BG100127A - 1-арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди и сулфони за лечение на депресии, страхова невроза и болест на паркинсон - Google Patents

Abstract

Съединения с формула, в която м е 0, 1 или 2; n еот 2 до 5; х е карбонил или група с формула, където r5 е н или алкил; y е алкиленова верига, заместена по избор с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома; z е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи; r ефенил, заместен с един или повече халогенни заместители, или нафтил; r1 и r2, които са еднакви или различни, са н, алкил или арилалкил, при условие, че когато r1 е бензил, r2 е н или метили техните фармацевтично приемливи соли. Съединенията се прилагат при лечение на депресия, страхова невроза, паркинсонова болест, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци, неврологичнизаболявания, епилепсия и като неврозащитни средства.

Description

Настоящото изобретение се отнася за нови терапевтични средства, за метода на тяхното получаване, за фармацевтичните състави, които ги съдържат и за употребата им при лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, нарушена познавателна способност, припадъци, неврологични нарушения, като епилепсия, и като неврозащитни средства за предпазвне от удари.

• · · · · · · • · · • е · · · · • · · · · ·

Настоящото изобретение представя съединение с формула I

X - Y - S (О)т - z - NR1R2

и техните фармацевтично приемливи соли, в които т е 0, 1 или 2;

п е 2, 3, 4 или 5;

X е карбонил или група с формула II

ОН

R5-където R5 е Н или алкилна група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома;

Y е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома заместени по избор с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

Z е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

R е фенил по избор заместен с един или повече халогенни заместители, които са еднакви или различни (например, флуоро, хлоро, бромо или йодо) или R е нафтил;

и

Rl u R2, koumo са еднакви или различни, са Н, алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилна група, в която алкилната група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато Ri е бензил, R2 е Н или метил.

В предпочитаните съединения с формула I, т е 0, 1 или 2, а п е 3 или 4.

В предпочитаните съединения с формула I, X е карбонил или група група с формула II, в която R5 е Н.

В предпочитаните съединения с формула I, Y е метилен.

В предпочитаните съединения с формула I, Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома. В още по-предпочитаните съединения с формула I, Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече метилни групи.

В предпочитаните съединения с формула I, R е фенил, заместен с един или повече хлор-заместители, или R е нафтил. В още по-предпочитани съединения с формула I, R е 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 2-нафтил.

В предпочитаните съединения с формула I, R-| е алкилна група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома или е бензил, a R2 е алкилна група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома. В още по-предпочитаните съединения с формула I, Ri и R2 са и двете метил или етил или Ri е бензил, a R2 е метил. В най предпочитаните съединения с формула I, Ri и R2 са и двете метил.

Една предпочитана група съединения с формула I е представена чрез формула III

и техните фармацевтично приемливи соли, където т, η, X, Υ, Z, R1 и R2 са както е посочено по-горе за формула I;

a R3 е халогенно (например, флуоро, хлоро, бромо или йодо) и R4 е Н или халогенно (например, флуоро, хлоро, бромо или йодо), или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени образуват слети бензолови пръстени.

В по-предпочитани съединения с формула III, R3 е хлоро и R4 е Н, R3 и R4 са и двете хлоро или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, образуват смесен бензолов пръстен. В най-предпочитаните съединения с формула III, R3 е хлоро, разположен в 3-заместена позиция на фенилния пръстен, a R4 е Н, R3 и R4 са и двете хлоро и са разположени съответно в 3- и 4- заместителни позиции на фенилния пръстен, или R3 и R4 заедно с фенилния пръстен, към който са прикрепени образуват една 2-нафтил група.

Съединенията с формула I и III могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примерите на такиВа „ « * · · · * * ,,, ,, · · · ··· ·· ··· соли включват хлороводороди, бромоводороди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, нитрати, фумарати, тартрати, [например, (+)- тартрати, (-)-тартрати или техните смеси , включително гроздови смеси], сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединенията с формула I и III и техните соли могат да съществуват във вид на солвати (например, хидрати).

Някои съединения с формула I и III могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техните смеси.

Специалистите от областта ще оценят факта, че съединенията с формула I и III могат да съдържат един или повече кирални (които не се наслагват върху огледалния си образ) центрове. Когато съединенията от формула I и III съдържат един кирален център, съединението съществува в две енантиометрични форми и настоящото изобретение включва и двата енантиомера и смесите на тези енантиомера. Отделните енантиомери могат да бъдат получени посредством известните на специалистите от областта методики. Такива методики обикновено включват разлагане чрез образуване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени, например, чрез кристализация; чрез образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени, например, чрез кристализация, газово-течна или течна хроматография; чрез селективна реакция на един енантиомер с енантиомерно-специфичен реактив, например, ензиматична естерификация, окисление или редукция; или чрез газово-течна или течна хроматография 8 кирална среда, например, на кирална подложка - например силициев двуокис със свързана кирална лиганда или в присъствието на кирален разтворител. Ще бъде оценен и фактът, че когато желаният енантиомер се преобразува в друга химична единица посредством една от разделителните методики, описани погоре, за да се освободи желаната енантиомерна форма е необходим един следващ стадии. Алтернативно, специфични енантиомери могат да бъдат синтезирани с помощта на оптично активни реактиви, субстрати, катализатори или разтворители, или посредством преобразуването на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.

Когато съединенията с формула I и III съдържат повече от един кирален център, съединенията могат да съществуват в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да бъдат разделени с помощта на известните на специалистите методики, например, хроматография или кристализация и индивидуалните енантиомери вътре във всяка двойка могат да бъдат разделени, съгласно описанието по-горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединения от формула I и III и техните смеси.

Специфични съединения с формула I и III са:

-|1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилтио]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2-[2-(диметиламин)етилсулфинил]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилсулфонил]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диетиламин)етилтио]етанон;

2-[2-(N-6eH3UA-N-MemuAaMUH)emuAmuo]-1 -[1 -(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилтио]етанол;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(3-(диметиламин)пропилтио]етанон;

-{1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилсулфонил]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанол;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(3-(диметиламин)-2-метилпропилтио]етано;

2-[2-(диметиламин)етилтио]-1 -[1 -(2-нафтил)и,иклобутил]етанон;

-[1 -(3-хлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[4-(диметиламин)бутилтио]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(дипропиламин)пропилтио]етанон;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)и.иклобутил]-2-[3-(диметиламин)-2-метилпропилтио]етанол;

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклопентил]-2-[3-(диметил7 амин)пропилтио]етанон;

и техните фармацевтично приемливи соли във формата на отделни енантиомери, расемати или други смеси на енантиомери.

Специфични енантиомерни форми на съединения с формула I и III са:

(-)-1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанол;

(+)-1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанол.

Настоящото изобретение включва също фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или III, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Терминът активно съединение, както е употребен тук и по-нататък, означава съединение с формула I или III. При терапевтично приложение, активното съединение може да бъде прилагано за приемане през устата, ректално, парентерално или кожно, за предпочитане - през устата. Така, терапевтичните състави от настоящото изобретение могат да са във вид на всеки от познатите фармацевтични състави за приемане през устата, ректално, парентерално или чрез кожата. Носителита, които са фармацевтично приемливи и подходящи за използване за такива състави са добре известни във фармакологията. Съставите от настоящото изобретение могат да съдържат от 0.1 до 99 тегловни процента активно съединение. Съставите от изобретението обикновено се получават във вид на единични дозировки.

Съставите за приемане през устата са предпочитани състави на настоящото изобретение и това са известните фармацевтични форми за такова прилагане, например, таблетки, капсули, гранули, сиропи, разтвори и водни или маслени суспанзии. Ексципиентите (носителите), използвани при получаването на тези състави са ексципиентите, които са известни в областта на фармакологията. Таблетките могат да бъдан получени чрез смесване на активното съединение с пълнители, например, калциев фосфат; дезинтегриращи средства, например, царевично нишесте; лубриканти, например, микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други ингредиенти по избор, които, както е известно във фармацевтиката, позволяват таблетирането на сместа, съгласно известните методики. Таблетките могат, ако е необходимо, да бъдат приготвени с покритие, като се използват известните методики и ексципиенти, които могат да включват ентерично покритие, например, хидроксипропилметил-целулозен фталат. Таблетките могат да бъдат формулирани по начин, известен на специалистите в областта, така че да могат да осигуряват едно стабилно освобождаване на съединенията от настоящото изобретение. Такива таблетки могат, при желание, да бъдат с ентерични покрития, получени съглсно известните методики, например, с помощта на целулозен ацетатфталат. Подобно на таблетките, капсулите, например твърдите или меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение със или без добавени ексципиенти, могат да бъдат получени по конвенционален начин и, ако е необходимо, да им бъде направено ентерично покритие, съгласно известните методики. Съдържанието на капсулата може да бъде формулирано с помощта на известните методики, така че да се осигури устойчиво освобождаване на активното съединение. За удобство, всяка от таблетките и капсулите може да съдържа от 1 до 500 мг активно съединение.

