HU211124A9 - Therapeutic agents - Google Patents
Therapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211124A9 HU211124A9 HU95P/P00686P HU9500686P HU211124A9 HU 211124 A9 HU211124 A9 HU 211124A9 HU 9500686 P HU9500686 P HU 9500686P HU 211124 A9 HU211124 A9 HU 211124A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- cyclobutyl
- compounds
- dimethylamino
- ethanone
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- -1 N-benzyl-N-methylamino Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- OOPHXTHKTBGFFR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCN(C)C)CCC1 OOPHXTHKTBGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- XVTJZNUAFFUSOP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)-2-methylpropyl]sulfanylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(O)CSCC(C)CN(C)C)CCC1 XVTJZNUAFFUSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAGMPINYLOSYIC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)-2-methylpropyl]sulfanylethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCC(C)CN(C)C)CCC1 RAGMPINYLOSYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- NRJZMVJQTBXRDE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(O)CSCCN(C)C)CCC1 NRJZMVJQTBXRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZNUEBYEFMUTHH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylsulfinyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CS(=O)CCN(C)C)CCC1 YZNUEBYEFMUTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWAKIPMABUFTII-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CS(=O)(=O)CCN(C)C)CCC1 BWAKIPMABUFTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMBTVSSRSKXIAC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(O)CSCCCN(C)C)CCC1 BMBTVSSRSKXIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QABOQBZDCVVWAB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dipropylamino)propylsulfanyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(CCC)CCC)CCC1 QABOQBZDCVVWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIGFYMCHBXUFOS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[4-(dimethylamino)butylsulfanyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCCN(C)C)CCC1 SIGFYMCHBXUFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZLJZJDVQHOLBX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclopentyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCCC1 KZLJZJDVQHOLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXNGCHNZENXOCT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCC1 OXNGCHNZENXOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 83
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 69
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- GDLAAGCDLYXWCK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C(=O)CBr)CCC1 GDLAAGCDLYXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- DCOHPWJEFYQWCY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCC1 DCOHPWJEFYQWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCEREWKVPIQLGP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propane-1-thiol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CCCS HCEREWKVPIQLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFWCPLGXFMSUCW-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl carbamimidothioate;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCSC(N)=N DFWCPLGXFMSUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGXORXGLKLJKAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalen-2-ylcyclobutyl)ethanone Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C1(C(=O)C)CCC1 IGXORXGLKLJKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIPSDVBHSHEGGB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 LIPSDVBHSHEGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNMJTYADTKKEQL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(O)CSCCCN(C)C)CCC1 BNMJTYADTKKEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDPJGCZTXIAMEF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)C)CCC1 MDPJGCZTXIAMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQPKAQOSTXSBN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclopentyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)C)CCCC1 YNQPKAQOSTXSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZXIEMOBIROWKX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)cyclobutyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C1(C(=O)C)CCC1 KZXIEMOBIROWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOHUDHQIIVSNSH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclopentyl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C(=O)CBr)CCCC1 OOHUDHQIIVSNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDUGWTIAOFEFDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[1-(3-chlorophenyl)cyclobutyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C2(CCC2)C(=O)CBr)=C1 BDUGWTIAOFEFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHMWSOJVEHOWOL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylpropane-1-thiol;hydrochloride Chemical compound Cl.SCC(C)CN(C)C PHMWSOJVEHOWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLJXIMBMLFLTP-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)propane-1-thiol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCCS TYLJXIMBMLFLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRCNKPLXWVNFJI-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)propyl carbamimidothioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCN(CCC)CCCSC(N)=N GRCNKPLXWVNFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOTPBWHXUWXGQL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dipropylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCCCl JOTPBWHXUWXGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- NPLHSMBWWIIWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butyl carbamimidothioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCCSC(N)=N NPLHSMBWWIIWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- RPAAAYDCUJXHCS-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2-methylpropyl] carbamimidothioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC(C)CSC(N)=N RPAAAYDCUJXHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N meda Chemical compound Cl.CN(C)CCS NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- JITZVIHDPMDNNQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCC1 JITZVIHDPMDNNQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMRYIISYHOTSF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C2(CCC2)C#N)=C1 HZMRYIISYHOTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJCFWRTRKORNH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[2-(diethylamino)ethylsulfanyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCN(CC)CC)CCC1 LKJCFWRTRKORNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOIUBWLCPFCJR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylsulfinyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CS(=O)CCN(C)C)CCC1 QIOIUBWLCPFCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOYGLCMRDGPPR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCC1 FDOYGLCMRDGPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWEDOXGMRSZNHG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCC1 NWEDOXGMRSZNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGDESFDPGDHOA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-[3-(dimethylamino)propylsulfanyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(Cl)=CC=1C1(C(=O)CSCCCN(C)C)CCC1 WBGDESFDPGDHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQMSTLTFROKKL-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C1(C#N)CCC1 CGQMSTLTFROKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXLTZBBDSDRPW-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCS QAXLTZBBDSDRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOXJQWBWVOOOB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-1-(1-naphthalen-2-ylcyclobutyl)ethanone Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C1(C(=O)CSCCN(C)C)CCC1 HOOXJQWBWVOOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INRFZDWYEBKDDU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-1-(1-naphthalen-2-ylcyclobutyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C1(C(=O)CSCCN(C)C)CCC1 INRFZDWYEBKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLKAPXRGFLJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethanethiol Chemical compound SCCN(C)CC1=CC=CC=C1 YKLKAPXRGFLJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBHRRDGLARWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzyl radical Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1C DTBHRRDGLARWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSAYSFNFCZEPCN-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propane-1-thiol Chemical compound CN(C)CCCS HSAYSFNFCZEPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQPWDRWEZEOCN-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)propan-1-ol Chemical compound CCCN(CCC)CCCO HVQPWDRWEZEOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOMIBONUMGNAEP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC(C)CN(C)C SOMIBONUMGNAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTOLMMTYSGTDA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCCO QCTOLMMTYSGTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGBBKVYGKXYNS-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butane-1-thiol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCS OOGBBKVYGKXYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWCSYMRRXWIOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCCl AUWCSYMRRXWIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N vanoxerine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány új gyógyhatású szerekre, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és felhasználásukra vonatkozik, depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértést zavarok, betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, így epilepszia kezelésére és idegvédő szerekként bizonyos állapotok, így gutaütés ellen.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elviselhető sóik képezik, a képletben m = 0, 1 vagy 2;
n = 2, 3, 4 vagy 5;
X karbonilcsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y egy vagy két szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
Z 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
R fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több halogénatommal, amelyek azonosak vagy különbözőek (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), vagy R naftilcsoport; és
R, és R2 azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy egy aralkilcsoport, amelyben az alkilcsoport 1-3 szénatomot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy ha R, benzilcsoport, akkor R2 hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben m =
0, 1 vagy 2 és n = 3 vagy 4.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben X karbonilcsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben Rs hidrogénatom.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben Y metiléncsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben Z két, három vagy négy szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal. A még előnyösebb (I) általános képletű vegyületekben Z két, három vagy négy szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több metilcsoporttal.
Az előnyős (I) általános képletű vegyületekben R fenilcsoport, szubsztituálva egy vagy két klóratommal, vagy R naftilcsoport. A még előnyösebb (I) általános képletű vegyületekben R jelentése 3-klór-fenil-, 3,4diklór-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport és R2 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A még előnyösebb (I) általános képletű vegyületekben Rí és R2 mindegyike metil- vagy etilcsoport vagy Rf benzilcsoport és R2 metilcsoport. A kiváltképp előnyős (I) általános képletű vegyületekben R| és R2 metilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját a (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elviselhető sóik képezik, amelyekben m, η, X, Y, Z, R, és R2 az (I) általános képletre megadott jelentésűek; R3 halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom); és R4 hidrogénatom vagy halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom); vagy Rj és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt képeznek.
A még előnyösebb (III) általános képletű vegyületekben R3 klóratom és R4 hidrogénatom, R3 és R4 mindegyike klóratom vagy R3 és Rt a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt képeznek. A kiváltképpen előnyös (ΠΙ) általános képletű vegyületekben R3 klóratom a fenilgyűrO 3-szubsztitúciós helyzetében és R4 hidrogénatom, R3 és R4 a fenilgyűrO 3-, illetve 4-szubsztitúciós helyzetében lévő klóratom vagy R3 és 1¾ a fenilgyűrO vei, amelyhez kapcsolódnak, 2-naftilcsoportot képeznek.
Az (I) és (III) általános képletű vegyületek létezhetnek mint gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képezett sók. Ilyen sók például a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, metánszulfátok, nitrátok, maleátok, acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok (például (+)-lartarátok, (-)-tartarátok vagy ezek keverékei, beleértve a racém keverékeket), szukcinátok, benzoátok és az aminosavakkal, így a glutaminsavval képezett sók. Az (I) és (III) általános képletű vegyületek és sóik létezhetnek szolvátok (például hidrátok) formájában.
