SK281257B6 - 1-arylcykloalkylsulfidy, - sulfoxidy a -sulfóny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m predstavuje 0, 1 alebo 2, n znamená 2, 3, 4, alebo 5, X znamená karbonyl alebo skupinu vzorca (II), kde R5 znamená atóm vodíka alebo alkyl, Y znamená alkylénový reťazec, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou, Z znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou, R znamená fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným halogénom ako substituentom, alebo R znamená naftyl a R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodík, alkyl alebo aralkyl, s podmienkou, že keď R1 znamená benzyl, R2 predstavuje vodík alebo metyl, a ich farmaceuticky prijateľné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli majú použitie pri ošetrovaní depresie, úzkosti, Parkinsonovej choroby, obezity, porúch vedomia, epileptických záchvatov a neurologických porúch, ako je epilepsia, a ako neuroprotektívne prípravky na ochranu proti stavom, ako je mŕtvicový záchvat.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka terapeutických prípravkov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia na ošetrovanie depresie, úzkosti, Parkinsonovej choroby, obezity, porúch vedomia, epileptických záchvatov a neurologických porúch, ako je epilepsia, a ako neuroprotektívnych prípravkov na ochranu proti stavom, ako je mŕtvicový záchvat.

Doterajší stav techniky (l-Arylcyklobutyl)alkylamínové deriváty sú opísané v EP 111 994, GB patente 2 098 602 a US patente 5 047 432. Použitie týchto zlúčenín na liečenie Parkinsonovej choroby je opísané v EP 282 206.

tómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou metylovou skupinou.

Pri výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), R znamená fenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru ako substituentmi, alebo R znamená naftyl. Pri výhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca (I), R znamená 3-chlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl alebo 2-naftyl.

Pri výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo benzyl, a R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka. Pri výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (I) R¹ a R² sú vždy metylové alebo etylové skupiny alebo R¹ znamená benzyl a R² predstavuje metyl.

Pri obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (1) R’a R² znamenajú vždy metylovú skupinu.

Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) je reprezentovaná všeobecným vzorcom (III)

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje 1-arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfóny všeobecného vzorca (I) χ-ϊ-so^-z-hr’ r* ^R_(3«2>n v ktorom m predstavuje číslo 0,1 alebo 2, n znamená číslo 2,3,4 alebo 5,

X znamená karbonyl alebo skupinu vzorca (II) oa kde R⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

Y znamená alkylénový reťazec obsahujúci 1 alebo 2 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka,

Z znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka,

R znamená fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu ako substituentom, pričom tieto atómy sú rovnaké alebo rozdielne a napríklad ide o atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo R znamená naftyl a

R’a R², ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, s podmienkou, že keď R'znamená benzyl, R² predstavuje atóm vodíka alebo metyl, a ich farmaceutický prijateľných solí.

Pri výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a n znamená číslo 3 alebo 4.

Pri výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (IX) predstavuje karbonyl alebo skupinu vzorca (II), kde R⁵ znamená atóm vodíka.

Pri výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), Y znamená metylén.

Pri výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), Z predstavuje alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 3 atómov uhlíka. Pri výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (I), Z predstavuje alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3 alebo 4 a-

v ktorom m, n, X, Y, Z, R¹ a R² majú významy uvedené pre všeobecný vzorec (I) a

R³ znamená atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a

R⁴ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný benzénový kruh, alebo ide o ich farmaceutický prijateľné soli.

Pri výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (III), R³ znamená atóm chlóru a R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm chlóru, alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný benzénový kruh. Pri zvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (III), R³ znamená atóm chlóru umiestnený v polohe 3 na fenylovom kruhu a R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm chlóru a sú umiestnené v polohách 3 a 4 na fenylovom kruhu, alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s fenylovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, 2-naftylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) sa môžu vyskytovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Príklady takýchto solí zahrnujú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fúmaráty, tartráty (napríklad (+)-tartráty, tartráty alebo ich zmesi vrátane zmesí racemických), sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, ako je kyselina glutamová. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) a ich soli sa môžu vyskytovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) môžu existovať vo viac než jednej kryštálovej forme a tento vynález zahrnuje každú takú kryštálovú formu a ich zmesi.

Odborník v odbore si bude vedomý toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) môžu obsahovať jeden alebo väčší počet chirálnych stredov. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) obsahujú jeden chirálny stred, zlúčeniny sa vyskytujú v dvoch enantiomémych formách a tento vynález zahrnuje obidva tieto enantioméry a zmesi týchto enantiomérov. Jednotlivé enantioméry sa môžu získať spôsobmi známymi odborníkovi v odbore. Takéto spôsoby obvykle zahŕňajú štiepenie pomocou tvorby diastereomérných solí, ktoré

SK 281257 Β6 sa môžu deliť napríklad kryštalizáciou, alebo pomocou prípravy diastereomémych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu deliť napríklad kryštalizáciou, plynovou chromatografiou s kvapalnou stacionárnou fázou alebo kvapalinovou chromatografiou, pomocou selektívnej reakcie jedného enantioméru s enantioméme špecifickým reakčným činidlom, napríklad enzymatickou esterifikáciou, oxidáciou alebo redukciou alebo postupom používajúcim plynovú chromatografiu s kvapalnou stacionárnou fázou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako napríklad oxide kremičitom s viazaným chirálnym ligandom alebo za prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je potrebné vziať do úvahy, že požadovaný enantiomér sa premieňa na inú chemickú entitu jedným z opísaných deliacich postupov, pričom ďalší stupeň je žiadaný na uvoľnenie požadovanej enantimémej formy. Pri inom riešení sa zvláštne enantioméry môžu vyrobiť synteticky asymctrickou syntézou s použitím opticky aktívnych reakčných činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo prevedením jedného enantioméru na inú asymetrickú transformáciu.

Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo všeobecného vzorca (III) obsahujú viac ako jeden chirálny stred, zlúčeniny sa môžu vysktytovať v diastereomémych formách. Spôsobmi známymi odborníkovi v odbore, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou, sa môžu deliť diastereoméme páry a jednotlivé enantioméry, v ktorých sa každý pár môže deliť, ako je opísané. Tento vynález zahrnuje každý diastereomér zlúčenín všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) a ich zmesi.

Zvláštnymi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) sú tieto zlúčeniny:

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etyltio/etanón,

1- /1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobuty l/-2-/2-(dimetylamino)etylsulfinyl/etanón,

-/1 -(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etylsulfonyl/etanón,

-/1 -(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dietylamino)etyltio/etanón,

2- /2-(N-benzyl-N-metylamino)etyltio/-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanón,

-/1 -(3,4-dichlórfeny l)cy klobuty l/-2-/2-(dimetylamino)ety 1tio/etanol,

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanón,

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propylsulfonyl/etanón,

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimctylamino)propyltio/etanol,

1- /1-(3,4-dichlórfényl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanón,

2- /2-(dimetylamino)etyltio/-1 -/1 -(2-naftyl)cyklobutyl/etanón l-/l-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanón,

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/4-(dimetyIamino)butyltio/etanón,

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dipropylamino)propyltio/etanôn,

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyI/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanol a

1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanón a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov.

Zvláštne enantioméme formy zlúčenín všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca (III) sú :

(-)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanol a (+)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cykIobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/ctanol.

Tento vynález taktiež zahrnuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (III) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosnou látkou.

Pokiaľ sa tu používa výraz „účinná zlúčenina“, označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (III). Na terapeutické použitie sa účinná zlúčenina môže podávať orálne, rektálne, parenterálne alebo lokálne, s výhodou orálne. Tak terapeutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu mať formu ľubovoľného zo známych farmaceutických prostriedkov na orálne, rektálne, parenterálne alebo lokálne podanie. Farmaceutický prijateľné nosné látky na použitie v takýchto prostriedkoch sú dobre známe v oblasti farmácie. Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať od 0,1 do 99 % hmotnostných účinnej zlúčeniny. Prostriedky podľa tohto vynálezu sa všeobecne pripravujú vo forme dávkových jednotiek.