Други състави за приемане през устата включват, например, водни суспензии, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение от настоящото изобретение в подходящо растително масло, например арахисово (вид фъстъчено) масло. Активното съединение може да бъде формулирано във вид на гранули със или без допълнителни ексципиенти. Гранулите могат да се приемат от пациента непосредствено или могат да бъдат добавяни към подходящ течен носител (например, вода) преди приемането. Гранулите могат да съдържат дезинтегратори, например пенлива, шумяща двойка, образувана от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол, за да се улесни диспергирането в течната среда.

Съставите от настоящото изобретение, които са подходящи за ректално прилагане, са известните фармацевтични форми за този вид приложение, например, супозитории с какаово масло или полиетиленгликолни основи.

Съставите от настоящото изобретение, които са подходящи за парентерално приложение са известните фармацевтични форми за подобно назначение, например, стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящи разтворители.

Съставите за външно приложение могат да включват едно свързващо вещество, в което фармакологично активните съединения от настоящото изобретение са диспергирани така, че съединенията да са в контакт с кожата, за да могат съединенията да се прилагат през дерма. Алтернативно, активните съединения могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството активно съединение, което трябва да се съдържа във формулировките за външно приложение, трябва да е такова, че да се осигури едно терапевтично ефективно количество от съединението в течение на периода от време, през което формулировката за външно приложение ще се намира върху кожата.

Съединенията от настоящото изобретение могат също така да бъдат прилагани посредством продължително вливане или от външен източник, например венозна инфузия, или от източник на съединението, който е поставен вътре в тялото. Вътрешните източници включват имплантирани резервоари, които съдържат съединението, което трябва да бъде вливано и което непрекъснато се освобождава, например, посредством осмоза, а имплантите могат да бъдат (а) течни, като суспензия или разтвор ВъВ фармацевтично приемливо масло на

1 • · * • · • · · съединението, което трябва да бъде вкарано, например, във вид на много умерено водо-разтворимо производно, като додеканоатна сол на съединение с формула I или III, или (б) твърди, във вид на имплантирана подложка за съединението, което трябва да бъде вкарано, която е, например, от синтетична смола или восъчен материал. Подложката може да бъде едно отделно тяло, съдържащо цялото съединение, или сериа от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което трябва да бъде вкарано. Количеството активно съединение, което присъства във вътрешния източник, трябва да е такова, че да осигури едно терапевтично ефективно количество от съединението в течение на дълъг период от време.

При някои формулировки може да е благоприятно използването на съединенията от настоящото изобретение във вид на частици с много малък размер, например като тези, които се получават чрез смилане с течна/газообразна енергия.

В съставите от настоящото изобретение активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакологично активни ингредиенти.

Фармацевтичните състави, съдържащи едно терапевтично ефективно количество от съединението с формула I или III могат да бъдат използвани за лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, смущения на познавателната способност, припадъци, неврологични нарушения, като епилепсия, и като неврозащитни средства за защита срещу удар при хората. Ако точното количество на активното

2 • · · · * · · - *· · • « 4- · · ♦ ·* . < · ** i- 1> · · · ·· * ·»· ·· · « Ф ····· съединение, което се прилага при такова лечение ще зависи от редица фактори, например, от възрастта на пациента, стадия на заболяване и медицинската история на пациента, и е винаги в рамките на компетентната преценка на лекуващия лекар, то количеството активно съединение, което се назначава на ден е в рамките на 1 до 1000 мг, за предпочитане от 5 до 500 мг, които се дават като единични или разделени дозировки веднъж или повече пъти дневно.

Съединенията с формула I или III могат да се назначават като метод за лечение на Паркинсонова болест или самостоятелно или в комбинация с допаминов предшественик, като леводопа и/или допа декарбоксилазен инхибитор, като карбидопа или бензеразид.

Освен това, настоящото изобретение осигурява употребата на съединение с формула I или III при производството на лекарствено средство за прилагане при лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци, неврологични нарушения, като епилепсия, и като неврозащитни средства за защита срещу удар.

Следва описание на методите за получаването на съединения с формула I. Тези методи са друг аспект на настоящото изобретение.

Съединения с формула I, в която т е 0, X е карбонил и Y е метилен, може да бъде получена посредством реакция на съединение с формула IV

3 • · · ·

C0H2G

IV която G е напускаща група, например халогенно, например, хлоро, бромо или йодо, със съединение с формула V

HS-Z-NR1R2 или негова сол в присъствието на основа, например, натриев етоксид.

Съединения с формула IV, в която G е халогенно могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VI с халогениращо средство, например бром.

СОСНз

VI

Съединения с формула VI могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формела VII

CN

VII с органометалин реактив, например органолитиево съединение с формула CH3l_i или реактив Grignard, като метилмагнезиев йодид, следвано от хидролиза.

Съединения с формула VII, в която п е 2, 3, 4 или 5, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VIII

R - CH2CN VIII със съединение с формула IX

Υ - (CH2)n - Υ

IX която η е 2, 3, 4 или 5, a Υ е напускаща група, например, бромо, присъствието на основа, например, натриев xugpug, натриев хидроокис или калиев хидроокис, по избор 6 присъствието на катализатор за смяна на фазата, например, бензилтриетиламониев хлорид.

Съединения с формула VII, в която п = 3, могат да бъдат получени чрез методиката, описана в (1), чрез подбор на съответно подходящия изходен материал.

Съединения с формула V могат да бъдат получени посредством хидролиза, например, основна хидролиза, на съединение с формула X или негова сол.

S-Z-NR1R2

H2N

Съединения с формула X могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XI A-Z-NR1R2 XI в която А е напускаща група, например, хлоро, бромо или йодо, с тиоурея.

Съединения с формула XI могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XII

HO-Z-NR1R2 XII с халогениращо средство, например, тионилхлорид.

Съединения с формула I, където X е група с формула II, могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула I, където X е карбонил, например, с натриев борхидрид,

5 • · · · npu което се получават съединения с формула I, където R5 θ Н, или посредством реакция на съединение с формула I, където X е карбонил, с органометален реагент, например, органолитиево съединение с формула R5L1, в която R5 е алкил, при което се получават съединения, където R5 е алкил.

Съединения с формула I, където т е 1, могат да бъдат получени посредством окисление на съединение с формула I, където т е 0, с оксидиращо средство, например, магнезиев монопероксифталат.

Съединение с формула I, където т е 2, могат да бъдат получени посредством окисление на съединение с формула I, където т е 0 или 1, с оксидиращо средство, например калиев перманганат. Съединения с формула I, където т е 0, X е карбонил и Υ е етилен, могат да бъдат получени посредством допълнителна реакция на съединение с формула V със съединение с формула XIII

СОR —Ι<Ύ XIII ( (СН₂)п

Съединения с формула XIII могат да бъдат получени посредствм реакция на съединение с формула XIV

ОН

XIV

6 • · · · с оксидиращо средство, например, магнезиев двуокис.

Съединения с формула XIV могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XV

с органометален реагент, например реагент на Grignard с формула

СН2 = CHMgCl.

Съединения с формула XV моогат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула VII с подходящо редукциращо средство, например, диизобутилалуминиев хидрид, последвана от от хидролиза.

Съединения с формула III могат да бъдат получени по подобен начин, съгласно описанието за съединения с формула I.

Терапевтичното действие на съединенията с формула I или III се установява посредством оценка на способността на съединенията да предотвратят птоза (спадането на горния клепач), изкуствено предизвикано от действието на резерпин, по следния начин. Мъжки плъхове от вида Charles River CD, които имат тегло между 140 и 180 г, се разделят произволно на пет плъха във всяка клетка и се снабдяват с храна и вода ad libitum. Осемнадесетчаса преди началото на опита четири от петте плъха се маркират с химикал, така че всеки от тях да можеда бъде индивидуално идентифицируем; след това храната се отстранява. На следващата сутрин, два часа преди опита, се измерва теглото на плъховете и се прилага полу-произволен код,

7 • ·

... ·· ·.· ··· ·· ··· за обозначаване лечението на плъховете. Опитът започва с даване на плъховете през устата или:

а) на тестуваното съединение в разтвор на дейонизирана вода при обем на дозата 10 мл на килограм тегло на тялото, непосредствено следвано от венозно инжектиране на 1 мл резерпин на кг телго на тялото (0.75 мг/кг) в разтвор в йонизирана вода, съдържаща 238 мМ лимонена киселина, 1.02 обемни процента Tween 80 и 0.2 обемни процента бензилалкохол (за групата подложена на лечението);

б) на дейонизирана вода при обем на дозата 10 мл на килограм тегло на тялото, непосредствено последвано от венозно инжектиране на резерпин в количество 1 мл на килограм тегло на тялото (0.75 мг/кг) в разтвор в йонизирана вода, съдържаща 238 мМ лимонена киселина, 1.02 обемни процента Tween 80 и 0.2 обемни процента бензилалкохол (за положителната контролна група); или

в) на дейонизирана вода при обем на дозата 10 мл на килограм тегло на тялото, непосредствено последвано от венозно инжектиране на 1 мл на килограм тегло на тялото на дейонизирана вода, съдържаща 238 мМ лимонена киселина, 1.02 обемни процента Tween 80 и 0.2 обемни процента бензилалкохол (за отрицателната контролна група).