Bizonyos (I) és (III) általános képletű vegyületek egynél több kristályformában létezhetnek, a jelen találmány valamennyi kristályformát és keverékeiket magába foglalja.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) és (Π1) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak. Ha az (I) és (ΓΠ) általános képletű vegyületek egy királis centrumot tartalmaznak, akkor a vegyületek két enantiomer formában léteznek, és a jelen találmány magába foglalja mindkét enantiomert és ezeknek az enantiomereknek a keverékeit. Az egyes enantiomerek a szakember által ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ezek a módszerek általában magukba foglalják a rezolválást, diasztereoizomer sók képzése útján, amelyek például kristályosítással szétválaszthatók; diasztereoizomer származékok vagy komplexek képzése útján, amelyek például kristályosítással, gáz-folyadék- vagy folyadék-kromatográfiával szétválaszthatók; az egyik enanliomer szelektív reakciójával egy, az enantiomen-e specifikus reagenssel, például enzimatikus észterezéssel, oxidációval vagy redukcióval; vagy gáz-folyadék- vagy folyadék-kromatográfiával királis környezetben, például egy királis hordozón, így egy királis ligandummal kapcsolódó szilícium-dioxidon vagy királis oldószer jelenlétében. Nyilvánvaló, hogy ott, ahol a kívánt enantiomert a fent ismertetett elválasztási módszerek egyikévei egy másik kémiai entitássá alakítjuk, egy további műveletre van szükség, hogy a kívánt enantiomer-formát felszabadítsuk. Alternatív módon a specifikus enantiomereket szintetizálhatjuk aszimmetrikus szintézissel is, optikailag aktív reagenseket, szubsztrátumokat, katalizátorokat vagy oldószereket használva vagy az egyik enantiomert aszimmetrikus átalakítással a másikká alakítva.
HU 211 124 A9
Ha az (I) és (III) általános képletű vegyületek egynél több királis centrumot tartalmaznak, akkor a vegyületek diasztereoizomer formákban létezhetnek. A diasztereoizomer párok a szakember által ismert eljárásokkal, például kromatográfiával vagy kristályosítással szétválaszthatók, és az egyes enantiomerek mindegyik párban a fent leírtak szerint szétválaszthatók. A jelen találmány az (1) és (Hl) általános képletű vegyületek valamennyi diasztereoizomerjét és ezek keverékeit magába foglalja.
Specifikus (I) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek a következők:
-[ 1 -(3,4-dikIór- fenil)-ciklobutil]-2- {[2-(dimetil amino)-etil]-tio}-etanon;
1- [l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[2-(dimetilamino)-etil]-szu Ifi nil J-etanon;
-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{ [2-(dimetilamino)-elil|-szulfonil} -etanon;
-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{ [2-(dietil-amino)-etil]-tio)-e tanon;
2- { [2-(jV-benzil-/V-metil-amino)-etil]-tio|-1 -[ 1 -(3, 4-diklór-fenil)-ciklobutil]-e tanon;
-[ l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{ [2-(dimetílamino)-etil]-tio)-etanol;
-[ 1 - (3,4-diklór-fenil)-c iklobuti IJ-2- {[3-(dimetilamino)-propi 1 ]-ti o} -etanon;
-| 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2- {[3-(dimetilamino)-propil]-szulfonil)-etanon;
-[ 1 -(3,4-diklór-feni 1 )-ciklobu til] - 2- ([ 3 - (dimet i 1 amino)-propil]-tio}-etanol;
1- [l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-tio)-etanon;
2- {[2-(dimetil-amino)-etil]-tio) -1 -[ 1 -(2-naftil)-ciklobutilj-etanon;
l-[l-(3-klór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-amino)-il]-tio}-etanon;
-(1 -(3-klór-fenil )-ciklobuti 1]-2- {[4-(dimetil-amino)-butil]-tio}-etanon;
-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{ [3-(dipropilamino)-il]-tio}-etanon;
l-[1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-tio}-etanol;
l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklopentil]-2-{[3-(dimetilamino)-propil]-tio)-etanon;
és a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában.
Az (I) és (III) általános képletű vegyületek specifikus enantiomer formái a kővetkezők:
(-)-1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanol;
(+)-1 -[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{ [3-(dimetil-amino)-propil]-tio}-e tanol.
A találmány tárgyát képezik továbbá egy (I) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elviselhető hígítóval vagy hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A leírásban a „hatóanyag” kifejezés egy (I) vagy (III) általános képletű vegyületet jelent. A terápiás alkalmazásnál a hatóanyag beadható orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, előnyösen orálisan. így a találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, parenterális vagy helyi beadásra alkalmas bármely ismert gyógyszerkészítmény-formában. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozók, amelyek az ilyen készítményekben való alkalmazásra megfelelnek, a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismertek. A találmány szerinti készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. Atalálmány szerinti készítményeket általában egységdózis formájában készítjük el.
Az orális beadásra szolgáló készítmények az előnyös találmány szerinti készítmények, és ezek az ilyen beadáshoz ismert gyógyszerészeti fonnák, például tabletták, kapszulák, granulátumok, szirupok, oldatok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A készítmények előállításához használt kötőanyagok a gyógyszerészeti gyakorlatban ismert kötőanyagok. A tablettákat elkészíthetjük úgy, hogy a hatóanyagot keveijük töltőanyagokkal, például kalcium-foszfáttal; a szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel; síkosító anyagokkal, például magnézium-sztearáttal; kötőanyagokkal, például mikrokristályos cellulózzal vagy polivinilpirrolidonnal; és más esetleges komponensekkel, amelyek a szakterületen ismertek a tablettázás ismert módszerekkel való elvégzésére. A tablettákat kívánt esetben bevonhatjuk, ismert eljárásokat és kötőanyagokat használva, a bevonat lehet például bélben oldódó bevonat, például hidroxi-propil-metil-cellulőz-ftalátot használva. A tabletták elkészíthetők a szakember számára ismert módon úgy, hogy a találmány szerinti vegyületet késleltetve adják le. Ezek a tabletták kívánt esetben ismert módszerekkel elkészíthetők bélben oldódó bevonatokkal, például cellulóz-acetát-fialát alkalmazásával. Hasonlóképpen, ismert módszerekkel előállíthatunk kapszulákat, például kemény vagy lágy zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot kötőanyagokkal vagy ezek nélkül tartalmazzák, és kívánt esetben ezeket ismert módon bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. A kapszulák tartalmát ismert eljárások alkalmazásával úgy állíthatjuk elő, hogy ezek a hatóanyagot késleltetve adják le. A tabletták és kapszulák célszerűen 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Orális beadásra alkalmas egyéb készítmények például a vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák, nem-toxikus szuszpendálószer, így nátrium-karboximetil-cellulóz jelenlétében, továbbá az olajos szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti vegyületeket egy megfelelő növényi olajban, például földimogyoróolajban tartalmazzák. A hatóanyag készülhet granulátum formájában, kötőanyag adalékkal vagy anélkül. A granulátumokat a beteg közvetlenül beveheti vagy ezeket bevétel előtt egy megfelelő folyékony hordozóhoz (például vízhez) adhatjuk. A granulátumok tartalmazhatnak dezintegráló anyagokat, például egy pezsgő összetételű párt, amit egy savból és egy karbonát- vagy hidrogén-karbonátsóból állíthatunk elő, a folyékony közegben való diszpergálódás megkönnyítésére.
A rektális beadásra szolgáló találmány szerinti készítmények az ilyen alkalmazásra megfelelő ismert gyógyszerészeti formák, például kakaóvaj- vagy polietilénglikol-alapú kúpok.
HU 211 124 A9
A parenterális beadásra megfelelő találmány szerinti készítmények az ilyen alkalmazásra szolgáló ismert gyógyszerészeti fonnák, például a steril szuszpenziók vagy steril oldatok, megfelelő oldószerben.
A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények tartalmazhatnak egy mátrixot, amelyben a találmány szerinti, gyógyszerészetileg aktív vegyületek diszpergálva vannak, úgy, hogy a vegyületek bőrön át való bejuttatása céljából a bőrrel érintkezést tartanak. A hatóanyagok lehetnek diszpergálva egy gyógyszerészetileg elfogadható krém-, gél- vagy kenőcsalapanyagban is. A hatóanyag mennyiségének a helyi alkalmazásra szolgáló készítményekben olyannak kell lenni, hogy a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adja le az alatt az idő alatt, ameddig a helyi alkalmazásra szolgáló készítményt a bőrön akarjuk hagyni.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk folyamatos infúzióban is, külső forrásból, például intravénás infúzióval vagy a vegyületnek a testbe helyezett forrásából. A belső források magukba foglalják az implantált tárolőhelyeket, amelyek az infúzióban beadni kívánt vegyületet tartalmazzák, s ez a vegyület folyamatosan felszabadul, például ozmózis útján; továbbá az implantált anyagokat, amelyek a) folyadékok, így a vegyületnek szuszpenziói vagy oldatai egy gyógyszerészetileg elfogadható olajban, a vegyületnek például egy vízben igen kevéssé oldódó származéka, így egy (I) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyület dodekanoát sója alakjában adva be infúzióban; vagy b) szilárdak, implantált hordozó formájában, például az infúzióban beadni kívánt vegyülethez egy szintetikus gyantát vagy viaszos anyagot adva. A hordozó lehel egyetlen test, amely az összes vegyületeket tartalmazza vagy több test sorozata, amelyek mindegyike a leadni szándékozott vegyület egy részét tartalmazza. Egy belső forrásban jelenlévő hatóanyag mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa hosszú időtartamon át.
Némely készítményben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületeket igen kis szemcsenagyságú részecskék alakjában használni, ilyenek például a fluid energiával őrölt szemcsék.
A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag kívánt esetben kombinálva lehet más kompatibilis, gyógyszerészetileg aktív komponensekkel.
Az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok, neurolgiai rendellenességek, így epilepszia kezelésére és mint idegvédő szerek, bizonyos állapotok, így gutaütés ellen, emberekben. Az ilyen kezelések során beadott hatóanyag pontos mennyisége ugyan számos faktártól függ, így például a beteg korától, az állapot súlyosságától és a kortörténet múltjától, és mindig a kezelőorvos józan megítélésétől függ, de a hatóanyag naponta beadott mennyisége 1-1000 mg, előnyösen 5500 mg tartományú, egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban, napi egy vagy több alkalommal beadva.