Prostriedky na orálne podanie sú výhodné prostriedky podľa tohto vynálezu a sú známymi farmaceutickými formami na takéto podanie, napríklad ako tablety, kapsuly, granuly, sirupy, roztoky a vodné alebo olejové suspenzie. Pomocné látky používané pri príprave týchto prostriedkov sú pomocné látky, ktoré sú známe v oblasti farmácie. Tablety sa môžu pripravovať zmiešaním účinnej zlúčeniny s plnivami, napríklad s fosforečnanom vápenatým, látkami napomáhajúcimi rozpadu tablety, napríklad kukuričným škrobom, kĺzavými látkami, napríklad stearátom horečnatým, spojivami, napríklad mikrokryštalickou celulózou ale* bo polyvinylpyrolidínom, a inými prípadnými zložkami známymi v odbore, ktoré dovoľujú tabletovanie zmesi známymi spôsobmi. Tablety sa môžu, pokiaľ je to žiaduce, potiahnuť s použitím známych spôsobov a pomocných látok, ktoré môžu zahrnovať enterálne povlaky využívajúce napríklad fosfát hydroxypropylmetylcelulózy. Tablety sa môžu formovať spôsobom známym odborníkovi v odbore tak, že umožnia trvalé uvoľňovanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Takéto tablety môžu, pokiaľ je to žiaduce, byť vybavené enterálnym povlakom s použitím známych spôsobov, napríklad s použitím acetát ftalátu celulózy. Rovnako kapsuly, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu s pridanými pomocnými látkami alebo bez nich, sa môžu pripravovať obvyklými spôsobmi a pokiaľ je to žiaduce, sú opatrené enterálnymi povlakmi o sebe známym spôsobom. Obsah kapsuly sa môže formulovať s použitím známych spôsobov tak, že poskytne travalé uvoľňovanie účinnej zlúčeniny. Tablety a kapsuly môžu obvykle každá obsahovať od 1 do 500 mg účinnej zlúčeniny.

Iné prostriedky na orálne podanie zahrnujú napríklad vodné suspenzie, ktoré obsahujú účinnú látku vo vodnom prostredí za prítomnosti netoxického suspendačného činidla, ako je nátriumkarboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji. Účinná látka sa môže spracovávať na granuly s ďalšími pomocnými látkami alebo bez nich. Granuly môžu byť priamo prehltnuté pacientom alebo sa môžu podávať zapravené do vhodnej kvapalnej nosnej látky (napríklad do vody), pred ich užitím. Granuly môžu obsahovať látky napomáhajúce ich rozpadu, napríklad šumivé pary tvorené kyseli3

SK 281257 Β6 nou a uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom, aby sa uľahčilo dispergovanie v kvapalnom prostredí.

Prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na rektálne podanie, sú známe farmaceutické formy určené na také podanie, ako sú napríklad čapíky s kakaovým maslom alebo s polyetylénglykolovými bázami.

Prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na parenterálne podanie, sú známe farmaceutické formy určené na také podania, ako sú napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Prostriedky na lokálne podanie môžu obsahovať základnú hmotu, v ktorej sú farmakologicky účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu dispergovvané tak, že zlúčeniny sú udržiavané v styku s kožou, s cieľom transdermálneho uplatnenia zlúčenín. Podľa iného riešenia sa zlúčeniny môžu dispergovať vo farmaceutický prijateľnom kréme, géle alebo masťovom základe. Množstvo účinnej zlúčeniny obsiahnuté v lokálnom prostriedku by malo byť také veľké, aby sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny uvoľňovalo v priebehu časového obdobia, počas ktorého má byť lokálny prostriedok na koži.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať kontinuálnou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného v tele. Vnútorné zdroje zahrnujú implantované zásobníky obsahujúce zlúčeninu určenú na infúziu, ktorá sa nepretržite uvoľňuje napríklad osmolýzou a implantátmi, ktorými môže byť:

a) kvapalina, ako je suspenzia alebo roztok zlúčeniny určenej na infúziu vo farmaceutický prijateľnom oleji, napríklad vo forme derivátu veľmi obmedzene rozpustného vo vode, ako je dodekanoátová soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca (III) alebo

b) tuhé látky vo forme implantovaného základu, napríklad syntetické živice alebo voskovitého materiálu, pre zlúčeninu určenú na infúziu. Základom môže byť jedine teleso obsahujúce všetky zlúčeniny alebo rad z niekoľkých telies, z ktorých každé obsahuje časť zlúčeniny určenej na uvoľňovanie. Množstvo účinnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny sa uvoľňovalo v priebehu predĺženého časového obdobia.

Pri niektorých prostriedkoch môže byť výhodné používať zlúčeniny podľa tohto vynálezu vo forme častíc s veľmi malou veľkosťou, napríklad ako sa získajú mletím s použitím fluidnej energie.

V prostriedkoch podľa tohto vynálezu účinná zlúčenina môže byť, pokiaľ je to žiaduce, spojená s inými znášanlivými farmakologicky účinnými zložkami.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo všeobecného vzorca (III) sa môžu používať na ošetrovanie depresie, úzkosti, Parkinsonovej choroby, obezity, porúch vedomia, epileptických záchvatov a neurologických porúch, ako je epilepsia, alebo môžu byť vo forme neuroprotektívnych prípravkov na ochranu proti stavom, ako je mŕtvicový záchvat u ľudských jedincov. Aj keď presné množstvo účinnej látky podávanej pri takomto ošetrovaní bude závisieť od radu okolností, napríklad od veku pacienta, ťažkosti stavu a minulého priebehu liečenia, a vždy záleží na dôkladnom uvážení ošetrujúceho lekára, množstvo účinnej zlúčeniny podávanej za deň je v rozsahu od 1 do 1000 mg, výhodne od 5 do 500 mg v jednej alebo rozdelenej dávke, podávanej raz alebo niekoľkokrát v priebehu dňa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorva (III) sa môžu pri ošetrovaní Parkinsonovej choroby podávať buď samostatne alebo v kombinácii s dopamíno vým prekurzorom, ako levodopa a/alebo dopa dekarboxylázovým inhibítorom, rovnako ako karbidopa alebo benzerazid.

Ešte z iného hľadiska tento vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (III) pri príprave liečiva, ktoré je určené na použitie pri ošetrovaní depresie, úzkosti, Parkinsonovej choroby, obezity, porúch vedomia, epileptických záchvatov a neurologických porúch, ako je epilepsia, a ako neuroprotektívny prípravok na ochranu proti stavom, ako je mŕtvicový záchvat.

Teraz budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto spôsoby tvoria ďaľší znak tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m predstavuje O, X znamená karbonyl a Y znamená metylén, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) cocn,c

R-P' ^<IV)i3^H2’ⁿ v ktorom

G znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

HS-Z-NR’R² (v), alebo soľami tejto zlúčeniny v prítomnosti bázy, napríklad etoxidu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom G predstavuje atóm halogénu, sa môžu vyrobiť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

COCHj ^RÝ’5^H2ln (VI) s halogenačným činidlom, napríklad s brómom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

CN ^R_M^H21n

O (Vil) s organokovovou zlúčeninou, napríklad organolítnou zlúčeninou vzorca CH₃Li alebo Grignardovým činidlom, ako je metylmagnéziumjodid, s nasledujúcou hydrolýzou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom n predstavuje číslo 2, 3, 4 alebo 5 sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

R-CH₂CN (vni), so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)

Y-(CH₂)_n-Y (IX), v ktorom n predstavuje číslo 2,3,4 alebo 5 a

Y znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm brómu, za prítomnosti bázy, ako napríklad nátriumhydridu, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, prípadne v prí4 tomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako napríklad benzyltrietylamóniumchloridu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom n predstavuje číslo 3, sa môžu vyrábať spôsobom uvedeným v britskom patentovom spise č. 2 098 602 voľbou vhodnej východiskovej látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu vyrábať hydrolýzou, napríklad hydrolýzou za bázických podmienok, zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

HN y-S-Z-NRjRj _(x)

HjN alebo jej soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

A-Z-NR'R² (XI), v ktorom

A predstavuje odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, s tiomočovinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)

HO-Z-NR'R² (xii) s halogenačným činidlom, napríklad tionylchloridom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená skupinu vzorca (II), sa môžu vyrábať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená karbonyl, napríklad nátriumbórhydridom, aby sa získali zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená karbonyl, s organokovovým činidlom všeobecného vzorca R⁵Li, v ktorom R⁵ znamená alkylovú skupinu, aby sa získali zlúčeniny, kde R⁵ znamená alkylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená číslo 1, sa môžu vyrobiť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená 0, oxidačným činidlom, napríklad magnéziummonoperoxyftalátom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená číslo 2, sa môžu vyrobiť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená číslo 0 alebo 1, oxidačným činidlom, napríklad manganistanom draselným.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená číslo O, X predstavuje karbonyl a Y znamená etylén, sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)

OH

CH—7 s oxidačným činidlom, napríklad oxdidom manganičitým.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV)

CHO ^R_^0H₂>_n (xv) s organokovovým činidlom, napríklad Grignardovým činidlom všeobecného vzorca