Три часа по-късно плъховете се поставят поотделно 8 чисти прозрачни кутии (42 х 22 х 22 см) и се наблюдават от човек, който не е запознат с лечението, което е получило всяко животно. Степента на птоза (затварянетона горния крепач) се определя 45 секунди и 75 секунди по-късно, при следната

8 система за оценка на наблюдението: 0 = окото е напълно отворено, 1 = окото е 1/4 затворено, 2 = окото е 1/2 затворено, 3 = окото е 3/4 затворено, 4 = окото е напълно затворено. След това, средният резултат за птозата се изчислява за всички еднакво обработени плъха, което обикновено е група от осем плъха. След това, средният резултат за птозата на отрицателната контролна група се изважда от средния резултат за птозата на положителната контролна група, при което се получава резултатът от птозата, предизвикана от резерпина в отсъствието на изпитваното съединение. Средният резултат от птозата за всяка група обработени плъха се определя при повече от една доза от изпитваното съединение, за да може да се получи такава стойност на дозата (ED50), при която се постига 50 процента предотвратяване на предизвиканата от резерпина птоза. Примери на съединения, при които се получават ED50 стойности при 30 мг/кг или по-малко са представени в Таблица 1. За специалистите от областта е ясно, че този опит е индикативен за съединения, които оказват антидепресантно въздействие при хората.

Способността на съединения с формула I или III да взаимодействат с местата, в които отново се повишава допамина (мноаминов невропредавател, който действа в определени мозъчни клетки и оказва влияние върху движението и емоциите), се демонстрира от следния опит, при който се определя способността на съединенията да задържат повишаването на допамина in vitro.

9

Стриарна тъкан от мозъка на мъжки плъхове от вида Charles River с тегло 150 - 250 г се хомогенизира в леденостудена 0.32М захар (1:10 тегло/обем), при което се използва задвижвано с мотор тефлоново чукало (разликата между диаметрите на хаванчето и чукалото е 0.5 мм). Остатъците от ядра и клетки се отстраняват чрез центрофугиране с 1,500 г при 4°С за 10 минути. Топчетата (Р1) се изхърлят и супернатанта (плаващата смес) се центрофугира с 18,000 г при 4°С за 10 минути. Суровите синаптозомални топчета (Р2) се суспендират отново в буфера Krebs-Henseleit (еквивалентно на 4.2 мг мокро тегло на тъкан/мл).

Необработените синаптозоми се инкубират в разклащаща се водна баня при температура 37°С в течение на 15 минути. След това кратни (съизмерими) части (150 jha; еквивалентно на 0.625 мг мокро тегло на тъкан/тръбичка) се подават в тръбички, съдържащи 275 /лл от буфера Krebs-Henseleit и 50 /лк от буфера Krebs-Henseleit (общо повишаване) или 50уил от изпитваното съединение (10 концентрации в рамките на 10 - 11 - 10 - 4М) или 50}л\ от GBR 12909 (10 - 5М; неспецифично повишаване). Повишаването се инициира посредством подаване на 25 /гл прясно приготвен [ЗН]допамин (2.5пМ), следвано от създаване на водовъртеж и се продължава в течение на 5 минути при температура 37°С в разклащана водна баня.

Повишаването се спира чрез вакуумно филтриране през Skatron 11735 филтри, при което се използва Skatron събирател на клетки. След това филтрите се измиват с 8 мл ледено-студен физиологичен разтвор. Измерваните дискове филтърна хартия се * · • · · · » » · » 9- · * * ’ _t. ., » * * · ·

.. 4- · » * · * · * · ··· ··* ··· ··· ·* перфорират върху виали, подава се светеща течност и радиоактивността се измерва чрез течно светещо броене.

Процентът на задържане на специфичното повишаване на тритиираната лиганда се изчислява за всяка концентрация на изпитваното съединение. След това се правят кривите на задържането. От кривата се получава концентрацията на съединения, които дават 50 процента задържане на специфично повишаване (IC50). След тоба се изчислява константата на задържане (Ki) с помощта на формулата

IC50

Ki =--------------1+([L]/Km) в която [L] е конценрацията на използваната тритиирана лиганда, а Кт е афинитета на мястото на повишаване за лигандата. Стойностите на Ki за формула I и III са дадени в Таблица 1 като средните + sem на трите независими изчисления.

1 • · ·

ТАБЛИЦА 1

Пример No	ED50 (мг/кг)	Ki (пМ)
1	8.5	NT
2	7.7	NT
3	5.9	NT
4	9.7	NT
5	16.4	NT
6	5.7	NT
7	4.2	5.0 + 0.5
8	3.4	13.4 + 0.1
9	4.8	7.3 + 1.6
10	8.7	7.2 + 1.0
11	24.1	NT
12	23.4	NT
13	5.9	6.5 + 1.0
14	7.3	13.4 + 2.1
15	4.0	3.7 + 0.4
16	2.2	NT
17	2.5	NT
18	4.9	4.2 ± 0.4
19	6.9	6.9 + 0.6
20	3.7	4.4 + 0.2

NT = не е изпитвано « ·

Изобретението е илюстрирано от следните Примери, които са дадени само в качеството на примери. Окончателният продукт на всеки от тези Примери се характеризира с една или повече от следните методики: газово-течна или течна хроматография с високо действие; анализ на елементите, ядрено-магнитна резонансна спектроскопия и инфрачервена спектроскопия.

Пример 1

Метилмагнезиев йодид се получава с условия на азот посредством добавяне на капки на разтвор на метилов йодид (93.8 г) в етер (100 мл) към разбърквана суспунзия на магнезиеви стружки (15.9 г) в етер (100 мл) първоначално при стайна температура и след това, когато започне екзотермичната реакция, при температура на обратния поток.. След като подаването завърши, сместа се разбърква в продължение на 30 минути и след това се подава на капки и при стайна температура разтвор на 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутанкарбонитрил (100 г) в етер (80 мл). Получената суспензия се разбърква и нагрява с обратен поток в продължение на 3 часа, след което се разбърква при стайна температура под азот в течение на 16 часа. Полученото твърдо вещество се събира посредством филтрация, измива се добре с етер и след това се добавя на порции към ледено-студена смес от вода (400 мл) и концентрирана олна киселина (250 мл). Получената смес след това се нагрява при температура 95°С за 1час, като от време на време се разбърква, и след това се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира в • · · ·

етер (6 х 150 мл), екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (150 г), което се дистилира, за да се получи 1-[1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон (89.6 г), точка на кипене 116 - 118°С/0.13 mbar.

Разтвор на бром (18 мл) в хлороформ (80 мл) се подава на капки при температура 10 - 15°С в продължение на 1.5 часа към разбъркван разтвор на горепосочения 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон (89.6 г) в смес на метанол (120 мл) и хлроформ (20 мл). Когато подаването завърши, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след това се изсипва в по-голямо количество ледена вода. Водният слой се отделя и продуктът се екстрахира в дихлорметан (2 х 150 мл). Смесените органични разтвори се измиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 200 мл), след това се измиват с вода и се изсушават върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло. Маслото се дистилира, при което се получава 2-бром-1-[1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон (88.31 г), точка на кипене 148 - 154°С/0.66 mbar.

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (0.69 г) и етанол (60 мл)] се подава към разбърквана суспензия от 2(диметиламин)етанетиол хлороводород (2.12 г) в етанол (30 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се в една порция разтвор на 2-бром-1-[1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон (4.8 г, получен, съгласно описанието по-горе) 8 етанол (30 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на още два часа. След това сместа се разбърква при температура 50°С в продължение на един час и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разрежда с вода (30 мл) и продуктът се екстрахира в етер (2 х 50 мл). Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (5.1 г).

Така полученото масло се разтваря в етер и разтворът се насища с хидрогенхлорид. Разтворителят се отстранява вакуумно, при което се получава масло (5.1 г), което се пречиства члез флеш хроматография върху силициев двуокис, при което се използва дихлорметан, следван от смес 1:1 на етилов ацетат и метанол, в качеството на отмиващи. Подходящи фракции се смесват и разтворителите се отстраняват вакуумно, при което се получава 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилтио]етанон хлороводород във вид на масло (2.9 г).

Пример 2

-[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2(диметиламин)етилтио]-етанон (1.7 г, получени посредством обработка с основа на хлороводородна сол, получена по подобен на описания в Пример 1 начин) се разтваря в етанол (10 мл) и се подава разтвор на магнезиев монопероксифталат хексахидрат (1.6 г, 87 процента чист) във вода (75 мл). След това се подава етанол (20 мл) и сместа се разбърква в продължение на един час.

·> · ·

¢. if. « · » · · · · « · «· · * « · ·«· ·· ·· · · · · ·· · ··

Разтворителят се отстранява in vacuo, остатъкът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира в етилов ацетат. Екстрактът се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (1.8 г).

Така полученото масло се разтваря в етанол и разтворът се насища с хидрогенхлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира посредством филтриране и се кристализира от етанол, при което се получава 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилсулфинил]етанон хлороводород, във вид на бяло твърдо вещество (0.5 г), точка на топене 184 - 185°С.

