２・ スターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）装置で一夜還流させる。冷却した反応を放置 し、下層（エチレングリコール）を分離し、残りのベンゼン層を重炭酸ナトリウ ム水溶液で洗浄し、Ｍｇ５（Ｌで乾燥し、ストリッピングして乾燥させてメチル １，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレートを透明な液体 残渣として得る。この物質を更に精製しないで次の工程に使用する。

工程Ｄ：１．４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキサミド濃水酸 化アンモニウム６０ｍ１をメチル１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８ −カルボキシレート１１．９ｇ（０，０５９モル）に添加し、室温で一夜攪拌す る。次いで反応を水中で冷却し、沈殿した固体を濾別し−Ｃ生成物（融点１５０ 〜１５６℃）４、７７ｇを得る。ストリッピングして乾燥させ、残渣を酢酸エチ ルで再結晶することにより生成物見に１．４６ｇを濾液から得る。これらの二つ の部分を合わせ、再度酢酸エチルで再結晶して１，４−ジオキサスピロ［４，５ ］デカン−８−カルボキサミド（融点１６７〜１７０℃）を得る。

工程Ｅ：８−アミノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デ力ン乾燥ＴＨ Ｆ１００ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１．４ｇ（０，０３７モル）に、 １．４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキサミド４．９ｇ（０， ０２６モル）を０．５時間にわたって滴下して添加する。次いでこの混合物を２ 時間還流させ、次いで室温に冷却する。水約５ｍｌを注意して添加（７、次いで １５分間攪拌する。次いでジクロロメタンを添加し、不溶物を濾別する。有機層 をＭｇ５Ｏｔで乾燥し、ストリンピングして乾燥させて粗生成物３．４８ｇを得 る。この物質を真空蒸留して８−アミノメチル−１，４−ジオキサスビＯ［４， ５］デカン（７ａｎ）Ｉｇで沸点８４〜１０１　’Ｃ）を得る。

工程Ｆ、ｌ−アザトリシクロ［３，３，１，１，”］］デカン−４才２Ｅｔｏｌ （２０ｍｌ中の８−アミノメチル−１．４−ジオキサスピＯ［４．５コデカン２ ．７ｇ（０．０１６モル）を４時間にｔ）たって添加する。次いでこの混合物を ２４時間にわたって加熱、還流させる。冷却した反応物をジクロロメタンで洗浄 し、次いでＩＯＮのＮａ０）Ｉで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わ せた抽出物をＭｇ５Ｏ＋で乾燥し、ストリッピングして乾燥させて生成物１．　 ６８ｇ（６９％）を得る。

工程Ｇ．■−アザトリシクロ［３．　３．　１．　１．　”］］デカンー４ーオ ールホウ水素化ナトリウム０．　７ｇ）を水冷ＭｅＯＨ２０ｍｌに添加する。次 いでＭｅＯ８２０ｍｌ中の１−アザトリンクロ［３．　３．　１．　１．　３１ ］デカン−４−オン１．　８８ｇ（０．　０１２モル）を５分間にわたって滴下 して添加する。更にＮａＢＨｉｏ．　８ｇ（合ｉ１１．　５ｇ，　０．　０４モ ル）を５分間にわたって滴下（７て添加する。その反応を水中で０．５時間以上 攪拌し、室温で１時間攪拌する。その反応液を食塩水２０＋ｎｌで希釈し、エー テルで抽出する。

そのエーテルをＭｇ５Ｏ．て乾燥し、ストリッピングして乾燥させてｌ−アザト リンクロ［３．　３．　１．　１．”　］］デカンー４ーオーを得る。

水中で冷却したエーテル−ＴＨＦ（５０１５０）６０　ｍｌ中の１−アザトリシ フｏ　［３．　３ｂｂ１．Ｉ］コブカン４−オール０．　９３ｇ（０．　００６ １モル）　ノ溶Ｍｌ：、ＩＭノＢＨＩ−ＴＨＦ６、　１ｍｌを３分間で滴下して 添加する。水浴を除去し、反応液を室温で１時間攪拌する。水　（３５　ｍｌ） を反応液に添加し、生成物をクロロホルムで抽出する。有機層をＭｇ５Ｏ．で乾 燥し、ストリッピングして乾燥させて残渣０、５３ｇ（収率５２％）を得る。次 いで粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ガラス濾過器中でシリカゲルに通す。

酢酸エチルをストリッピングして１−アザトリシクロ［３。３．　１．　１．　 ”］］デカンー４ーオールボラン錯体を得る。

窒素雰囲気下のＤＭＦＩＯ　ｍｌ中の６０％のＮａ１（０．　１３４ｇ（０．　 ００３４モル）の懸濁液に、Ｄ＼ＩＦ１０　ｍｌ中の１−アザトリシクロ［３． 　３．　１．　１．　”７］デカン−４−オール、ボラン錯体（０．　５６ｇ、 ０．　００３４モル）を５分間にわたって滴下して添加する。これを２０分間攪 拌し、次いでＤＭＦＩＯ　ｍｌ中の４−ブロモメチルスチルベンを２分間にわた って滴下して添加する。これを室温で窒素雰囲気下で一夜攪拌する。次いでその 反応液を水６０ｍ１に注ぎ、エーテル（合計５００　ｍｌ）で３回抽出する。合 わせたエーテル層を食塩水で１回抽出し、次いでＭｇ５Ｏ＋で乾燥し、ストリッ ピングして乾燥させる。粗生成物をシリカゲル６０カラムで精製し、５：１のヘ キサン：酢酸エチルで溶離する。それ程極性ではない異性体が“アンチ”異性体 であり、この異性体０、　２２ｇを単離する。更に極性の“シン”異性体を単離 して０．１１ｇを得る。これらを次の工程に直接使用する。