CH₂=CHMgCl.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) sa môžu vyrábať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) vhodným redukčným činidlom, napríklad diizobutylalumíniumhydridom, s nasledujúcou hydrolýzou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrábať podobným spôsobom, ako je opísaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Terapeutický účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (III) sa vyjadruje ohodnotením schopnosti zlúčenín zabrániť ptóze (zavieranie očí), ktorá je vyvolaná rezerpínom, podľa ďalej opísaného spôsobu. Samci krysy kmeňa Charles River CD, s hmotnosťou medzi 140 a 180 g, sa náhodne rozdelia po piatich krysách do každej klietky a podáva sa im potrava a voda ad libidum. Osemnásť hodín pred začiatkom testu štyri z piatich krýs sa označia perom tak, že každá krysa je jednotlivo rozpoznateľná. Potom sa im odoberie potrava. Nasledujúce ráno, dve hodiny pred testom, sa stanoví hmotnosť krýs a pre pridelenie spôsobu ošetrenia krýs sa použije polonáhodné rozdelenie. Test sa začne orálnym podávaním buď:

a) testovanej zlúčeniny v roztoku, v deionozovanej vode v objemovej dávke 10 ml/kg telesnej hmotnosti, s bezpros- * tredne nasledujúcou intravenóznou injekciou 1 ml rezerpí- nu na kg telesnej hmotnosti (0,75 mg/kg) v roztoku deionizovanej vody, ktorá obsahuje 238 mmol kyseliny citrónovej, 1,02 % objemových Tween 80 a 0,2 % objemového benzylalkoholu (ošetrená skupina),

b) deionizovanej vody v objemovej dávke 10 ml/kg telesnej hmotnosti, s bezprostredne nasledujúcou intravenóznou injekciou 1 ml rezerpínu na kg telesnej hmotnosti (0,75 mg/kg) v roztoku deionizovanej vody, ktorá obsahuje 238 mmol kyseliny citrónovej, 1,02 % objemových Tween 80 a 0,2 % objemového benzylalkoholu (pozitívna kontrolná skupina) alebo

c) deionizovanej vody v objemovej dávke 10 ml/kg telesnej hmotnosti, s bezprostredne nasledujúcou intravenóznou injekciou 1 ml deionizovanej vody na kg telesnej hmotnosti, ktorá obsahuje 238 mmol kyseliny citrónovej, 1,02 % objemových Tween 80 a 0,2 % objemového benzylalkoholu (negatívna kontrolná skupina).

O tri hodiny neskôr sa krysy jednotlivo umiestnia do boxov z číreho plexiskla (42 x 22 x 22 cm) a pozorujú sa osobou, ktorá nie je informovaná o ošetrení, ktoré dostalo každé zviera. Stupeň ptózy sa zaznamená za 45 sekúnd a o 75 sekúnd neskôr s použitím ďalej uvedeného systému hodnotenia:

oko je úplne otvorené, oko je na 1/4 zatvorené, oko je na 1/2 zatvorené, oko je na 3/4 zatvorené, oko je celkom zatvorené.

Výsledok strednej ptózy sa potom vypočíta pre všetky identické ošetrenia krýs, ktoré obvykle zahrnujú skupinu ôsmich krýs. Výsledok strednej ptózy negatívnej kontrolnej skupiny sa potom odpočíta od výsledku strednej ptózy pozitívnej kontrolnej skupiny a získa sa hodnota ptózy vyvolanej rezerpínom za neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

SK 281257 Β6

Výsledok strednej ptózy pre každú skupinu ošetrených krýs sa stanovuje pri viac ako jednej dávke testovanej zlúčeniny, aby sa umožnilo zistiť hodnotu pre dávku (ED₅₀), ktorá je príčinou 50 % prevencie ptózy vyvolanej rezerpínom, ktorá sa má dosiahnuť. Príklady zlúčenín, ktoré majú hodnoty ED₅₀ zodpovedajúce 30 mg/kg alebo menej sú uvedené v tabuľke 1. Odborník v odbore všeobecne uznáva, že tento test potvrdzuje zlúčeniny, ktoré majú antidepresívny účinok u ľudí.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (III) podstúpiť interakciu s miestami absorbujúcimi dopamin sa dokladá nasledujúcim testom, ktorým sa stanovuje schopnosť zlúčenín inhibovať absorbciu dopamínu in vitro.

Tkanivo z corpus striatum mozgu samčích krýs kmeňa Charles River, s hmotnosťou 150 až 250 g, sa homogenizuje v ľadovo chladnom 0,32-molámom roztoku sacharózy (1 : 10, hmotnosť/objem) s použitím teflónového tlčika poháňaného motorom (rozdiel v priemere medzi trecou miskou a tíčikom je 0,5 mm). Jadrá a poškodené bunky sa odstránia odstreďovaním pri preťažení 1500 g pri teplote 4 °C v priebehu 10 minút. Pelety (PI) sa odložia a supematant sa odstreďuje pri preťažení 18 000 g pri teplote 4 °C počas 10 minút. Surové synaptozomálne pelety (P2) sa znovu suspendujú v Kerbs-Hensalaitovom pufri (ekvivalent 4,2 mg vlhkej hmotnosti tkaniva na mililiter).

Surové synaptozómy sa inkubujú za trepania vo vodnom kúpeli pri teplote 37 °C počas 15 minút. Alikvóty s objemom 150 μΐ (ekvivalent 0,625 mg vlhkej hmotnosti tkaniva na skúmavku) sa potom vnesú do skúmaviek, ktoré obsahujú 275 μί Kerbs-Hensalaitového pufŕa a 50 μΐ KerbsHensalaitového pufŕa (celková absorpcia) alebo 50 μί testovanej zlúčeniny (10 koncentrácií zoradených od 10-11-10-4 M) alebo 50 μΐ GBR 12909 (10-5 M, nešpecifická absorpcia). Absorpcia sa stanovuje po pridaní 25 μί čerstvo pripraveného ^[3HIdopamínu (2,5 nmol), s nasledujúcim rozvírením a pokračuje pri teplote 37 °C počas 5 minút za trepania vo vodnom kúpeli.

Absorpcia sa ukončí filtráciou za zníženého tlaku cez filtre Skatron 11735 s použitím zariadenia na zachytávanie buniek Skatron. Filtre sa potom premyjú 8 ml ľadovo chladného fyziologického roztoku. Kotúčiky označeného filtračného papiera sa vsunú do fľaštičiek, pridá sa k nim scintilačná kvapalina a stanoví sa rádioaktivita kvapalinovým scintilačným čítačom.

Percentuálna inhibícia špecifickej absorpcie tritiovaného ligandu sa vypočíta pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny a potom sa zostroja inhibičné krivky. Získa sa koncentrácia zlúčenín, ktorá poskytuje inhibíciu 50 % špecifickej absorpcie (IC₅₀). Inhibičná konštanta sa potom vypočíta s použitím vzorca

IC₅₀

Ki =-----------------, + ([L])/Km kde [L] znamená koncentráciu použitého tritiovaného ligandu, a Km je afinita absorpčného miesta pre ligand.

Hodnoty Ki pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (III) sú uvedené v tabuľke 1 ako stredné hodnoty + smerodajnej odchýlky z troch nezávislých stanovení.

Tabuľka 1 Príklad č. ED50 (mg/kg)	Ki (nmol)
1	8,5	N
2	7,7	N
3	5,9	N
4	9,7	N
5	16,4	N
6	5,7	N
7	4,2	5,0 + 0,5
8	3,4	13,4 + 0,1
9	4,8	7,3 + 1,6
10	8,7	7,2 + 1,0
11	24,1	N
12	23,4	N
13	5,9	6,5 +1,0
14	7,3	13,4 + 2,1
15	4,0	3,7 + 0,4
16	2,2	N
17	2,5	N
18	4,9	4,2 + 0,4
19	6,9	6,9 ± 0,6
20	3,7	4,4 + 0,2

N = netestované

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ilustrovaný ďalej uvedenými príkladmi, ktoré sú uvedené iba na ilustračné účely. Konečné zlúčeniny z kažého z týchto príkladov sú charakterizované hodnotami jedného alebo väčšieho počtu týchto procedúr: plynovou chromatografiou alebo vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou, elementárnou analýzou, nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a infračervenou spektroskopiou.

Príklad 1

Mctylmagnéziumjodid sa vyrobí pod dusíkovou atmosférou tým, že sa prikvapká roztok 93,8 g metyljodidu v 100 ml éteru k miešanej suspenzii 15,9 g horčíkových triesok v 100 ml éteru, udržiavanej na začiatku pri teplote miestnosti a potom, keď nastane exotermická reakcia, pri vare pod spätným chladičom. Potom, ako je pridávanie ukončené, zmes sa mieša počas 30 mintút a potom sa prikvapká roztok 100 g l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutánkarbonitrilu v 80 ml éteru pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa mieša a vari pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín pod dusíkovou atmosférou. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, dobre premyje éterom a potom sa po častiach pridá k ľadovo chladnej zmesi 400 ml vody a 250 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 1 hodiny za príležitostného zamiešania a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Látka sa šesťkrát extrahuje vždy 150 ml éteru, extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Získa sa 105 g oleja, ktorý sa destiluje. Tak sa získa 89,6 g 1-/1-(3, 4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu, ktorý má teplotu varu 116 až 118 °C/13 Pa.