Пример 3

Разтвор на калиев перманганат (1.2 г) във вода (40 мл) се подава към разтвор на 1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2(диметиламин)етилтио]етанон (1.4 г, получен чрез третирането с основа на хлороводородна сол, получена по подобен на описания в Пример 1 начин), тетра-п-бутиламониев бромид (0.1 г) и оцетна киселина (10 мл) в толуол (30 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 22 часа. Наситен воден разтвор на натриев хидрогенсулфит се подава към сместа докато не изчезне яркочервеният цвят и полученият чист разтвор се неутрализира посредством подаване на твърд калиев карбонат. Продуктът се екстрахира в толуол, екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват вакуумно, при което се получава масло (1.7 г).

Така полученото масло се разтваря в етанол и се подава в голямо количество разтвор на етерен хидрогенхлорид. Така полученият разтвор се изпарява, при което се получава масло, което се тритурира с дихлорметан, при което се получава 1-[1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2(диметиламин)етилсулфонил]етанон хлороводрод, във вид на бяло твърдо вещество (0.1 г), точка на топене 208 - 210°С.

Пример 4

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (0.5 г) и етанол (40 м/^ се подава към разтвор на 2(диетиламин)етантиол хлороводород (1.7 г) в етанол (30 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Разтвор на 2-бром-1-[1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон (3.2 г, получен по подобен на описания в Пример 1 начин) в етанол (30 мл) се подава наведнъж и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един и половина часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с вода (25 мл). Продуктът се екстрахира в етер (2 х 50 мл), екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (3.5 г).

Така полученото масло се пречиства през флеш хроматография върху силициев двуокис и използвайки последователно, в качеството на отмиващи средства, смес 1:1 на дихлорметан и етилов ацетат и смес 9:1 на етилов ацетат и метанол. Подходящи фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава масло. Маслото се • « • · · • · разтваря в етер (15 мл) и разтворът се насища с хидрогенхлорид. Утаява се кремообразно твърдо вещество и се събира чрез филтриране, измива се с малко етер и се изсушава in vacuo, при което се получава 1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]2-[2-(аиетиламин)етилтио]етанон хлороводород (1.6 г), точка на топене 109 -110°С.

Пример 5

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (0.2 г) и етанол (25 мл)] се подава към разтвор на 2-(N-6eH3w\-N-Memw\амин)етантиол (1.8 г) в етанол (20 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час.

Подава се разтвор на 2-бром-1 -(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон (3.2 г, получен по подобен на описания в Пример 1 начин) в етанол (20 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на три часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и утайката се разрежда с вода (15 мл). Продуктът се екстрахира в дихлорметан, екстрактите се изсушават върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло. Маслото се разтваря в етанол и разтворът се насища с хидроген хлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира посредством филтриране, измива се с малко етанол и се изсушава in vacuo, при което се получава 2-[2-(М-бензил-1Мметиламин)етилтио]-1 -(1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон хлороводород (1.2 г), точка на топене 159 - 163°С.

Пример 6

Смес на 1 -(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(2-(диметил28 »·· · ······ « β · · * · · · · *· » · · · ·· · ··· ·· ·· · ··· ·· ··· амин)етилтио]етанон (2.0 г, получен чрез третиране с основа на хлороводородната сол, подобно на начина, описан в Пример1) и натриев борхидрид (2.2 а) в пропан-2-ол (80 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа.

Така получената суспензия се разрежда внимателно с ацетон (15 мл), следван от голямо количество наситен воден разтвор на амониев хлорид. Така получената смес се концентрира in vacuo, остатъкът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло.

Маслото се разтваря в етилов ацетат и разтворът се насища с хидроген хлорид. Разтворът се разрежда с етер. Образуваното смолисто вещество и плаващата течност се отстраняват чрез преливане и се оставят да се концентрират при стайна температура. Маслото се отлага и се отделя чрез декантиране на ликворал Маслото се разтваря в метанол и разтворителят се отстранява чрез изпаряване, при което се получава 1 -(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилтио]етанол хлороводород във вид на безцветно масло (1.55г).

Пример 7

Смес на 1-хлор-3-(диметиламин)пропан хлсроводород (200 г), тиоурея (98.1 г) и етанол (1λ) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 25 часа. След това разтворът се охлажда до стайна температура и се подава етилов ацетат докато се постигне трайна опалесценция. Сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на цяла нощ и след това се '»»·· · ····* * * · « fe « · ··· ·· ··· ··· · · · · · филтрира, при което се получава £-[3-(диметиламин)пропил]изотиоурея дихидрохлорид във вид на безцветно твърдо вещество. (283 г), точка на топене 155 - 159°С.

£-[3-(диметиламин)пропил]изотиоурея дихидрохлорид (283 г) се разтваря във вода (340 мл) и разтворът се покрива със слой от етер. Сместа се охлажда в лед и се подава на капки 25 М воден разтвор на натриев хидроокис (97 мл). След подаването, сместа се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на два часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактът се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава прозрачно масло (70.6 г), образец от което (35 г) се разтваря в етер. Така полученият разтвор се насища с хидроген хлорид, при което се получава безцветно твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo, при което се получава 3(диметиламин)пропантиол хлороводород (21.2 г), точка на топене 103 - 107°С.

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (1.0 г) и етанол (60 мл)] се подава към суспензия на 3-(диметиламин)пропантиол хлороводород (3.5 г) в етанол (50 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Разтвор на 2-бром-1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон (9.35 г, получен по подобен на описания в Пример 1 начин) в етанол (30 мл) се подава в една порция наведнъж и сместа се разбърква при стайна темпертура в продължение на 25 часа.

Разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава твърд остатък. Подава се вода (30 мл). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат, екстрактът се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (10.5 г). Маслото се разтваря в етилов ацетат и разтворът се насища с хидроген хлорид. Разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава масло (9.1 г), което се пречиства през флеш хроматография върху силициев двуокис, при което като отмиващо средство се използва смес на етилов ацетат и метанол в съотношение 1:1. Смесват се съответно подходящи фракции и разтворителат се отстранява in vacuo, при което се получава масло (5 г).

Така полученото масло се третира отново с основа, като се подава към голямо количество от 5М воден разтвор на натриев хидроокис и свободната основа се екстрахира в етер (2 х 25 мл) Екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло. Маслото се разтваря в етер и се насища с хидроген хлорид, при което се получава бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, измива се с малко етер и се изсушава in vacuo, при което се получава 1-(1-(3,4дихлорфенил)-циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон хлороводород (1.6 г), точка на топене 115 -118°С.

Пример 8

Разтвор на калиев перманганат (3.1 г) във вода (95 мл) се подава към смес от 1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3(диметиламин)пропилтио]етанон (3.4 г, получен чрез третиране

1 с основа на хлороводородна сол, получена по подобен на описания в Пример 7 начин), тетра-п-бутиламониев бромид (0.3 г), оцетна киселина (25 мл) и толуол (80 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 72 часа. Към така получения кафяв разтвор се подава наситен разтвор на натриев метабисулфит (приблизително 100 мл) докато цветът се промени до оранжев, след което сместа се неутрализира чрез подаване на твърд калиев карбонат.

Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 300 мл) (необходима е филтрация за отстраняването на междуповърхностните твърди частици), екстрактите се смесват, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (3.7 г).

Маслото се пречиства чрез флеш хроматография върху силициев двуокис, при което се използват като отмиващи средства смес от толуол и триетиламин в съотношени 4:1, следвана от смес на толуол и триетиламин в съотношение 1:1. Подходящи фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава кафяво масло, което се оставя да кристализира (0.7 г).

Твърдото вещество се разтваря в смес на горещ метилов етер (50 мл) и етилов ацетат (8 мл) и полученият разтвор се филтрира, охлажда и насища с хидроген хлорид. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, изсушава се in vacuo при температура 40°С в продължение на 24 часа, след което се смила и се изсушава отново in vacuo при 40°С за още • · • · ·> · · · ♦ ·· « >» * « « *· » « » * ·♦ · » » · · ♦*

-Λ · » '♦ »· ··· ·· ··· · · · ·· · ·· часа, npu което се получава 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]2-[3-(диметил-амин)пропилсулфонил]етанон хлороводород във вид на бяло твърдо вещество (0.4 г), точка на топене 168 - 176°С.

Пример 9

Разтвор на 1-[1-(3,4-дихлорфенил)и.иклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон (4.6 г, получен чрез третиране с основа на сол на хидрохлорид1 получена по подобен на описания в Пример 7 начин) в пропан-2-ол (75 мл) се подава на капки към разбърквана суспензия на натриев борхидрид (4.8 г) в пропан-2-ол (100 мл) при стайна температура под налягане с азот, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 93 часа.

Така получената суспензия се разрежда внимателно с ацетон (33 мл), следван от наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 мл).

Така получената неутрална смес се концентрира in vacuo, остатъкът се разрежда с вода (100 мл) и продуктът се екстрахира в етер (3 х 200 мл). Екстрактите се смесват, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто на цвят масло (4 г).

Продуктът се пречиства през флеш хроматография върху силициев двуокис, при което се използват, в качеството на отмиващи средства, смес на дихлорметан и промишлен метилиран спирт (IMS) в съотношение 9:1 и след това смес на дихлорметан и IMS в съотношение 4:1. Подходящи фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което

3 • · · · ·· · • · · · ·· · ·· « · · · ·· a « ·· ® · · · · *· • · » *· ··« · · ··· · · · ·· ··· се получава 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3(диметиламин)пропил-тио]етанол във вид на бледо зелено на цвят масло (1.44 г).