Az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek beadhatók Parkinson kór kezelésére szolgáló módszerként önmagukban vagy kombinálva egy dopamin-prekurzorral, így a levodopával és/vagy egy dopa-dekarboxiláz inhibitorral, így a karbidopával vagy a benseraziddal.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására, amelyek depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, így epilepszia kezelésére, és mint idegvédő szerek használhatók bizonyos állapotok, így gutaütés ellen.
A következőkben ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat. Ezek az eljárások ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m = 0, X karbonilcsoport és Y metiléncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben G kilépő csoport, például halogén-, így klór-, bróm- vagy jódatom - egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával reagáltatunk, bázis, például nátrium-etoxid jelenlétében.
A (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében G halogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például brómmal reagáltatunk.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy fémorganikus reagenssel, például a CH3Li képletű fémorganikus vegyülettel vagy egy Grignard reagenssel, így metil-magnézium-jodiddal reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrolizáljuk.
Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 2, 3, 4 vagy 5, úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben n = 2, 3, 4 vagy 5 és Y kilépő csoport, például brómatom - reagáltatunk bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, és adott esetben egy fázistranszfer katalizátor, például benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében.
A (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 3, a megfelelő kiindulási anyag megválasztásával a 2 098 602 számú brit szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű vegyület vagy sója hidrolízisével, például lúgos hidrolízisével állítjuk elő.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben A kilépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom - tiokarbamiddal reagáltatunk.
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, például szulfinil-kloriddal reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy (II) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X karbonilcsoport, például nátri4
HU 211 124 A9 um-bór-hidriddel redukálunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R5 hidrogénatom; vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X karbonilcsoport, egy fémorganikus vegyülettel, például egy R$Li általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, ahol R5 alkilcsoport, s így olyan vegyületet kapunk, amelyben R5 alkilcsoport.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m = 1, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben m = 0, oxidálószerrel, például magnézium-monoperoxi-ftaláttal oxidálunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m = 2, úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben m = 0 vagy 1, oxidálószerrel, például kálium-permanganáttal oxidálunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m = 0, X karbonilcsoport és Y etiléncsoport, egy (V) általános képletű vegyület és egy (XIII) általános képletű vegyület addíciós reakciójával állítjuk elő.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet oxidálószerrel, például mangán-dioxiddal reagáltatunk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet egy fémorganikus vegyülettel, például a CHj = CHMgCI képletű Grignard reagenssel reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet egy megfelelő redukálőszerrel, például diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, majd az így kapott vegyületet hídról izáljuk.
A (III) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületekre leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő.
Az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek terápiás hatását úgy állapítottuk meg, hogy értékeltük a vegyületek azon képességét, mennyire tudják megakadályozni a rezerpinnel előidézett psosist (szemhéjcsüngést). A vizsgálatot a következőképpen végeztük.
140-180 g tömegű Charles River CD törzsbeli hím patkányokat találomra elosztottunk, egy ketrecbe öt patkányt, és az állatoknak tetszés szerint adtunk ennivalót és vizet. A kísérlet megkezdése előtt 18 órával az öt patkányból négyet tollal megjelöltünk, úgy, hogy mindegyik patkány egyedileg azonosítható volt; ezután a táplálékot megvontuk az állatoktól. A következő reggel, két órával a kísérlet megkezdése előtt a patkányokat lemértük, és egy félig találomra választott jelzést használtunk, hogy a patkányok kezelését megállapítsuk. A kísérletet orális beadással kezdtük, az állatoknak beadva:
a) a kísérleti vegyületet ionmentesített vízben oldva, ml/kg testtömeg dózistérfogatban, majd közvetlenül ez után intravénás injekcióban 1 ml/kg testtömeg rezerpint (0,75 mg/kg), 238 mM citromsavat, 1,02 térfogat% Tween 80-at és 0,2 térfogat% benzilalkoholt tartalmazó ionmentesített vízben oldva (kezelt csoport);
b) ionmentesített vizet 10 ml/kg testtömeg dózistérfogatban, majd közvetlenül ez után intravénás injekcióban 1 ml/kg testtömeg rezerpint (0,75 mg/kg), 238 mM citromsavat, 1,02 térfogat% Tween 80-at és 0,2 térfogat% benzilalkoholt tartalmazó ionmentesített vízben oldva (pozitív kontrollcsoport); vagy
c) ionmentesített vizet 10 ml/kg testtömeg dózistérfogatban, majd közvetlenül ez után intravénás injekcióban 1 ml/kg testtömeg ionmentesített vizet, amely 238 mM citromsavat, 1,02 térfogat% I\veen 80-at és 0,2 térfogat% benzilalkoholt tartalmazott (negatív kontrollcsoport).
Három órával később a patkányokat egyenként x 22 x 22 cm-es átlátszó plexiüveg dobozokba helyeztük, és az állatokat egy olyan személy figyelte, aki nem ismerte az egyes állatok által kapott kezelést. A ptosis mértékét 45 és 75 másodperccel később jegyeztük fel, a következő osztályozási rendszert használva: 0 = a szem teljesen nyitva van; 1 = a szem 1/4 rész lehunyva; 2 = a szem 1/2 része lehunyva; 3 = a szem 3/4 része lehunyva; 4 = a szem teljesen lehunyva. Ezután kiszámítottuk a közepes ptosis-értéket minden egyes azonos módon kezelt patkányra, amelyek általában 8 patkányból álló csoportok voltak. A negatív kontrollcsoport közepes ptosis-értékét ezután kivontuk a pozitív kontrollcsoport közepes ptosis-értékéből, így megkaptuk a rezerpin által, a kísérleti vegyület nélkül, előidézett ptosis-értéket. A közepes ptosis-értéket a kezelt patkányok minden egyes csoportjára a kísérleti vegyület egynél több dózisával határoztuk meg, hogy megkapjuk annak a dózisnak az értékét (ED50), amely a rezerpinnel előidézett ptosist 50%-ban gátolja. A példa-vegyületeket, amelyek ED30-értéke 30 mg/kg vagy ennél kevesebb, az 1. táblázatban soroljuk fel. A szakemberek előtt széles körben ismeretes, hogy ez a teszt jellemző azokra a vegyületekre, amelyek emberekben depresszió elleni hatással rendelkeznek.
Az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek azon képességét, hogy kölcsönhatásban vannak a dopaminnal bizonyos helyek újra elfoglalásáért, az alábbi kísérlettel bizonyítottuk, amely igazolja a vegyületek azon képességét, hogy a dopamin felvételére inhibitorhatást gyakorolnak in vitm.
150-250 g tömegű Charles River hím patkányok agyából vett striatal szövetet jéghideg, 0,32 M szacharóz-oldatban (1:10 tömeg/térfogat) homogenizáltunk, motorral hajtott teflon mozsártörőt használva (a mozsár és a törő átmérőjének különbsége 0,5 mm). A sejtmagokat és sejttörmelékeket 4 ’C-on 10 percig centrifugálva (1500 g) eltávolítottuk. Az üledéket (Pl) eldobtuk, és a felülúszót 4 ’C-on 10 percig centrifugáltuk (18 000 g). A nyers synaptosomális üledéket (P2) Krebs-Henseleit pufferban újra szuszpendáltuk (ekvivalens a szövet 4,2 mg nedves tömegével/ml).
A nyers synaptosomákat 37 ’C hőmérsékletű rázott vízfürdőben 15 percig inkubáltuk. Ezután 150 μΙ alikvot mennyiségeket [ekvivalens a szövet 0,625 mg nedves tömegével/cső] tettük csövekbe, amelyek 275 μΙ Krebs-Henseleit puffért és 50 μΐ Krebs-Henseleit puffért (teljes felvétel) vagy 50 μΐ kísérleti vegyületet (10
HU 211 124 A9 koncentráció, 10-11-10-4M tartományban) vagy 50 μΐ GBR 12 909-et (10-5M; nem-specifikus felvétel) tartalmaztak. A felvételt 25 μΐ frissen készített [3H] dopamin (2,5 nM) hozzáadásával indítottuk meg, majd az elegyet rázott vízfürdőben 37 C-on 5 percig kevertük.
A felvételt szűréssel fejeztük be vákuumban, Skatron 11 735 szűrőn Skatron sejtbegyűjtőt használva. A szűrőket ezután 8 ml jéghideg sóoldattal mostuk. A megjelölt szűrőpapíriemezeket fiolákba helyeztük, szcintillációs folyadékot adtunk hozzájuk, és a radioaktivitást a folyadék szcintillációs számlálásával meghatároztuk.
A triciummal jelzett ligandum specifikus felvételének százalékos gátlását kiszámítottuk a kísérleti vegyület minden egyes koncentrációjára. Ezután felvettük az inhibitorhatás görbéit. A vegyületeknek azt a koncentrációját, amely a specifikus felvételt 50%-ban gátolta (IC50), a görbéből kaptuk meg. Az inhibitor-konstansot (Ki) a következő képlettel számítottuk ki:
A fenti képletben [L] az alkalmazott triciumozott ligandum koncentrációja és Km a felvételi hely affinitása a ligandumra. Az (I) és (III) vegyületek Ki-értékeit az 1. táblázatban adjuk meg, mint három független meghatározás középérlékeit (± a középérték standard hibája).