K miešanému roztoku uvedených 89,6 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu v zmesi 120 ml metanolu a 20 ml chloroformu sa prikvapká roztok 18 ml brómu v 80 ml chloroformu pri teplote 10 až 15 °C v priebehu 90 minút. Keď je pridávanie ukončené, zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa vyleje na

SK 281257 Β6 zvyšok ľadovej vody. Vodná vrstva sa oddelí a látka sa dvakrát extrahuje vždy 150 ml dichlórmetánu. Spojené organické roztoky sa dvakrát premyjú vždy 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysušia chloridom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, aby sa získal olej. Olej sa destiluje a ziska sa 88,31 g 2-bróm-l-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu, ktorý má teplotu varu 148 až 154 °C/66 Pa.

K miešanej suspenzii 2,12 g hydrochloridu 2-(dimetylamino) etántiolu v 30 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (pripravený z 0,69 g sodíka a 60 ml etanolu) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa naraz pridá 4,8 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)-cyklobutyl/etanónu (pripraveného, ako je opísané) v 30 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalšie 2 hodiny. Zmes sa potom mieša pri teplote 50 °C počas 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa zriedi 30 ml vody a látka sa dvakrát extrahuje vždy 50 ml éteru. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 5,1 g oleja.

Uvedený olej sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 5,1 g oleja, ktorý sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu a potom zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 1 : 1 ako elučných činidiel. Vhodné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získa sa hydrochlorid 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyI/-2-/2-(dimetylamino)etyltio/etanónu vo forme oleja s hmotnosťou 2,9 g.

Príklad 2

1,7 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etyltio/etanónu (pripraveného alkalizáciou hydrochloridovej soli získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) sa rozpustí v 10 ml etanolu a k roztoku sa pridá 1,6 g hexahydrátu magnéziummonoperoxyftalátu s čistotou 87 % v 75 ml vody. K reakčnej zmesi sa pridá ďalších 20 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny.

Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, odparok sa zriedi vodou a látka sa extrahuje do etylacetátu. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Ziska sa 1,8 g oleja.

Uvedený olej sa rozpustí v etanole a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Získa sa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a kryštalizuje z etanolu. Získa sa hydrochlorid 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)-cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etylsulfinyl/etanónu vo forme bielej tuhej látky s hmotnosťou 0,5 g, ktorá má teplotu topenia 184 až 185 °C.

Príklad 3

Roztok 1,2 g manganistanu draselného v 40 ml vody sa pridá k 1,4 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylaminojetyltio/etanónu (pripravenému alkalizáciou hydrochloridovej soli, získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1), 0,1 g tetra-n-butylamóniumbromidu a 10 ml kyseliny octovej v 30 ml toluénu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 22 hodín. K zmesi sa pridáva nasýtený vodný roztok hydrogensiričitanu sodného, pokiaľ sa neodstráni purpurové zafarbenie a výsledný číry roztok sa neutralizuje prídavkom tuhého uhličitanu draselného. Látka sa extrahuje do toluénu, extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženom tlaku. Získa sa 1,7 g oleja.

Uvedený olej sa rozpustí v etanole a k roztoku sa pridá prebytok éterického roztoku chlorovodíka. Výsledný roztok sa odparí a ziska sa olej, ktorý sa trituruje dichlórmetánom. Získa sa 0,1 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etylsulfonyl/etanónu, ako bielej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 208 až 210 °C.

Príklad 4

K roztoku 1,7 g hydrochloidu 2-(dietylamino)etántioliu v 30 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (ktorý bol pripravený z 0,5 g sodíka a 40 ml etanolu) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá naraz roztok 3,2 g 2-bróm-l-/1-(3,4-dichlórfenyljcyklobutyl/etanónu (ktorý bol pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) v 30 ml etanolu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 90 minút. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa zriedi 25 ml vody. Látka sa dvakrát vyextrahuje vždy 50 ml éteru, extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 3,5 g oleja.

Pripravený olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlá postupne použijú zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1:1, etylacetát a zmes etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Vhodné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia za zníženom tlaku, aby sa získal olej. Olej sa rozpustí v 15 ml éteru a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Vyzráža sa krémová tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje malým množstvom éteru a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 1,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dietylamino)etyltio/etanónu, ktorý má teplotu topenia 109 ažll0°C.

Príklad 5

K roztoku 1,8 g 2-(N-benzyl-N-metylammo)etántiolu v 20 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (ktorý bol pripravený z 0,2 g sodíka a 25 ml etanolu) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny.

K reakčnej zmesi sa pridá naraz roztok 3,2 g 2-bróm-l-/l-(3-4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (ktorý bol pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) v 20 ml etanolu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa zriedi 15 ml vody. Látka sa vyextrahuje dichlórmetánom, extrakty sa vysušia chloridom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku na olej. Pripravený olej sa rozpustí v etanole a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Získa sa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje malým množstvom etanolu a vysuší za zníženého tlaku. Tak sa získa 1,2 g hydrochloridu 2-/2-(N-benzyl-N-metylamino)-etyltio/-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu, ktorý má teplotu topenia 159 až 163 °C.

Príklad 6

Zmes 2,0 g 1-/1-(3, 4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylaminojetyltio/etanónu (pripraveného alkalizáciou hydrochloridovej soli získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) a 2,2 g nátriumbórhydridu v 80 ml 2-propanolu sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín.

Výsledná suspenzia sa opatrne zriedi 15 ml acetónu a potom prebytkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa zriedi vodou a pripravovaná látka sa vyextrahuje éterom. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, aby sa získal olej.

Olej sa rozpusti v etylacetáte a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Vzniknutý roztok sa zriedi éterom. Vznikne látka klkového charakteru a kvapalný supernatant, ktorý sa od7 stráni dekantáciou a nechá sa odpariť pri teplote miestnosti. Usadí sa olej, ktorý sa oddelí dekantáciou od kvapaliny. Olej sa potom rozpustí v metanole a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1,55 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etyltio/etanolu, ktorý je vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 7

Zmes 200 g hydrochloridu l-chlór-3-(dimetylamino)propánu, 98,1 g tiomočoviny a 1 litra etanolu sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 25 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa k nemu pridáva etylacetát, pokiaľ sa nedosiahne trvalá opalescencia. Zmes sa uloží pri teplote 4 °C cez noc a potom sa filtruje. Získa sa 283 g dihydrochloridu S-/-3-(dimetylamino)propyl/izotiomočoviny, ktorý má teplotu topenia 155 až 159 °C.

283 g dihydrochloridu S-/-3-(dimetylamino)propyl/izotiomočoviny sa rozpustí v 340 ml vody a roztok sa prekryje vrstvou éteru. Zmes sa ochladí v ľade a prikvapká sa k nej 97 ml 25-molámeho vodného roztoku hydroxidu sodného. Po pridaní sa zmes mieša a varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pripravená látka sa vyextrahuje do éteru. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 70,6 g číreho oleja, z ktorého vzorka s hmotnosťou 35 g sa rozpustí v étere. Výsledný roztok sa nasýti chlorovodíkom a získa sa bezfarebná tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku.

Tak sa získa 21,2 g hydrochloridu 3-(dimetylamino)propántiolu, ktorý má teplotu topenia 103 až 107 °C.

K suspenzii 3,5 g hydrochloridu 3-(dimetylamino)propántiolu v 50 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (ktorý bol pripravený z 1,0 g sodíka a 60 ml etanolu) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá naraz roztok 9,35 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (ktorý bol pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) v 30 ml etanolu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 25 hodín.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa tuhý odparok, ku ktorému sa pridá 30 ml vody. Pripravovaná látka sa vyextrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Tak sa získa 10,5 g oleja. Olej sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 9,1 g oleja, ktorý sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku, čím zostane 5 g oleja.

Uvedený olej sa znova zalkalizuje pridaním prebytku 5-molámeho vodného roztoku hydroxidu sodného a voľná báza sa dvakrát extrahuje vždy 25 ml éteru. Extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku na olej. Získaný olej sa rozpustí v éteri a nasýti chlorovodíkom. Získa sa biela tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje malým množstvom éteru a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 1,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu, ktorý má teplotu topenia 115 až 118 °C.