Пример 10

Смес на 1-хлор-3-(диметиламин)-2-метилпропан хлороводород (200 г), тиоурея (97.3 г) и етанол (950 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 72 часа. Разтворът се оставя да изстине и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в малък обем етанол и се подава етер докато не започне да се наблюдава първата постоянна опалесценция. Сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo, за да се получи восъчно/маслено твърдо вещество, което се изсушава in vacuo върху калциев хлорид в продължение на 48 часа и след това се тритурира с пропан-2-ол. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с пропан-2-ол и се изсушава in vacuo, при което се получава 2₁[3-(диметиламин)-2-метил-пропил]изотиоурея дихидрохлорид във вид на бледо-кафяво твърдо вещество (90 г).

Разтвор на натриев хидроокис (19.3 г) във вода (20 мл) се подава на капки при температура 0°С към разбъркван разтвор на 8₁[3-(диметиламин)-2-метилпропил]изотиоурея дихидрохлорид (60

г) във вода (100 мл). Разбъркваната смес се нагрява при температура 95°С в продължение два часа и се оставя да се охлади. Продуктът се екстрахира в етер (4 х 70 мл), смесените екстракти се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчното масло се разтваря в етер и разтворът се насища с хидроген хлорид. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo върху фосфорен пентоксид в продължение на 24 часа, при което се получава З-(диметиламин)2-метилпропантиол хлороводород във вид на бяло твърдо вещество (30 г).

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (3 г) в етанол (300 мл)] се подава към суспензия на 3-(диметиламин)-2метилпропантиол хлороводород (10.3 г) в етнол (150 мл) под азотно налягане при стайна температура, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се разтвор на 2-бром-1-[1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон (20.4 г, получен по подобен на описания в Пример 1 начин) в етанол (130 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с вода (150 мл). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 100 мл), смесените екстракти се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се насища с хидроген хлорид. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo в продължение на 24 часа. Твърдото вещество кристализира от смес на етилов ацетат и пропан-2-ол в съотношение 2:1, при което се получава 1-[1-(3,4-дихлорфенил)]-2-[3-(диметиламин)-235 • · · · * * · »· · ···· * * · · · ♦ · · · * · ♦ · ’ « · ··· · · · · · ··· ·· ··· метилпропилтио]етанон хлороводород във вид на бяло твърдо вещество, (0.55 а), точка на топене 136 - 137°С.

Пример 11

Метилмагнезиев йодид се получава под азотно налягане посредством подаване на капки на разтвор на метилов йодид (48.3 г) в етер (72 мл) към разбърквана суспензия от магнезиеви стружки (8.2 г) в етер (60 мл) първоначално при стайна температура, а след това, когато започне екзотермичната реакция, при нагряване с обратен хладник. След завършване на подаването сместта се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути и към нея се подава на капки и при стайна температура разтвор на 1-(2нафтил)циклобутанкарбонитрил (48.2 г) в толуол (100 мл). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа.

Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се подава на порции към смес на концентрирана солна киселина (125 мл) и вода (200 мл). Получената смес се нагрява при температура приблизително 95°С в продължение на 10 минути, охлажда се и продуктът се екстрахира в толуол (3 х 200 мл). екстрактите се измиват с вода (200 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (45 г). Маслото се тритурира с нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С), при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава * ·· · · ··*··· • * ♦ · · * · ♦ · * ί « η » · ·.··· #«»· * » · · · * · ··· ·· · · · ··· ·· ···

1-[1-(2-нафтил)циклобутил]етанон (35 г).

Разтвор на бром (4.3 мл) в хлороформ (20 мл) се подава на капки в продължение на 30 минути при температура 10 - 15°С към разбъркван разтвор на 1-[1-(2-нафтил)циклобутил]етанон (20 г) в смес от метанол (20 мл) и хлороформ (30 мл). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на час и половина, изсипва се върху ледена вода (300 мл) и продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 150 мл). Екстрактите се измиват с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, след това с вода, изсушават се върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 2-бром-1-[1-(2нафтил)циклобутил]етанон във вид на масло (24.0 г).

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (6.5 г) и етанол (100 мл)] се подава към суспензия на 2-(диметиламин) етантиол хлороводород (6.4 г) в етанол (10 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се разтвор на 2-бром-1-[1-(2-нафтил)циклобутил]етанон (19.5 г, получен съгласно описанието по-горе) в етанол (50 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с вода (200 мл). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (2 х 200 мл) и екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (11.0 г). Маслото се разтваря в етилацетат и разтворът се насища с хидрогенхлорид. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (8.5 г), което се mpumypupa със смес от пропан-2-ол, етер и етилацетат, при което се получава твърдо вещество. Твърдото вещество се събире чрез филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава 2-[2-(диметиламин)етилтио]-1-(1-(2нафтил)циклобутил]етанон хлороводород във вид на кремообразно твърдо вещество (1.7 г), точка на топене 95 -102°С.

Пример 12

Метилмагнезиев йодид (138 мл на ЗМ разтвор в етер) се подава на капки към разбъркван разтвор на 1-(3хлорфенил)циклобутанкарбонитрил (53 г) в етер (100 мл) под азот при температура 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се добре с етер, след което се добавя на порции към ледено-студена смес от вода (200 мл) и концентрирана солна киселина (125 мл). Така получената жълта суспензия се нагрява при температура 95°С в продължение на един час, като от време на време се разбърква, и след това се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира в етер (5 х 100 мл) и смесените екстракти се измиват с вода (2 х 100 мл), езсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се дестилира, за да се получи 1-(1-(3хлорфенил)циклобутил]етанон (47.5 г), точка на кипене 108 109°С/2 mbar.

Разтвор на бром (9.9 мл) в дихлорметан (50 мл) се подава на капки при температура 10 - 15°С в продължение на три часа към разбъркван разтвор на 1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил]етанон «»·· · ····· · * · · · · · · ··· ·· · · · ··· ·· ··· (38 г) 8 смес от метанол (75 мл) и дихлорметан (15 мл). Когато подаването завърши, сместа се разбърква при стайна температура 8 продъължение на два часа и половина, след това се изсипва върху голямо количество ледена вода. Водният слой се отделя и продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 90 мл). Смесените органични разтвори се измиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 мл) и с вода (100 мл), изсушават се върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 2-бром-1-[1-(3хлорфенил)циклобутил]етанон във вид на масло (47 г).

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (5.3 г) и етанол (500 мл)] се подава към разбърквана суспензия на 3(диметиламин)пропанетиол хлороводород (16.2 г, получен по начин, подобен на този, описан в Пример 7) в етанол (250 мл ) под азотно налягане и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се в една порция наведнъж разтвор на 2-бром-1-[1-(3хлорфенил)циклобутил]етанон (30 г) в етанол (130 мл) и сместа се разбърква при стайна температура за още 24 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с вода (200 мл). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 100 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава червено/кафяво масло (31 г).

Образец (8 г) от така полученото масло се разтваря в етер и разтворът се насища с хидроген хлорид. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се тритурира с етер.

• · • · ·

Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се кристализира от пропан-2-ол/етер, при което се получава 1-(1-(3хлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон хлороводород, във вид на бяло твърдо вещество (1.7 а), точка на топене 66 - 68°С.

Прцм©р 1_3

4-(диметиламин)бутанол (88.5 г) се подава на капки при температура 0°С в продължение на два часа към разбъркван тионилхлорид (93.4 г), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час и се изсипва в етанол (500 мл). Разбъркваният разтвор се нагрява с обратен хладник в продължение на 10 минути, след което разтворителят се отстранява in vacuo. Твърдият остатък се кристаризира от етанол във вид на бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, измива се с етанол и се изсушава in vacuo в условия на стайна температура в продължение на 24 часа, при което се получава 1-хлор-4-(диметиламин)бутан хлороводород, във вид на бяло твърдо вещество (115 г), точка на топене 100 - 105°С.

Разбърквана смес от 1-хлор-4-(диметиламин)бутан хидрохлорид (115 г), тиоурея (51.9 г) и етанол (500 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се оставя да престои при температура 4°С в продължение на 24 часа, полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се етер и се изсушава in vacuo при стайна температура в продължение на 24 часа, при което се получава £-[4-(диметиламин)бутил]изотиоурея дихидрохлорид във вид на белезникавобяло твърдо вещество (140 г), точка на топене 179 - 182°С.

« <f · », · · · » > « ·«· ·· ·*· ··· ·· ···

Разтвор на натриев хидроокис (16.4 з) във вода (16.5 мл) се подава на капки под азот при температура 0°С към разтвор на £-[4-(диметиламин)бутил]изотиоурея дихидрохлорид (51 з) във вода (60 мл), след което сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на два часа и след това се оставя да изстине да стайна температура. Подава се вода (100 мл) и продуктът се екстрахира в етер (50 мл), дихлорметан (3 х 50 мл) и етер (2 х 50 мл). Смесените органични разтвори се изсушават върху магнезиев сулфат и след това разтворителите се отстраняват in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и полученият разтвор се насища с хидрогенхлорид. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се изсушава in vacuo при стайна температура, при което се получава 4-(диметиламин)бутанетиолхидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (21 г), което се използва без по-нататъшно пречистване.