1. táblázat
| Példa száma | EDso (mg/kg) | Ki (nM) |
| 1 | 8.5 | NT |
| 2 | 7.7 | NT |
| 3 | 5,9 | NT |
| 4 | 9,7 | NT |
| 5 | 16,4 | NT |
| 6 | 5,7 | NT |
| 7 | 4,2 | 5,0 + 0.5 |
| 8 | 3.4 | 13,4 ±0,1 |
| 9 | 4,8 | 7,3 ± 1,6 |
| 10 | 8,7 | 7.2 ± 1,0 |
| 11 | 24,1 | NT |
| 12 | 23,4 | NT |
| 13 | 5,9 | 6,5 ± 1,0 |
| 14 | 7,3 | 13,4 ± 2,1 |
| 15 | 4,0 | 3,7 ±0,4 |
| 16 | 2,2 | NT |
| 17 | 2,5 | NT |
| 18 | 4,9 | 4,2 ± 0,4 |
| 19 | 6,9 | 6,9 ± 0,6 |
| 20 | 3,7 | 4,4 + 0,2 |
NT = nem teszlehük
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, amelyek csupán a találmány megvilágítására szolgálnak. Valamennyi példa végtermékét egy vagy több alábbi vizsgálattal ellenőriztük: gáz-folyadék- vagy nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia; elemanalízis; MMR-spektroszkópia; és IR-spektroszkópia.
1. példa
Metil-magnézium-jodidot készítünk nitrogénatmoszférában úgy, hogy 93,8 g metil-jodid 100 ml éterrel készített oldatát 15,9 g magnéziumforgács 100 ml éténél készített szuszpenziójához csepegtetjük, kezdetben szobahőmérsékleten, majd amikor az exoterm reakció megkezdődik, a visszafolyatás hőmérsékletén. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 100 g l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobután-karbonitril 80 ml éterrel készített oldatát. Az így kapott szuszpenziót keveijük és visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, majd egyrészletben 400 ml víz és 250 ml tömény sósav jéghideg keverékéhez adjuk. Az így kapott keveréket 95 C-on 1 órán át tartjuk, miközben időnként megkeverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A terméket 6 x 150 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 105 g olajat kapunk, amit desztillálunk, a termék 89,6 g 1 -(l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanon, forráspontja 116-118 C/13 Pa (0,13 mbar).
ml bróm 80 ml kloroformmal készített oldatát
10-15 ’C-on 1,5 óra alatt keverés közben a fenti 89,6 g l-[l-(3,4-diklór-fenil)-cikIobutil]-elanon 120 ml metanol és 20 ml kloroform keverékével készített oldatához csepegtetjük keverés közben. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges víz feleslegébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és a terméket 2 x 150 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 2 x 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes kalcium-kloriddal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajat kapunk, ezt az olajat desztilláljuk, a termék 88,31 g 2-bróm-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanon, forráspontja 148-154 C/66 Pa (0,66 mbar).
2,12 g 2-(dimetil-amino)-etántiol-hidroklorid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 0,69 g nátriumból és 60 ml etanolból készített nátrium-etanolát oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egyrészletben hozzáadjuk 4,8 g 2-bróm-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutilj-etanon 30 ml etanollal készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 'C-on I órán át keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 2 x 50 mi éterrel extraháljuk. Az extraktumokat v ízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 5,1 g olajat kapunk.
HU 211 124 A9
A fenti olajat éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 5,1 g olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, metilén-dikloriddal, majd etil-acetát és metanol 1:1 arányú keverékével eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olaj alakjában 2,9 g l-[l-(3,4-diklór-fenil )-ciklobu til]-2- j [2-(dimetil-amino>etil]-tio) -etanonhidrokloridot kapunk.
2. példa
1,7 g 1-(1-(3,4-diklorid-fenil)-ciklobutil]-2-([2-(dimetil-amino)-eúl]-tio}-etanont [előállítva az 1. példa szerint a hidroklorid-só meglúgosításával] 10 ml etanolban feloldunk, és az oldathoz 75 ml vízben oldva
1,6 g (87% tisztaságú) magnézium-monoperoxi-ftaláthexahidrátot adunk. Ezután még 20 ml etanolt adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,8 g olajat kapunk.
A fenti olajat etanolban feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük, így szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk és etanolból kristályosítunk. így fehér szilárd anyag alakjában 0,5 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([2-(dimetil-amino)-etil]-szulfinil}-etanon-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 184-185 C.
3. példa
1,4 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([2-(dimetil-amino)-etil]-tio}-etanon [előállítva az 1. példa szerinti hidroklorid-só meglúgosításával], 0,1 g tetrabutil-ammónium-bromid és 10 ml ecetsav 30 ml toluollal készített oldatához 40 ml vízben oldott 1,2 g kálium-permanganátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keveijük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk a reakcióelegyhez, amíg bordó színe eltűnik, majd az így kapott tiszta oldatot szilárd kálium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. A terméket toluollal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,7 olajat kapunk.
A fenti olajat etanolban feloldjuk és feleslegben éteres sósav-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot bepároljuk, így olaj képződik, amit metilén-dikloriddal eldörzsölünk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,1 g 1-[1(3,4-di klór-fenil )-ciklobutil]-2- {[2-(dimetil-amino)-etil]szulfonilj-etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 208-210 *C.
4. példa
0,5 g nátriumból és 40 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot adunk 30 ml etanolban oldott 1,7 g 2-(dietil-amino)-etántiol-hidrokloridhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 3,2 g 2-bróm-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutilj-etanon (az 1. példa szerint előállítva) 30 ml etanollal készített oldatát egyrészletben hozzáadjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk. A terméket 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3,5 g olajat kapunk.
A fenti olajat flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként egymás után metilén-diklorid és etil-acetát 1.1 arányú keverékét, etil-acetátot és etilacetát és metanol 9:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat 15 ml éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. A krémszínű szilárd csapadékot kiszűrjük, kevés éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,6 g 1-(1-(3,4-diklórfeni I )-cikl obutil ]-2- {[2-(dietil-amino)-etil]-tio) -etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 109-110 ’C.
5. példa
0,2 g nátriumból és 25 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot adunk 20 ml etanolban oldott 1,8 g 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etántiolhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A fenti elegyhez 3,2 g 2-bróm-1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]etanon 20 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 15 ml vízzel hígítjuk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat etanolban feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük, így szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk, kevés etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,2 g 2-{(2-(N-benzil-N-metil-amino)etil]-tio}-1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 159-163 'C.
6. példa
2,0 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([2-(dimetil-amino)-etil]-tio)-etanon [előállítva az 1. példa szerint előállított hidroklorid-só meglúgosításával] és
2,2 g nátrium-bór-hidrid keverékét 80 ml 2-propanolban szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük.
Az így kapott szuszpenziót 15 ml acetonnal elővigyázatosan hígítjuk, majd feleslegben telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott keveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk.
Az olajat etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. Az oldatot éterrel hígítjuk, így gyantás anyag képződik. A felülúszó folyadékot dekantálással eltávolítjuk és szobahőmérsékleten koncentráljuk. Olaj válik ki, ezt a folyadék dekantálásával elkülönítjük. Az olajat metanolban feloldjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, így színtelen olaj alakjában 1,55 g 1-[17
HU 211 124 A9 (3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-[[2-(dimetil-amino)etil]-tio} -etanol-hidrokloridot kapunk.
7. példa
200 g l-klór-3-(dimetil-amino) propán-hidroklorid,
98,1 g tiokarbamid és 1 liter etanol keverékét 25 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük és közben keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és etil-acetátot adunk hozzá, amíg állandó opálosság jelentkezik. A keveréket éjszakán át 4 'C-on tartjuk, majd megszűrjük, így 283 g S-[3-(dimetil-amino)propil]-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspontja 155-159 ’C.
283 g S-[3-(dimetil-amino)-propil]-izotiokarbamiddihidrokloridot 340 ml vízben feloldunk, és az oldatra étert rétegzünk. A keveréket jégben lehűtjük és 97 ml 25M vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverjük és 2 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazásával melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és a terméket éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 70,6 g tiszta olajat kapunk. Ennek az olajnak 35 g mennyiségét éterben feloldjuk. A kapott oldatot sósavval telítjük, így színtelen szilárd termék képződik, amit kiszűrünk, éterei mossuk és vákuumban szárítjuk. így 21,2 g 3-(dimetil-amino)propántiol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 103-107 *C.
1,0 nátriumból és 60 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot 3,5 g 3-(dimetil-amino)-propántioJ-bidroklorid 50 ml etanollal készített szuszpenziójához adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 9,35 g 2-bróm-1-[ 1-(3,4diklór-fenil)-ciklobutil]-etanont [előállítva az I. példában leírtakhoz hasonló módon] 30 ml etanolban adunk egyrészletben, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük.
Az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd maradékot kapunk, ehhez 30 ml vizet adunk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 10,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 9,1 g olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként etil-acetát és metanol 1:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így 5 g olaj marad vissza.
A fenti olajat feleslegben hozzáadott 5M vizes nátrium-hidroxid-oldattal újra meglúgosítjuk, és a szabad bázist 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajat kapunk, ezt az olajat éterben feloldjuk és sósavval telítjük, így fehér szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk, a terméket kevés éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Akitermelés 1,6 g 1-(1-(3,4-diklór-feníl)-ciklobulil]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanon-hidroklorid, olvadáspontja 115-118 C.
8. példa
3,4 g 1 -[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{ [3-(dimetil-amino)-propil]-tio]-etanon (előállítva a 7. példában leírtakhoz hasonlóan készített hídroklorid-só meglúgosításával), 0,3 g tetrabutil-ammónium-bromid, 25 ml ecetsav és 80 ml toluol keverékéhez 95 ml vízben oldott 3,1 g kálium-permanganátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Ezután a képződött barna színű oldathoz körülbelül 100 ml telített nátrium-diszulfit-oldatot adunk, amíg narancs színűre változik, majd a keveréket szilárd kálium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük.