４−アンチ−［４−（２−（Ｅ）−フェニルエチニル）フェニルメトキシヨー１ −アザトリシクロ［３．　３．　１．　１．　”］デカン、ボラン錯体０，　２ ２ｇ（０．　０００６モル）をアセトン２０ｍ１に溶解し、３Ｎの１（ＣＩ溶液 １０滴を添加し、攪拌する。白色の沈殿が１時間で生じる。白色の固体を濾過し 、アセトンですすぐ。残留溶媒を高真空下で除去し、室温で乾燥して４−アンチ −［４　−　（２−（Ｅ）−フェニルエチニル）フェニルメトキシヨー１−アザ トリシクロ［３．　３．　１．　１．　”］デカン塩酸塩を得る。

工程に：４−ンンー［４−　（２−（Ｅ）−フェニルエチニル）フェニルメトキ ン］−１−アザトリシクロ［３．　３．　１．　１．　”　］］デカン塩酸塩４ ーンンー４−（２−（Ｅ）−フェニルエチニル）フェニルメトキシヨー１−アザ トリシクロ［３．　３．　１．　１．”コブカン、ボラン錯体０．　ｌ１ｇ（０ ．　０００３モル）をアセトン２０ｍ１に溶解し、３ＮのＨＣＩ溶液１０滴を添 加し、室温で１．５時間攪拌する。

固体の沈殿を濾別し、アセトンですすぎ、高真空下で室温で乾燥して４−シン− ［４　−　（２−（Ｅ）−フェニルエチニル）フェニルメトキシヨー１−アザト リシクロ［３．　３．　１．　１．　”］デカン塩酸塩を得る。

寒裡豊競 と二士ゴ５乙１サヅ１辷十ゴ酉ロＸヨ囮り已乞≦二ご迫ンクロ［２．　２．　２ ．　］］オクタン塩酸塩ー７８に冷却した無水ＴＨＦ３０　ｍｌ中の３−（４− ブロモフェニル）メトキシ−１−アザビシクロ［２．　２．　２．　］オクタン 、ボラン錯体１．　５ｇ（４．　８４　ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウ ムの２．５Ｍのヘキサン溶液１．　９４ｍ１　（４．　８４ミリモル）を３分間 にわたって滴下して添加する。その混合物を一７８℃で２０分間攪拌し、７１（ Ｆ　１０ｍ１中の２−クロロベンゾオキサゾール０．　７４ｇ（４．　８４ミリ モル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加する。冷却浴を除去し、その混合 物を１時間攪拌し、水７０ｍ！！こ注ぐ。その混合物をエーテル１００　ｍｌで 抽出する。エーテル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液 を石油エーテルで曇点まで希釈して１３５〜１３８℃で融解する固体を得る。こ の固体をアセトンｌｏｍｌに懸濁させ、３ＮのＨＣｌ　６ｍｌを添加する。その 混合物を室温で１．５時間攪拌し、通常の方法で処理して３−［４−（ベンゾオ キサゾール−２−イル）フェニル］メトキシー１ーアザビシクロ［２．　２．　 ２．　］オクタン塩酸塩を塩酸塩（融点２６３〜２６５℃）として得る。

上記の実施例で２−クロロベンゾオキサゾールを２．５−ジクロロベンゾオキサ ゾール、２−クロロベンゾチアゾール、２．５−ジクロロベンゾチアゾールまた クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールにより置換した場合、調製 された生成物は、 ３−　［４−　（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルコントキ シ−ｌ−アザビシクロ［２．　２．　２．　］オクタン塩酸塩、３−　［４−　 （ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］メトキシー１ーアザビンクロ［２． 　２．　２．　］オクタン塩酸塩、３−　［４−　（５−クロロベンゾチアゾー ル−２−イル）フェニルコントキシ−ｌ−アザビシクロ［２．　２．　２．　］ オクタン塩酸塩、また３−　［４−　（５−４リフルオロメチルベンゾオキサゾ ール−２−イル）フェニル〕メトキシー１ーアザビシクロ［２．　２．　２．　 ］オクタン塩酸塩である。

実施例２４ 実施例１〜２３の操作に従って、下記の表Ｖｌ−ＩＸの代表的な化合物を調製す る。

工程Ａ：４−メチル−３’、４’　−メチレンジオキシ−１，ｌ−ビフェニル− ７８℃に冷却した無水ＴＨＦ７５　ｍｌ中の４−ブロモトルエン１０ｇ（５８， ４ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２，５Ｍのヘキサン溶液２３．４ ｍｌ　（５８，４ミリモル）を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物 を一７０℃で１０分間攪拌し、ＬＭの塩化亜鉛５８．４１１１１．（５８，４ミ リモル）を５分間にわたって滴下して添加する。冷却浴を除去し、その混合物を １．５時間攪拌して室温まで温める。次いでこの混合物をＴ）ＩＦ１００ｍｌ中 の４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン９ｇ（４５ミリモル）と テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６７ｇ（０，５８ ミリモル）の混合物に５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を１０時 間にわたって還流下に加熱する。その混合物を冷却し、水１００　ｍｌに注ぎ、 エーテル２００　ｍｌで抽出する。そのエーテル層を水洗し、硫酸マグネシウム で乾燥し、次いで濾過する。