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (1.6 г) и етанол (175 мл)] се подава при стайна температура, под азот, към разбърквана суспензия на 4(диметиламин)бутанетиолхидрохлорид (5.5 г) в етанол (75 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Към сместа се подава разтвор на 2-бром-1 -(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон (11 г, получен по начин, подобен на този, описан в Пример 1) в етанол (40 мл) и така получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с вода (200 мл). Продуктът се екстрахира в * ♦· · ♦ ·«···· • ♦ * * ♦ » 9 » * * * * * «'·»·· * * · * · · · · * · < » « « ··· *· · · · · · · « · ··· дихлорметан (4 х 90 мл), след което смесените екстракти се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът, който е масло, се пречиства чрезколонна хроматография върху силициев двуокис, при което се използва, в качеството на отмиващо средство, смес на толуол и триетиламин в съотношение, съответно, 9:1. Смесват се съответно подходящи фпакции и разтворителите се отстраняват in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се насища с хидрогенхлорид. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер, изсушава се in vacuo върху фосфорен пентоксид в продължение на 24 часа и се рекристализира от смес на етилацетат и етанол в съотношение, съответно, 4:1. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етилацетат и се изсушава in vacuo при стайна температура върху фосфорен пентоокис в продължение на 48 часа, при което се получава 1-[1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[4-(диметиламин)-бутилтио]етанон хидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (5.6 г), точка на топене 129 -130°С.

Пример 14

3-(дипропиламин)пропанол (32.9 г) се подава на капки, при температура 0°С и в продължение на час и половина, към разбъркван тионилхлорид (15.7 мл). Когато подаването завърши, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два часа и след това се излива в етанол (250 мл). Разбъркваната смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 10 минути, след което разтворителят се отстранява in vacuo, при което се • · · · получава 1-хлор-3'(дипропиламин)пропан хидрохлорид, във вид на мръсно-бяло твърдо вещество (42 г), което се използва без да се пречиства.

Разбърквана смес от 1-хлор-3-(дипропиламин)пропан хлорводород (42 г), тиоурея (15.5 г) и етанол (250 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Подава се етилов ацетат докато не започне да се наблюдава слаба опалесценция, след което сместа се съхранява при температура 4°С 8 продължение на 24 часа. След като това време изтече, се наблюдава отлагане на масло, което се изолира чрез декантирането на целия разтворител, следвано от отстраняване на остатъчния разтворител in vacuo. Маслото се тритурира с етанол, разтворителят се отстранява посредством декантиране и остатъкът се изсушава in vacuo при стайна температура в продължение на 24 часа, при което се получава бледо-кафяво твърдо вещество. Декантираният от маслото етанолов разтвор се концентрира in vacuo и остатъкът се тритурира с етанол, съгласно описанието погоре, при което се получава втора реколта от бледо-кафявото твърдо вещество. Останалият, след изолирането на втората реколта, етанолов разтвор се концентрира in vacuo и остатъкът се тритурира с пропан-2-ол, при което се получава трета реколта от твърдо вещество. Трите реколти се смесват, при което се получава

3 • · • · · £-[3-(дипропиламин)пропил]изотиоурея дихидрохлорид, във вид на бледо-кафяво твърдо вещество (51 г), точка на топене 143 145°С.

25М воден разтвор на натриев хидроокис (11 мл) се подава на капки, при температура 0°С и под азот, към разбъркван разтвор на $-[3-(дипропиламин)пропил]изотиоурея дихидрохлорид (40 г) във вода (100 мл), след което сместа се разбърква при температура 95°С в продължение на два часа и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Продуктът се екстрахира в етер (4 х 70 мл), екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се насища с хидрогенхлорид, при което се получава едно малко количество бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране. Филтратът се концентрира in vacuo и остатъкът се смесва с бялото твърдо вещество и се разтваря в етанол. Разтворът се насища с хидрогенхлорид и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров 3-(дипропил-амин)пропанетиол хлороводород (18.3 г), във вид на безцветно полу-твърдо вещество, което се използва без да се пречиства.

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (1.6 г) и етанол (175 мл)] се подава, при стайна температура и под азот, към разбърквана суспензия на суров 3-(дипропиламин)пропанетиол хлороводород (7 г) в етанол (75 мл), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се разтвор на 2-бром-1-(1-(3,4-дихлорфенил)цикло • · бутил]етанон (10.6 г, получен по начин, подобен на този, описан в Пример 1) в етанол (40 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo, остатъкът се разрежда с вода (100 мл) и продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 75 мл). Екстрактите се изсушават върху натриев сулфат, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев двуокис, при което се използва, в качеството на отмиващо средство, смес на толуол и триетиламин в съотношение, съответно, 19:1. Смесват се съответно подходящи фракции и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(дипропил-амин)пропилтио]етанон, във вид на бледожълто масло (5.5 г).

Пример 15

Разтвор на С4Н4О4 (0.65 г) в горещ етанол (20 мл) се подава към разтвор на 1 -(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3(диметиламин)пропилтио]етанон (2.1 г, получен чрез третиране с основа на хлороводродна сол, получена по начин, подобен на този, описан в Пример 7) 8 етер (10 мл) и сместа се оставя да отстои при температура 4°С в продължение на 96 часа. Не се утаява никакво твърдо вещество и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава кафяво масло, което се тритурира с нефтен етер (точка на кипене 40 - 60°С). Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер, изсушава се in vacuo при стайна температура

5 • 9 продължение на 18 часа и се рекристализира от смес на етилацетат и нефтен етер 8 съотношение, съответно, 3:2 (точка на кипене 60 - 80°С). Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с нефтен етер (точка на кипене 60 - 80°С) и се изсушава in vacuo при стайна температура в продължение на 18 часа, при което се получава 1[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон фумарат, във вид на бяло твърдо вещество (1.1 г), точка на топене 100 - 103°С.

Пример 16

Натриев борхидрид (3.2 г) се подава на порции, при температура 0°С и под азот, към разбъркван разтвор на 1-[1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон (16 г, получен посредством третиране с основа на хлороводородна сол, получена по начин, подобен на този, описан в Пример 7) в метанол (200 мл), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на седем дни и се разрежда с вода (350 мл). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 100 мл), екстрактите се измиват с вода (100 мл) и наситен воден разтвор разтвор на натриев хлорид (100 мл), след което се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава зелено масло. Маслото се разлага, с помощта на препаративна кирална течна хроматография със силно действие, на (-)-1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропил-тио]етанон, във вид на масло (3.5 г), [алфа]П = -8.615° (С-1; етанол) и (+)-1-(1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропил46 тио]етанол, във Bug на масло (3.4 г), [алфа]£ = +9.740° (С=1; етанол).

Разтвор на лимонена киселина (1.88 г) в горещ етанол (10 мл) се подава към разтвор на (-)-1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-(3-(диметиламин)пропилтио]етанол (3.42 г) в етер (30 мл) и сместа се съхранява при температура 40°С в продължение на 18 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo при стайна температура в продължение на 24 часа, при което се получава (-)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3(диметиламин)пропилтио]етанолов нитрат, във вид на бяло твърдо вещество (3.9 г), точка на топене 109 - 115°С, (алфа]£ = -10.17° (С=1; метанол).

Пример 17

Разтвор на лимонена киселина (1.73 г) в горещ етанол (10 мл) се подава към разтвор на (+)-1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанол (3.29 г, начинът на получаване е описан в Пример 16) в етер (30 мл) и сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на 18 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo при стайна температура в продължение на 24 часа, при което се получава (+)-1-(1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3(диметиламин)пропилтио]етанолов нитрат, във вид на бяло твърдо вещество (3.8 г), точка на топене 109 - 115°С, [алфа]£ = +10.88° (С-1; метанол).

Пример 18

7 • · • · · ·

Разбърквана смес от 1-хлор-3-(диметиламин)пропан хлороводрод (305.7 г), тиоурея (150 г) и етанол (1530 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа и след това се охлажда до стайна температура. Посадава се етилов ацетат докато не започне да се наблюдава слаба опалесценция, след което сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на 72 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етилов ацетат и се изсушава in vacuo при температура 40°С, при което се получава £-[3-(диметиламин)пропил]изотиоурея дихидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (403 г), точка на топене 155 - 157°С.

Разтвор на натриев хидроокис (250 г) във вода (250 мл) се подава, при температура < 25°С и в продължение на 10 минути, към разбъркван разтвор на £-[3-(диметиламин)пропил]изотиоурея дихидрохлорид (731 г; получен по подобен на описания по-горе начин) във вода (880 мл), след което сместа се разбърква при температура 95°С в продължение на три часа и се охлажда до температура 10°С. Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 500 мл), екстрактите се смесват и разредителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер (1 л), разтворът се декантира от твърдата бяла утайка и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава безцветно масло (362.7 г). Маслото се подава на капки, в продължение на 20 минути при температура < 15°С, към разбърквана 5М солна киселина (650 мл), след което сместа се концентрира in vacuo при температура 70°С, при което се получава бяло на цвят · · · · ······ • * * · · · · · · • « · · · * · · » » · · · ···*№ · * · * * » · • · * ·· · · · ♦ · · ·· ··· твърдо вещество. Твърдото вещество се разрежда с пропан-2-ол (1л) и разтворителят се отстранява in vacuo, след което остатъкът се разрежда с толуол (1 л) и разредителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се тритурира с етер (1 л) и така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo, при температура 40°С в продължение на три дни, и при стайна температура върху фосфорен пентоокис в продължение на пет дни, при което се получава 3-(диметиламин)пропантиол хлороводород, във вид на бяло твърдо вещество (405.9 а), точка на топене 81 - 84°С.

Разтвор на 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутанкарбонитрил (163.6 г) в етер (130 мл) се подава на капки, в продължение на половин час, при стайна температура и под азот, към разбъркван метилмагне-зиев йодид (ЗМ разтвор в етер; 300 мл), след което сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на един час, разрежда се с етер (100 мл), нагрява се с обратен хладник в продължение на още 2.5 часа и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се добре с етер и се добавя на порции, при температура под 20°С, към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (410 мл) и вода (650 мл). Сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на половин час, като от време на време се разбърква, след което се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 200 мл), смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и * * * · · * · · · . « * · > * ··· ·· ··· ··· ·» ··· разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава

1- (1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон, във вид на тъмночервено масло (172.7 г), което се използва без да се пречиства.

Разтвор на бром (96 мл) в хлороформ (427 мл) се подава на капки, при температура 10 - 15°С и в продължение на 1.5 часа, към разбъркван разтвор на 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон (477.2 г; получен по начин, подобен на описания по-горе) в смес от метанол (643 мл) и хлороформ (107 мл). След като подаването завърши, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на три часа, след което се изсипва в ледена вода (2 л). Водният слой се отделя и измива с дихлорметан (3 х 500 мл), след което смесените органични разтвори се измиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 400 мл) и вода (500 мл), изсушават се върху калциев хлорид и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава 2-бром-1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон, във вид на оранжево масло (593.5 г), което се използва без да се пречиства.

Разтвор на 3-(диметиламин)пропантиол (235.6 г; получен посредством третиране с основа на хлороводородна сол) в етанол (1 л) се подава на капки при стайна температура към разбъркван разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (50 г) и етанол (2 л)], след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се разтвор на

2- бром-1 -(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]етанон (817.4 г; получен по начин, подобен на описания по-горе) в етанол (1.5 л) и сместа « * * · · It · · ♦ * « « · * * « · ··· · · · · · ··· ·· ··· се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и твърдото вещество се разрежда с вода (2 л). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 500 мл), смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер, разтворът се декантира от неразтворимото лепкаво вещество и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло (713 г). Маслото се разтваря в нефтен етер (точка на топене 60 80°С) (3.5 л), подават се въглен и магнезиев сулфат, след което сместа се филтрира (селит) и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава бледооранжево масло (713 г). Маслото се подава при температура под 20°С към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (255 мл) и вода (1750 мл), след което сместа се концентрира in vacuo при температура 50°С. Остатъкът непрекъснато се разрежда с толуол и се концентрира in vacuo, дотогава докато не се отстрани напълно водата и след това остатъкът се тритурира с етер (2.5 л). Етерът се отстранява посредством декантиране и остатъкът се разтваря в етилов ацетат (2.5 л). Подава се етер (5 л) и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер, суспендира се 8 етилов ацетат (2.5 л), събира се чрез филтриране, измива се с етилов ацетат и се изсушава in vacuo при температура 50°С, при което се получава суров 1-[1(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон хлороводород, във вид на кремообразно твърдо вещество (425 г).

* · · · ··» · ·· · · ·*· * · « « · · · · > r · · * «···*· ' « · « · w· ··· ·· ··· ··· ·· ···

Повтарянето на този експеримент в приблизително два пъти по-малък мащаб дава още суров продукт, във вид на кремообразно твърдо вещество (313 г).

Двете реколти на непречистеното твърдо вещество се смесват, разтварят се във вода (2.5 л) и се третират с основа до рН9 посредством подаване на твърд натриев карбонат. Свободната основа се екстрахира в дихлорметан (3 х 500 мл) и разтворителят се отстранява in vacuo. Полученото лепкаво вещество се разделя между водата и етиловия ацетат; образува се емулсия, сместа се филтрира (Celite), след което органичният слой се отделя, изсушава се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (638 г). Маслото се пречиства на порции (50 г) чрез филтриране през силициев двуокис, при което се използва, в качеството на отмиващо средство, смес от дихлорметан и метанол, в съотношение, съответно, 9:1. Подходящите фпакции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава бледооранжево масло (484.3 г). Маслото се подава, при температура под 20°С, към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (173 мл) и вода (415 мл) и така получената смес се концентрира in vacuo. Остатъкът се изсушава посредством непрекъснато разреждане с толуол и отстраняване на разтворителя in vacuo, след което полученото смолисто вещество се разтваря в етилов ацетат (500 мл) и се разрежда с етер (2.5 л). Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo, при температура 45°С, при което се получава 1-(1-(3,45 2 = » · · · · « · · · ««·· · ····« · « · · « * « · •·· ·· ··· ··· ·· ··· дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон хлороводород, във вид на кремообразно твърдо вещество (507.1 г).

-[1 -(3,4-дихлорфенил)и.иклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон хидрохлорид (480 г) се суспендира в голямо количество на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на половин час, след което свободната основа се екстрахира в дихлорметан. Екстрактите се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (415 г). Маслото се разтваря в етер (1700 мл) и се подава към разтвор на лимонена киселина (210 г) в горещ етанол (3200 мл), след което сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се съхранява при температура 4°С в продължение на 48 часа, през което време се отлага едно бледокафяво твърдо вещество. Плаващият ликвор се отстранява чрез декантиране, остатъкът се разрежда с етанол (300 мл) и сместа се затопля леко, за да разхлаби кристалната маса. Продуктът се събира чрез филтриране, измива се с етер, изсушава се in vacuo и рекристализира от етанол. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етанол и се изсушава in vacuo при температура 50°С в продължение на 4 часа, при което се получава 1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3(диметиламин)пропил-тио]етанон цитрат, във вид на кремообразно твърдо вещество (410 г), точка на топене 103 105°С.

3

Пример 19

Изходните ликвори, които остават след изолирането на продукта, описан в Пример 10, се концентрират in vacuo и остатъкът се разрежда с вода и се третира с основа, посредством подаване на 5М воден разтвор на натриев хидроокис. Продуктът се екстрахира в етер и екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)-2метилпропил-тио]етанон, във вид на бледожълто масло. Образец (4 г) от това масло се разтваря в метанол (40 мл) и натриев борхидрид (0.8 г) се подава на порции, под азот и при температура 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на седем дни и след това се разрежда с вода (120 мл). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 50 мл), след което смесените екстракти се измиват с вода (50 мл) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 мл), изсушават се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава безцветно масло (4.2 г).

Маслото се разтваря в етер и разтворът се насища с хидроген хлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo върху фосфорен пентоксид в продължение на 72 часа. Полученото бяло вещество е хигроскопично, то се разтваря във вода и се третира с основа чрез подаване на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Продуктът се извлича в «»· * · ·*··· «*·· · ····» ·

-> · « » * ··· ·· ··· · · · ·· ··· дихлорметан (3 х 50 мл) и смесените екстракти се измибат с вода, изсушават се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)-2метилпропилтио]етанол, във вид на бледозелено масло (3 г).

Пример 20

1,4-дибромбутан (106 мл) се подава на капки в продължение на един час, при температура 70 - 80°С и под азот, към разбърквана смес от 3,4-дихлорфенилаи,етонитрил (150 г), бензилтриетиламониев хлорид (2 г) и 50% воден разтвор на натриев хидроокис (300 мл). Когато подаването завърши, сместа се разбърква при температура 70 - 80°С в продължение на два часа, след което се охлажда до стайна температура. Подават се етер (400 мл) и вода (200 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се измива с етер (2 х 200 мл), след което смесените органични разтвори се изсушават in vacuo. Остатъкът се дистилира, при което се получава 1-(3,4дихлорфенил)циклопентанкарбонитрил, във вид на бледожълто масло (135 г), точка на кипене 132 - 140°С/0.4 mbar.

Метилмагнезиев йодид (ЗМ разтвор в етер; 100 мл) се подава на капки, при температура 0°С и под азот, към разбъркван разтвор на 1-(3,4дихлорфенил)циклопентанкарбонитрил (48 г) в етер (100 мл), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се подава на порции към леденостудена смес от вода (200 мл) и концентрирана солна . « - * е « ··· ·· ··· ··· ·* ··· киселина (125 мл). Сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на един час, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Продуктът се извлича в етер (5 х 100 мл), смесените екстракти се измиват с вода (2 х 100 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се дестилира, при което се получава 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклопентил]етанон, във вид на бледожълто масло (31.9 г), точка на кипене 124 - 128°С/0.5 mbar.

Разтвор на бром (6.1 мл) в дихлорметан (50 мл) се подава на капки, в продължение на три часа при температура 10 - 15°С и под азот, към разбъркван разтвор на 1-(1-(3,4дихлорфенил)циклопентил]етанон (31.9 г) в смес от метанол (60 мл) и дихлорметан (10 мл), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа и се изсипва в голямо количество ледена вода. Водният слой се отделя и измива с дихлорметан (3 х 100 мл), след което смесените органични разтвори се измиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 мл) и вода (100 мл), изсушават се върху калциев хлорид и разтворът се отстранява in vacuo. Остатъкът се дестилира in vacuo и фракцията с точка на кипене над 174°С/1.3 mbar се събира и редестилира. Материалът с точка на кипене над 182°С/2.6 mbar при тази втора дестилация се събира и редестилира, при което се получава 2бром-1 -(1-(3,4-дихлор-фенил)циклопентил]етанон, във вид на бледожълто масло (11.8 г), точка на кипене 156 - 162°С/0.4 mbar.

• · • · • «- * # · * ·· ft ft w · · ♦ · « · · · · * ft • <’ «, · ··· ·· ··· ··· ·· ···

Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (1.4 а) и етанол (175 мл)] се подава, при стайна температура и под азот, към разбърквана суспензия на 3-(диметиламин)пропантиол хлороводород (4.5 г, получен по начин, подобен на този, описан в Пример 7) в етанол (75 мл), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Подава се разтвор на 2-бром-1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклопентил]етанон (10.5 г) в етанол (40 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo, остатъкът се разрежда с вода (100 мл) и продуктът се извлича в дихлорметан (4 х 75 мл). Екстрактите се изсушават върху натриев сулфат, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силициев двуокис, при което се използва, в качеството на отмиващо средство, смес на толуол и триетиламин в съотношение, съответно, 19:1. Подходящите фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава бледокафяво масло (7 г). Маслото се разтваря в етер, разтворът се насища с хидрогенхлорид и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се тритурира с етер и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се с етер и се изсушава in vacuo при стайна температура върху фосфорен пентоокис в продължение на 48 часа, при което се получава 1-[1-(3,4дихлорфенил)циклопентил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон хлороводород, във вид на бяло твърдо вещество (5.6 г), точка на топене 77 - 80°С.

Пример 21

Употребата на съединения от настоящото изобретение при производството на фармацевтични състави се илюстрира чрез следното описание. В това описание терминът активно съединение означава всяко съединение от настоящото изобретение, и по-специално, всяко съединение, което е краен продукт на някой от предшестващите Примери.

а) Капсули

При получаването на капсули се размесват 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части лактоза. Сместа се поставя в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа единица доза или част от единица доза активно съединение.

б) Таблетки

Таблетките се получават от следните ингредиенти

Тегловни части

Активно съединение	10
Лактоза	190
Царевично нишесте	22
Поливинилпиролидон	10
Магнезиев стеарат	3
Активното съединение, лактозата и	част от нишестето

се отделят и размесват, като получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиев стеарат и останалото нишесте. След това сместа се подава в таблетираща машина, при което се » · · * <» »*···· «а·· · * · · · · · » · л * · ··· ·· ··· · · · ·· · · · получават таблетки, всяка от които съдържа единица доза или част от единица доза активно съединение.

в) Таблетки с покритие против дразнене на стомаха

Таблетките се получават съгласно методиката, описана в (б) по-горе. Ентеричното покритие на таблетките се нанася по конвенционалния начин, с помощта на разтвор от 20% целулозен ацетатфталат и 3% диетил фталат в етанол.-дихлорметан (1:1).

г) Супозитории

При получаването на супозитории 100 тегловни части активно съединение се смесва с 1300 тегловни части триглицеридна супозиторна основа и сместа се формова в супозитории, всеки от които съдържа терапевтично ефективно количество активен ингредиент.

Литература

1. British Patent Specification 2098602 * · · ·

Claims (23)

1. Съединения с формула I

X - Y - S (О)_т - Z - NR1R2

I

R--IEjCH2)n и техните фармацевтично приемливи соли, в които т е 0, 1 или 2;

п е 2, 3, 4 или 5;

X е карбонил или група с формула II

ОН

II

R5-където R5 е Н или алкилна група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома;

Y е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома заместени по избор с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

Z е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

• · « · · · »· · · β « ” » · ·«* ·· ·· · ··· ·· ···

R е фенил по избор заместен с един или повече халогенни заместители, (например, флуоро, хлоро, бромо или йодо) или R е нафтил; и

Ri и R2, които са еднакви или различни, са Н, алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилна група, в която алкилната група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато Ri е бензил, R2 е Н или метил.

2. Съединения с формула I, съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че т е 0, 1 или 2, а п е 3 или 4.

3. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че X е карбонил или група с формула II, в която R5 е Н.

4. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че Y е метилен.

5. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома.

6. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече метилни групи.

7. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че R е • · • *· * · ·· · ·*

V .! « Й r » '« « · « e · · ♦ · ·» «· v « «» ··· ·· ··· · · · ·· · · · фенил, заместен c един или повече хлор-заместители, или R е нафтил.

8. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че R е

3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 2-нафтил.

9. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че Ri е алкилна група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома или е бензил, a R2 θ алкилна група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома.

10. Съединения с формула I, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризиращи се с това, че Ri и R2 са и двете метил или етил или Ri е бензил, a R2 е метил.

11. Съединения с формула III

R₃ X-Y-S(O)_m-Z-NRiR2 и техните фармацевтично приемливи соли, в които т е 0, 1 или 2;

п е 2, 3, 4 или 5;

X е карбонил или група с формула II

OH

R₅-II където R5 е H или алкидна група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома;

Υ е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома заместени по избор с една или повече алкидни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

Ζ е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

R1 и R2, които са еднакви или различни, са Н, алкидна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилна група, в която алкидната група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато Ri е бензил, R2 е

Н или метил.

R3 е халогенно и R4 е Н или халогенно, или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени образуват слети бензолови пръстени.

12. Съединения с формула III, съгласно Претенция 11, характеризиращи се с това, че R3 е хлоро и R4 е Н, R3 и R4 са и двете хлоро или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, образуват смесен бензолов пръстен.

13. Съединения с формула III, съгласно всяка от предшестващите Претенции, характеризипащи се с това, че R3 е хлоро, разположен в 3-заместена позиция на фенилния пръстен, a R4 θ Н, R3 и R4 са и двете хлоро и са разположени съответно

6 3- u 4- заместителни позиции на фенилния пръстен, или R3 и R4 заедно с фенилния пръстен, към който са прикрепени образуват една 2-нафтил група.

14. Съединения с формула I, съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че са:

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилтио]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2-[2-(диметиламин)етилсулфинил]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилсулфонил]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диетиламин)етилтио]етанон;

2-[2-(М-бензил-М-метиламин)етилтио]-1 -[1 -(3,4дихлорфенил)циклобутил]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[2-(диметиламин)етилтио]етанол;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилсулфонил]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанол;

1 .[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)-2-метилпропилтио]етано;

2-[2-(диметиламин)етилтио]-1 -[1 -(2-нафтил)циклобутил]етанон;

1 -[1 -(3-хлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[4-(диметиламин)бутилтио]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(дипропиламин)пропилтио]етанон;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-[3-(диметиламин)-2-метилпропилтио]етанол;

1 -[1 -(3,4-дихлорфенил)циклопентил]-2-[3-(диметиламин)пропилтио]етанон;

и техните фармацевтично приемливи соли във формата на отделни енантиомери, расемати или други смеси на енантиомери.

15. фармацевтични състави, включващи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно Претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

16. Метод за неврозащита или лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци и неврологични нарушения, които включват назначаване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно Претенции от 1 до 10, на пациент, който се нуждае от такова лечение.

17. Метод, съгласно Претенция 16, характеризиращ се с това, че лекува депресия

18. Метод, съгласно Претенция 16, характеризиращ се с тоба, че лекува страхова невроза.

19. Метод, съгласно Претенция 16, характеризиращ се с това, че лекува Паркинсонова болест.

20. Приложение на съединение с формула I, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 10, характеризиращо се с това, че е медикамент.

21. Приложение на съединение с формула I, съгласно всяка от Претенциите от 1 до 10, характеризиращо се с това, че е медикамент за неврозащита или лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци и неврологични заболявания.

22. Приложение на съединение с формула I, съгласно Претенции от 1 до 10, характеризиращо се с това, че е за производство на медикамент за неврологична защита или за лечение на депресия, страхова невроза, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъце и неврологични заболявания.

23. Метод за получаване на съединения с формула I

X - Y - S (О)т - Z - NR1R2 (СН₂)п и техните фармацевтично приемливи соли, в които т е 0, 1 или 2;

п е 2, 3, 4 или 5;

• ·· · · ······ • * * · ·· ·· ·» * · · · · < · · · · · · ····«' · « · « «* · • « -S ·· ··· ··· ·····

X е карбонил;

Y е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома заместени по избор с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

Ζ е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома;

R е фенил по избор заместен с един или повече халогенни заместители, (например, флуоро, хлоро, бромо или йодо) или R е нафтил; и

R1 и R2, които са еднакви или различни, са Н, алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилна група, в която алкилната група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато Ri е бензил, R2 е Н или метил;

характеризиращ се с това, че включва реакция на съединение с формула IV

COH2G

R —-Их IV <(СН₂)п в която G е напускаща група, със съединение с формула V

HS-Z-NR1R2 V или негова сол в присъствието на основа.