A terméket 3 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk [az extraktumot meg kell szűrni a határfelületi szilárd anyagok eltávolítása céljából], az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3,7 g barna olajat kapunk.
Az olajat flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként toluol és trietil-amin 4:1 arányú keverékét, majd toluol és trietil-amin 1:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így 0,7 g barna olajat kapunk, ami állás közben kikristályosodik.
A fenti szilárd anyagot 50 ml forró dietil-éter és 8 ml etil-acetát keverékében feloldjuk, a kapott oldatot megszűrjük, lehűtjük és sósavval telítjük. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, vákuumban 40 *C-on 24 órán át szárítjuk, majd megőröljük és vákuumban 40 *C-on további 24 órán át szárítjuk. így 0,4 g 1-[1(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-[[3-(dimetil-amino)propil]-szulfonil)-etanon-hidrokloridot kapunk fehér szilárd termék alakjában, olvadáspontja 168-176 ’C.
9. példa
4,6 g 1 -[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio)-etanon [előállítva a 7. példában leírtakhoz hasonló módon készített hidroklorid-só meglúgosításával] 75 ml 2-propanollal készített oldatát szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetjük 4,8 g nátrium-bór-hidrid 100 ml 2-propanollal készített szuszpenziójához keverés közben, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 93 órán át keveijük.
Az így kapott szuszpenziót elővigyázatosan 33 ml acetonnal hígítjuk, majd 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá.
A kapott semleges keveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 3 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 4 g sárga olajat kapunk.
A terméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid és metanollal denaturált alkohol 9:1 arányú keverékét, majd mciiléndiklorid és metanollal denaturált alkohol 4:1 cs 1:1 arányú keverékeit használva. A megfelelő frakciókat
HU 211 124 A9 egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így halványzöld színű olaj alakjában 1,44 g 1-(1-(3,4diklór-fenil)-cikl obu ti 1] - 2- ([3-(dimetil-amino)-propil]tio)-etanolt kapunk.
10. példa
200 g 1 -klór-3-(dimetil-amino)-2-metil-propánhidroklorid, 97,3 g tiokarbamid és 950 ml etanol elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával keverés közben 72 órán át melegítjük. Eztuán az oldatot hagyjuk lehűlni, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kis térfogatú etanolban feloldjuk, és az oldathoz étert adunk, amíg az első állandó opálosság észlelhető. A keveréket 16 órán át 4 'C-on tároljuk, az oldószert vákuumban eltávolítva viaszos/olajos szilárd terméket kapunk, amit vákuumban vízmentes kalcium-kloridon 48 órán át szárítunk, majd 2-propanollal eldörzsölünk. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 90 g S-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]izotíokarbamid-dihidrokloridot kapunk halványbarna szilárd termék alakjában.
g S-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-izotiokarbamid-dihidroklorid 100 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0 “C-on 19,3 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 95 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk lehűlni. A terméket 4 x 70 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. A képződött szilárd terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban foszfor(V)-oxid felett 24 órán át szárítjuk. így 30 g 3-(dimetil-amino)-2-metiI-propántiol-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
g nátriumból és 300 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot adunk nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 10,3 g 3-(dimetil-amino)-2-metil-propántiol-hidroklorid 150 ml etanollal készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 20,4 g 2-bróm-1-(1-(3,4-diklór-fenil)ciklobutil]-etanon [előállítva az 1. példában leírtakhoz hasonló módon] 130 ml etanollal készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml vízzel hígítjuk. A terméket 4 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és 24 órán át vákuumban szárítjuk. A szilárd terméket etil-acetát és 2-propanol 2:1 arányú keverékéből kristályosítjuk, így fehér szilárd termék alakjában 0,55 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)]-2-([3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-tio}-etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 136-137 ’C.
11. példa
Metil-magnézium-joditot készítünk nitrogénatmoszférában úgy, hogy 48,3 g metil-jodid 72 ml éterrel készített oldatát 8,2 g magnéziumforgács és 60 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben, először szobahőmérsékleten, majd amikor az exoterm reakció megkezdődik, a visszafolyatás hőmérsékletén. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 48,2 g l-(2-naftil)ciklobután-karbonitril 100 ml toluollal készített oldatát. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük.
A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, és részletekben 125 ml tömény sósav és 200 ml víz keverékéhez adjuk. Az így kapott keveréket 10 percig körülbelül 95 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük, és a terméket 3 x 200 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 45 g olajat kapunk, ezt az olajat 40-60 ’C forráspontú petroléterel eldörzsöljük, így szilárd terméket kapunk, amit kiszűrünk és vákuumban szárítjuk. Akitermelés 35 g l-[l-(2-naftil)-ciklobutil]-etanon.
g l-[l-(2-naftil)-ciklobutil]-etanon 20 ml metanol és 30 ml kloroform elegyével készített oldatához 10-15 ’C-on keverés közben 30 perc alatt 20 ml kloroformban oldott 4,3 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 300 ml jég-víz keverékbe öntjük, és a terméket 3 x 150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olaj alakjában 24,0 g 2-bróm-l-[l-(2-naftil)-ciklobutil]-etanont kapunk.
6,5 g nátriumból és 100 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot adunk 6,4 g 2-(dimetil-amino)-etántiol-hidroklorid 10 ml etanollal készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az elegyhez 50 ml etanolban oldva 19,5 g 2bróm-l-[]-(2-naftil)-ciklobutil]-etanont [a fenti módon előállítva] adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán á keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. A terméket 2 x 200 mi etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 11,0 g olajat kapunk, ezt az olajat etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 8,5 g olajat kapunk, amit 2-propanol, éter és etil-acetát keverékével eldörzsölünk, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket kiszüljük és vákuumban szárítjuk, a végtermék
1,7 g krémszínű 2- {[2-(dimetil-amino)-etil]-tio} -1 -[ 1 -(2naftil)-ciklobutil]-etanon-hidroklorid, amelynek olvadáspontja 95-102 ‘C.
12. példa g l-(3-klór-fenil)-ciklobután-karbonitril 100 ml éterrel készített oldatához nitrogénatmoszférában 0 ’C9
HU 211 124 A9 on keverés közben 138 ml 3M éteres metil-magnézium-jodid-oidatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel alaposan átmossuk, majd részletekben 200 ml víz és 125 ml tömény sósav jéghideg keverékéhez adjuk. Az így kapott sárga szuszpenziót 1 órán át 95 'C-on tartjuk, miközben időnként megkeverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A terméket 5 x 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2 x 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajat kapunk, amit desztillálunk, a termék 47,5 g l-[l-(3-kIór-fenil)-ciklobutil]etanon, forráspontja 108-109 ‘C/200 Pa (2 mbar).
g l-[l-(3-klór-fenil)-ciklobutil]-etanon 75 ml metanol és 15 ml metilén-diklorid keverékével készített oldatához 3 óra alatt 10-15 ’C-on keverés közben 50 ml metilén-dikloridban oldott 9,9 ml brómot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd jég és víz feleslegébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és a terméket 3 x 90 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 2 x 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 47 g2-bróm- l-[l-(3-klór-fenil)-ciklobutilj-etanont kapunk olaj alakjában.
5,3 g nátriumból és 500 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot adunk keverés közben 16,2 g 3(dimetil-amino)-propántiol-hidroklorid [a 7. példában leírtakhoz hasonlóan előállítva] 250 ml etanollal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez egyrészletben 130 ml etanolban oldott 30 g 2-bróm-l-[l-(3-klór-fenil)-ciklobutil]-etanont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten további 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. A terméket 4 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 31 g vörös/bama színű olajat kapunk.
A fenti olaj 8 g mintáját éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2-propanol/éter keverékéből kristályosítjuk. így fehér szilárd tennék alakjában 1,7 g l-[l-(3-klór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 66-68 ’C.
13. példa
93,4 g szulfinil-kloridhoz 0 ’C-on 2 óra alatt keverés közben 88,5 g 4-(dimetil-amino)-butanolt csepegtetünk, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 500 ml etanolba öntjük. Az oldatot keverés közben visszafolyató hűtővel 10 percig melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot etanolból kristályosítva fehér szilárd terméket kapunk, amit kiszűrünk, etanollal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten 24 órán át szárítjuk. így fehér szilárd termék alakjában 115 g l-klór-4-(dimetilamino)-bután-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 100-105 ’C.
115 g ]-klór-4-(dimetil-amíno)-bután-hidrokk>rid, 51,9 g tiokarbamid és 500 ml etanol keverékét keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd 24 órán át 4 ’C-on állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten 24 órán át szárítjuk, így csaknem fehér szilárd tennék alakjában 140 g S[4-(dimetil-amino)-butil]-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 179-182 ’C.
g S-[4-(dimetil-amino)-butil]-izotiokarbamiddihidroklorid 60 ml vízzel készített oldatához nitrogénatmoszférában 0 C-on keverés közben 16,5 mi vízben oldott 16,4 g nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 2 órán át 95 ‘C-on tartjuk, és ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és a terméket 50 ml éterrel, 3 x 50 ml metilén-dikloriddal és 2 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnéziumsztearáton szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. A maradék szilárd anyagot kiszűrjük, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, így fehér szilárd anyag alakjában 21 g 4-(dimetil-amino)-butántiol-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
1,6 g nátriumból és 175 ml etanolból készített nátrium-etanolát oldatot adunk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5,5 g 4-(dimetil-amino>butántiol-hidroklorid 75 ml etanollal készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk 11 g 2-bróm-l-[l-(3,4-diklórfenil)-ciklobutil]-etanon [az 1. példában leírtakhoz hasonlóan előállítva] 40 ml etanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. A terméket 4 x 90 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként toluol és trietil-amin 9:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. A maradék szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, vákuumban foszfor(V)-oxid felett 24 órán át szárítjuk és etil-acetát és etanol 4:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk. A képződött szilárd terméket kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten foszfor(V)-oxid felett 48 órán át szárítjuk, így fehér szilárd anyag alakjában 5,6 g 1 -[ l-(3,4-diklórfenil)-ciklobutil]-2-[[4-(dimetil-amino)-butil]-tio}-etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 129-130 ’C.
