RO115519B1

RO115519B1 - Sulfuri, sulfoxizi si sulfone de 1-arilcicloalchil, procedeu pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin

Info

Publication number: RO115519B1
Application number: RO95-01958A
Authority: RO
Inventors: Paul John Harris; David John Heal
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-05-12
Filing date: 1994-05-07
Publication date: 2000-03-30
Also published as: NO305165B1; FI955429A0; LV11320A; TW318833B; SK140795A3; BG61913B1; FI955429A; MY110773A; KR100295264B1; DE69414264D1; BR9406577A; BG100127A; CZ290711B6; DE69414264T2; JP2004331669A; PL176400B1; HU211124A9; ATE172719T1; NO954542D0; NZ266776A

Description

Prezenta invenție se referă la sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1 -arilalchil, la un procedeu pentru prepararea acestora și la compoziții farmaceutice care îi conțin, utilizabili pentru tratamentul depresiei, anxietății, bolii lui Parkinson, a obezității, a tulburărilor de cunoștință, a acceselor de boală, a tulburărilor neurologice cum ar fi epilepsia și ca agenți neuroprotectivi pentru protejarea împotriva anumitor condiții cum ar fi atacurilor de apoplexie.

Sunt cunoscuți derivați de (l-arilciclobutil)alchilamină (brevete EP 111994, GB 2098602, US 5047432) care se utilizează în tratamentul bolii lui Parkinson (EP 282206)

Invenția lărgește gama derivaților de arilalchil, cu proprietăți superioare în tratamentul bolii lui Parkinson și altor afecțiuni, cu noi compuși care prezintă formula generală I:

în care m este □, 1 sau 2; n este 2, 3, 4 sau 5; X este carbonil sau o grupă cu formula II:

O H ^RS în care R₅ este un atom de hidrogen sau o grupă alchil care conține 1 până la 4 atomi de carbon; Y reprezintă o catenă alchilen care conține 1 sau 2 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon; Z reprezintă o catenă alchilen care conține 2 până la 5 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon; R reprezintă fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți cu halogen și anume fluor, clor, brom sau iod sau R este naftil și

Rt și R₂, care sunt identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil cu catenă lineară sau ramificată, care conține 1 până la 4 atomi de carbon, o grupă arilalchil, în care grupa alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon, cu condiția ca dacă Rt este benzii, R₂ este hidrogen sau metil, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I prin reacția unui compus cu formula IV:

coch₂g (IV) în care G este clor, brom sau iod, cu un compus cu formula V:

HS - Z - NRtR₂ (V) sau o sare a acestuia, în care R_q și R₂ au semnificațiile definte mai sus, în prezența unui alcoxid, în mediu de alcool, la temperatura ambiantă sau la temperatura ridicată.

Invenția constă și în compoziții farmaceutice, utilizate ca medicament pentru neuroprotecție sau pentru tratarea depresiei, anxietății, bolii lui Parkinson, obezității,

RO 115519 Bl tulburărilor de cunoștință, acceselor și tulburărilor neurologice, care sunt constituite dintr-o cantitate eficientă de punct de vedere terapeutic de compus cu formula I și un diluant sau o substanță purtătoare, acceptabilă farmaceutic.

Invenția prezintă avantaje, prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți 50 terapeutice superioare.

In compușii preferați cu formula I, m este O, 1 sau 2 și n este 3 sau 4.

In compușii preferați cu formula I, X este carbonil sau o grupă cu formula II în care R₃ este hidrogen.

In compușii preferați cu formula I, Y este metilen. 55

In compușii preferați cu formula I, Z este o catenă alchilen conținând 2, 3 sau 4 atomi de carbon, eventual substituit cu una sau mai multe grupe alchil, conținând 1 până la 3 atomi de carbon. In compușii preferați cu formula I, Z este o catenă alchilen conținând 2, 3 sau 4 atomi de carbon, eventual substituit cu una sau mai multe grupe metil. 60

In compușii preferați cu formula I, R este fenil substituit cu unul sau doi substituenți cu clor sau R este naftil. In compușii mai preferați cu formula I, R este 3clorfenil, 3,4-diclorfenil sau 2-naftil.

In compușii preferați cu formula I, R., este o grupă alchil conținând 1 până la 3 atomi de carbon sau este benzii, iar R₂ este o grupă alchil conținând 1 până la 3 atomi 65 de carbon. In compușii mai preferați cu formula I, R₁ și R₂ sunt amândoi metl sau etil sau R-! este benzii și R₂ este metil. In compușii deosebit de preferați cu formula I, Rt și R₂sunt ambii metil.

O grupă preferată de compuși cu formula I este reprezentată prin formula III:

și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestor compuși, în care m, η, X, Y, Z, R₁ și R₂ au semnificațiile descrise mai sus pentru formula I; și R₃ este halogen, de exemplu, fluor, clor, brom sau iod, iar R₄ este hidrogen sau halogen, de exemplu, fluor, clor, brom sau iod sau R₃ și R₄ împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați formează un inel de benzen condensat.

In compușii mai preferați cu formula III, R₃ este clor și R₄ este hidrogen, R₃ și R₄sunt ambii clor sau R₃ și R₄ împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați formează un inel de benzen condensat. In compușii deosebit de preferați cu formula III, R₃ este clor situat în poziția 3 pe inelul fenil și R₄ este hidrogen, R₃ și R₄ sunt ambii clor și sunt situați în pozițiile 3 și 4 pe inelul fenil respectiv sau R₃ și R₄ împreună cu inelul de fenil la care sunt atașați, formează o grupă 2-naftil.

Compușii cu formula I și III pot exista ca săruri cu acizi acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Exemple de astfel de săruri includ clorhidrații, bromhidrații, sulfații, metansulfonații, azotații, maleații, acetații, citrații, fumarații, tartrații, de exemplu, (+)tartrații, (-)-tartrații sau amestecuri ale acestora, incluzând amestecurile racemice, succinații, benzoații și sărurile cu aminoacizii, cum ar fi acidul glutamic. Compușii cu formula I și III și sărurile lor pot exista sub formă de solvați, de exemplu hidrați.

RO 115519 Bl

Anumiți compuși cu formulele I și III pot exista sub mai multe forme de cristalizare și amestecuri ale acestora.

Compușii cu formulele I și III pot conține unul sau mai multe centre chiralice. Dacă compușii cu formulele I și III conțin un un centru chiralic, compușii există în două forme enantiomere cât și amestecuri ale acestor enantiomeri. Enantiomerii individuali pot fi obținuți prin metode cunoscute. Astfel de metode includ în mod caracteristic dizolvarea cu formarea de săruri diastereomerice care pot fi separate, de exemplu, prin cristalizare; cu formarea de derivați diastereomeri sau complecși care pot fi separați, de exemplu, prin cristalizare, cromatografie gaz-lichid sau lichidă; prin reacția selectivă a unui enantiomer cu un reactiv specific pentru enantiomer, de exempu, esterificare enzimatică, oxidare sau reducere; sau prin cromatografie gaz-lichid sau lichidă, într-un mediu chiralic, de exemplu, pe un suport chiral de exemplu, silice, cu un ligand legat chiralic sau în prezența unui solvent chiralic. Se va înțelege că, dacă enantiomerul dorit este transformat într-o altă entitate chimică, prin una din procedurile descrise mai sus, este necesară o treaptă suplimentară pentru a elibera forma enantiomeră dorită. In mod alternativ, enantiomerii specifici pot fi sintetizați prin sinteză asimetrică, utilizând reactivi optic activi, substraturi, catalizatori sau solvenți sau prin transformarea unui enantiomer în celălalt, prin transformare asimetrică.

Atunci când compușii cu formula I și III conțin mai mult decât un centru chiralic, compușii pot exista în forme diastereoizomerice. Perechile diastereoizomerice pot fi separate prin metode cunoscute, de exemplu, prin cromatografie sau cristalizare și enantiomerii individuali în cadrul a fiecărei perechi pot fi separați așa cum s-a descris mai sus.

Compuși specifici cu formula I și III sunt: 1-[1-[3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etilsulfinil]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etilsulfonil]etanona;

1- [1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dietilamino]etiltio]etanona;

2- [2-[N-benzil-N-metilamino)etiltio]-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etiltio]etanol; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino]propiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol;

1- [1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)-2-metilpropiltio]etanona;

2- [2-(dimetilamino)etiltio]-1 -(1 -(2-naftil)ciclobutil]etanona; 1-[1-(3-clorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[4-(dimetilamino)butiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dipropilamino)propiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)-2-metilpropiltio]etanol; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclopentil]-2-[3-(dimetilamino]propiltio]etanona;

și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri.

Forme enantiomere specifice ale compușilor cu formula I și III sunt: (-]-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol; (+)-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol.

Compușii cu formula I în care m este □, X este carbonil și Y este metilen se pot

RO 115519 Bl prepara așa cum s-a arătat mai sus, prin reacția unui compus cu formula IV: COCH,G ^R_tZ5^H2'ⁿ (IV) în care G este o grupă scindabilă, de exemplu, halogen, ca clor, brom sau iod, cu un compus cu formula V:

HS-Z-NR^ (V) sau o sare a acestuia, în care R_n și R₂ au semnificațiile definte mai sus, în prezența unei baze, de exemplu, etoxid de sodiu.

Compușii cu formula IV în care G este halogen, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula VI cu un agent de halogenare, de exemplu, brom:

coch₃ ^R_ț^5^H2)n (VI)

Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula VII:

CN ^R_l!f4^H2>n (VII) cu un reactiv organometalic, de exemplu, cu un compus organolitiu, cu formula CH₃Li sau un reactiv Grignard, cum ar fi iodura de metilmagneziu, urmată de hidroliză.

Compușii cu formula VII în care n este 2,3,4 sau 5, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula VIII:

R - CH₂CN (VIII) cu un compus cu formula IX:

Y-(CH_a)_n-Y (IX) în care n este 2,3,4 sau 5 și Y este o grupă mobilă, de exemplu, brom, în prezența unei baze, de exemplu, hidrură de sodiu, hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu, eventual în prezența unui catalizator de transfer de fază, de exemplu, clorură de benziltrietilamoniu.

Compușii cu formula VII în care n este 3, pot fi preparați prin metoda descrisă în brevetul GB 2098602, prin alegerea unui reactant inițial adecvat.