濾液を蒸留させ、残渣をヘキサンで再結晶して４−メチル−３’　、４’　−メ チレンジオキシ−１，１−ビフェニル（融点５７〜６０℃）を得る。

ベンゾイルペルオキシド０．１ｇを含む四塩化炭素７０ｍ１中の４−メチル−３ °、４′−メチレンジオキシ−１，１−ビフェニル４．６ｇ（２１，ロアミリモ ル）とＮ−ブロモスクシンイミド５．０ｇ（２８ミリモル）の混合物を２．５時 間にわたって還流下に加熱する。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣 をヘキサンで再結晶して生成物（融点７８〜８１℃）を得る。

無水ＤＭＦ２０　ｍｌ中の６０％の水素化ナトリウム０．１４ｇ（３，４４ミリ モル）の懸濁液に、ＤＭＦＩＯｍｌ中の３−キヌクリジノールボラン錯体０．４ ８ｇ（３−４４ミリモル）の溶液を３分間にわたって滴下して添加する。その混 合物を室温で１５分間攪拌し、ＤＭＦＩＯｍｌ中の４−ブロモメチル−３゛、４ °　−メチレンジオキシ−１，ｌ−ビフェニル１．０ｇ（３，４４ミリモル）の 溶液を５分間にわたって滴下して添加する。その混合物を室温で２時間攪拌し、 水７５ｍ１に注ぎ、エーテル１５０　ｍｌで抽出する。そのエーテルを水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、４：１のヘキサン：酢 酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して融点１ ００〜１０３℃を有する固体を得る。この固体をアセトン１０１１１１中に懸濁 させ、エタノール性塩酸を添加してｐ旧にする。その混合物を室温で１５分間攪 拌し、次いでエーテルで希釈して３−　［４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）ベンジルオキシゴー１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン塩酸 塩（融点１９５〜１９８℃）を沈殿させる。

分析、Ｃ，、Ｈ２，ＣｌＮ０＋としての計真値Ｃ：　６７、４６：Ｈ：　６．４ ７；　Ｎ　：　３．７５実測値Ｃ：　６７、０８．Ｈ：　６．５３：　Ｎ　：　 ３．５３実施例２６ 実施例２５の操作に従って、下記の化合物を調製し得る。

３−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ベンジルオキシゴー１−ア ザビシクロ［２，２，２，］オクタン３−　［４−（２，３−ジヒドロベンゾフ ラン−５−イル）ベンジルオキシゴー１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタ ン３−［４−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ ［２，２，２，１オクタン ３−　Ｃ４−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）ベンジルオキシ３１−アザ ビシクロ［２，２，２，コオクタン ３−　［４−（２，２−ジメチル−・２．３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル ）ベンジルオキシゴー１−アザビシクロｒ２．　２．　２．　：ｌオクタン３− 　［４−（２，２−ジメチル＝　ｌ、３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）ベン ジルオキシコ−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクタン動物で種々の試験を 行って、ヒトにおける活性と相関関係があり得る薬理学的応答を示す本発明の化 合物の能力を示した。これらの試験は、スクアレン合成を抑制する式Ｉの化合物 の効果の如き因子を伴う。本発明の範囲内の化合物は、下記の操作を使用して試 験された場合に、スクアレンシンセターゼの抑制に関して顕著な活性を示すこと がわかり、それ故、コレステロールに関連する疾患の治療に有益であると考えら れる。

スクアレンシンセターゼ抑制アッセイ 使用したスクアレンシンセターゼアッセイは、ボブジャク（ＰｏｐｊａｋＸ１９ ６９）及びボウルター（Ｐｏｕｌｔｅｒ）ら（１９８９）により記載された操作 の改良である。

ボブジャク著、Ｅｎｚｙｍｅｓ　ｏｆ　５ｔｅｒＯＩ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ　ｉｎ　１ｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ■ ｏｆ　５ｔｅｒｏｌ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍｅｔｈ、Ｅｎｚｙｍｏｌ、 １５：３９３−４５４．１９６９ボウルター、カブソン（Ｃａｐｓｏｎ、　Ｔ、 　Ｌ、　）、トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、ＭＬ　Ｄ、　）及びバード（Ｂａ ｒｄ　Ｒ，Ｓ、　）著、５ｑｕａｌｅｎｅ　５ｙｎｔｈｅｔａｓｅ、　Ｉｎｈｉ ｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　ｕｅｏｎｉｕｍ　ａｎａｌｏｇ浮■刀@ｏｆ ｃａｒｂｏｃａｔｉｏｎｉｃ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃ ｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｅｓｑｕａｌｅｎｅ　ｄｉ垂■盾唐垂■≠狽■ ｔｏ　５ｑｕａｌｅｎｅ、　Ｊ、　ｋ　ＣｈｅｒＬＳｏｃ、　１１１　：３７３ ４−３７３９．１９８９゜■、動物源及び組織調製 体重１００〜１２０ｇの４匹の雄のＳＤクラット、インジアナ州すッチモンドに あるプリナ・ミルズ社（Ｐｕｒｉｎａ　Ｍｉ　ｌ　Ｉｓ、　Ｉｎｃ、　）から入 手した低コレステロールげっ歯類食（＃５０１２）を食べさせ、逆光のもとに収 容する。水を随時与える。ラットをエーテルで軽く麻酔し、次いで断頭する。肝 臓を除去し、酵素を下記の方法により分離する。

Ｉｌ、物質 薬品： 全ての薬品は、特にことわらない限り、“Ａ、　Ｃ，ｓ−”の純度またはそれよ り良好である。

アクアゾル（ＡｑｕａＳｏｌ、　酉標）−２シンチレーシヨン液（ＮＥＦ−９５ ２）　（デュポン／ＮＥＮすサーチプロダクツ（Ｄｕ　Ｐａｎｔ／ＮＥＮ　Ｒｅ ５ｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、　Ｂｏｓｔｏｎ、　Ｍａｓｓ、　）　；無水 ＭｇＣ１ｔ（Ｍ−８２６６）　、β−ＮＡＤＰ）ｌテトラナトリウム塩、還元形 態（Ｎ−１６３０）、ウシ血清アルブミン（Ａ−６００３）、コレステロール（ Ｃ−８５０３）　；スクアレン（Ｓ−３６２６）、（シグマ・ケミカル社（Ｓｉ ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ。

Ｍｉｓｓｏｕｒｉ））　； パイオーラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）タンパク質アッセイ色素濃厚物（パイオーラド ・ラボラトリイズ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　ＲｉｃｈＩ ＩＩＯｎｄ、　ＣＡ））　；変性エタノール、ＤＭＳＯ，ＨＣｌ　（ＩＮ）、Ｋ ＯＨ、メタノール、Ｎａ０Ｈ（０，ＩＮ、　ＩＮ）　、石油エーテル（Ｍ−２８ ０グレード）、二塩基性リン酸カリウム、２−プロパツール（フィッシャー・サ イエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆ　ｉｃ、　Ｐｉ　ｔｔｓ ｂｕｒｇｈ、　ＰＡ））　；ゼロ・グレード窒素ガス混合物（認定分析）（ウッ ドランド・オキシゲン・アンド・サプライ社（Ｗｏｏｄｌａｎｄ　Ｏｘｙｇｅｎ ＆５ｕｐｐｌｙ　Ｃｏ、　、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、　ＰＡ））　；放射 能薬品。

［１−’）Ｉ（Ｎ）　］−ＰＰＰ、トリアンモニウム塩（Ｎｌ″Ｔ−１０４２） 、（デュポン／ＮＥＮ社）：［４，８，１２，１３，１７，２１−’Ｈ］−スク アレンシン（ＮＥＴ−６４５）　（デュポン／ＮＥＮ社）：放射能標識されてな いＰＰＰを自家製で調製する。固体のＰＰＰを分別し、−８０°Ｃで貯蔵する。

ＰＰＰを１０ミリモルの濃度で７０％のエタノール／３０％の０．２５ＭのＮＨ ，ＨＣｏｌに溶解し、その溶液を分別しく夫々２００μｍ）、−８０℃で貯蔵す る。

ＩＩ＋アッセイ物質の調製 Ａ）試験溶液 試験溶液を１００％のＤＭＳＯまたはｄＨ，、ｏ中で新たに調製する。連続希釈 を同溶媒中で行う。化合物を最初に１または１０ＭＭ（最終濃度）で試験する。

Ｂ）アッセイ緩衝液 リン酸カリウム（５０ミリモル、８．７１ｇ／１）ｐＨ７，５緩衝原液を調製し 、使用するまで４℃で貯蔵する。無水ＭｇＣＩ　Ｈをアッセイの日に１０ミリモ ルの最終濃度（９５ｍｇ／１００ｍ１）でリン酸緩衝液に添加する。緩衝液を使 用前にＮ！でフラッジする。

Ｃ）基質 放射能ｍ識されていないＰＰＰを５０７ノＭ（１００μｍのｌＯミリモルの冷Ｐ ＰＰ　＋１９．９ｍｌのリン酸緩衝液）まで希釈する。次いで、３Ｈ−ＰＰＰ（ ０，５ｍＣ１／＋＋ｌ、Ｏ，ＯＬ１ｍｇ／ｍ１）１４　μｍ（２０ｘｌＯ’ｄｐ ｍ）を添加する。この混合物２００μｌを１０８ＭのＦＰＰの最終反応濃度（約 ２００．０００ｄｐｍ／アッセイ管）でアッセイ管に添加する。

Ｄ）β−ＮＡＤＰ）ｌ溶液 β−ＮＡＤＰＨ３７，５＋ｎｇを５ミリモルの濃度のβ−ＮＡＤＰＩ（でアッセ イ緩衝液９ｍｌに添加する。その混合物を攪拌し、この溶１ｆｆｌｌｏＯμｍを Ｏ，Ｓミリモルのβ−ＮＡＤＰＨの最終アッセイ濃度で夫々の管に添加する。

Ｅ）エタノール中のＫＯＩ（ ＫＯ８７５ｇを変性エタノール５００ｍ１に溶解して１５％の溶液とし、使用す るまで０℃で貯蔵する。この溶液１ｍｌを管に添加して反応を停止する。

ＩＶ、実験操作 Ａ）酵素調製 断頭の直後に、肝臓を４匹のラットから一度に除去する。肝臓を合わせ、風袋ビ ーカー中で計量する。肝臓重量の３倍に等しいアッセイ緩衝液を添加する。肝臓 を最初に３０秒間ブレンダーで均質にし、次いで２．５の速度でモーター駆動テ フロン乳棒により均質にする。均質化中に、肝臓を氷上に保つ。肝臓が充分に均 質にされた時、ホモジネートを５０ｍ１の容量の遠心分離管中で４℃で３０分間 にわたって１０．０００ｇで遠心分離する。ミトコンドリアベレットを廃棄し、 上澄みを少量の緩衝液で湿らせたガーゼの層で濾過する。この上澄みを２５ｍ１ の容量の超遠心分離管中で０℃で１時間にわたって１０５．０００ｇで再度遠心 分離する。

遠心分離後に、上澄みを除去（７、廃棄する。沈降ベレットは２層、即ち、ミク ロソームの不透明の褐色の層により囲まれたグリコーゲンの透明な内層からなる 。

褐色のミクロソームの外層をスパチュラで注意して除去し、ビーカー中で氷の上 に置く。アッセイ緩衝液を最初のホモジネート容積の半分に等しい量で添加し、 この混合物を超遠心分離管に注入する。これらの管を４℃で１時間にわたって１ ０５、０００ｇで再度遠心分離する。

この遠心分離が完結した後、上澄みを再度除去し、廃棄する。新しいアッセイ緩 衝液を、合わせたベレットに添加して最初のホモジネート容積のｌ／１０に等し い容積を得る。次いでミクロソーム部分を２．５の速度でモーター駆動テフロン 乳棒で再度均質にして部分可溶化し、ミクロソームの均一な懸濁液をつくる。酵 素（約２０ｍ１、約４０ｍｇのタンパク質／ｍ　ｌ　）をエソベンドルフプラス チック管に分別しく２００μｌ）、栓をし、使用するまで一８０℃で貯蔵する。

Ｂ）アッセイ操作 アッセイを開始するため、本発明の化合物またはビヒクル溶液２０μｌを氷の上 の夫々の１６Ｘ１５０スクリ、−キャップ培養管に添加する。次いでＮ２でフラ ノンしたアッセイ緩衝液５８０７ｚｌを夫々の管にピペットで入れる。次にコフ ァクター１００μｍを夫々の管に添加し、続いてミクロソーム酵素の希釈液１０ ０μｍ（約８０μｇのタンパク質）を添加する。管を３７℃で１０分間ブレイン キュベートし、’Ｈ−ＰＰＰ　２００μ１（２００，０００ｄｐｍ、　１０ＭＭ の最終濃度）を２秒の間隔で夫々の管に添加する。次いで管を、毎分１５０回の 振動で振とうして正確に１０分間インキュベートする。１０分間のインキュベー ション後に、その反応をエタノール中１５％のＫＯ）Ｉ　１ｍｌの添加により停 止し、脂質のケン化及びタンパク質の可溶化のために管を６５℃の水浴中で３０ 分間インキュベートする。管を水で５分間冷却する。次に試料をメタポリツク７ エーカーで低速で１０分間振とうすることにより石油エーテル５ｍｌで抽出する 。

夫々の水の下層をドライア−イス／′アルコール浴（２−プロパツール／′メタ ノール、１１）中で凍結させ、夫々の有機層を、脱イオン水２ｍｌを含む別の組 の１６ｘ１５０スクリユーキヤツプ培！ｌＷに注入する。夫々のエーテル層を、 夫々の管を５秒間攪拌することにより洗浄する。水層をドライアイス／アルコー ル浴中で再度凍結させ、エーテルをシンチレーションバイアルに注入する。次に アクアゾル（商標）１０ｍｌを夫々のバイアルに添加し、バイアルをシンチｌ／ −ンヨンカウンター中で５分間でカウントする。抑制率を、得られたカウントか ら計算する。

■、統計上の考察 ベブクマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　）ノンチレーーーンｊンカウンター（型式１．５ −９０００）を使用して試料をｄｐｍでカウントする。ロータス（Ｌｏｔｕｓ） １−２−３プロゲラｌ、を使用して抑制率を計算する。クラリダ（Ｔａｌｌａｒ ｉｄａ、　Ｒ，Ｊ、　）及びムライ（Ｍｕｒｒａｙ、　Ｒ，Ｂ。８１９８７）の 線形回帰プログラム（タラリダ及びムライ著、Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｉｃ　ｅａｌｃｕｌａｔｉ−ｏｎｓ　ｗｉ　ｔｈ　ｃｏｍｐｕｔｅ ｒ　ｐｒｏｇｒａｍｓ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　１９８７）を使 用してＩＣ，、値を計Zす る。

」１記のアッセイ操作により得られた結果に鑑みて、式■の範囲内の化合物はス クアレンシンセターゼ酵素活性を抑制し、コレステロールの生合成を抑制するそ れらの能力のために低コレステロール血または低脂肪血の薬剤として有益である 。

このような能力を有する化合物は医薬上杵される担体に混入され、このようなコ レステロール生合成抑制を要する患者に投与される。これらの医薬製剤は少なく とも一種の本発明の化合物を含む。

理論上、ＩＩＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとスクアレンシンセターゼ インヒビターの組み合わせによる治療は、コレステロール生合成の抑制に関して 相乗効果を有し得る。スクアレンシンセターゼ酵素及びＨ！ＪＧ−ＣｏＡレダク ターゼ酵素の同時の抑制は、コレステロールホメオスタンスの生理条件に最も近 似しＣいる。スクアレンシンセタ・−ゼインヒビターは、細胞により必要とされ る少量のドリコール、ユビキノン、及びファルネシル化タンパク質の合成のため にファルネシルビロリン酸の細胞内濃度を充分に高く保ち得る。これはＨＭＧ− ＣｏＡ　ｌノダクターゼ酵素の成る種のフィードバック調節を維持し、更に少量 のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが使用されることを可能にする。

本発明の化合物は、投与の選択された経路、即ち、経口経路または非経口経路に ｆｉ＋、た種々の形態て哺乳類宿主に投与し得る。これに関する非経［１投与と して下記の経路による投与が挙げられる。静脈内経路、筋肉的経路、皮下経路、 眼内経路、滑液色白経路、経上皮経路（経皮経路、眼経路、舌下経路及び傾倒経 路を含む）、局所経路（眼経路、皮膚経路、眼経路、直腸経路及びガス注入やニ ー＝ロゾルによる鼻内吸入を含む）並びに直腸全身経路。

活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用担体と共に経口投与され てもよく、またはそれは硬質もしくは軟質のシェルのゼラチンカプセル中に密閉 されてもよく、またはそれは錠剤に圧縮されてもよく、またはそれは食事の食品 と調節混入されてもよい。経口治療投与に関〔２て、活性化合物は賦形剤と混入 され、消化性の錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、９濁 液、７０ツブ、ウェハー、等の形態で使用されてもよい。このような組成物及び 製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。勿論、組成物及び製 剤の比率は変化されてもよく、その単位の重量の杓２〜約６％であることが都合 がよい。このようなＩＦ；蒸上有益な組成物甲の活性化合物の量は、適当な投薬 量が得られるような量である。本発明の奸才し５い組成物または製剤：ま、経口 投薬単位形態が約５０〜３００ＵＱｇの活性化合物を含むように調製される。

錠剤、１−ローチ、ビル、カプセル等はまた下記の成分を含んでもよい。結合剤 、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチン ；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム：崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、 ジャガ・イモ澱粉、アルぞニン酸等；滑剤、例んば、ステアリン酸マグネシウム 、及び甘味料、例えば、蔗糖、ラクトースまたはサッカリン、または矯味矯臭剤 、例えば、ペパーミント冬緑油、もしくはヂエリー矯味矯臭剤が添加されてもよ い。

投薬単位形態がカプセルである場−８、それは、上記の型の物質に加えて、液体 担体を含んでもよい。種々のその他の物質が被覆物と【７て、またその他に投薬 単位の物理形態を改善するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、または カプセルはセラック、糖またはその両方で被覆されてもよい。シロップまたはエ リキシル剤は、活性化合物、［を味ｆ４どしての蔗糖、防腐剤としてのメチルパ ラベン及びプロピルパラベン、色素及び矯味矯臭剤１例えば、チェリーまたはオ レンジ風味１を含んでもよい。勿論、投薬単位形態を調製するのに使用される物 質は医薬上純粋であり、しかも使用される料で実質的に無毒性であるべきである 。加えて、活性化合物は徐放性の製剤や配合物に混入されてもよい。

また、活性化合物は非経［＝］投与または腹腔的投与されてもよい。遊離塩基ま たは医薬上杆される塩とし、ての活性化合物の溶液が、ヒドロキシプロピルセル ロースの如き表面活性剤と適当に混合された水中で調製（−得る。また、分散液 がグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またこれらの混合物中で、また 油中で調製し、得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の 増殖を防止するための防繍剤を含む。

注射用に適した医薬形栃とし、て、無菌の水溶液または分散液及び無菌の注射可 能な溶液または分散液の即時調合用の無菌の粉末が挙げられる。全ての場合に、 その形態は無菌である必要があり、か−っ容易な注射可能性がある程度に流動性 である必要がある。それは製造及び貯蔵の条件下で安定であってもよく、かつ細 菌及び真菌の如き微生物の汚染作用に対して保存される必要がある。担体は、例 えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ ール、及び液体ポリエチレングリコール、等）、これらの適当な混合物、及び植 物油を含む分散媒体の溶媒であってもよい。過当な流動性は、例えば、レシチン の如き被覆物の使用、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持及び表面活性 剤の使用により維持を得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤 、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チ、メルサ ール、等によりもたらされる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化アト リウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅 延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによりもたら される。

無菌の注射可能な溶液は、適当な溶媒中に必要量の活性化合物を必要に応じて上 記の種々のその他の成分と共に混入し１、続いて滅菌濾過することにより調製さ れる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体及び上記の成分から必要とされるその 他の成分を含む無菌ビヒクルに種々の滅菌された活性成分を混入することにより 調製される。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方 法は真空乾燥技術及び凍結乾燥技術であり、これらは活性成分と付加的な所望の 成分の粉末を前もって滅菌濾過されたその溶液から生じる。

本発明の治療化合物は、単独で、または上記の医薬上杆される担体と組み合わせ て哺乳類に投与でき、その割合は化合物の溶解性及び化学的性質、投与の選択さ れた経路及び通常の医薬上の慣例により決定される。

医師は予防または治療に最も適した本発明の治療薬の投薬量を決定し、それは投 与の形態及び選択された特別な化合物により変化（７、またそれは治療中の特別 な患者により変化する。医師は一般に少量の投薬量で治療を開始し、その状況下 の最適の効果に達するまで少しずつ増量することを望む。治療投薬量は一般に約 ｏ、ｉ　〜約１００ｍｇ／ｋｇ／　日、好ましくは毎日約１０ｍｇ＝約１０００ ｍｇ、または毎日体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは毎日 体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０■であり、幾つかの異なる投薬単位で投与し 得る。約２倍−約４倍程度の更に多い投薬量が経口投与に必要とされる。

アセデルＣｏＡ Ｆｉｇｕｒｅ　１　コレステロール生合成経路フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２２３／１４　 ７４３１−４Ｃ２３９１０６８６１５−４Ｃ ４５３１０２７６０２−４Ｃ ４５５１００７６０２−４Ｃ ４７１１０８７０１９−４Ｃ ４９５１０８９１６５−４Ｃ ５１９１００３０１８４１５−４Ｃ Ｃ１２Ｎ　９／９９ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　アミン　ディリップ アメリカ合衆国　ペンシルバニア州 １９００２　ノース　ウェールズ　キャリーズレーン　１４３７ （７２）発明者　スコッテス　アントニー　シーアメリカ合衆国　ペンシルバニ ア州 １９４０６　キング　オブ　プラッシャー　ベイドラ−ロード　２４０ （７２）発明者　モーリス　ロバート　エルアメリカ合衆国　ペンシルバニア州 １９０８７　ウニイン　コネストガ　ロード

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される化合物またはその医薬上許される塩もしくはヒドロボラン錯体。 ［式中、 ＡｒＩ及びＡｒＩＩは独立に置換または未置換の一環式環、二環式環または三環 式環であり； Ａは▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼；（式中、ＹはＮＲ′、ＯまたはＳであり、ＺはＮＲ′、Ｏ、 Ｓまたは結合であり、かつｍは１〜２である） であり； ＢはＣＲ′Ｒ′、Ｏ、Ｓ、ＮＲ′、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ′−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−Ｎ Ｒ′、Ｏ＝Ｃ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′またはＣ≡Ｃであり；ＤはＣＲ′Ｒ′、Ｏ、Ｓ、 ＮＲ′、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ′−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＮＲ′、Ｏ＝Ｃ、Ｏ−Ｃ＝Ｏ 、Ｏ＝Ｃ−Ｏ、Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′、Ｃ≡Ｃ 、Ｃ＝ＣＨＲ′、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＯＨまたは結合であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立に水素または（ＣＨ ２）ｘ−Ｘ（式中、ｘは０〜５であり、かつＸは水素、アルキル、アルケニル、 アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル オキシ、アリール、ハロ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノまたはアシル アミノである）であり； Ｒ１及びＲ３は一緒になって、かつ／またはＲ５及びＲ７は一緒になって、（Ｃ Ｈ２）ｎ（式中、ｎは１〜４である）であってもよく、ジェミナルのＲ１とＲ２ 基、Ｒ３とＲ４基、Ｒ５とＲ６基またはＲ７とＲ８基は（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐ は２〜５である）であってもよく、Ｒ′は水素、アルキルまたはアラルキルであ り；Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ 、アシルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ またはアシルアミノであり；かつ ａ、ｂ、ｄ及びｅは０〜４である］
2. ２．ＡｒＩ及びＡｒＩＩが独立に約５〜約１４個の原子の置換または未置換の一 環式系、二環式系または三環式系（これらは部分飽和または完全飽和の炭素環ま たは複素環であってもよい）であり、前記の系の夫々の環はＮ、Ｏ及びＳから選 ばれた０〜約２個のヘテロ原子を含み、但し、前記のヘテロ原子が隣接の酸素原 子及び／または硫黄原子ではないことを条件とし、置換基は環系のあらゆる適当 な位置に配置されていてもよく、Ｒにより記載され；Ａが▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＢがＣＲ′Ｒ′、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ′、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ′−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＮＲ′、Ｏ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−Ｏ 、Ｏ＝Ｃ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′またはＣ≡Ｃであり； ＤがＣＲ′Ｒ′、Ｏ、Ｓ、ＮＲ′、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ′−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−Ｎ Ｒ′、Ｏ＝Ｃ、Ｏ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−Ｏ、Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ、０＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ 、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝ＣＨＲ′、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＯＨまたは結合であ り； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が独立に水素または（ＣＨ ２）ｘ−Ｘ（式中、ｘは０〜５であり、かつＸは水素、アルキル、アルケニル、 アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アラル コキシ、アリール、ハロ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノまたはアシル アミノである）であり； Ｒ１及びＲ３が一緒になって、かつ／またはＲ５及びＲ７が一緒になって、（Ｃ Ｈ２）ｎ（式中、ｎは１〜４である）であってもよく、ジェミナルのＲ１とＲ２ 基、Ｒ３とＲ４基、Ｒ５とＲ６基またはＲ７とＲ８基が（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐ は２〜５である）であってもよく、Ｒ′が水素、アルキルまたはアラルキルであ り；Ｒが水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ 、アシルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−及びジ−アミノまたはア シルアミノであり；かつ ａ、ｂ、ｄ及びｅが０〜４である 請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．ＡｒＩがフェニルまたはナフチルであり；ＡｒＩＩがフェニル、チエニル、 ナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエ ニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾ ジオキソリル、キノリニル、インドリル、アセナフチルまたはジヒドロアセナフ チルであり；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＢがＣＲ′Ｒ′、 Ｏ、ＳまたはＮＲ′であり；ＤがＣＲ′Ｒ′、Ｏ、Ｓ、ＮＲ′、ＮＲ′−Ｃ＝Ｏ 、Ｏ＝Ｃ−ＮＲ′、Ｏ−Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝ＣＨＲ 、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＯＨまたは結合であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が独立に水素または（ＣＨ ２）ｘ−Ｘ（式中、ｘは０〜５であり、かつＸは水素、アルキル、ヒドロキシ、 アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはアリールである）であり；Ｒ １及びＲ３が一緒になって、かつ／またはＲ５及びＲ７が一緒になって、（ＣＨ ２）ｎ（式中、ｎは１〜４である）であってもよく、ジェミナルのＲ１とＲ２基 、Ｒ３とＲ４基、Ｒ５とＲ６基またはＲ７とＲ８基が（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは ２〜５である）であってもよく、Ｒ′が水素、アルキルまたはアラルキルであり ；Ｒが水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルキルであ り；かつ ａ、ｂ、ｄ及びｅが０〜４である 請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．ＡｒＩがフェニルまたはナフチルであり；ＡｒＩＩがフェニル、チエニル、 ナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエ ニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾ ジオキソリル、キノリニル、インドリル、アセナフチルまたはジヒドロアセナフ チルであり；Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり；ＢがＣＲ′Ｒ′またはＯであり； ＤがＣＲ′Ｒ′、Ｏ＝Ｃ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝ＣＨＲ′または結合で あり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が独立に水素または（ＣＨ ２）ｘ−Ｘ（式中、ｘは０〜３であり、かつＸは水素、アルキル、ヒドロキシま たはフェニルである）であり； Ｒ′が水素または低級アルキルであり；Ｒが水素、低級アルキル、ヒドロキシ、 低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；かつ ａ、ｂ、ｄ及びｅが０〜４である 請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. ５．ＡｒＩ及びＡｒＩＩがフェニルである請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. ６．ＡｒＩがフェニルであり、かつＡｒＩＩがナフチルである請求の範囲第４項 に記載の化合物。
7. ７．ＡｒＩがナフチルであり、かつＡｒＩＩがフェニルである請求の範囲第４項 に記載の化合物。
8. ８．ＡｒＩがフェニルであり、かつＡｒＩＩがベンゾジヒドロフラニルである請 求の範囲第４項に記載の化合物。
9. ９．ＡｒＩがフェニルであり、かつＡｒＩＩがベンゾジオキソリルである請求の 範囲第４項に記載の化合物。
10. １０．３−［４−（１．３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジルオキシ］ −１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである請求の範囲第９項に記載の化 合物。
11. １１．ＡｒＩがフェニルであり、かつＡｒＩＩがベンゾジオキサニルである請求 の範囲第４項に記載の化合物。
12. １２．ＡｒＩがフェニルであり、かつＡｒＩＩがアセナフチルまたはジヒドロア セナフチルである請求の範囲第４項に記載の化合物。
13. １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＢはＣＲ′Ｒ′またはＯであり； ＤはＣＲ′Ｒ′、Ｏ＝Ｃ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝ＣＨＲ′または結合で あり； Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオ ロメチルであり；かつ ａ、ｂ、ｄ及びｅは０〜４である］ の請求の範囲第１項に記載の化合物。
14. １４．ＢがＯであり、かつＤがＯ＝Ｃである請求の範囲第１３項に記載の化合物 。
15. １５．３−［４−（４−クロロベンゾイル）−ベンジルオキシ］−１−アザビシ クロ［２．２．２．］オクタンである請求の範囲第１４項に記載の化合物。
16. １６．ＢがＯであり、かつＤがＲ′Ｃ＝ＣＲ′である請求の範囲第１３項に記載 の化合物。
17. １７．３−［４−（２−（フェニル）エテニル−ベンジルオキシ］−１−アザビ シクロ［２．２．２．］オクタンである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
18. １８．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつＢがＣＲ′Ｒ′またはＯであり 、かつＤがＣＲ′Ｒ′、Ｏ＝Ｃ、Ｒ′Ｃ＝ＣＲ′または結合である請求の範囲第 ４項に記載の化合物。
19. １９．４−［４−（２−（Ｅ）−フェニルエテニル）−ベンジルオキシ］−１− アザトリシクロ［３．３．１．１３．Ｔ］デカン並びにそのアンチ異性体及びシ ン異性体である請求の範囲第１８項に記載の化合物。
20. ２０．４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］メトキシ−１− アザトリシクロ［３．３．１．１３．Ｔ］デカン並びにそのアンチ異性体及びシ ン異性体である請求の範囲第１８項に記載の化合物。
21. ２１．３−［４−（２−メチルチエン−５−オイル）ベンジルオキシ］−１−ア ザビシクロ［２．２．２．］オクタンである請求の範囲第４項に記載の化合物。
22. ２２．３−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］メトキシ−１− アザビシクロ［２．２．２．］オクタンである請求の範囲第４項に記載の化合物 。
23. ２３．コレステロール量の低下を要する患者にスクアレンシンセターゼインヒビ ター有効量の請求の範囲第１項に記載の式の化合物を投与することを特徴とする このような治療を要する患者のコレステロール量を低下し、または減少されたコ レステロール量を維持する方法。
24. ２４．コレステロール生合成の抑制を要する患者にスクアレンシンセターゼ抑制 に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴とするコレ ステロール生合成の抑制方法。
25. ２５．患者が低コレステロール血または低脂肪血の薬剤を必要とする請求の範囲 第２４項に記載の方法。
26. ２６．アテローム性動脈硬化症を治療するための請求の範囲第２５項に記載の方 法。
27. ２７．医薬担体と混合してスクアレンシンセターゼインヒビター有効量の請求の 範囲第１項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
28. ２８．ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼインヒビターを更に含む請求の範囲第２７項 に記載の医薬組成物。
29. ２９．ボラン錯体である請求の範囲第１項に記載の化合物。
30. ３０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｒＩ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、ａ及びｂは請求の範囲 第１項に記載のとおりであり、かつＱはＢｒ、Ｉ、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＭｇＢ ｒである）により表される化合物。
31. ３１．式▲数式、化学式、表等があります▼の請求の範囲第３０項に記載の化合 物。
32. ３２．式▲数式、化学式、表等があります▼の請求の範囲第３０項に記載の化合 物。