14. példa
15,7 ml szulfinil-kloridhoz 0 C-on 1,5 óra alatt keverés közben 32,9 g 3-(dipropil-amino)-propanolt
HU 211 124 A9 csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 250 ml etanolba öntjük. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hütóvel 10 percig melegítjük, ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így csaknem fehér szilárd anyag alakjában 42 g l-klór-3-(dipropil-amino)-propán-hidroklorid marad vissza, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
g l-kIór-3-(dipropil-amino)-propán-hidroklorid,
15,5 g tiokarbamid és 250 ml etanol elegyét keverés közben, visszafolyató hűtó alkalmazásával 24 órán át melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, amíg gyenge opálosság figyelhető meg, majd a keveréket 4 ’C-on tartjuk 24 órán át. Ezután az idő után olaj válik ki, amit izolálunk, úgy, hogy az oldószer nagy részét dekantáljuk és a maradék oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajat etanollal eldörzsöljük, az oldószert dekantáljuk, és a maradékot vákuumban szobahőmérsékleten 24 órán át szárítjuk, így halványbarna szilárd anyagot kapunk. Az olajról dekantált etanolos oldatot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot a fentiek szerint etanollal eldörzsöljük, így egy második kitermelést kapunk mint hal ványbarna szilárd anyagot. A második kitermelés izolálása után visszamaradt etanolos oldatot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 2-propanollal eldörzsöljük, így egy harmadik kitermelés szilárd anyagot kapunk. A három kitermelést egyesítve 51 g S-[3-(dipropil-amino)-propil]-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk halványbarna szilárd termék alakjában, olvadáspontja 143-145 ’C.
g S-[3-(dipropil-amino)-propil]-izotiokarbamiddihidroklorid 100 ml vízzel készített oldatához 0 ’C-on nitrogénatmoszférában keverés közben 11 ml 25M vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 95 ’C-on 2 órán át keveijük és ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A terméket 4 x 70 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük, így kismennyiségű szilárd anyag válik ki, amit kiszűrünk. A szürletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot egyesítjük a fenti szilárd anyaggal és etanolban feloldjuk. Az oldatot sósavval telítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így
18,3 g nyers 3-(dipropil-amino)-propántiol-hidrokloridot kapunk színtelen, félig szilárd termék alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
1,6 g nátriumból és 175 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 7 g 3-(dipropil-amino)-propántioI-hidroklorid 75 ml etanollal készített szuszpenziójához adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 40 ml etanolban oldva 10,6 g
2-bróm-1-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutiI]-etanont [az
1. példában leírtakhoz hasonlóan előállítva] adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 4 x 75 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként toluol és trietil-amin 19:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga olaj alakjában 5,5 g 1 -[1 -(3,4-diklórfenil)-ciklobutil]-2- {(3-(dipropil-amino)propil]-tio)-etanont kapunk.
15. példa
2,1 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanon [előállítva a 7. példában leírtakhoz hasonlóan készített hidroklorid-só meglúgosításával] 10 ml éterrel készített oldatához 0,65 g fumársav 20 ml forró etanollal készített oldatát adjuk, és a keveréket 4 ’C-on 96 órán át állni hagyjuk. Szilárd anyag nem válik ki, így az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, ekkor barna olaj marad vissza, amit 40-60 ’C forráspontú petroléterrel eldörzsölünk. Az így kapott szilárd anyagot kiszűijük, éterrel mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten 18 órán át szántjuk és 60-80 ’C forráspontú petroléter és etil-acetát 2:3 arányú keverékéből átkristályosítjuk. A képződött szilárd terméket kiszűijük, 60-80 ’C forráspontú petroléterrel mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten 18 órán át szárítjuk, így fehér szilárd anyag alakjában 1,1 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanon-fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 100-103 ’C.
16. példa g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([3-(dimetil-amino)-propil]-tio]-elánon [előállítva a 7. példában leírtak szerint készített hidroklorid-só meglúgosításával] 200 ml metanollal készített oldatához 0 ’C-on nitrogénatmoszférában keverés közben részletekben
3,2 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7 napig keverjük, és ezután 350 ml vízzel hígítjuk. A terméket 4 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumokat 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így zöld olaj marad vissza. Ezt az olajat preparatív nagyságrendű királis nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiával rezolváljuk, így olaj alakjában 3,5 g (-)-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([3-(dimelil-amino)-propil]-tio}-etanolt kapunk, [a]^ = -8,615’ (c = 1; etanol); és ugyancsak olaj alakjában 3,4 g (+)-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]2-[[3-(dimetil-amino)-propil]-tio)-etanolt [a]of = +9,740’ (c = 1; etanol).
3,42 g (-)-1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([3(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanol 30 ml éterrel készített oldatához 10 ml forró etanolban oldva 1,77 g citromsavat adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át 4 ’C-on tartjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterben mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten 24 órán át szárítjuk. így fehér szilárd termék alakjában 3,9 g (-)l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-ami no)-propil]-tio)-etanol-citrátot kapunk, olvadáspontja 109-115 ’C; [α]^= -10,17’ (c = 1; metanol).
ll
HU 211 124 A9
17. példa
3,29 g (+)-1-(1 -(3,4-diklór-feniI)-ciklobutil]-2-{ (3(dimetil-amino)-propil]-tio]-etanol [a 16. példa szerint előállítva] 30 ml éterrel készített oldatához 10 ml forró etanolban odva 1,73 g citromsavat adunk, és az elegyet 18 órán át 4 'C-on tartjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten 24 órán át szárítjuk. így fehér szilárd termék alakjában 3,8 g (+)-1-(1-(3,4-diklőr-fenil)-ciklobutil]2-( [3-(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanol-citrátot kapunk, olvadáspontja 109-115 ’C; [a]$f = +10,88 (c = 1; metanol).
18. példa
305,7 g l-klór-3-(dimetil-amino)-propán-hidroklorid, 150 g tiokarbamid és 1530 ml etanol elegyét keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, amíg gyenge opálosság lesz megfigyelhető, majd a reakcióelegyet 72 órán át 4 ’C-on tartjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban 40 ’Con szárítjuk. így 403 g S-[3-(dimetil-amino)-propil]izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk fehér szilárd termék alakjában. Az olvadáspont: 155-157 ‘C. 731 g S-[3-(dimetil-amino)-propil]-izotiokarbamid-dihidrok lórid [a fentiekhez hasonló módon előállítva] 880 ml vízzel készített oldatához 25 ’C alatti hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben 250 ml vízben oldott 250 g nátrium-hidroxidot adunk, majd a reakcióelegyet 95 ’C-on tartjuk 3 órán át és ezután 10 C-ra lehűtjük. A terméket 4 x 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert vákumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter éterben feloldjuk, az oldatot a fehér szilárd maradékról dekantáljuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 362,7 g színtelen olaj marad vissza. Az olajat 20 perc alatt 15 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverés közben 650 ml 5M sósav-oldathoz csepegtetjük, majd a keveréket vákuumban 70 ’C-on koncentráljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 1 liter 2-propanollal hígítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 1 liter toluollal hígítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter éterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 40 C-on 3 napig, majd szobahőmérsékleten foszfor(V)-oxidon 5 napig szárítjuk. így fehér szilárd termék alakjában 405,9 g 3-(dimetil-amino)-propántiol-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 8184’C.
300 ml 3M éteres metil-magnézium-jodid-oldathoz szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben 0,5 óra alatt 130 ml éterben oldott 163,6g 1-(3,4diklór-fenilj-ciklobután-karbonitrilt csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, ezután 100 ml éterrel hígítjuk további
2.5 órán át visszafolyató hűtővel melegítjük és végül szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel alaposan átmossuk és részletekben, 20 ’C alatti hőmérsékleten keverés közben 410 ml tömény sósav és 650 ml víz keverékéhez adjuk. A reakciókeveréket 0,5 órán át 95 ’C-on tartjuk, miközben időnként megkeverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A terméket 3 x 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sötétvörös színű olaj alakjában 172,7 g 1-(1-(3,4diklór-fenil)-ciklobutil]-etanont kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel.