Compușii cu formula V pot fi preparați prin hidroliză, de exemplu, hidroliză bazică a unui compus cu formula X sau a sării acestuia:

HN

HnN (X) în care Rt și R₂ au semnificațiile sus-menționate.

Compușii cu formula X pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XI:

A - Z - NR_nR₂ (XI)

140

145

150

155

160

165

170

175

180

RO 115519 Bl în care R₁ și R₂ au semnificațiile sus-menționate și A este o grupă mobilă, de exemplu, clor, brom sau iod, cu tiouree.

Compușii cu formula XI pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XII:

HO-Z-NR₁R₂ (XII] în care R₇ și R₂ au semnificațiile sus-menționate, cu un agent de halogenare, de exemplu, clorură de tionil.

Compușii cu formula I în care X este o grupă cu formula II se pot prepara prin reducerea unui compus cu formula I in care X este carbonil, de exemplu, borohidrura de sodiu, pentru a da compuși cu formula I în care R₅ este hidrogen sau prin reacția unui compus cu formula I în care X este carbonil, cu un reactiv organometalic, de exemplu, un compus organolitiu cu formula R₅Li, în care R₅ este alchil, pentru a da compuși în care R₅ este alchil.

Compușii cu formula I în care m este 1, pot fi preparați prin oxidarea unui compus cu formula I în care m este □ cu un agent de oxidare, de exemplu, monoperoxiftalat de magneziu.

Compușii cu formula I în care m este 2, pot fi preparați prin oxidarea unui compus cu formula I în care m este O sau 1, cu un agent de oxidare, de exemplu, permanganat de potasiu.

Compușii cu formula I în care m este □, X este carbonil și Y este etilen, pot fi preparați prin reacția de adiție a unui compus cu formula V cu un compus cu formula XIII:

(XIII)

Compușii cu formula XIII pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XIV:

OH (xiv) cu un agent de oxidare, de exemplu bioxid de mangan.

Compușii cu formula XIV pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XV:

CHO

R

(XV) cu un reactiv organometalic, de exemplu, un reactiv Grignard, cu formula CH₂=CHMgCI. Compușii cu formula XV pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula VII cu un agent de reducere adecvat, de exemplu, hidrură de diizobutilaluminiu, urmată de hidroliză.

Compușii cu formula III pot fi preparați în mod similar cu cel descris pentru compușii cu formula I.

RO 115519 Bl

Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor conform invenției, care au fost caracterizați prin una sau mai multe din următoarele proceduri: cromatografie gaz-lichid sau lichidă, de înaltă performanță, analiză elementară, spectrografie de rezonanță magnetică nucleară și spectroscopie în infraroșu.

Exemplul 1. Se prepară iodură de magneziu, sub atmosferă de azot, prin adăugarea prin picurare a unei soluții de 93,8 g iodură de metil în 1OO ml eter, la o suspensie agitată, de șpan de 15,9 g magneziu în 100 ml eter, la început la temperatura ambiantă și apoi, când a început reacția exotermă, la temperatura de reflux. După terminarea adăugării, amestecul este agitat timp de 30 min, apoi se adaugă, prin picurare, la temperatura ambiantă, o soluție de 100 g 1-(3,4-diclorfenilJciclobutan-carbonitril în 80 ml eter. Suspensia rezultată este agitată și încălzită sub reflux timp de 3 h, apoi se agită la temperatura ambiantă, sub atmosferă de azot, timp de 16 h. Produsul solid rezultat este colectat prin filtrare, spălat bine cu eter, apoi adăugat, în porțiuni, la un amestec răcit cu gheață, de 400 ml apă și 250 ml acid clorhidric concentrat. Amestecul rezultat este încălzit la 95°C, timp de 1 h, cu agitare din când în când, apoi este răcit la temperatura ambiantă. Produsul este extras de 6 x 150 ml eter, extractele se usucă peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, obținându-se 105 g de ulei care se distila pentru a se obține 89,6 g de 1-(1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]etanona, cu punct de fierbere 116-118°C/0,13 mbar.

La o soluție, sub agitare, de 89,6 g de 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]etanona de mai sus, într-un amestec de 120 ml metanol și 20 ml cloroform se adaugă o soluție de 18 ml brom în 80 ml cloroform, prin picurare, la 1O-15°C, timp de 1,5 h; după ce adăugarea este terminată, amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h, apoi turnat în apă cu gheață în exces. Stratul apos este separat și produsul se extrage în diclormetan (2 x 150 ml). Soluțiile organice reunite sunt spălate cu 2 x 200 ml soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu, apoi cu apă, se usucă peste clorură de calciu și solventul este eliminat sub vid, obținându-se un ulei. Uleiul este distilat pentru a da 88,31 g 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]etanona, cu punct de fierbere 148154°C/0,66 mbar.

Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 0,69 g sodiu și 60 ml etanol, la o suspensie, sub agitare, de 2,12 g clorhidrat de 2-(dimetilamino)etantiol în 30 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 4,8 g 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]etanonă, preparată ca mai sus, în 30 ml etanol, într-o singră porțiune, iar amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de încă 2 h. Amestecul este apoi agitat la 50°Ctimp de 1 h, iar solventul este eliminat sub vid. Reziduul este diluat cu 30 ml apă și produsul este extras cu 2 x 50 ml eter. Extractele se usucă peste sulfat de magneziu, iar solventul este eliminat sub vid, obținându-se 5,1 g ulei.

Uleiul de mai sus este dizolvat în eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos. Solventul este îndepărtat în vid și se obțin 5,1 g de ulei care este purificat prin cromatografie flash, peste silice, utilizând diclormetan, urmată de o amestecare cu 1:1 de acetat de etil și metanol ca eluanți. Fracțiunile adecvate au fost reunite, iar solvenții sunt eliminați sub vid, obținându-se 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino) etiltio]etanonă, sub formă de clorhidrat, ca 2,9 g de ulei.

Exemplul 2. Se dizolvă 1,7 g de 1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2230

235

240

245

250

255

260

265

270

RO 115519 Bl [dimetilamino)etiltio]-etanonă, preparată prin alcalinizarea clorhidratului obținut mai sus, în 10 ml etanol și se adaugă o soluție de 1,6 g monoperoxiftalat de magneziu hexahidratat, puritate 87%, în 75 ml apă. Se adaugă apoi 20 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h.

Solventul este eliminat în vid, reziduul este diluat cu apă și produsul este extras cu acetat de etil. Extractul este uscat peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, obținându-se 1,8 g ulei. Uleiul este dizolvat în etanol și soluția este saturată cu acid clorhidric pentru a se obține un solid care este colectat prin filtrare și cristalizat din etanol, obținându-se 0,5 g 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etilsulfinil]etanonă, sub formă de solid alb, punct topire 184-185°C.

Exemplul 3. Se adaugă o soluție de 1,2 g permanganat de potasiu în 40 ml apă la o soluție de 1,4 g de 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etiltio]etanonă, preparată prin bazificarea clorhidratului obținut mai sus, în exemplul 1, 0,1 g bromură de tetra-n butilamoniu și 10 ml acid acetic, în 30 ml toluen și amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 22 h. La amestec se adaugă o soluție apoasă, saturată de sulfit acid de sodiu, până ce culoarea purpurie dispare și soluția limpede, rezultată este neutralizată prin adăugare de carbonat de potasiu solid. Produsul este extras în toluen, extractele sunt uscate peste sulfat de magneziu, iar solventul este eliminat în vid, pentru a se obține 1,7 g de ulei.

Uleiul de mai sus se dizolvă în etanol și se adaugă o soluție eterică de acid clorhidric în exces. Soluția rezultată este evaporată și se obține un ulei care este triturat cu diclormetan, obținându-se 0,1 g clorhidrat de 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2(dimetilamino]etilsulfonil]-etanonă, sub formă de solid alb, cu punct topire 208-210°C.

Exemplul 4. Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 0,5 g sodiu și 40 ml etanol, la o soluție de 1,7 g clorhidrat de 2-dietilamino)etantiol în 30 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 3,2 g 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil]-ciclobutil]etanonă, preparată în mod similar cu cel descris în exemplul 1, în 30 ml etanol, într-o singură porțiune și amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 1,5 h. Solventul este eliminat în vid și reziduul este diluat cu 25 ml apă. Produsul este extras cu 2 x 50 ml eter, extractele se usucă peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, obținându-se 3,5 g ulei.

Uleiul de mai sus este purificat prin cromatografie flash peste silice, utilizând consecutiv, un amestec 1:1 de diclormetan și acetat de etil, acetat de etil și un amestec 9:1 de acetat de etil, acetat de etil și un amestec 9:1 de acetat de etil și metanol ca eluanți. Fracțiunile corespunzătoare se reunesc, iar solvenții se elimină în vid, obținânduse un ulei. Uleiul este dizolvat în 15 ml eter și soluția este saturată cu acid clorhidric. Se colectează un solid sub formă de cremă, prin filtrare, care se spală cu puțin eter și se usucă în vid, pentru a se obține 1,6 g clorhidrat de 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2(dimetilaminojetiltiojetanonă, cu punct topire 109-11O°C.

Exemplul 5. Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 0,2 g sodiu și 25 ml etanol, la o soluție de 1,8 g 2-(N-benzil-N-metilamino)etantiol în 20 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 3,2 g 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil)-ciclobutil]etanonă, preparată în mod similar cu cel descris în exemplul 1, în 20 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 3 h. Solventul este eliminat în vid și reziduul este diluat cu 15 ml apă. Produsul este extras cu diclormetan, extractele se usucă peste clorură de calciu și solventul este

RO 115519 Bl eliminat în vid, obținându-se un ulei. Uleiul este dizolvat în etanol și soluția este saturată cu acid clorhidric, obținându-se un solid, care se colectează prin filtrare, se spală cu puțin etanol și se usucă în vid, pentru a se obține 1,2 g de clorhidrat de 2-[2-(N-benzil-Nmetilamino]etiltio]-1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]etanonă, cu punct topire 159-163°C.

Exemplul 6. Un amestec de 2 g de 1 -[ 1 -(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2(dimetilaminojetiltioj-etanonă preparat prin bazificarea sării de clorhidrat obținute într-un mod similar cu cel descris în exemplul 1 și 2,2 g borohirură de sodiu în 80 ml propan-2ol se agită la temperatura ambiantă timp de 16 h.

Suspensia rezultată se diluează cu atenție, cu 15 ml acetonă, urmată de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu în exces. Amestecul rezultat este concentrat în vid, reziduul este diluat cu apă și produsul este extras în eter. Extractele se usucă peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, obținându-se un ulei. Uleiul se dizolvă în acetat de etil și soluția este saturată cu acid clorhidric. Soluția se diluează cu eter. □ rășină formată și lichidul supernatant se îndepărtează prin decantare și se lasă să se concentreze la temperatura ambiantă. Se depune un ulei care se separă prin decantarea lichidului. Uleiul este dizolvat în metanol și solventul este îndepărtat prin evaporare, rezultând 1,55 g clorhidrat de 1 -(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etiltio]etanol, sub formă de ulei incolor.

Exemplul 7. Un amestec de clorhidrat de 200 g 1-clor-3-(dimetilamino)propan, 98,1 g tiouree și 1 I etanol se agită și se încălzește sub reflux, timp de 25 h. Soluția este răcită la temepratura ambiantă și se adaugă acetat de etil până se obține o opalescență permanentă. Amestecul este lăsat la 4°C peste noapte, apoi filtrat, rezultând 283 g de diclorhidrat de S-[3-(dimetilamino)-propil]izotiouree, sub formă de solid incolor, cu punct de topire 155-159°C.

Diclorhidratul de S-[3-(dimetilamino)propil]izotiouree în cantitate de 283 g se dizolvă în 340 ml apă și soluția se acoperă cu un strat de eter. Amestecul este răcit în gheață și se adaugă prin picurare 97 ml de soluție apoasă 25% de hidroxid de sodiu. După adăugare, amestecul este agitat și încălzit sub reflux timp de 2 h. Soluția se răcește la temperatura ambiantă și produsul este extras în eter. Extractul se usucă peste sulfat de magneziu și solventul se elimină în vid, obținându-se 70,6 g de ulei limpede, din care o probă de 35 g se dizolvă în eter. Soluția rezultată este saturată cu acid clorhidric, obținându-se un solid incolor care este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid pentru obținerea a 21,2 g clorhidrat de 3-(dimetilamino)propantiol, cu punct topire 102-107 °C.

La o suspensie de 3,5 g clorhidrat de 3-(dimetilamino)propantiol, în 50 ml etanol se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 1,0 g sodiu și 60 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. S-a adăugat, într-o singură porțiune, o soluție de 9,35 g de 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]etanonă, preparată în mod similar ce cel descris în exemplul 1, în 30 ml etanol, iar amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 25 h. Solventul este eliminat în vid, rezultând un reziduu solid. Se adaugă 30 ml apă. Produsul se extrage cu acetat de etil, extractul se usucă peste sulfat de magneziu și solventul se elimină în vid, obținându-se 10,5 g de ulei. Uleiul se dizolvă în acetat de etil și soluția este saturată cu acid clorhidric. Solventul este eliminat în vid, rezultând 9,1 g de ulei care se purifică prin cromatografie flash, peste silice, utilizând ca eluant un amestec 1:1 de acetat de etil și metanol. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și solvenții sunt eliminați în vid, rămânând 5 g de ulei.

320

325

330

335

340

345

350

355

360

365

RO 115519 Bl

Uleiul de mai sus a fost rebazificat prin adăugarea la soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5M, în exces, iar baza liberă este extrasă cu 2 x 25 ml eter. Extractele sunt spălate cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu și solventul se elimină în vid, obținându-se un ulei. Uleiul se dizolvă în eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos, rezultând un solid alb care se colectează prin filtrare, se spală cu puțin eter și se usucă în vid, obținându-se 1,6 g de 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanonă, cu punct topire 115-118°C.

Exemplul 8. Se adaugă o soluție de 3,1 g permanganat de potasiu în 95 ml apă, la un amestec de 3,4 g de 1-(1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltiojetanonă, preparată prin bazificarea sării de clorhidrat obținută în mod similar cu cu cel descris în exemplul 7, 0,3 g bromură de tetra-n butilamoniu, 25 ml acid acetic și 80 ml toluen, iar amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 72 h. Se adaugă circa 1OO ml soluție saturată de metabisulfit de sodiu la soluția cafenie rezultată până ce culoarea se schimbă în portocaliu, apoi amestecul este neutralizat prin adăugarea de carbonat de potasiu solid.

Produsul este extras cu 3 χ 3OO ml acetat de etil (filtrarea este necesară pentru îndepărtarea solidelor care interferează], extractele sunt reunite, uscate peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, rezultând 3,7 g de ulei cafeniu.

Uleiul este purificat prin cromatografie flash peste silice, utilizând un amestec 4:1 de toluen și trietilamină, urmată de un amestec 1:1 de toluen și trietilamină ca eluanți, fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și solvenții sunt eliminați în vid, rezultând 0,7 g de ulei cafeniu care cristalizează în repaos.

Solidul este dizolvat într-un amestec de 50 ml eter etilic și 8 ml acetat de etil și soluția rezultată se filtrează, se răcește și se aaturează cu acid clorhidric gazos. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, se usucă în vid la 40°C, timp de 24 h apoi se macină și se reusucă în vid la 40°C, timp de încă 24 h, rezultând 0,4 g clorhidrat de 1-(1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino]propilsulfonil]etanonă, sub formă de solid alb, cu punct topire 168-176 °C.

Exemplul 9. 0 soluție de 4,6 g 1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino]propiltioj-etanonă, preparată prin bazificarea sării de clorhidrat obținută în mod similar cu cel descris în exemplul 7, în 75 ml propan-2-ol, se adaugă prin picurare la o suspensie, sub agitare, de 4,8 g borohidrură de sodiu în 100 ml propan-2-ol, la temperatura ambiantă, sub atmosferă de azot și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 93 h.

Suspensia rezultată se diluează, cu atenție, cu 33 ml acetonă, urmată de 100 ml soluție apoasă, saturată, de clorură de amoniu.

Amestecul neutru rezultat este concentrat în vid, reziduul este diluat cu 100 ml apă și produsul se extrage cu 3 x 200 ml eter. Extractele sunt reunite, uscate peste sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat în vid, rezultând 4 g de ulei galben.

Produsul este purificat prin cromatografie flash, peste silice, utilizând ca eluenți, un amestec de 9:1 de diclormetan și spirt metilat industrial (IMS), urmat de un amestec 4:1, apoi 1:1 de diclormetan și IMS. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și solvenții sunt eliminați în vid, obținându-se 1,44 g de 1 -(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3(dimetilamino)propiltio]etanol, sub formă de ulei verde deschis.

Exemplul 10. Un amestec de 200 g clorhidrat de 1-clor-3-(dimetilamino)-2metilpropan, 97,3 g de tiouree și 950 ml etanol se agită și se încălzește sub reflux, timp

RO 115519 Bl de 72 h. Soluția este lăsată să se răcească și solventul este îndepărtat în vid. Reziduul este dizolvat într-un volum mic de etanol și se adaugă eter până ce se observă prima opalescență permanentă. Amestecul este lăsat la 4°C timp de 16 h. Solventul este îndepărtat în vid pentru a se produce un solid parafinos/uleios care se usucă în vid peste 415 clorură de calciu, timp de 48 h, apoi se triturează cu propan-2-ol. Solidul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu propan-2-ol și se usucă în vid, obținându-se astfel 90 g de diclorhidrat de S-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil]izotiouree, sub formă de solid cafeniu deschis.

□ soluție de 19,3 g hidroxid de sodiu în 20 ml apă este adăugată, prin picurare, 420 la 0°C, la o soluție agitată de 60 g de diclorhidrat de S-[3-(dimetilamino)-2metilpropil]izotiouree, în 1Q0 ml apă. Amestecul agitat este încălzit la 90°C, timp de 2 h și lăsat să se răcească. Produsul este extras cu 4 x 70 ml eter, extractele reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat în vid. Uleiul rezidual este dizolvat în eter și soluția se saturează cu acid clorhidric gazos. Solidul rezultat se 425 colectează prin filtrare, se spală cu eter și se usucă în vid, peste pentoxid de fosfor, timp de 24 h, obținându-se astfel 30 g de clorhidrat de 3-(dimetilamino]-2-metilpropantiol, sub formă de solid alb.

□ soluție de etoxid de sodiu, preparată din 3 g sodiu în 300 ml etanol, se adaugă la o suspensie de 10,3 g clorhidrat de 3-(dimetilamino)-2-metilpropantiol, în 150 ml 430 etanol, sub azot, la temperatura ambiantă, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h, la acesta se adaugă o soluție de 20,4 g de 2-brom-1-[1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]etanonă, preparată în mod similar cu cel descris în exemplul 1, în 130 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Solventul este eliminat în vid și reziduul este diluat cu 150 ml apă. Produsul este extras cu 4 x 435 100 ml diclormetan, extractele reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat în vid. Reziduul este dizolvat în eter și soluția se saturează cu acid clorhidric gazos. Solidul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se usucă în vid, timp de 24 h. Solidul se cristalizează dintr-un amestec 2:1 de acetat de etil și propan-2-ol, obținându-se astfel 0,55 g de clorhidrat de 1-[1-(3,4-diclorfenil)-2-[3-dimetilamino)-2- 440 metilpropiltio]etanonă, sub formă de solid alb, cu punct de topire 136-137°C.

Exemplul 11. Se prepară iodură de metilmagneziu, sub atmosferă de azot, prin adăugarea, prin picurare, dintr-o soluție de 48,3 g iodură de metil în 72 ml eter, la o soluție, sub agitare, de 8,2 g șpan de magneziu în 60 ml eter, la început la temperatura ambiantă, apoi când a început reacția exotermică, la temperatura de reflux. După 445 adăugare, amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 30 min și se adaugă o soluție de 48,2 g 1-(2-naftil)ciclobutancarbonitril în 100 ml toluen, prin picurare, la temperatura ambiantă. Amestecul rezultat este agitat la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Solidul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se adaugă, în porțiuni, la un amestec de 125 ml acid clorhidric concentrat și 200 ml apă. Amestecul 450 rezultat este încălzit la circa 95°C, timp de 10 min, este răcit și produsul este extras cu 3 x 200 ml toluen. Extractele se spală cu 200 ml apă, se usucă peste sulfat de magneziu și solventul este evacuat sub vid, rezultând 45 g ulei. Uleiul este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 40-60°C), rezultând un solid care se colectează prin filtrare și se usucă în vid, obținându-se 35 g de 1-[1-(2-naftil)ciclobutil]etanonă. 455

O soluție de 4,3 ml brom în 20 ml cloroform se adaugă, prin picurare, timp de 30 min, la 10-15°C, la o soluție sub agitare de 20 g 1-t1-(2-naftil)ciclobutil]etanonă, într

RO 115519 Bl un amestec de 20 ml metanol și 30 ml cloroform. Amestecul rezultat este agitat la temperatura ambiantă, timp de 1,5 h, se toarnă în 300 ml apă cu gheață și produsul este extras cu 3 x 150 ml diclormetan. Extractele sunt spălate cu soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu, apoi cu apă, se usucă peste clorură de calciu și solventul este evacuat sub vid, rezultând 24,0 g 2-brom-1-[1-(2-naftil]ciclobutil]etanonă, sub formă de ulei.

O soluție de etoxid de sodiu, preparată din 6,5 g sodiu și 100 ml etanol, se adaugă la o suspensie de 6,4 g clorhidrat de 2-(dimetilamino]etantiol în 10 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 19,5 g 2-brom-1-[1-(2-naftil)-ciclobutil]etanonă, preparată așa cum s-a descris mai sus, în 50 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Solventul este eliminat sub vid, iar reziduul este diluat cu 200 ml apă. Produsul este extras cu 2 x 200 ml acetat de etil, iar extractele sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat în vid, rezultând 11,0 g de ulei. Uleiul este dizolvat în acetat de etil și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos. Se îndepărtează apoi solventul în vid, rezultând

8,5 g de ulei, care este triturat cu un amestec de propan-2-ol, eter și acetat de etil, rezultând un solid. Solidul este colectat prin filtrare și uscat în vid, obținându-se 1,7 g clorhidrat de 2-[2-(dimetilamino]etiltio]-1-[1-(2-naftil)ciclobutil)etanonă, sub formă de solid cremos, cu punct topire 95-102 °C.

Exemplul 12. Se adaugă, prin picurare, 138 ml soluție 3M de iodură de metilmagneziu în eteer, la o soluție, sub agitare, de 53 g 1-(3-clorfenil)ciclobutancarbonitril în 100 ml, sub azot, la 0°C. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, se spală bine cu eter, apoi este adăugat în porțiuni, la un amestec răcit cu 200 ml apă cu gheață și 125 ml acid clorhidric concentrat. Suspensia galbenă rezultată este încălzită la 95°C, timp de 1 h, cu agitare ocazională și apoi este răcită la temperatura ambiantă. Produsul se extrage în 5 x 100 ml eter și extractele reunite se spală cu 2 x 100 ml apă, se usucă peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, rezultând un ulei, din care după distilare s-au obținut 47,6 g 1-[1-(3-clorfenil)ciclobutil]etanonă, cu punct fierbere 108-109°C/2 mbar.

Se adaugă, prin picurare, o soluție de 9,9 ml brom în 50 ml diclormetan, la ΙΟΙ 5°C, timp de 3 h, la o soluție, sub agitare, de 38 g 1-[1-(3-clorfenil)ciclobutil)etanonă, într-un amestec de 75 ml metanol și 15 ml diclormetan. După terminarea adăugării, amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2,5 h, apoi se toarnă într-un exces de apă cu gheață. Stratul apos este separat și produsul este extras în 3 x 90 ml diclormetan. Soluțiile organice, reunite, sunt spălate cu 2 x 100 ml soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu și 100 ml apă, se usucă peste clorură de calciu și solventul este eliminat sub vid, rămânând 47 g 2-brom-1-[1-(3-clorfenil]ciclobutil)etanonă, sub formă de ulei. Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 5,3 g sodiu și 500 ml etanol, la o suspensie, sub agitare, de 16,2 g clorhidrat de 3-(dimetilaminojpropantiol, preparat în mod similar cu cel descris în exemplul 7, în 250 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă, într-o singura porțiune, o soluție de 30 g de 2-brom-1-[1-(3-clorfenil)ciclobutil]etanonă, în 130 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 24 h. Solventul este eliminat sub vid, iar reziduul este diluat cu 200 ml apă. Produsul este extras cu 4 x 100 ml diclormetan. Extractele reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat în vid, rezultând 31 g de ulei roșu cafeniu.

RO 115519 Bl □ probă din uleiul de mai sus este dizolvat în eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos. Se îndepărtează apoi solventul în vid și reziduul este triturat cu eter. Solidul rezultat este colectat prin filtrare și cristalizat din propan-2-ol/eter, obținându-se 1,7 g clorhidrat de 1-[1-(3-clorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanonă, sub formă de solid alb, cu punct topire 66-68°C.

Exemplul 13. Se adaugă, prin picurare, 88,5 g 4-(dimetilamino)butanol, la O°C, timp de 2 h, la 93,4 g clorură de tionil, sub agitare, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h și se toarnă în 5OO ml etanol. Soluția agitată este încălzită sub reflux timp de 10 min, apoi solventul este eliminat în vid. Reziduul solid cristalizează din etanol sub formă de solid alb, care se colectează prin filtrare, se spală cu etanol și se usucă în vid, la temperatura ambiantă, timp de 24 h, rezultând 115 g de clorhidrat de 1-clor-4-(dimetilamino]butan, sub formă de solid alb, cu punct topire 100105°C.

Un amestec agitat de 115 g de clorhidrat de 1-clor-4-(dimetilamino]butan, 51,9 g tiouree și 500 ml etanol este încălzit sub reflux, timp de 24 h și apoi este lăsat în repaos la 4°C, timp de 24 h. Solidul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se usucă în vid, la temperatura ambiantă, timp de 24 h, rezultând 115 g de diclorhidrat de S-(4-(dimetilamino)-butil]izotiouree, sub formă de solid aproape alb, cu punct topire 179-182°C.

Se adaugă o soluție de 16,4 g hidroxid de sodiu în 16,5 ml apă, prin picurare, sub azot, la 0°C, la o soluție agitată de 51 g de diclorhidrat de S-(4-(dimetilamino)butiljizotiouree, în 60 ml apă, apoi amestecul este încălzit la 95°C, timp de 2 h și lăsat să se răcească la temperatura ambiantă. Se adaugă 100 ml apă și produsul este extras cu 50 ml eter, 3 x 50 ml diclormetan și 2 x 50 ml eter. Soluțiile organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, apoi solvenții sunt eliminați în vid. Reziduul se dizolvă in eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos. Solidul rezultat se colectează prin filtrare și se usucă în vid, la temperatura ambiantă, rezultând 21 g de clorhidrat de 4(dimetilamino)-butantiol, sub formă de solid alb, care poate fi utilizat fără purificare ulterioară.

Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 1,6 g sodiu și 175 ml etanol, la temperatura ambiantă, sub azot, la o suspensie, sub agitare, de 5,5 g clorhidrat de 4-(dimetilamino)butantiol în 75 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 11 g 2-brom-1-[ 1-(3,4diclorfenil]ciclobutil]etanonă, preparată așa cum s-a descris mai sus, în exemplul 1, în 40 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 48 h. Solventul este eliminat sub vid, iar reziduul este diluat cu 200 ml apă. Produsul este extras cu 4 x 90 ml diclormetan, iar extractele reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat în vid. Uleiul rezidual este purificat prin cromatografie în coloană, peste silice, utilizând ca eluant, un amestec 9:1 de toluen și trietilamină. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și solvenții sunt eliminați în vid. Reziduul se dizolvă în eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter, uscat în vid peste pentoxid de fosfor, timp de 24 h și recristalizat dintr-un amestec 4:1 de acetat de etil și etanol. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu acetat de etil și uscat în vid, la temperatura ambiantă,

505

510

515

520

525

530

535

540

545

RO 115519 Bl peste pentoxid de fosfor, timp de 48 h, rezultând 5,6 g clorhidrat de 1-(1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]-2-[4-(dimetilamino)butiltio]etanonă, sub formă de solid alb, cu punct topire 129-13O°C.

Exemplul 14. Se adaugă 32,9 g de 3-(dipropilamino)propanol, prin picurare, la O°C, timp de 1,5 h, la 15,7 ml clorură de tionil, sub agitare. După terminarea adăugării, amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 2 h și apoi este turnat în 250 ml etanol. Amestecul agitat este încălzit la reflux timp de 10 min și apoi solventul este eliminat în vid, rezultând 42 g clorhidrat de 1-clor-3-(dipropilamino]propan, sub formă de solid aproape alb, care se utilizează în continuare, fără purificare.

Un amestec, sub agitare, de 42 g clorhidrat de 1-clor-3-(dipropilamino]propan,

15,5 g tiouree și 250 ml etanol se încălzește sub reflux, timp de 24 h și apoi este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă. Se adaugă acetat de etil până ce se observă o opalescență slabă, apoi amestecul este lasat la 4°C, timp de 24 h. După acest timp se depune un ulei, care este izolat prin decantare de cea mai mare parte de solvent, urmată de eliminarea solventului rămas în vid. Uleiul este triturat cu etanol, solventul este eliminat prin decantare, iar reziduul este uscat în vid, la temperatura ambiantă, timp de 24 h, rezultând un solid cafeniu deschis. Soluția de etanol, decantată de ulei, este concentrată în vid, iar reziduul este triturat cu etanol, așa cum s-a descris mai sus, obținându-se o a doua recoltare de solid cafeniu deschis. Soluția de etanol, rămasă după izolarea celei de a doua recolte, este concentrată în vid și reziduul este triturat cu propan-2-ol, rezultând o a treia recoltă de solid. Cele trei recolte sunt reunite, obținânduse 51 g de diclorhidrat de S-[3-(dipropilamino)propil]izotiouree, sub formă de solid de culoare cafenie, palidă, cu punct topire 143-145°C.

Se adaugă, prin picurare, 11 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 25M, laO°C, sub atmosferă de azot, la o soluție agitată de 40 g de diclorhidrat de S-[3(dipropilaminoj-propiljizotiouree, în 100 ml apă, apoi amestecul este agitat la 95°C, timp de 2 h și lasat să se răcească la temperatura ambiantă. Produsul este extras cu 4 x 70 ml eter, extractele sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid. Reziduul se dizolvă în eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos, rezultând o cantitate mică de solid alb, care se colectează prin filtrare. Filtratul este concentrat în vid și reziduul este combinat cu solidul alb și se dizolvă în etanol. Soluția este saturată cu acid clorhidric gazos și solventul este eliminat în vid , rezultând 18,3g de 3(dipropilamino)propantiol, sub formă de semisolid incolor, care se utilizează în continuare, fără purificare.

Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 1,6 g sodiu și 175 ml etanol, la temperatura ambiantă, sub azot, la o suspensie, sub agitare, de 7 g clorhidrat de 3-(dipropilamino)propantiol brut în 75 ml etanol și amestecul se agită la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 10,6 g 2-brom-1-(1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]etanonă, preparată așa cum s-a descris mai sus, în exemplul 1, în 40 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 24 h. Solventul este eliminat sub vid, iar reziduul este diluat cu 100 ml apă și produsul este extras cu 4 x 75 ml diclormetan. Extractele reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu, solventul este îndepărtat în vid, iar reziduul este purificat prin cromatografie în coloană, peste silice, utilizând ca eluant, un amestec 19:1 de toluen și trietilamină. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și solvenții sunt eliminați în vid, rezultând 1 -[ 1 -(3,4-diclorfeRO 115519 Bl nil)ciclobutil]-2-[3-(dipropilamino)propiltio]etanonă, sub formă de ulei galben pal, în cantitate de 5,5 g

Exemplul 15. O soluție de 0,65 g acid fumărie în 20 ml etanol fierbinte se adaugă la o soluție de 2,1 g de 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino]propiltiojetanonă, preparată prin bazificarea sării de clorhidrat obținută în mod similarcu cel descris în exemplul 7, în 10 ml eter și amestecul este lăsat în repaos la 4°C, timp de 96 h. Nu precipită solid, astfel că solvenții se elimină in vid, rezultând un ulei cafeniu, care se triturează cu eter de petrol (punct de fierbere 4O-60°C], Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter, uscat în vid, la temperatura ambiantă, timp de 18 h și recristalizat dintr-un amestec 3:2 de acetat de etil și eter de petrol (punct de fierbere 60-80°C). Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter de petrol (punct de fierbere 60-80°C) și uscat în vid, la temperatura ambiantă, timp de 18 h, rezultând 1,1 g de fumarat de 1 -(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltiojetanonă, cu punct topire 100-103°C.

Exemplul 16. 3,2 g borohidrură de sodiu, în porțiuni, la 0°C, sub atmosferă de azot, la o soluție agitată de 16 g de 1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilaminojpropiltioj-etanonă, preparată prin bazificarea sării de clorhidrat obținută în mod similar cu cel descris în exemplul 7, în 200 ml metanol, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 7 zile și diluat cu 350 ml apă. Produsul se extrage cu 4 x 100 ml diclormetan și extractele sunt spălate cu 100 ml apă și 100 ml soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și solventul este eliminat în vid, rezultând un ulei verde. Uleiul este separat prin cromatografie în lichid, de înaltă performanță, chirală, la scara de preparare, rezultând 3,5 g (-)-1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol, sub formă de ulei, cu [a]²⁵°% = -8,615° (c=1; etanol) și 3,4 g de (+)-1[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol, sub formă de ulei, cu [α]²⁵°% =+9,740° (c=1; etanol).

Se adaugă o soluție de 1,77 g acid citric în 10 ml etanol fierbinte la o soluție de 3,42 g de (-)-1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol, în 30 ml eter, iar amestecul este lăsat la 4°C, timp de 18 h. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid, la temperatura ambiantă, timp de 24 h, obținânduse citrat de (-)-1-(1-{3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-(3-(dimetilamino)propiltio]etanol, în cantitate de 3,9 g, sub formă de solid alb, cu punct topire 109-115°C; [a]^{25 C} _D = -10,17° (c=1; metanol).

Exemplul 17. Se adaugă o soluție de 1,73 g acid citric în 10 ml etanol fierbinte la o soluție de 3,29 g de (+)-1-(1 -(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltiojetanol, preparat conform exemplului 16, în 30 ml eter, iar amestecul este lăsat la 4°C, timp de 18 h. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid, la temperatura ambiantă, timp de 24 h, obținându-se citrat de (+)-1-(1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol, în cantitate de 3,8 g, sub formă de solid alb, cu punct topire 109-115°C; [α]²⁵°% = +10,88° (c=1; metanol).

Exemplul 18. Un amestec, sub agitare, de 305,7 g clorhidrat de 1-clor-3(dimetilamino)propa, 150 g tiouree și 1530 ml etanol este încălzit sub reflux, timp de 24 h, apoi răcit la temperatura ambiantă. Se adaugă acetat de etil până ce se observă o opalescență slabă, apoi amestecul este lăsat în repaos la 4°C, timp de 72 h. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu acetat de etil și uscat în vid, la 40°C,

595

600

605

610

615

620

625

630

635

RO 115519 Bl obținându-se diclorhidrat de S-[3-(dimetilamino )propil]izotiouree, sub formă de solid alb, în cantitate de 403 g, cu punct de topire 155-157°C.

O soluție de 250 g hidroxid de sodiu în 250 ml apă este adăugată, la mai puțin de 25°C, timp de 10 min, la o soluție, sub agitare, de 731 g diclorhidrat de S-[3(dimetilamino) propil]izotiouree, preparată in mod similar cu cel descris mai sus) în 770 ml apă, apoi amestecul este agitat la 95°C, timp de 3 h și răcit la 1O°C. Produsul se extrage cu 4 x 500 ml diclormetan, extractele se reunesc, iar solventul este eliminat în vid. Reziduul se dizolvă în 1 I de eter, soluția se decantează și se separă de un reziduu alb, solid, iar solventul este eliminat în vid, rezultând 362,7 g de ulei incolor. Uleiul este adăugat, prin picurare, timp de 20 min, la mai puțin de 15°C, la 650 ml soluție de acid clorhidric 5M, apoi amestecul este concentrat în vid la 7O°C, rezultând un solid alb. Solidul este diluat cu 1 I de propan-2-ol și solventul este eliminat în vid, apoi reziduul este diluat cu 1 I de toluen și solventul este eliminat în vid. Reziduul se triturează cu 1 I de eter și solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid, la 40°C, timp de 3 zile, la temperatura ambiantă, peste pentoxid de fosfor, timp de 5 zile, rezultând 405,9 g de clorhidrat de 3-(dimetilamino) propantiol, sub formă de solid alb, cu punct de topire 81-84°C.

Se adaugă o soluție 163,6 g de 1-(3,4-diclorfenil)ciclobutancarbonitril în 130 ml eter, prin picurare, timp de 0,5 h, la temperatura ambiantă, sub azot, la 300 ml soluție 3M de iodură de metilmagneziu în eter, apoi amestecul este încălzit sub reflux, timp de 1 h, diluat cu 100 ml eter, încălzit sub reflux, încă 2,5 h, apoi agitat la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat bine cu eter și adăugat, în porțiuni, la mai puțin de 20°C, la un amestec, sub agitare de 410 ml acid clorhidric concentrat și 650 ml apă. Amestecul este încălzit la 95°C, timp de 0,5 h, cu agitare, din când în când, apoi este răcit la temperatura ambiantă. Produsul se extrage cu 3 x 200 ml diclormetan, extractele reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, rezultând 172,7 g 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-etanonă, sub formă de ulei roșu închis, care este utilizat în continuare, fără purificare.

Se adaugă o soluție de 96 ml brom în 427 ml cloroform, prin picurare, la ΙΟΙ 5°C, timp de 1,5 h, la o soluție agitată de 477,2 g 1-[ 1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]etanonă, preparată în mod similar cu cel descris mai sus, într-un amestec de 643 ml metanol și 107 ml cloroform. După terminarea adăugării, amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 3 h, apoi turnat în 2 I de apă cu gheață. Stratul apos este separat și spălat cu 3 x 500 ml diclormetan, apoi soluțiile organice reunite sunt spălate cu 2 x 400 ml soluție apoasă, saturată de bicarbonat de sodiu și 500 ml apă, uscate peste clorură de calciu și solvenții sunt eliminați în vid, rezultând 593,5 g de 2brom-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]etanonă, sub formă de ulei portocaliu, care este utilizat în continuare, fără purificare.

□ soluție de 235,6 g de 3-(dimetilamino)propantiol, preparată prin bazificarea sării de clorhidrat, în 1 I etanol, este adăugată, prin picurare, la temperatura ambiantă, la o soluție agitată de etoxid de sodiu, preparată din 50 g sodiu și 2 I etanol, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 817,4 g de 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]etanonă, preparatăîn mod similar cu cel descris mai sus, în etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Solventul este eliminat în vid, iar reziduul solid este diluat cu 2 I apă. Produsul se extrage cu 3 x 500 ml diclormetan, extractele reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul

RO 115519 Bl

685 este eliminat în vid. Reziduul se dizolvă in eter, soluția este decantată și separată de o rășină insolubilă, iar solventul este eliminat în vid, rămânând 713 g de ulei portocaliu. Uleiul se dizolvă în 3,5 I de eter de petrol (punct de fierbere 6O-8O°C), se adaugă mangal și sulfat de magneziu, amestecul se filtrează prin celită și solventul este eliminat în vid, rămânând 713 g de ulei portocaliu. Uleiul se adaugă, la mai puțin de 2O°C, la un amestec, sub agitare de 255 ml acid clorhidric concentrat și 1750 ml apă, apoi amestecul este concentrat în vid la 50°C. Reziduul este diluat în mod repetat cu toluen și concentrat în vid, până când toată apa este eliminată, apoi reziduul este triturat cu

2,5 I eter. Eterul este eliminat prin decantare și reziduul este dizolvat în 2,5 I acetat de etil. Se adaugă 5 I de eter, iar solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter, suspendat în 2,5 I acetat de etil, colectat prin filtrare, spălat cu acetat de etil și uscat în vid, la 50°C, pentru a se obține clorhidrat de 1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3(dimetilamino]propiltio]etanonă brută, sub formă de solid cremos, in cantitate de 425 g.

Prin repetarea acestui protocol la scara de aproximativ 1 /2 se obține încă o cantitate de produs brut, de 313 g, sub formă de solid cremos.

Cele două recoltări de solid impus se reunesc, se dizolvă în 2,5 I apă și se aduc la pH 9 prin adaus de carbonat de sodiu solid. Baza liberă este extrasă cu 3 x 500 ml diclormetan și solventul este eliminat în vid. Rășina rezultată este repartizată între apă și acetat de etil; se formează o emulsie și astfel amestecul este filtrat prin celită, apoi stratul organic este separat, uscat peste sulfat de sodiu și solventul este eliminat în vid, rămânând 638 g de ulei cafeniu. Uleiul este purificat în porțiuni de 50 g prin filtrare prin silice, utilizând un amestec 9:1 de diclormetan și metanol drept eluant. Fracțiunile corespunzătoare sunt combinate și solvenții sunt eliminați în vid, rezultând 484,3 g de ulei portocaliu deschis. Uleiul se adaugă, la mai puțin de 20°C, la un amestec, sub agitare, de 173 ml acid clorhidric concentrat și 415 ml apă, apoi amestecul este concentrat în vid. Reziduul este uscat prin diluare în mod repetat cu toluen eliminarea solventului în vid, apoi rășina rezultată este dizolvată in 500 ml acetat de etil și diluată cu 2,5 I eter. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid, la 45°C, pentru a se obține clorhidrat de 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilaminoJpropiltiojetanonă brută, sub formă de solid cremos, in cantitate de 507,1 g.

□ cantitate de 480 g de clorhidrat de 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3(dimetilamino)-propiltiojetanonă se suspendă într-un exces de soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu, amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 0,5 h, apoi baza liberă se extrage cu diclormetan. Extractele sunt uscate peste sulfat de sodiu și solventul este eliminat în vid, rămânând 415 g de ulei cafeniu. Uleiul se dizolvă în 1700 ml eter și se adaugă la o soluție de 210 g acid clorhidric în 3200 ml etanol fierbinte, apoi amestecul este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă și se lasă in repaos la 4°C, timp de 48 h, după care se depune un solid cafeniu deschis. Lichidul supernatant este separat și eliminat prin decantare, reziduul este diluat cu 300 ml etanol, iar amestecul este încălzit cu atenție pentru a se desface masa cristalină. Produsul este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid și recristalizat din etanol. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu etanol și uscat în vid, la 50°C, pentru a se obține citrat de 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino]propiltio]etanonă, sub formă de solid cremos, în cantitate de 410 g, cu punct topire 103-105°C

Exemplul 19. Lichidele mumă rămase după izolarea produsului descris în exemplul 10 sunt concentrate în vid și reziduul este diluat cu apă și alcalinizat prin adaus

690

695

700

705

710

715

720

725

RO 115519 Bl de soluție apoasă 5M de hidroxid de sodiu. Produsul este extras în eter și extractele sunt spălate cu apă, uscate peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid, rămânând 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)-2-metilpropiltio]etanonă, sub formă de ulei galben deschis. □ probă de 4 g din acest ulei se dizolvă în 40 ml etanol și se adaugă 0,8 g borohidrură de sodiu, în porțiuni, sub atmosferă de azot, la O°C. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 7 zile și apoi se diluează cu 120 ml apă. Produsul este extras cu 4 x 50 ml diclormetan, apoi extractele reunite sunt spălate cu 50 ml apă 50 ml soluție apoasă de clorură de sodiu, uscate peste sulfat de sodiu și solventul este eliminat în vid, rămânând 4,2 g de ulei incolor.

Uleiul se dizolvă în eter și soluția este saturată cu acid clorhidric gazos, obținânduse un solid care a fost colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid peste pentoxid de fosfor, timp de 72 h. Solidul alb, rezultat, este higroscopic, astfel că trebuie dizolvat în apă și alcalinizat prin adaus de soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu. Produsul se extrage cu 3 x 50 ml diclormetan și extractele reunite se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu și solventul este eliminat în vid, rămânând 3 g 1-(1-(3,4diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)-2-metil-propiltio]etanol, sub formă de ulei verde deschis.

Exemplul 20. Se adaugă 106 ml de 1,4-dibrombutan, prin picurare, timp de 1 h, la 7O-8O°C, sub atmosferă de azot, la un amestec, sub agitare, de 150 g 3,4diclorfenilacetonitril, 2 g de clorură de benziltrietilamoniu și 300 ml soluție apoasă 50% de hidroxid de sodiu. După terminarea adăugării, amestecul este agitat la 7O-8I3°C, timp de 2 h, apoi este răcit la temperatura ambiantă. Se adaugă 400 ml de eter și 200 ml apă și straturile sunt separate. Stratul apos este spălat cu 2 x 200 ml eter, apoi soluțiile organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid. Reziduul este distilat pentru a se obține 135 g de 1 -(3,4-diclorfenil)ciclopentancarbonitril, sub formă de ulei galben deschis, cu punct de fierbere 132140°C/0,4 mbar. Se adaugă 100 ml soluție 3M de iodură de metilmagneziu în eter, prin picurare, la 0°C, sub atmosferă de azot, la o soluție, sub agitare, de 48 g de 1-(3,4diclorfenilj-ciclopentancarbonitril, în 100 ml eter, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 24 h. Solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter și adăugat în porțiuni la un amestec rece de 200 ml gheață cu apă și 125 ml acid clorhidric concentrat. Amestecul este încălzit la 95°C, timp de 1 h, apoi este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă. Produsul se extrage cu 5 x 100 ml eter și extractele reunite se spală cu 2 x 100 ml, se usucă peste sulfat de magneziu și solventul este eliminat în vid. Reziduul este distilat pentru a se obține 31,9 g de 1-(1-(3,4diclorfenil]ciclopentil]etanonă, sub formă de ulei galben deschis, cu punct de fierbere 124-128°C/0,5 mbar.

Se adaugă 6,1 ml soluție de brom în 50 ml diclormetan, prin picurare, timp de 3 h, la 1O-15°C, sub atmosferă de azot, la o soluție, sub agitare, de 31,9 g de 1-[1(3,4-diclorfenil)-ciclopentil]etanonă, într-un amestec de 60 ml metanol și 10 ml diclormetan, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 2,5 h și turnat într-un exces de apă cu gheață. Stratul apos este separat și spălat cu 3 x 100 ml diclormetan, apoi soluțiile organice reunite se spală cu 2 x 100 ml soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu și 100 ml apă, se usucă peste clorură de calciu și solventul este eliminat în vid. Reziduul este distilat în vid și fracțiunea cu punctul de fierbere de peste 174°C/1,3 mbar este colectată și distilată din nou. Materialul cu cu

RO 115519 Bl punctul de fierbere de peste 182°C/2,6 mbarîn această a doua distilare este colectat și redistilat, obținându-se 11,8 g 2-brom-1-(1-(3,4-diclorfenil)ciclopentil]etanonă, ca ulei galben deschis, cu punct de fierbere 156-162°C/O,4 mbar.

Se adaugă o soluție de etoxid de sodiu, preparată din 1,4 g sodiu și 175 ml etanol, la temperatura ambiantă, sub atmosferă de azot, la o suspensie, sub agitare, de

4.5 g clorhidrat de 3-(dimetilamino)propantiol, preparată în mod similar cu cel descris în exemplul 7, în 75 ml etanol, apoi amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Se adaugă o soluție de 10,5 g de 2-brom-1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclopentil]etanonă, în 40 ml etanol și amestecul este agitat la temperatura ambiantă, timp de 24 h. Solventul este eliminat în vid, diluat cu 100 ml apă și produsul este extras cu 4 x 75 ml diclormetan. Extractele se usucă peste sulfat de sodiu, solventul este eliminat în vid, iar reziduul se purifică prin cromatografie în coloană, peste silice, utilizând un amestec 19:1 de toluen și trietilamină ca eluant. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și solvenții sunt îndepărtați în vid, rămânând 7g de ulei cafeniu deschis. Uleiul se dizolvă în eter, soluția este saturată cu acid clorhidric gazos, iar solventul este eliminat în vid. Reziduul este triturat cu eter, iar solidul rezultat este colectat prin filtrare, spălat cu eter și uscat în vid, la temperatura ambiantă, peste pentoxid de fosfor, timp de 48 h, obținându-se

5.6 g clorhidrat de 1-[1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclopentil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanonă, sub formă de solid alb, cu punct topire 77-80°C.

Invenția de față include și compoziții farmaceutice ce conțin o cantitate terapeutic eficientă dintr-un compus cu formula I sau III, împreună cu un diluant sau cu o substanță de suport, acceptabilă farmaceutic. Termenul de compus activ se referă la un compus cu formula I sau III. In folosirea terapeutică, compusul activ poate fi administrat oral, rectal, parenteral sau topic, de preferință, oral. Astfel, compozițiile terapeutice ale invenției de față pot lua forma oricăreia dintre compozițiile farmaceutice pentru administrare orală, rectală, parenterală sau topică. Substanțele de suport, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru utilizarea în astfel de compoziții sunt cunoscute în domeniul farmaceutic. Compozițiile conform invenției pot conține 0,1-99% în greutate de compus activ. Compozițiile conform invenției se prepară, în general, sub formă de unități de dozare.

Compozițiile pentru administrare orală sunt compozițiile preferate ale invenției și acestea constituie formele farmaceutice cunoscute pentru o astfel de administrare, ca de exemplu, tablete, capsule, granule, siropuri, soluții și suspensii apoase sau în ulei. Excipienții utilizați pentru prepararea acestor compoziții sunt excipienții cunoscuți în domeniul farmaceutic. Tabletele pot fi preparate prin amestecarea compusului activ cu substanțe de umplere, de exemplu, cu fosfat de calciu; agenți de dezintegrare, de exemplu, stearat de magneziu; lianți, de exemplu, celuloză microcristalină sau polivinilpirolidonă și alți ingredienți la alegere, cunoscuți în domeniu, pentru a înlesni formarea de tablete prin metode cunoscute. Tabletele pot fi acoperite cu un strat de acoperire, dacă se dorește, utilizând metode cunoscute și excipienți care pot include acoperiri enterice, utilizând, de exemplu, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză. Tabletele pot fi formulate în mod cunoscut unui specialist în domeniu, astfel încât să producă o eliberare prelungită a compușilor conform invenției. Astfel de tablete pot fi prevăzute, dacă se dorește, cu acoperiri enterice, prin metode cunoscute, de exemplu, prin utilizarea de acetat-ftalat de celuloză. In mod similar, se pot prepara prin metode convenționale, capsule tari sau moi de gelatină, conținând compusul activ cu sau fără

780

785

790

795

S00

805

810

815

820

RO 115519 Bl adaus de excipienți și, dacă se dorește, prevăzute cu acoperiri enterice, într-un mod cunoscut. Conținutul capsulei poate fi formulat utilizând metode cunoscute în așa fel, încât să se asigure punerea în libertate prelungită a compusului activ. Tabletele și capsulele pot conține, fiecare, în mod convenabil, 1 până la 500 mg de compus activ.

Alte compoziții pentru administrarea orală includ, de exemplu, suspensii apoase conținând compusul activ, într-un mediu apos, în prezența unui agent de suspendare netoxic, cum ar fi carboximetilceluloza de sodiu și suspensii uleioase, conținând un compus al invenției de față într-un ulei vegetal adecvat, de exemplu ulei de arahide. Compusul activ poate fi formulat sub formă de granule cu sau fără excipienți adiționali. Granulele pot fi ingerate direct de către pacient sau ele pot fi adăugate la un lichid adecvat, de exemplu, apă, înainte de ingerare. Granulele pot conține agenți de dezintegrare, de exemplu, un cuplu efervescent, format de un acid și un carbonat sau bicarbonat ca sare, pentru a facilita dispersia în mediu lichid.

Compozițiile invenției, adecvate pentru administrare rectală sunt formele farmaceutice cunoscute pentru o astfel de administrare, de exemplu, supozitoare cu butircacao sau baze de glicol polietilenic.

Compozițiile invenției, adecvate pentru administrare parenterală sunt formele farmaceutice cunoscute pentru o astfel de administrare, de exemplu, suspensii sterile sau soluții sterile, într-un solvent adecvat.

Compozițiile pentru administrare locală pot cuprinde o matrice în care se dispersează compușii farmacologic activi, din invenția de față, astfel încât compușii sunt menținuți în contact cu pielea pentru a administra compușii in mod transdermal. In mod alternativ, compușii activi pot fi dispersați într-o cremă aceptabilă farmaceutic, într-un gel sau într-o alifie. Cantitatea de compus activ conținută într-o formulare locală trebuie să fie astfel încât să fie furnizată o cantitate eficientă de compus în timpul perioadei de timp în care formularea pentru aplicare locală se intenționează să rămână pe piele.

Compușii invenției de față mai pot fi administrați prin infuzie continuă fie de la o sursă exterioară, de exemplu, prin infuzie intravenoasă sau de la o surdă a compusului, plasată în interiorul corpului. Sursele interne includ rezervoare implantate, conținând compusul care trebuie să fie infuzat, care este eliberat în mod continuu, de exemplu, prin osmoză și implanturi care pot fi (a) lichide cum ar fi o suspensie sau o soluție în ulei farmaceutic, acceptabil din compusul care trebuie infuzat, de exemplu, sub forma unui derivat foarte greu solubil în apă, cum ar fi o sare de dodecanoat a unui compus cu formula I sau III sau (b) solide sub forma unui suport implantat, de exemplu, a unei rășini sintetice sau a unui material parafinos, pentru compusul care trebuie infuzat. Suportul poate fi un singur corp conținând întregul compus sau o serie de câteva corpuri, fiecare conținând o parte din compusul care trebuie infuzat. Cantitatea de compus activ prezent într-o sursă internă ar trebui să fie în așa fel încât să furnizeze o cantitate terapeutic eficientă, de compus, într-o perioadă lungă de timp.

In unele formulări poate fi avantajos să se utilizeze compușii din invenția de față, sub formă de particule de mărime foarte mică, de exemplu, așa cum este obținută prin măcinare cu fluid.

In compozițiile din invenția de față compusul activ poate fi asociat, dacă se dorește, cu alți ingredienți activi, compatibili din punct de vedere farmacologic.

Compozițiile farmaceutice conținând o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un compus cu formula I sau III pot fi utilizate pentru a trata depresia,

RO 115519 Bl

870 anxietatea, boala lui Parkinson, obezitatea, tulburările de cunoștință, accesele, tulburările neurologice cum ar fi epilepsia și ca agenți neuroprotectivi pentru a proteja împotriva anumitor condiții, cum ar atacurile de apoplexie la ființele umane. Deși cantitatea precisă de compus activ administrată într-un astfel de tratament va depinde de un număr de factori, de exemplu, de vârsta pacientului, de severitatea condiției sale și de evoluția medicală din trecut și este întotdeauna în funcție de aprecierea medicului care administrează medicamentul, cantitatea de compus activ, care se administrează pe zi este în intervalul de la 1 la 1OOO mg, de preferință de 5 până la 500 mg date în doze individuale sau divizate o dată sau de mai multe ori pe zi.

Compușii cu formula I sau III pot fi administrați ca metodă de tratare a bolii lui Parkinson fie singuri fie în combinație cu un precursor de dopamină cum ar fi levodopa și/sau un inhibitor de dopa decarboxilază cum ar fi carbidopa sau benzerazidă.

In afară de aceasta, compușii cu formula I și III de utilizează în producerea unui medicament pentru utilizare în tratamentul depresiei, anxietății, bolii lui Parkinson, obezitatea, tulburările de cunoștință, accesele, tulburările neurologice cum ar fi epilepsia și ca agenți neuroprotectivi pentru a proteja împotriva anumitor condiții, cum ar atacurile de apoplexie.

Utilizarea compușilor invenției de față la prepararea de compoziții farmaceutice este ilustrată în exemplele care urmează.

A] Capsule

La prepararea de capsule se dezagregă și se amestecă 10 g de compus activ și 240 g de lactoză. Amestecul este umplut în capsule de gelatină dură, fiecare capsulă conținând o doză unitară sau o parte dintr-o doză unitară a compusului activ.

B) Tablete

Tabletele se prepară din următoarele ingrediente:

Compus activ10 g

Lactoză190 g

Amidon de porumb 22g

Polivinilpirolidonă 10g

Stearat de magneziu 3g

Compusul activ, lactoza și o parte din amidon se dezaglomerează, se amestecă și amestecul rezultat este granulat cu o soluție de polivinilpirolidonă. Granulatul uscat este amestecat cu stearatul de magneziu și cu restul amidonului. Amestecul este apoi comprimat într-un dispozitiv de tabletare pentru a se obține tablete, fiecare conținând o doză unică sau o parte dintr-o doză unitară a compusului activ.

C] Tablete acoperite enterice

Tabletele sunt preparate prin metoda descrisă mai sus. Acestea se acoperă enteric în mod convențional, utilizând o soluție de 20% acetat-ftalat de celuloză și 3% ftalat de dietil în etanol: diclormetan 1:1.

D] Supozitoare

La prepararea de supozitoare se încorporează 100 g compus activ cu 1300 g de trigliceridă ca bază pentru supozitoare și amestecul este fasonat în supozitoare, fiecare supozitor conținând o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, de ingredient activ.

Activitatea terapeutică a compușilor cu formula I sau III a fost indicată prin evaluarea capacității compușilor să prevină ptoza (închiderea ochiului) indusă prin

875

880

885

890

895

900

905

910

RO 115519 Bl reserpină în modul următor. Șobolani masculi de tipul Charles River CD cântărind între 140 și 180 g, au fost separați la întâmplare în grupe de 5, în fiecare cușcă și hrăniți cu mâncare și apă după dorință. La 18 h înainte de inițierea testului, 4 din cei 5 șobolani au fost însemnați cu o peniță de scris astfel încât fiecare șobolan a fost identificabil în mod individual; apoi hrana a fost retrasă. In dimineața următoare, 2 h înainte de test, șobolanii au fost cântăriți și s-a utilizat un cod semiarbitrar pentru alocarea tratamentelor la care se supun șobolanii. Testul a început prin administrarea orală, fie a:

a) compusului de testare în apă deionizată la un volum al dozei de 10 ml/kg greutate corporală, urmată de injecția intravenoasă imediată a 1 ml/kg greutate corporală, de reserpină (0,75 mg/kg) în soluție în apă deionizată conținând acid citric 238 mM, 1,02 % vol/vol Tween 80 și 0,2% vol/vol alcool benzilic (grupă tratată);

b) apei deionizate la un volum al dozei de 10 ml/kg greutate corporală, urmată de injectarea intravenoasă a 1 ml/kg greutate corporală, de reserpină (0,75 mg/kg) în soluție în apă deionizată conținând acid citric 238 mM, 1,02 % vol/vol Tween 80 și 0,2% vol/vol alcool benzilic (grupă de control pozitiv); sau

c) apei deionizate la un volum al dozei de 10 ml/kg greutate corporală, urmată de injecția intravenoasă imediată a 1 ml/kg greutate corporală, de reserpină (0,75 mg/kg] în soluție în apă deionizată conținând acid citric 238 mM, 1,02 % vol/vol Tween 80 și 0,2% vol/vol alcool benzilic (grupă de control negativ).

După 3 h, șobolanii au fost plasați în mod individual în cutii transparente de perspex (42 x 22 x 22 cm) și observați de către o persoană neinformată asupra tratamentului primit de fiecare animal. Gradul de ptoză a fost marcat 45 sec și 75 sec mai târziu, utilizând următorul sistem de evaluare a observațiilor: O = ochiul complet deschis, 1 = ochiul 1/4 închis, 2 = ochiul 1/2 închis, 3 = ochiul 3/4 închis, 4 = ochiul complet închis. S-a calculat apoi un scor mediu de ptoză pentru toți șobolanii tratați în mod identic, cuprinzând în mod obișnuit o grupă de 8 șobolani. Apoi s-a scăzut scorul mediu de ptoză al grupei de control negative din scorul de ptoză mediu al grupei de control pozitiv pentru a da scorul de ptoză indus de reserpină în absența compusului de testare. S-a determinat scorul mediu de ptoză pentru fiecare grupă de șobolani tratați la mai mult decât o doză de compus de testare pentru a da posibilitatea obținerii unei valori pentru doza (ED₅₀) care provoacă o prevenire 50% a ptozei induse de reserpină. In tabelul 1 se dau exemple de compuși care au dat valori ED₅₀ de 30 mg/kg sau mai puțin. Se înțelege că acest test indică compușii având o activitate antidepresivă la ființe umane.

Capacitatea compușilor cu formula I sau III de a interacționa cu locurile de reabsorbție a dopaminei a fost demonstrată prin testul următor, care determină capacitatea compușilor de a inhiba absorbția dopaminei în vitro.

Un țesut striat din creierul șobolanilor masculi Charles River, cântărind 150-250 g a fost omogenizat în sucroză 0,32 m (1:10 greutate/volum) răcită cu gheață, utilizând un mojar de teflon, acționat de motor (diferența în diametru dintre piuliță și mojar era de 0,5 mm). Resturile de nucleu și celule au fost scoase prin centrifugare la 1500 g la 4°C, timp de 10 min. Peleții (P1) au fost rebutați și supernatantul a fost centrifugat la 18000g la 4°C, timp de 10 min. Peletul brut sinaptosomal (P2) a fost resuspendat în tampon Krebs-Henseleit (echivalent la 4,2 mg greutate umedă a țesutului/ml).

Sinaptosomi bruți au fost incubați într-o baie de apă vibratoare la 37°C, timp de min. Apoi s-au adăugat părți alicote (150 pl; echivalent la 0,625 mg greutate umedă

RO 115519 Bl

960 de țesut/tub] la tuburile conținând 275 μΙ de tampon Krebs-Henseleit și 50 μΙ de tampon Krebs-Henseleit (absorbție totală] sau 50 μΙ de compus de testare (10 concentrații în intervalul de 10-11-1O-4M) sau 50 μΙ din GBR 12909 (1O-5M; absorbție nespecifică]. Absorbția a fost inițiată prin adăugarea de 25 μΙ de 3H]dopamină (2,5nM) proaspăt preparată, urmată de turbionare și a fost continuată timp de 5 min la 37°C în baia de apă vibratoare.

Absorția a fost terminată prin filtrare sub vid prin filtre Skatron 11735, utilizând un colector de celule Skatron. Filtrele au fost apoi spălate cu apă sărată, răcită cu gheață, în cantitate de 8 ml. Discurile de hârtie de filtru crestate au fost introduse în flacoane, s-a adăugat fluid de scintilație și s-a determinat radioactivitatea prin contorizarea scintiulațiilor lichidului.

Inhibiția procentuală a absorbției specifice a ligandului tritiat a fost calculată pentru fiecare concentrație a compusului de testare.Apoi au fost produse curbele de inhibiție. Din curbă s-a obținut concentrația compușilor care a dat 50% inhibiție a absorbției specifice (IC50). Constanta de inhibiție a fost calculată utilizând formula care urmează (Ki = constanta de inhibiție].

IC50

Ki = ----------------1 + [L]/Km în care [L] este concentrația ligandului tritiat utilizat și Km este afinitatea pentru locul de absorbție pentru ligand. Valorile Ki pentru compușii cu formula I și III sunt dați în tabelul 1 ca medie ± sem a 3 determinări independente.

965

970

975

980

Tabel 7

Exemplu nr.	ED₅₀ (mg/kg]	Ki (nM)
1	8,5	NT
2	7,7	NT
3	5,9	NT
4	9,7	NT
5	16,4	NT
6	5,7	NT
7	4,2	5,0 ± 0,5
8	3,4	13,4 ± 0,1
9	4,8	7,3 ± 1,6
10	8,7	7,2 ± 1,0
11	24,1	NT
12	23,4	NT
13	5,9	6,5 ± 1,0
14	7,3	13,4 ± 2,1
15	4,0	3,7 ± 0,4

985

990

995

RO 115519 Bl

Exemplu nr.	ED₅₀ (mg/kg)	Ki (nM)
16	2,2	NT
17	2,5	NT
18	4,9	4,2 ± 0,4
19	6,9	6,9 ± 0,6
20	3,7	4,4 ± 0,2

NT = netestat

Claims

Revendicări

1. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, caracterizate prin aceea că prezintă formula generală I:

X-Y-S O)_m-Z-NR₁R₂ (I) în care m este □, 1 sau 2; n este 2, 3, 4 sau 5; X este carbonil sau o grupă cu formula II:

O H (O în care R₅ este un atom de hidrogen sau o grupă alchil care conține 1 până la 4 atomi de carbon; Y reprezintă o catenă alchilen care conține 1 sau 2 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon; Z reprezintă o catenă alchilen care conține 2 până la 5 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon; R reprezintă fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți ca halogen și anume fluor, clor, brom sau iod sau R este naftil și R-! și R₂, care sunt identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil cu catenă lineară sau ramificată, care conține 1 până la 4 atomi de carbon, o grupă arilalchil, în care grupa alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon, cu condiția ca dacă R_q este benzii, R₂ este hidrogen sau metil, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
2. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că m este □, 1 sau 2, iar n este 3 sau 4.
3. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicării 1 sau 2, caracterizate prin aceea că X este carbonil sau o grupă cu formula II în care R₅ este hidrogen.
4. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...3, caracterizate prin aceea că Y este metilen.

RO 115519 Bl

1045
5. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1 -arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...4, caracterizate prin aceea că Z este o catenă alchilen care conține 2, 3 sau 4 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupări alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon.
6. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...5, caracterizate prin aceea că Z este o catenă alchilen care conține 2, 3 sau 4 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe metil.
7. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...6, caracterizate prin aceea că R este fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți clor sau R este naftil.
8. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...7, caracterizate prin aceea că, R este 3-clorfenil, 3,4-diclorfenil sau 2-naftil.
9. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...8, caracterizate prin aceea că R.j este o grupă alchil care conține 1 până la 3 atomi de carbon sau este benzii și R₂ este o grupă alchil care conține 1 până la 3 atomi de carbon.
10. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, conform revendicărilor 1...9, caracterizate prin aceea că R., și R₂ sunt ambii metil sau etil sau R.j este benzii și R₂este metil.
11. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, caracterizate prin aceea că prezintă formula generală III:

1050

1055

1060

1065 în care m este □, 1 sau 2; n este 2, 3, 4 sau 5; X este carbonil sau o grupă cu formula II:

O H [II] în care R₅ este un atom de hidrogen sau o grupă alchil care conține 1 până la 4 atomi de carbon; Y reprezintă o catenă alchilen care conține 1 sau 2 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon; Z reprezintă o catenă alchilen care conține 2 până la 5 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon; R₁ și R₂ care sunt identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, o grupă alchil cu catenă lineară sau ramificată care conține 1 până la 4 atomi de carbon, o grupă arilalchil, în care grupa alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon, cu condiția ca dacă R.; este benzii, R₂ este hidrogen sau metil, R₃ este halogen și R₄ este hidrogen sau halogen sau R₃ și R₄ împreună cu atomii de carbon de care sunt atașați formează un ciclu benzenic condensat, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
12. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, cu formula III, conform revendicării 11, caracterizate prin aceea că R₃ este clor și R₄ este hidrogen, R₃ și R₄

1070

1075

1080

1085

RO 115519 Bl sunt ambii clor sau R₃ și R₄ împreună cu atomii de carbon de care sunt atașați formează un ciclu benzenic condensat.
13. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, cu formula III, conform revendicării 11 sau 12, caracterizate prin aceea că R₃ este clor în poziția 3 de substituție a ciclului fenil și R₄ este hidrogen, R₃ și R₄ sunt ambii clor și sunt situați în pozițiile de substituție 3 și 4 ale ciclului fenil sau R₃ și R₄ împreună cu ciclul fenil de care sunt atașați formează o grupă 2-naftil.
14. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, cu formula I, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că sunt: 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etiltio]etanona;

1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etilsulfinil]etanona;

1- [1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etilsulfonil]etanona;

1 -[ 1 -(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dietilamino)etiltio]etanona;

2- [2-(N-benzil-N-metilamino)etiltio]-1-[1-[3,4-diclorfenil)ciclobutil]etanona;

1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[2-(dimetilamino)etiltio]etanol; 1-[1-(3,4-diclorfenil]ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanona; 1-[1-[3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]etanona;

1 -[ 1 -(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanol;

1- [1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)-2-metilpropiltio]etanona;

2- [2-(dimetilamino]etiltio]-1-[1-(2-naftil]ciclobutil]etanona;

1 -[ 1 -(3-clorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[4-(dimetilamino)butiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dipropilamino)propiltio]etanona; 1-[1-(3,4-diclorfenil)ciclobutil]-2-[3-(dimetilamino]-2-metilpropiltio]etanol;

1 -[ 1 -(3,4-diclorfenil)ciclopentil]-2-[3-(dimetilamino)propiltio]etanona;

și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri.
15. Sulfuri, sulfoxizi și sulfone de 1-arilcicloalchil, cu formula I, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se utilizează ca medicament pentru neuroprotecție sau pentru tratarea depresiei, anxietății, bolii lui Parkinson, obezității, tulburărilor de cunoștință, acceselor și tulburărilor neurologice.
16. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I:

în care m este O, 1 sau 2; n este 2,3,4 sau 5; X este carbonil,

Y reprezintă o catenă alchilen care conține 1 sau 2 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon;

Z reprezintă o catenă alchilen care conține 2 până la 5 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupe alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon;

R reprezintă fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți cu halogen și anume fluor, clor, brom sau iod sau R este naftil și

R-! și R₂, care sunt identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil cu catenă lineară sau ramificată, care conține 1 până la 4 atomi de carbon, o grupă

RO 115519 Bl arilalchil, în care grupa alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon, cu condiția ca dacă R., este benzii, R₂este hidrogen sau metil, farmaceutic caracterizat prin aceea că reacționează un compus cu formula IV:

(IV) în care G este clor, brom sau iod, cu un compus cu formula V:

HS - Z (V) sau o sare a acestuia, în care R., și R₂ au semnificațiile definte mai sus, în prezența unui alcoxid, în mediu de alcool, la temperatura ambiantă sau la temperatura ridicată.
17. Compoziții farmaceutice, utilizate ca medicament pentru neuroprotecție sau pentru tratarea depresiei, anxietății, bolii lui Parkinson, obezității, tulburărilor de cunoștință, acceselor și tulburărilor neurologice, caracterizate prin aceea că sunt constituite dintr-o cantitate eficientă de punct de vedere terapeutic de compus cu formula I și un diluant sau o substanță purtătoare, acceptabilă farmaceutic.