Príklad 8

Roztok 3,1 g manganistanu draselného v 95 ml vody sa pridá k zmesi 3,4 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu (pripravenému alkalizáciou hydrochloridovej soli, získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 7), 0,3 g tetra-n-butylamóniumbromidu, 25 ml kyseliny octovej a 80 ml toluénu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín. K výslednému hnedému roztoku sa pridáva nasýtený vodný roztok disiričitanu sodného s objemom približne 100 ml, pokiaľ sa farba nezmení na oranžovú, a potom sa zmes neutralizuje prídavkom tuhého uhličitanu draselného.

Pripravovaná látka sa trikrát vyextrahuje vždy 300 ml etylacetátu (filtrácia sa vyžaduje na odstránenie medzifázových tuhých látok), extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 3,7 g hnedého oleja.

Olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím zmesi toluénu a trietylamínu v pomere 4: 1 a potom zmesi toluénu a trietylamínu v pomere 1 :1 ako elučných činidiel. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý státím prejde na 0,7 g kryštalickej látky.

Získaná tuhá látka sa rozpustí v zmesi 50 ml horúceho etyléteru a 8 ml etylacetátu a výsledný roztok sa filtruje, ochladí a nasýti chlorovodíkom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, suší pri teplote 40 °C za zníženého tlaku počas 24 hodín, potom sa rozomelie a znova suší pri teplote 40 °C ďalších 24 hodín. Získa sa 0,4 g hydrochloridu 1 -/1-(3,4-di-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propylsulfonyl/etanónu ako bielej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 168 až 176 °C.

Príklad 9

Roztok 4,6 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylaminojpropyltio/etanónu (pripraveného alkalizáciou hydrochloridovej soli získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 7) v 75 ml 2-propanolu sa prikvapká k miešanej suspenzii 4,8 g nátriumbrómhydridu v 100 ml 2-propanolu pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 93 hodín.

Výsledná suspenzia sa opatrne zriedi 33 ml acetónu a potom sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho.

Výsledná neutrálna zmes sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa zriedi 100 ml vody a pripravovaná látka sa trikrát extrahuje vždy 200 ml éteru. Extrakty sa spoja, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, aby sa získal žltý olej s hmotnosťou 4 g.

Pripravovaná látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi dichlórmetánu a priemyselne metanolovaného liehu (IMS) v pomere 9 : 1, potom zmesou dichlórmetánu a priemyselne metanolovaného liehu v pomere 4:1a potom zmesou dichlórmetánu a priemyselne metanolovaného liehu v pomere 1 : 1 ako clučných činidiel. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku, čím sa získa 1,44 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu ako svetlozeleného oleja.

Príklad 10

Zmes 200 g hydrochloridu l-chlór-3-(dimetylamino)propánu, 97,3 g tiomočoviny a 950 ml etanolu sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 72 hodín. Roztok sa nechá ochladiť a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v malom množstve etanolu a potom sa k nemu pridáva éter, pokiaľ sa nedosiahne prvá trvalá opalescencia. Zmes sa uloží cez noc pri teplote 4 °C na 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa voskovitá a olejovitá tuhá látka, ktorá sa suší chloridom vápenatým pri zníženom tlaku počas 48 hodín a potom sa tri

SK 281257 Β6 turuje 2-propanolom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje 2-propanolom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 90 g dihydrochloridu S-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyl/izotiomočoviny, vo forme svetlohnedej tuhej látky.

Roztok 19,3 g hydroxidu sodného v 20 ml vody sa prikvapká k miešanému roztoku 60 g dihydrochloridu S-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyl/izotiomočoviny v 100 ml vody. Miešaná zmes sa zahreje na teplotu 95 °C na 2 hodiny a potom sa nechá ochladiť. Látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 70 ml éteru, spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný olej sa rozpustí v étere a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku pomocou oxidu fosforečného v priebehu 24 hodín. Tak sa získa 30 g hydrochloridu 3-(dimetylamino)-2-metylpropántiolu, ktorý je vo forme bielej tuhej látky s hmotnosťou 30 g.

K suspenzii 10,3 g hydrochloridu 3-(dimetylamino)-2-metylpropántiolu v 150 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (ktorý bol pripravený z 3 g sodíka v 300 ml etanolu) pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá naraz roztok 20,4 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (ktorý bol pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) v 130 ml etanolu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa zriedi 150 ml vody. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu, spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v éteri a vzniknutý roztok sa nasýti chlorovodíkom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a suší za zníženého tlaku počas 24 hodín. Tuhá látka sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a 2-propanolu v pomere 2:1. Získa sa 0,55 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanónu, ako bielej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 136 až 137 °C.

Príkladll

Metylmagnéziumjodid sa pripraví pod dusíkovou atmosférou tým, že sa prikvapká roztok 48,3 g metyljodidu v 72 ml éteru k miešanej suspenzii 8,2 g horčíkových triesok v 60 ml éteru, udržovanej zo začiatku pri teplote miestnosti a potom, keď nastane exotermická reakcia, za varu pod spätným chladičom. Potom, ako je pridávanie ukončené, zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa prikvapká roztok 48,2 g l-(2-naftyl)cyklobutánkarbonitrilu v 100 ml éteru pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín.

Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a po častiach sa pridá k zmesi 125 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml vody. Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu približne 95 °C počas 10 minút, ochladí sa a pripravovaná látka sa trikrát vyextrahuje vždy 200 ml toluénu. Extrakty sa premyjú 200 ml vody, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získa sa 45 g oleja, ktorý sa trituruje petroléterom s teplotou varu 40 až 60 °C. Tak sa získa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 35 g 1 -/1 -(2-naftyl)cyklobutyl/etanónu.

K miešanému roztoku 20 g l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/etanónu v zmesi 20 ml metanolu a 30 ml chloroformu sa prikvapká roztok 4,3 ml brómu v 20 ml chloroformu pri teplote 10 až 15 C v priebehu 30 minút. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 90 minút, potom sa vyleje na 300 ml ľadovej vody a látka sa trikrát vyextrahuje vždy 150 ml dichlórmetánu. Extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysušia sa chloridom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 24,0 g 2-bróm-1-/1-(2-naftyl)cyklobu- tyl/etanónu, ktorý je vo forme oleja.

K miešanej suspenzii 6,4 g hydrochloridu 2-(dimetylamino)etántiolu v 10 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (pripravený z 6,5 g sodíka a 100 ml etanolu) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 19,5 g 2-bróm-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/etanónu (pripraveného, ako je opísané) v 50 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa zriedi 200 ml vody. Pripravovaná látka sa dvakrát vyextrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 11,0 g oleja. Olej sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 8,5 g oleja, ktorý sa trituruje zmesou 2-propanolu, éteru a etylacetátu, aby sa získala tuhá látka. Táto tuhá látka sa zachytí filtráciou a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 1,7 g hydrochloridu 2-/2-(dimetylamino)etyltio/-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/etanónu vo forme krémovo zafarbenej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 95 až 102 °C.

Príklad 12

138 ml 3-molámeho roztoku metylmagnéziumjodidu v éteri sa prikvapká k miešanému roztoku 53 g l-(3-chlórfenyljcyklobutánkarbonitrilu v 100 ml éteru pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, dobre premyje éterom a potom sa po častiach pridá k ľadovo chladnej zmesi 200 ml vody a 125 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná žltá suspenzia sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 1 hodiny za príležitostného miešania a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pripravovaná látka sa päťkrát vyextrahuje vždy 100 ml éteru. Spojené extrakty sa dvakrát premyjú vždy 100 ml vody, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Získa sa olej, ktorý sa destiluje. Tak sa získa 47,5 g l-/l-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/etanónu, ktorý má teplotu varu 108 až 109 °C/200 Pa.

K miešanému roztoku 38 g l-/l-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/etanónu v zmesi 75 ml metanolu a 15 ml dichlórmetánu sa prikvapká roztok 9,9 ml brómu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 10 až 15 °C v priebehu 3 hodín. Keď je pridávanie ukončené, zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny a potom sa vyleje na zvyšok ľadovej vody. Vodná vrstva sa oddelí a pripravovaná látka sa trikrát vyextrahuje vždy 90 ml dichlórmetánu. Spojené organické roztoky sa dvakrát premyjú vždy 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml vody, vysušia chloridom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, aby sa získalo 47 g 2-bróm-1-/1-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/etanónu, ktorý je vo forme oleja.

K miešanej suspenzii 16,2 g hydrochloridu 3-(dimetylaminojpropántiolu (pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 7) v 250 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (pripravený z 5,3 g sodíka a 500 ml etanolu) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa naraz pridá roztok 30 g 2-bróm-1-/l-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/etanónu v 130 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa zriedi 200 ml vody. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa

SK 281257 Β6 vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 31 g červenohnedého oleja.

Vzorka uvedeného oleja s hmotnosťou 8 g sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa trituruje éterom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje a kryštalizuje s 2-propanolom a éterom. Získa sa 1,7 g hydrochloridu 1-/1-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu, vo forme bielej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 66 až 68 °C.

Príklad 13

88,5 g 4-(dimetylamino)butanolu sa prikvapká k 93,4 g miešaného tionylchloridu pri teplote 0 °C v priebehu 2 hodín a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa vyleje na 500 ml etanolu. Miešaný roztok sa varí pod spätným chladičom počas 10 minút a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Tuhý odparok kryštalizuje z etanolu ako biela tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje etanolom a vysuší pri teplote miestnosti v priebehu 24 hodín pri zníženom tlaku. Získa sa 115 g hydrochloridu l-chlór-4-(dimetylamino)butánu ako bielej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 100 až 105 °C.

Miešaná zmes 115 g hydrochloridu l-chlór-4-(dimetylamino)butánu, 51,9 g tiomočoviny a 500 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 24 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote 4 °C počas ďalších 24 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri teplote miestnosti v priebehu 24 hodín. Získa sa 140 g dihydrochloridu S-/4-(dimetylamino)butyl/izotiomočoviny, ako belavej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 179 až 182 °C.

K miešanému roztoku 51 g dihydrochloridu S-/4-(dimetylaminojbutyl/izotiomočovinv v 60 ml vody sa prikvapká roztok 16,4 g hydroxidu sodného v 16,5 ml vody pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou, zmes sa potom zahrieva na teplotu 95 °C počas 2 hodín a nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 100 ml vody a pripravovaná látka sa vy extrahuj e 50 ml éteru, trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu a dvakrát vždy 50 ml éteru. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlá oddestilujú pri zníženom tlaku. Odparok sa rozputi v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje a vysuší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku. Získa sa 21 g hydrochloridu 4-(dimetylaminojbutántiolu, ako bielej tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

K miešanej suspenzii 5,5 g hydrochloridu 4-(dimetylaminojbutántiolu v 75 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (pripravený z 1,6 g sodika a 175 ml etanolu) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 11 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) v 40 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa zriedi 200 ml vody. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 90 ml dichlórmetánu, potom sa spojené extrakty vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím zmesi toluénu a trietylamínu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom, vysuší pri zníženom tlaku pomocou oxidu fosforečného v priebehu 24 hodín a rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a etanolu v pomere 4:1. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší pri teplote miest nosti pomocou oxidu fosforečného v priebehu 48 hodín. Získa sa 5,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/4-(dimetylamino)butyltio/etanónu, ako bielej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 129 až 130 °C.

Príklad 14

32,9 g 3-(dipropylamino)propanolu sa po kvapkách vnesie do 15,7 ml miešaného tionylchloridu pri teplote 0 °C v priebehu 90 minút. Keď je pridávanie ukončené, zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa vyleje na 250 ml etanolu. Miešaná zmes sa vari pod spätným chladičom počas 10 minút a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Pritom zvýši 42 g hydrochloridu 1-chlór-3-(dipropylamino)propánu ako belavej tuhej látky, ktorá sa použije bez čistenia.

Miešaná zmes 42 g hydrochloridu l-chlór-3-(dipropylamino)propánu, 15,5 g tiomočoviny a 250 ml etanolu sa vari pod spätným chladičom počas 24 hodín a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridáva etylacetát, pokiaľ sa pozoruje mdlá opalescencia a potom sa zmes uloží pri teplote 4 °C počas 24 hodín. Po tomto dobe sa usadil olej, ktorý sa izoluje dekantáciou z objemu rozpúšťadla a potom sa zostávajúce rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Olej sa trituruje etanolom, rozpúšťadlo sa odstráni dekantáciou a odparok sa suší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku počas 24 hodín. Tak sa získa svetlohnedá tuhá látka. Etanolový roztok, oddelený dekantáciou od oleja sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa trituruje etanolom, ako je opísané. Získa sa druhý podiel svetlohnedej tuhej látky. Etanolový roztok zostávajúci po izolácii druhého podielu sa odparí pri zníženom tlaku a odparok a sa trituruje 2-propanolom, aby sa získal tretí podiel tuhej látky. Všetky tri podiely sa spoja a získa sa 51 g dihydrochloridu S-/3-(dipropylamino)propyl/izotiomočoviny vo forme svetlohnedej látky, ktorý má teplotu topenia 143 až 145 °C.

K miešanému roztoku 40 g dihydrochloridu S-/3-(dipropylamino)propyl/izotiomočoviny v 100 ml vody sa prikvapká 11 ml 25-molárneho vodného roztoku hydroxidu sodného pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou, potom sa zmes mieša pri teplote 95 °C počas 2 hodín a nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 70 ml éteru, extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v étere a vzniknutý roztok sa nasýti chlorovodíkom, čo vedie k získaniu malého množstva bielej tuhej látky, ktorá sa odfiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa spoji s bielou tuhou látkou a rozpustí v etanole. Roztok sa nasýti chlorovodíkom a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zostane 18,3 g surového hydrochloridu 3-(dipropylamino)propántiolu, ako bezfarebnej polotuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

K miešanej suspenzii 7 g surového hydrochloridu 3-(dipropylamino)propántiolu v 75 ml etanolu sa pridá roztok etoxidu sodného (pripravený z 1,6 g sodíka a 175 ml etanolu) pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 10,6 g 2-bróm-1-/1 -(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1) v 40 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa zriedi 100 ml vody. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 75 ml dichlórmetánu. Extrakty sa vysušia síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremiči10

SK 281257 Β6 tom, s použitím zmesi toluénu a trietylamínu v pomere 19 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zostane 5,5 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cykIobutyl/-2-/3-(dipropylamino)propyltio/etanónu, ako svetložltého oleja.

Príklad 15

K roztoku 2,1 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu (pripravený alkalizáciou hydrochloridovej soli získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príldade 7) v 10 ml éteru sa pridá roztok 0,65 g kyseliny fumarovej v 20 ml horúceho etanolu a zmes sa nechá stáť pri teplote 4 °C počas 96 hodín. Žiadna tuhá látka sa nevyzráža a tak sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Zostane hnedý olej, ktorý sa trituruje petroléterom s teplotou varu 40 až 60 °C. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom, vysuší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku v priebehu 18 hodín a rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru s teplotou varu 60 až 80 °C. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje petroléterom s teplotou varu a vysuší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku v priebehu 18 hodín. Získa sa 1,1 g fiimarátu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimctylamino)propyltio/etanónu, ako bielej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 100 až 103 °C.

Príklad 16

K miešanému roztoku 16 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu (pripravený alkalizáciou hydrochloridovej soli získanej podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 7) v 200 ml metanolu sa pridá po častiach 3,2 g nátriumbórhydridu pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 7 dní a potom sa zriedi 350 ml vody. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu, extrakty sa premyjú 100 ml vody a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa zelený olej. Tento olej sa rozštiepi na izoméry v preparatívnom meradle chirálnou vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou a tak sa získa 3,5 g (-)-1 -/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylaminojpropyltio/etanolu, ktorý je vo forme oleja a má [a]^mD = -8,615 ⁰ (c = 1, etanol) a 3,4 g (+)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu, ktorý je vo forme oleja a má [a]‘^mQ = +9,740 ⁰ (c= 1, etanol).

Pokiaľ sa tu niekde používa výraz [a]^tra _D, symbol ,,tm“ obsiahnutý v ňom označuje teplotu miestnosti.

K roztoku 3,42 g (-)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu v 30 ml éteru sa pridá roztok 1,77 g kyseliny citrónovej v 10 ml horúceho etanolu a zmes sa ponechá pri teplote 4 °C počas 18 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku v priebehu 24 hodín, aby sa získalo 3,9 citrátu (-)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu, ktorý tvorí biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 109 až 115 °C a [a]'^m _D = -10,17 ⁰ (c = 1, metanol).

Príklad 17

K roztoku 3,29 g (+)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu (príprava opísaná v príklade 16) v 30 ml éteru sa pridá roztok 1,73 g kyseliny citrónovej v 10 ml horúceho etanolu a zmes sa ponechá pri teplote 4 C počas 18 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku v priebehu 24 hodín, aby sa získalo 3,8 g citrátu (+)-1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu, ktorý tvorí biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 109 až 115 °C a [a]^,m _D = +10,88 ° (c= 1, metanol).

Príklad 18

Miešaná zmes 305,7 g hydrochloridu l-chlór-3-(dimetylaminojpropánu, 150 g tiomočoviny a 1530 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 24 hodín a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. K odparku sa pridáva etylacetát, pokiaľ sa nedosiahne mdlej opalescencie a potom sa zmes uloží pri teplote 4 °C na čas 72 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 403 g dihydrochloridu S-/3-(dimetylamino)propyl/izotiomočoviny, vo forme bielej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 155 až 157 °C.

Roztok 250 g hydroxidu sodného v 250 ml vody sa pridá k miešanému roztoku 731 g dihydrochloridu S-/3-(dimetylamino)propyl/izotiomočoviny (pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný) v 880 ml vody pri teplote nižšej ako 25 °C v priebehu 10 minút. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 95 °C počas 3 hodín a potom sa nechá ochladiť na teplotu 10 °C. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 500 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v 1 litri éteru, roztok sa oddelí dekantáciou od bieleho tuhého zvyšku a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím zostane 362,7 g bezfarebného oleja. Olej sa prikvapká k 650 ml miešaním 5-molámej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote nižšej ako 15 °C v priebehu 20 minút a potom sa zmes odparí pri teplote 70 °C pri zníženom tlaku na bielu tuhú látku. Výsledná tuhá látka sa zriedi 1 litrom 2-propanolu a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa potom zriedi 1 litrom toluénu a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa trituruje 1 litrom éteru a výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a suší pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku počas 3 dní a pri teplote miestnosti pomocou oxidu fosforečného v priebehu 5 dní. Tak sa získa 405,9 g hydrochloridu 3-(dimetylamino)propantiolu, ktorý je vo forme bielej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 81 až 84 °C.

K 300 ml miešanému 3-molárneho roztoku metylmagnéziumjodidu v éteri sa prikvapká roztok 163,6 g 1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutánkarbonitrilu pri teplote miestnosti v priebehu 30 minút a zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny, zriedi sa 100 ml éteru, varí sa pod spätným chladičom v priebehu d’aľšej 2,5 hodiny a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, dobre premyje éterom a potom sa po častiach pridá k miešanej zmesi 410 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 650 ml vody pri teplote nižšej ako 20 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 30 minút za príležitostného miešania a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pripravovaná látka sa trikrát vyextrahuje vždy 200 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvýši 172,7 g tmavočerveného oleja, ktorým je 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanón, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

K miešanému roztoku 477,2 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný) v zmesi 643 ml metanolu a 107 ml chloroformu sa prikvvapká roztok 96 ml brómu v 427 ml chloroformu pri teplote 10 až 15 °C v priebehu 90 minút. Keď je pridávanie ukončené, zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas

SK 281257 Β6 hodin a potom sa vyleje na 2 litre ľadovej vody. Vodná vrstva sa oddelí a trikrát premyje vždy 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické roztoky sa potom dvakrát premyjú vždy 400 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 500 ml vody, vysušia chloridom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zostane 593,5 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu, ktorý je vo forme oranžového oleja. Táto zlúčenina sa použije bez d’aľšieho čistenia.

Roztok 235,6 g 3-(dimetylamino) propántiolu (pripravený zalkalizovaním hydrochloridovej soli) v 1 litry etanolu sa prikvapká k miešanému roztoku etoxidu sodného (pripravený z 50 g sodíka a 2 litrov etanolu) a zmes a potom mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 817,4 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanónu (pripravený podobným spôsobom, ako je opísaný) v 1,5 litri etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a tuhý odparok sa zriedi 2 litrami vody. Pripravovaná látka sa trikrát vyextrahuje vždy 500 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v éteri, roztok sa zbaví dekantácie nerozpustnej látky charakteru gumy a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím zvýši 713 g oranžového oleja. Olej sa rozpustí v 3,5 litroch petroléteru s teplotou varu 60 až 80 °C, pridá sa aktívne uhlie a vysuší sa síranom horečnatým, zmes sa filtruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvýši 713 g svetlooranžového oleja, ktorý sa pridá k miešanej zmesi 255 ml koncentrovanej kyseliny chlórovodikovej a 1750 ml vody pri teplote nižšej ako 20 °C a potom sa zmes odparí pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku. Odparok sa znovu zriedi toluénom a odparuje pri zníženom tlaku, pokiaľ sa neodstráni všetka voda. Potom sa odparok trituruje 2,5 litrami éteru. Éter sa odstráni dekantáciou a odparok sa rozpustí v 2,5 litri etylacetátu. K roztoku sa pridá 5 litrov éteru a výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom, suspenduje v 2,5 litroch etylacetátu, odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 425 g hydrochloridu 1-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu, ako krémovo zafarbenej tuhej látky.

Opakovaním tohto experimentu v približne polovičnom meradle sa získa d’aľších 313 g surovej látky, ktorá je vo forme krémovo zafarbenej tuhej látky.

Tuhé látky zachytené pri obidvoch postupoch sa spoja, rozpustia v 2,5 litri vody a zalkalizujú na hodnotu pH 9 pridaním tuhého uhličitanu sodného. Voľná báza sa trikrát vyextrahuje vždy 500 ml dichlórmetánu a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Výsledná látka charakteru gumy sa rozdelí medzi vodu a etylacetát pri vzniku emulzie. Prítomná zmes sa filtruje cez celit, potom sa organická vrstva oddelí, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvýši 638 g hnedého oleja, ktorý sa čistí po častiach (s hmotnosťou 50 g) filtráciou cez vrstvu oxidu kremičitého, pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Takto sa získa 484,3 g svetlooranžového oleja. Olej sa pridá k miešanej zmesi 173 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 415 ml vody pri teplote nižšej ako 20 °C a výsledná zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vysuší opakovaným riedením toluénom a odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Potom sa výsledná látka charakteru gumy rozpustí v 500 ml etylacetátu a roztok sa zriedi 2,5 litrami éteru. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri teplote 45 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 507,1 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylammo)propyltio/etanónu, ako krémovo zafarbenej tuhej látky.

480 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu, sa suspenduje v prebytku nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa voľná báza vyextahuje dichlórmetánom. Extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím zvýši 415 g hnedého oleja. Olej sa rozpustí v 1700 ml éteru a k roztoku sa pridá 210 g kyseliny citrónovej v 3200 ml horúceho etanolu. Zmes sa potom nechá ochladiť na teplotu miestnosti a uloží sa pri teplote 4 °C na čas 48 hodin, čím sa usadí svetlohnedá tuhá látka. Supematantová kvapalina sa odtráni dekantáciou, odparok sa zriedi 300 ml etanolu a zmes sa opatrne zahrieva až k uvoľneniu kryštalickej hmoty. Pripravovaná látka sa odfiltruje, premyje éterom, vysuší pri zníženom tlaku a rekryštalizuje z etanolu. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje etanolom a vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku v priebehu 4 hodín. Získa sa 410 g citrátu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanónu, ako krémovo zafarbenej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 103 až 105 °C.

Príklad 19

Materské lúhy zostávajúce po izolácii pripravovanej látky opísanej v príklade 10, sa odparia pri zníženom tlaku a odparok sa zriedi vodou a zalkalizuje prídavkom 5-molámeho vodného roztoku hydroxidu sodného. Pripravovaná látka sa vyextrahuje éterom a extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zostane 1 -/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanónu, ktorý je vo forme svetložltého oleja. 4 g vzorky tohto oleja sa rozpustia v 40 ml metanolu a k roztoku sa pridá 0,8 g nátriumbórhydridu po častiach pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 dní a potom sa zriedi 120 ml vody. Pripravovaná látka sa vyextrahuje 120 ml dichlórmetánu a potom sa spojené extrakty premyjú 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zostane tak 4,2 g bezfarebného oleja.

Olej sa rozpusti v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Získa sa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri zníženom tlaku pomocou oxidu fosforečného v priebehu 72 hodín. Výsledná biela tuhá látka je hydroskopická, takže sa rozpustí vo vode a zalkalizuje sa prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenguhličitanu sodného. Látka sa trikrát vyextrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zostanú 3 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cykiobutyl/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanolu, vo forme svetlozeleného oleja.

Príklad 20

106 ml 1,4-dichlórbutánu sa prikvapká k miešanej zmesi 150 g 3,4-dichlórfenylacetonitrilu, 2 g benzyltrietylamóniumchloridu a 300 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného pri teplote 70 až 80 °C v priebehu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Keď je pridávanie ukončené, zmes sa mieša pri teplote 70 až 80 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 400 ml éteru a 200 ml vody a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa dvakrát premyje vždy 200 ml éteru. Spojené or ganické roztoky sa potom vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa destiluje a získa sa 135 g l-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentánkarbonitrilu, ktorý je vo forme svetložltého oleja, ktorý má teplotu varu 132 až 140 °C/400 Pa.

100 ml 3-molámeho roztoku metylmagnéziumjodidu v éteri sa prikvapká k miešanému roztoku 48 g 1-(3,4-dichlórfenyljcyklopentánkarbonitrilu v 100 ml éteru pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a potom sa po častiach pridá k ľadovo chladnej zmesi 200 ml vody a 125 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 95 °C počas 1 hodiny a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Pripravovaná látka sa päťkrát vyextrahuje vždy 100 ml éteru. Spojené extrakty sa dvakrát premyjú vždy 100 ml vody, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa destiluje. Tak sa získa 31,9 g 1-/1-(3,4-dichlórfenyljcyklopentyl/etanónu, ktorý je vo forme svetložltého oleja, ktorý má teplotu varu 124 až 128 °C/50 Pa.

K miešanému roztoku 31,9 g 1-1-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentyl/etanónu v zmesi 60 ml metanolu a 10 ml dichlórmetánu sa prikvapká roztok 6,1 ml brómu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 10 až 15 °C v priebehu 3 hodín pod dusíkovou atmosférou a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny a potom sa vyleje na zvyšok ľadovej vody. Vodná vrstva sa oddelí a trikrát premyje vždy 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické roztoky sa potom dvakrát premyjú vždy 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml vody, vysušia sa chloridom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa destiluje pri zníženom tlaku a frakcie, ktoré majú teplotu varu vyššiu ako 174 C pri tlaku 130 Pa sa zachytávajú a znova destilujú. Látka s teplotou varu vyššou ako 182 °C/260 Pa z tejto druhej destilácie sa zachytáva a znova destiluje. Tak sa získa 11,8 g 2-bróm1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentyl/etanónu, ktorý je vo forme svetložltého oleja, ktorý má teplotu varu 156 až 162 °C/40 Pa.

K miešanej suspenzii 4,5 g hydrochloridu 3-(dimetylaminojpropántiolu (pripravený podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 7) v 75 ml etanole sa pridá roztok etoxidu sodného (pripravený z 1,4 g sodíka a 175 ml etanolu) pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 10,5 g 2-bróm-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentyl/etanónu v 40 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa zriedi 100 ml vody. Pripravovaná látka sa štyrikrát vyextrahuje vždy 75 ml dichlórmetánu. Extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pri použití zmesi toluénu a trietylamínu v pomere 19:1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvýši 7 g svetlohnedého oleja. Olej sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa trituruje éterom, výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku pomocou oxidu fosforečného v priebehu 48 hodín. Zostane 5,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanolu, ako bielej tuhej látky, ktorý má teplotu topenia 77 až 80 °C.

Príklad 21

Použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov je ilustrované ďalej uvedeným opisom. V tomto opise výraz „účinná zlúčenina“ označuje ľubovoľnú zlúčeninu podľa tohto vynálezu, ale zvlášť niektorú zlúčeninu, ktorá je konečným produktom v jednom z predchádzajúcich príkladov.

a) Kapsuly

Pri príprave kapsúl sa 10 dielov hmotnostných účinnej zlúčeniny deagregačne spracuje a zmieša sa s 240 dielmi hmotnostnými laktózy. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl. Každá kapsula obsahuje jednu dávkovú jednotku účinnej zlúčeniny.

b) Tablety

Tablety sa pripravia z týchto zložiek :

Hmotnostné diely účinná zlúčenina10 laktóza190 kukuričný škrob22 polyvinylpyrolidón10 stearát horečnatý3

Účinná zlúčenina, laktóza a určitá časť škrobu sa deagregačne spracujú a miešajú a výsledná zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidónu v etanole. Suchý granulát sa zmieša so stearátom horečnatým a zvyškom škrobu. Zmes sa potom lisuje na tabletovacom stroji, aby sa získali tablety, z ktorých každá obsahuje dávkovú jednotku alebo časť dávkovej jednotky účinnej zlúčeniny.

c) Enterálne potiahnuté tablety

Tablety sa pripravia opísaným spôsobom pod b). Tablety sa enterálne potiahnu obvyklým spôsobom s použitím roztoku, ktorý obsahuje 20 % acetát ftalátu celulózy a 3i% dietylftalátu v zmesi etanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : L

d) Čapíky

Pri príprave čapíkov sa 100 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny vnesie do 1300 dielov hmotnostných triglyceridovej čapíkovej bázy a zmes sa tvaruje na čapíky, z ktorých každý obsahuje terapeuticky účinné množstvo účinnej zlúčeniny.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   L 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy, -sulfóny všeobecného vzorca (I)

   X-Y-SDL-Z-NR R^{1 R_}{3^H2>n v ktorom m predstavuje číslo 0,1 alebo 2, n znamená číslo 2,3,4, alebo 5,

   X znamená karbonyl alebo skupinu vzorca (II)

   OBt kde R⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   Y znamená alkylénový reťazec obsahujúci 1 alebo 2 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka,

   Z znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka,

   R znamená fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu ako substituentom, napríklad atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo R znamená naftyl a R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, s podmienkou, že keď R¹ znamená benzyl, R² predstavuje atóm vodíka alebo metyl, a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a n znamená číslo 3 alebo 4.
3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje karbonyl alebo skupinu vzorca (II), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka.
4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Y znamená metylén.
5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Z predstavuje alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 3 atómov uhlíka.
6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Z predstavuje alkylénový reťazec obsahujúci 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou metylovou skupinou.
7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R znamená fenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru ako substituentmi, alebo R znamená naftyl.
8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R znamená 3-chlórenyl, 3,4-dichlórfenyl alebo 2-naftyl.
9. 9. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo benzyl a R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.
10. 10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ a R² sú vždy metylové alebo etylové skupiny alebo R¹ znamená benzyl a R² predstavuje metyl.
11. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) ^R3y-^y^^_SD1m-^z->^,R1K_{2 R}kJ~\y^n (m), podľa nároku 1, v ktorom m predstavuje číslo 0,1 alebo 2, n znamená číslo 2,3,4 alebo 5,

    X znamená karbonyl alebo skupinu vzorca (II)

    OH kde R⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

    Y znamená alkylénový reťazec obsahujúci 1 alebo 2 atómy uhlíka, ktorý jc prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, Z znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, s podmienkou, že keď R¹ znamená benzyl, R² predstavuje atóm vodíka alebo metyl, R³ znamená atóm halogénu a

    R⁴ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný benzénový kruh, a ich farmaceutický prijateľné soli.
12. 12. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) podľa nároku 11, kde R³ znamená atóm chlóru a R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm chlóru alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný benzénový kruh.
13. 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, R³ znamená atóm chlóru umiestnený v polohe 3 na fenylovom kruhu a R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm chlóru a sú umiestnené v polohách 3 a 4 na fenylovom kruhu, alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s fenylovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, 2-naftylovú skupinu.
14. 14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú: l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etyltio/etanón,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etylsulfinyl/etanón,

    1- /1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etylsulfonyl/etanón,

    1 -/1 -(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dietylamino)etyltio/etanón,

    2- /2-(N-benzyl-N-metylamino)etyltio/-l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/etanón,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimetylamino)etyltio/etanol,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobuty 1/-2-/3 -(dimetylamino)propyltio/etanón,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobuty l/-2-/3-(dimetylamino)propylsulfonyl/etanón,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanol,

    1- /1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobuty l/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanón,

    2- /2-(dimety lamino)ety ltio/-1 -/1 -(2-nafty l)cyklobuty 1/etanón, l-/l-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanón,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/4-(dimetylamino)butyltio/etanón, l-/l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dipropylmino)propyltio/etanón,

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklobuty 1/-2-/3-(dimetylamino)-2-metylpropyltio/etanol a

    1-/1-(3,4-dichlórfenyl)cyklopentyl/-2-/3-(dimetylamino)propyltio/etanón a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesi enantiomérov.
15. 15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)

    SK 281257 Β6 x-y-so^-z-NR’ _R‘ (I), v ktorom m predstavuje číslo 0,1 alebo 2, n znamená číslo 2, 3,4 alebo 5, X znamená karbonyl,

    Y znamená alkylénový reťazec obsahujúci 1 alebo 2 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, Z znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, R znamená fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu ako substituentom, napríklad atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo R znamená naftyl a R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo rôzne predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylovú časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, s podmienkou, že keď R¹ znamená benzyl, R² predstavuje atóm vodíka alebo metyl, a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v ktorom

    G znamená odštiepiteľnú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

    HS-Z-NR'R² (V) alebo solí tejto zlúčeniny za prítomnosti zásady.
16. 16. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosnou látkou.
17. 17. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie ako liečivo.
18. 18. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie ako liečivo na neuroprotektívne ošetrenie alebo ošetrovanie depresie, úzkosti, Parkinsonovej choroby, obezity, porúch vedomia, epileptických záchvatov a neurologických porúch.
19. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva na neuroprotektívnc ošetrenie alebo ošetrovanie depresie, úzkosti, Parkinsonovej choroby, obezity, porúch vedomia, epileptických záchvatov a neurologických porúch.