477,2 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanon [a fentiekhez hasonló módon előállítva] 643 ml metanol és 107 ml kloroform keverékével készített oldatához 10-15 ’C-on 1,5 óra alatt keverés közben 427 ml kloroformban oldott 96 ml brómot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jég és víz 2 1 keverékébe öntjük. A vizes fázist elkülönítjük és 3 x 500 ml metilén-dikloriddal mossuk, az egyesített szerves oldatokat 2 x 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 500 ml vízzel mossuk, vízmentes kalciumkloridon szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. így narancsszínű olaj alakjában 593,5 g 2bróm-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
235,6 g 3-(dimetil-amino)-propántiol [a hidroklorid-só meglúgosításával előállítva] 1 liter etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 50 g nátriumból és 2 1 etanolból készített nátrium-etanolát oldathoz csepegtetjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 817,4 g 2-bróm-1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanont [a fentiekhez hasonló módon előállítva] 1,5 liter etanolban, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 2 liter vízzel hígítjuk. A terméket 3 x 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben feloldjuk, az oldatot az oldhatatlan gyantáról dekantáljuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 713 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 3,5 liter 60-80 ’C forráspontú petroléterben feloldjuk, az oldathoz aktívszenet és magnézium-szulfátot adunk, a keveréket celiten megszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 713 g halvány narancssárga olaj marad vissza, ezt az olajat 20 ’C alatti hőmérsékleten 255 ml tömény sósav és 1750 ml víz elegyéhez adjuk keverés közben, majd a keveréket vákuumban 50 ’C-on koncentráljuk. A maradékot smét toluollal hígítjuk és vákuumban koncentráljuk, addig, amíg az összes vizet eltávolítottuk, majd a maradékot 2,5 liter éterrel eldörzsöljük. Az étert dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot 2,5 liter etil-acetátban feloldjuk. Az oldathoz 5 1 étert adunk, és a képződött szilárd anyagot kiszűijük, éterrel mossuk, 2,5 liter etilacetátban szuszpendáljuk, kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban 50 C-on szárítjuk. így kapjuk a nyers 1-(1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-([3-(dimetilamino)-propil]-tio)-etanon-hidrokloridot, mint krémszínű szilárd termékei, a kitermelés 425 g.
HU 211 124 A9
Megismételve ezt a kísérletet, körülbelül 1/2 nagyságrendben, további 313 g nyersterméket kapunk, krémszínű szilárd anyag alakjában.
A szennyezett szilárd anyag két kitermelését egyesítjük, 2,5 liter vízben feloldjuk, és szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával 9 pH-értékre meglúgosítjuk. A szabad bázist 3 x 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott gyantás anyagot megosztjuk víz és etil-acetát között, így emulzió képződik, ezért a keveréket celiten megszüljük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 638 g barna színű olaj marad vissza, ezt az olajat 50 g-os részletekben tisztítjuk szilikagélen szűrve, eluensként metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 484,3 g halvány narancsszínű olajat kapunk. Az olajat 20 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk keverés közben 173 ml tömény sósav és 415 ml víz keverékéhez, és az így kapott keveréket vákuumban koncentráljuk. A maradékot szárítjuk, úgy, hogy toluollal többször hígítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék gyantás anyagot 500 ml etil-acetátban feloldjuk és 2,5 1 éterrel hígítjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 45 ’C-on szántjuk. Krémszínű szilárd anyag alakjában 507,1 g l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutiI]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio)-etanon-hidrokloridot kapunk.
480 g 1 -[ I-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio}-etanon-hidrokloridot szuszpendálunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegében, az elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd a szabad bázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 415 g barna olaj marad vissza. Az olajat 1700 ml éterben feloldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 3200 ml fonó etanolban oldott 210 g citromsavhoz, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 48 órán át 4 C-on tárolni, amikor halványbarna szilárd termék válik ki. A felülúszó folyadékot dekantáljuk, a maradékot 300 ml etanollal hígítjuk, és a keveréket enyhén felmelegítjük a kristályos massza fellazítása céljából. A terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott szilárd terméket kiszűrjük, etanollal mossuk, és vákuumban 50 ’C-on 4 órán át szárítjuk. Krémszínű szilárd termék alakjában 410 g l-[l-(3,4-diklórfenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-tio)etanon-citrátot kapunk, olvadáspontja 103-105 ’C.
19. példa
A 10. példában kapott tennék izolálása után visszamaradó anyalúgokat vákuumban koncentráljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és 5M vizes nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így halványsárga olaj alakjában
1-[ 1-(3,4-diklór-feníl)-ciklobutil]-2-{13-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-tio)-etanont kapunk. Ennek az olajnak 4 g mintáját etanolban feloldjuk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában 0 ’C-on részletekben 0,8 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 napig keverjük, majd 120 ml vízzel hígítjuk. A terméket 4 x 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 4,2 g színtelen olajat kapunk.
A fenti olajat éterben feloldjuk, és az oldatot sósavval telítjük. így szilárd anyag képződik, amit kiszűrünk, éterrel mossuk és vákuumban foszfor(V)-oxid felett 72 órán át szárítjuk. Az így kapott fehér szilárd termék higroszkópos, így ezt vízben feloldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A terméket 3 x 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Halványzöld színű olaj alakjában 3 g l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2{[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-tio}-etanolt kapunk.
20. példa
150 g 3,4-(diklór-fenil)-acetonitril, 2 g benzil-trietil-ammónium-klorid és 300 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez 70-80 ’C-on nitrogénatmoszférában keverés közben 1 óra alatt 106 ml 1,4-dibróm-butánt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 70-80 'C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez 400 ml étert és 200 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2 x 200 ml éterrel mossuk, majd az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot desztillálva halványsárga olaj alakjában 135 g l-(3,4-diklór-fenil)ciklopentán-karbonitrilt kapunk, forráspontja 132-140 'C/40 Pa (0,4 mbar).
g l-(3,4-diklór-fenil)-ciklopentán-karbonitril 100 ml éterrel készített oldatához 0 'C-on nitrogénatmoszférában keverés közben 100 ml 3M éteres metil-magnézium-jodid-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és részletekben 200 ml víz és 125 ml tömény sósav keverékéhez adjuk. A keveréket 1 órán át 95 *C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A terméket 5 x 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2 x 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot desztilláljuk, így halványsárga olaj alakjában 31,9 g 1-(1-(3,4-diklór-fenil )-ciklopentil]-etanont kapunk, forráspontja 124-128 'C/50 Pa (0,5 mbar).
31,9 g l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklopentil]-etanon 60 ml metanol és 10 ml metilén-diklorid keverékével készített oldatához 10-15 ’C-on nitrogénatmoszfé13
HU 211 124 A9 rában keverés közben 3 óra alatt 50 ml metilén-dikloridban oldott 6,1 ml brőmot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keverjük, és végül jég és víz keverékének feleslegébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 3 x 100 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd az egyesített szerves oldatokat 2 x 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, vízmentes kalciumkloridon szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, és a >174 'C/130 Pa (1,3 mbar) frakciót elkülönítjük és újra desztilláljuk. A >182 ’C/260 Pa (2,6 mbar) anyagot ebből a második desztillációból elkülönítjük és újra desztilláljuk. így 11,8 g 2-bróm-l-(l-(3,4-diklór-fenil)-ciklopentilj-etanont kapunk halványsárga olaj alakjában, a forráspont 156-162 'C/40 Pa (0,4 mbar).
1,4 g nátriumból és 175 ml etanolból készített nátrium-etanolát-oldatot adunk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben 4,5 g 3-(dimetil-amíno)-propántiol-hidroklorid [a 7. példában leírtakhoz hasonló módon előállítva] 75 ml etanollal készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán ál keverjük. Az elegyhez 40 ml etanolban oldva
10,5 g 2-bróm-l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklopentil]-etanont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a mardékot 100 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 4 x 75 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként toluol és trietil-amin 19:1 arányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így 7 g halványbama olaj marad vissza. Az olajat éterben feloldjuk, az oldatot sósavval telítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a képződött szilárd terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten foszfor(V)-oxid felett 48 órán át szárítjuk. így fehér szilárd tennék alakjában
5,6 g l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklopentil]-2-{[3-(dimetilamino)-propil]-tio(-etanon-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 77-80 ’C.
21. példa
A találmány szerinti vegyületek alkalmazását gyógyszerkészítmények gyártásában a következőkben szemléltetjük. Az alábbi leírásban a „halóanyag” kifejezés bármely találmány szerinti vegyületre vonatkozhat, de elsősorban az előző példák egyikének végtermék-vegyületére.
aj Kapszulák
Kapszulák készítéséhez 10 tömegrész hatóanyagot és 240 tömegrész laktózt aprítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, mindegyik kapszula a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazza.
b) Tabletták
Tablettákat készítünk a következő komponensekből:
tömegrész hatóanyag 10 laktóz 190 kukoricakeményítő 22 polivinilpirrolidon 10 magnézium-sztearát 3
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét aprítjuk, keverjük, és az így kapott keveréket etanolos polivinilpirrolidon-oldattal granuláljuk. A száraz granulátumot összekevetjük a magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. A keverékből tablettázógépen tablettákat préselünk, így olyan tablettákat kapunk, amelyek mindegyike a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazza.
c) Bélben oldódó bevonatú tabletták
Tablettákat készítünk a fenti b) eljárás szerint. A tablettákat a szokásos módon bélben oldódó bevonattal látjuk el, 20% cellulóz-acelát-ftalátot és 3% dietil-ftalátot tartalmazó etanol/metilén-diklorid (1:1 )-oldatot használva.
d) Kúpok
Kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot keverünk 1300 tömegrész triglicerid kúpalapanyagba, és a keverékből kúpokat formázunk, amelyek mindegyike a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
Claims (29)
1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elviselhető sóik, amelyekben m = 0, 1 vagy 2;
n = 2, 3,4 vagy 5;
X karbonilcsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
Z 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
R fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több halogénalommal (például fluor-, klór-, brómvagy jódatommal), vagy R naftilcsoport; és
Rí és R2 azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy egy aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy ha R| benzilcsoport, akkor R2 hidrogénatom vagy metilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m = 0,1 vagy 2 és n = 3 vagy 4.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X karbonilcsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom.
HU 211 124 A9
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y metiléncsoport.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több metilcsoporttal.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R fenilcsoport, szubsztituálva egy vagy két klóratommal, vagy R naftilcsoport.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R 3-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil- vagy 2-natilcsoport.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R2 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 mindegyike metil- vagy etilcsoport, vagy Rt benzilcsoport és R2 metilcsoport.
11. A (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben m = 0, 1 vagy 2;
n = 2, 3,4 vagy 5;
X karbonilcsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénalom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;
Z 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
Rí és R2 azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy ha R, benzilcsoport, akkor R2 hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 halogénatom; és
R4 hidrogénatom vagy halogénatom;
vagy R3 és R4 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt képeznek.
12. A 11. igénypont szerinti (ΠΙ) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 klóratom és R4 hidrogénatom, R3 és R4 mindegyike klóratom, vagy Rj és R4 a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, kondenzált benzolgyűrűt képeznek.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 a fenilgyűrO 3szubsztitúciós helyzetében lévő klóratom és R4 hidrogénatom, R3 és R4 mindegyike klóratom a fenilgyűrO
3-, illetve 4-szubsztitúciós helyzetében, vagy R3 és R4 a fenilgyűrűvél, amelyhez kapcsolódnak, 2-naftilcsopoitot képeznek.
14. Az 1. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek;
l-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2- {[2-(dimetilamino)-etil)-tio)-e tanon;
1 -[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutiI]-2-{ [2-(dimetilamino)-etil]-szulfinil}-e tanon;
1- [l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[2-(dimetilamino)-etilj-szulfonil }-etanon;
1 -[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2- {[2-(dimetilamino)-etil]-tio}-e tanon;
2- {[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-tio J-1-[ 1 -(3,
4-diklór-fenil)-ciklobutil]-etanon;
1 -[ 1 -(3,4-dikl ór-feni l)-ciklobutil]-2- {[2-(dimetilamino)-etil]-tio}-etanol;
l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetilamino)-propil]-tio} -elánon;
1 -[ 1 -(3,4-dikl ór-feni l)-ciklobutil J-2- {[3-(dimetilamino)-propil]-szulfonil J-etanon;
1 -[ 1 -(3,4-diklór-feni l)-ci k]obutil]-2- {[3-(dime ti Iamino)-propil]-tio)-etanol;
1- [l-(3,4-dikIór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-tio}-etanon;
2- f [2-(dimetil-amino)-etil]-tio}-l-[l-(2-naftil)-ciklobutilj-etanon;
1 -[ 1 -(3-klór-fenil)-c iklobutil]-2- {[3-(dimeti1-amino)-propil]-tio)-etanon;
1 -[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2- {[4-(dimetilamino)-butil]-tio) -e tanon;
l-[l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil]-2-{[3-(dipropilamino)-propil]-tio) -etanon;
1 -[ 1 - (3,4-diklór-fen il )-ciklobutil ] - 2- {[3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-tio}-etanol;
1 -[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklopentil]-2- {[3-(dimetilamino)-propil]-tio) -etanon;
és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában.
15. Gyógyszerkészítmények, amelyek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt tartalmazzák.
16. Eljárás ideg védelemre vagy depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok és neurológiai rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét az erre rászoruló betegnek beadjuk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy depresszió kezelésére alkalmazzuk.
18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szorongás kezelésére alkalmazzuk.
19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Parkinson kór kezelésére alkalmazzuk.
20. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként való alkalmazása.
21. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerekként, idegvédelemre vagy depresszió, szorongás,
HU 211 124 A9
Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok vagy neurológiai rendellenességek kezelésére.
22. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása idegvédelemre vagy depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok, és neurológiai betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártására.
23. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben m = 0. 1 vagy 2;
n = 2, 3, 4 vagy 5;
X karbonilcsoport;
Y 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
Z 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
R fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több halogénatommal (például fluor-, klór-, brómvagy jódatommal) vagy R naftilcsoport; és
R, és Rj azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy ha R| benzilcsoport, akkor Rj hidrogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben G kilépő csoport - bázis jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
24. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, lényegileg a leírást kísérő példákban ismertetve.
25. A (III) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, lényegileg a leírást kísérő példákban ismertetve.
26. Gyógyszerkészítmények, amelyek a 21. igénypont szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval tartalmazzák.
27. Az 1-10. igénypontok bármelyike vagy a 24. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerekként, idegvédelemhez vagy depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok és neurológiai rendellenességek kezelésére.
28. A 24. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása idegvédelemre vagy depresszió, szorongás, Parkinson kór, elhízás, megértési zavarok, betegségrohamok és neurológiai rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártására.
29. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, lényegileg a leírást kísérő példákban ismertetve.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309749A GB9309749D0 (en) | 1993-05-12 | 1993-05-12 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211124A9 true HU211124A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=10735317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00686P HU211124A9 (en) | 1993-05-12 | 1995-06-30 | Therapeutic agents |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5652271A (hu) |
| EP (1) | EP0715620B1 (hu) |
| JP (2) | JP3606326B2 (hu) |
| KR (1) | KR100295264B1 (hu) |
| AT (1) | ATE172719T1 (hu) |
| AU (1) | AU681669B2 (hu) |
| BG (1) | BG61913B1 (hu) |
| BR (2) | BR9406577A (hu) |
| CZ (1) | CZ290711B6 (hu) |
| DE (1) | DE69414264T2 (hu) |
| DK (1) | DK0715620T3 (hu) |
| ES (1) | ES2124411T3 (hu) |
| FI (1) | FI955429A (hu) |
| GB (1) | GB9309749D0 (hu) |
| HU (1) | HU211124A9 (hu) |
| IL (1) | IL109635A (hu) |
| LV (1) | LV11320A (hu) |
| MY (1) | MY110773A (hu) |
| NO (1) | NO305165B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ266776A (hu) |
| PH (1) | PH30418A (hu) |
| PL (1) | PL176400B1 (hu) |
| RO (1) | RO115519B1 (hu) |
| RU (1) | RU2135467C1 (hu) |
| SK (1) | SK281257B6 (hu) |
| TW (1) | TW318833B (hu) |
| UA (1) | UA42722C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994026704A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA943241B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19518988A1 (de) * | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Basf Ag | Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit |
| GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
| GB9915617D0 (en) * | 1999-07-05 | 1999-09-01 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| DK2011796T3 (da) * | 2006-04-26 | 2014-10-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Neurogenese-inducer eller terapeutisk middel mod neuropati omfattende alkyletherderivat eller salt deraf |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| PL3054929T3 (pl) | 2013-10-07 | 2021-05-31 | Impax Laboratories, Llc | Mukoadhezyjne preparaty lewodopy i / lub estrów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu oraz ich zastosowania |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
| GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
-
1993
- 1993-05-12 GB GB939309749A patent/GB9309749D0/en active Pending
-
1994
- 1994-05-07 ES ES94916944T patent/ES2124411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-07 KR KR1019950705037A patent/KR100295264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-07 RO RO95-01958A patent/RO115519B1/ro unknown
- 1994-05-07 BR BR9406577A patent/BR9406577A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-07 CZ CZ19952936A patent/CZ290711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-07 DE DE69414264T patent/DE69414264T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-07 PL PL94311628A patent/PL176400B1/pl unknown
- 1994-05-07 NZ NZ266776A patent/NZ266776A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-07 AU AU68433/94A patent/AU681669B2/en not_active Expired
- 1994-05-07 UA UA95114926A patent/UA42722C2/uk unknown
- 1994-05-07 SK SK1407-95A patent/SK281257B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-05-07 JP JP52494694A patent/JP3606326B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-07 EP EP94916944A patent/EP0715620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-07 RU RU95122740A patent/RU2135467C1/ru active
- 1994-05-07 US US08/545,752 patent/US5652271A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-07 AT AT94916944T patent/ATE172719T1/de active
- 1994-05-07 WO PCT/EP1994/001494 patent/WO1994026704A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-07 DK DK94916944T patent/DK0715620T3/da active
- 1994-05-11 ZA ZA943241A patent/ZA943241B/xx unknown
- 1994-05-12 MY MYPI94001186A patent/MY110773A/en unknown
- 1994-05-12 IL IL109635A patent/IL109635A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 PH PH48262A patent/PH30418A/en unknown
- 1994-11-11 TW TW083110470A patent/TW318833B/zh active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00686P patent/HU211124A9/hu unknown
- 1995-11-10 BG BG100127A patent/BG61913B1/bg unknown
- 1995-11-10 NO NO954542A patent/NO305165B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 FI FI955429A patent/FI955429A/fi unknown
- 1995-12-11 LV LV950366A patent/LV11320A/xx unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100306-5A patent/BR1100306A/pt active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-16 JP JP2004178477A patent/JP2004331669A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2501690A1 (fr) | Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique | |
| RU2065859C1 (ru) | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона | |
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| EP0377528B1 (fr) | Pipéridines, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| HU211124A9 (en) | Therapeutic agents | |
| JPS6241711B2 (hu) | ||
| CA2096475A1 (fr) | Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NZ264320A (en) | Piperidine derivatives and medicaments | |
| SK75294A3 (en) | 1-(arylalkylaminoalkyl) imidazole method of their preparation and use | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| IE902290L (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| CH629194A5 (fr) | Amino aryl triazines-1,2,4 utilisables dans le traitement d'algies diverses. | |
| CA2162706C (en) | 1-arylcycloalkyl sulphides, sulphoxides and sulphones for the treatment of depression, anxiety and parkinson's disease | |
| JPS625982A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| US5610161A (en) | Therapeutic agents | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |