DE69523595T2 - Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate - Google Patents

Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aryl- und Heteroarylalkoxylnaphthalinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und deren medizinische Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Agonisten und Antagonisten von Serotonin 1- (5-HT&sub1;)-Rezeptoren. Sie sind bei der Behandlung oder Prävention von Migräne, Depression und anderen Störungen, für die ein 5-HT&sub1;-Agonist oder -Antagonist angezeigt ist, verwendbar.
  • Die Europäische Patent-Veröffentlichung 434 561, veröffentlicht am 26. Juni 1991, bezieht sich auf 7-Akyl-, -Alkoxy- und -Hydroxy-substituierte 1-(4-substituierte 1-Piperazinyl)-naphthaline. Die Verbindungen werden als 5-HT&sub1;- Agonisten und -Antagonisten bezeichnet, die für die Behandlung von Migräne, Depression, Angstzuständen, Schizophrenie, Stress und Schmerz verwendbar sind.
  • Die Europäische Patent-Veröffentlichung 343 050, veröffentlicht am 23. November 1989, bezieht sich auf 7-unsubstituierte, halogenierte und Methoxy-substituierte 1-(4-substituierte 1-Piperazinyl)-naphthaline als verwendbare 5-HT1A- Liganden-Therapeutika.
  • Glennon et al., führen in ihrem Artikel "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991) 7-Methoxy-1-(1-piperazinyl)-naphthaline als verwendbare 5- HT&sub1;-Liganden an.
  • Der Artikel von Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience und Behavoral Reviews, 14, 35-47 (1990), bezieht sich auf die pharmakologischen Wirkungen, die mit Serotonin-Rezeptoren verbunden sind, einschließlich Appetitzügelung, Thermoregulation, cardiovaskuläre/hypotensive Wirkungen, Schlaf, Psychose, Angstzustand, Depression, Nausea, Emesis, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit.
  • Liganden mit hoher Affinität für die 5-HT&sub1;-Rezeptoren weisen bekanntlich therapeutischen Wert für die Behandlung von Krankheiten beim Menschen, die durch ein Serotoninungleichgewicht verursacht werden, auf.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin R¹
  • darstellt,
  • worin die unterbrochene Linie in III und V eine mögliche Doppelbindung darstellt und worin R&sup5; nicht vorliegt, wenn die unterbrochene Linie eine Doppelbindung darstellt;
  • a 0, 1 oder 2 ist,
  • e 0, 1 oder 2 ist,
  • m eine ganze Zahl von null bis sechs ist,
  • n eine ganze Zahl von eins bis drei ist,
  • p eine ganze Zahl von eins bis sechs ist,
  • t eine ganze Zahl von null bis drei ist,
  • R² ein Substituent an einem der Kohlenstoffatome des Naphthalinrings ist, der eine zusätzliche Bindung bilden kann und jedes Vorkommen von R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, -CN, -NO&sub2;, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen), (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen), -(C&sub1;-C&sub6;)-Thioalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen), -OH, -NR²&sup0;R²¹, -CONR²&sup0;R²¹ und -CO&sub2;R²&sup0;;
  • R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise mit einem bis drei Fluoratomen), -(CH&sub2;)m-Aryl, -(CH&sub2;)m-(C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl, -(CH&sub2;)n-R²&sup7;, -CO&sub2;R²&sup0; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise mit einem bis drei Fluoratomen), darstellt; wobei die Aryleinheit der Gruppe -(CH&sub2;)m-Aryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus beliebigen der für R² angeführten Substituenten, substituiert sein kann, und wobei die Einheit (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl der Gruppe -(CH&sub2;)m (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus beliebigen der für R² angeführten Substituenten, substituiert sein kann;
  • R&sup4;
  • darstellt;
  • R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise mit einem bis drei. Fluoratomen), -OH oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise mit einem bis drei Fluoratomen), darstellt, wobei die (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe gegebenenfalls auch eine bis drei Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten kann;
  • R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, Formyl, -(C=O)R²&sup0;, -CN, -OR²&sup0;, -NR²&sup0;R²¹, -NR²&sup0;SO&sub2;R²², -NR²&sup0;CO&sub2;R²², -N=C-N(CH&sub3;)&sub2;, -S(O)eR²&sup0;, SO&sub2;NR²&sup0;R²¹, -NO&sub2;, Aryl, (C&sub1;-C&sub6;) -Alkylaryl, -(C=O)OR²&sup0;, -(C=O)NR²&sup0;R²¹, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) -Alkenyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkinyl, darstellen;
  • R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Brom, Fluor, Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, Formyl, -(C=O)R²&sup0;, -CN, -OR²&sup0;, -NR²&sup0;R²¹, -NR²&sup0;SO&sub2;R²², -NR²&sup0;CO&sub2;R²², -N=C-N(CH&sub3;)&sub2;, -S(O)eR²&sup0;, -SO&sub2;NR²&sup0;R²¹, -NO&sub2;, Aryl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylaryl, -(C=O)OR²&sup0;, -(C=O)NR²&sup0;R²¹, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkenyl und (C&sub1;-C&sub5;)-Alkinyl,
  • R&sup6; und R&sup7;, R&sup7; und R&sup8;, R&sup8; und R&sup9;, R&sup9; und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹², R¹² und R¹³, R¹³ und R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6;, R¹&sup6; und R¹&sup7; und R¹&sup7; und R¹&sup8; gegebenenfalls zusammengenommen werden können, unter Bildung eines fünf- bis siebengliedrigen Alkylrings, eines sechsgliedrigen Arylrings, eines fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylrings, mit einem Heteroatom von N, O oder S, oder eines fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylrings mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S
  • R¹&sup9; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt,
  • wobei jedes Vorkommen von R²&sup0; und jedes Vorkommen von R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaryl darstellt, oder jedes Vorkommen von R²&sup0; und R²¹, wenn an das gleiche Stickstoffatom gebunden, zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen (C&sub4;- C&sub7;)-Alkylring bilden können;
  • R²² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaryl darstellt;
  • A, B, D, E und F jeweils unabhängig aus C, N oder (C=O) ausgewählt sind, sodass mindestens einer von N oder (C=O) vorliegt;
  • G, I, J und K jeweils unabhängig C, N, O, S oder (C=O) darstellen, mit der Maßgabe, dass maximal einer von O, (C=O) oder S pro Ring vorliegt;
  • L und Z jeweils unabhängig C oder N darstellen, wobei R¹&sup8; nicht vorliegt, wenn Z N darstellt;
  • M C, N oder C=O darstellt, wobei R¹&sup9; nicht vorliegt, wenn M C=O darstellt;
  • R²³ und R²&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, und wenn p größer als 1 ist, dann jeder der Reste R²³ und R²&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus beliebigen anderen von R²³ oder R²&sup4;;
  • R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, und wenn t größer als 1 ist, dann jeder der Reste R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus beliebigen anderen von R²&sup5; oder R²&sup5;
  • R²&sup7; -OR²&sup0;, -C(=O)NR²&sup0;R²¹, -C(=O)OR²&sup0;, CN, -NR²&sup0;C(=O)R²¹, -O(C=O)R²&sup0; ist;
  • eine unterbrochene Linie das mögliche Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt; und
  • die vorstehend genannten Arylgruppen und die Aryleinheiten der vorstehend genannten Alkylarylgruppen unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl, Naphthyl, substituiertem Naphthyl und substituiertem Phenyl, wobei das substituierte Naphthyl und substituierte Phenyl mit einer bis drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, substituiert sein können;
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung verwendeten Säuren sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze, enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Basensalze der Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze umfassen jene, die von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium) abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin (Meglumin) und die Niederalkanolammonium- und andere Basensalze von pharmazeutisch verträglichen organischen Aminen, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die als R&sup4; vorstehend beschriebenen Ringsysteme schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5- Triazinyl, 1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6- Oxathiazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl und Benzoxazinyl ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Vorzugsweise können nur zwei der Substituenten R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; gegebenenfalls zusammengenommen werden, um einen fünf- bis siebengliedrigen Alkylring, einen sechsgliedrigen Arylring, einen fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylring mit einem Heteroatom von N, O oder S, oder einen fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylring mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S zu bilden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle Stereoisomeren und alle optischen Isomeren der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) und deren racemische und diastereomere Gemische ein. Wenn R¹ eine Gruppe der Formel III, IV oder V
  • darstellt, sind die Enantiomeren R (beispielsweise IIIa', IVa' und Va') an dem chiralen Kohlenstoffatom, das durch einen Stern im Ring bezeichnet ist, worin "R¹" vorkommt, bevorzugt.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, können Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, sowie Alkyleinheiten der anderen Gruppen, auf die hierin Bezug genommen wird (beispielsweise Alkoxy), linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) sein oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten. Sofern nicht anders ausgewiesen, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
  • 1-{7-[5-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat;
  • 1-[7-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-4-methylpiperazinhydrochloriddihydrat;
  • 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazindihydrochloridhemihydrat;
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin;
  • 1-{7-[5-(3-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat;
  • 1-{7-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhemihydrat;
  • 2-[8-(1-Methylpiperidin-4-yl)-naphthalin-2-yloxy]-pyrimidin;
  • 1-Methyl-9-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin und
  • andere Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
  • 2-[8-(4-Methylpiperazin-4-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-chinolin,
  • 1-Methyl-4-[7-(pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]- piperazin,
  • 1-[7-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]- 4-methylpiperazin,
  • 1-[7-[2-(4-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl]-4-methylpiperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-pyridin-3-ylpropoxy)-naphthalin-1- yl]-piperazin,
  • 6-Chlor-5-[2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin- 2-yloxy]-ethyl]-1,3-dihydroindol-2-on,
  • 1-[7-(6-Fluor-4H-benzo[1,3-dioxin-8-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-4-methylpiperazin,
  • 1-Methyl-4-{7-[5-(3-trifluormethylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazindihydrochlorid,
  • 1-{7-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat,
  • 1-{7-[5-(4-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloriddihydrat,
  • 1-{7-[5-(2,4-Dichlorbenzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat,
  • 1-{7-[3-(4-Chlorbenzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhemihydrat,
  • 5-Chlor-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzoxazoldihydrochloridhydrat,
  • 2-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-5-trifluormethylbenzothiazoldihydrochloriddihydrat,
  • 1-{7-[3-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmeth- oxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat,
  • 1-{7-[3-(4-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochlorid,
  • 1-{7-[5-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxymethyl]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat,
  • 1-{7-{1-[5-(4-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-2-yl]ethoxy}-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazinhydrochloriddihydrat,
  • 5-Brom-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-benzoxazoldihydrochlorid,
  • 6-Fluor-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzoxazoldihydrochlorid,
  • 6-Methoxy-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzothiazoldihydrochlorid,
  • 3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxy]-6- phenylpyridazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-phenyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-{7-[5-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-[7-(2-Methoxy-6-phenyl-pyridin-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(2-methyl-6-phenyl-pyridin-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-{7-[2-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(6-phenyl-pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-naphthalin-1- yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-thiophen-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 2,4-Dimethyl-6-[8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-pyrimidin,
  • 2-Methyl-4-{2-(8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxy]-ethyl}-pyrimidin,
  • 2-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-6-phenyl-pyrazin,
  • 2,3-Dimethyl-5-[8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-pyrazin,
  • 5-(4-Chlor-phenyl)-3-[8-(4-methyl-piperazin-1-yl)- naphthalin-2-yloxymethyl]-pyridazin,
  • 4-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-6-[8-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-pyridazin,
  • 5-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-3-phenylpyridazin,
  • 1-[7-(2,5-Dichlor-thiophen-3-ylmethoxy)-naphthalin-1- yl]-4-methyl-piperazin,
  • 3-Methyl-5-[8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-pyridazin,
  • 2-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-benzooxazol,
  • 5-Methoxy-2-[8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-naphthalin- 2-yloxymethyl]-benzooxazol,
  • 2-{1-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxy]-ethyl}-benzooxazol,
  • 2-(8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-6-trifluormethyl-benzothiazol,
  • 6-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-3H-benzooxazol-2-on,
  • 7-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-benzo[d]isothiazol,
  • 6-Fluor-7-[8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzo[d]isoxazol,
  • 1-[7-(5-tert-Butyl-thiophen-3-ylmethoxy)-naphthalin- 1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-methyl-5-phenyl-thiophen-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-p-tolyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-methyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-[7-(3,5-Dichlor-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1- yl]-4-methyl-piperazin,
  • N-{2-[8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-5-phenyl-thiophen-3-yl}-acetamid,
  • 1-{7-[4-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-methyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(1,4,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-[7-(5-Isopropyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-{7-[5-(4-Chlor-phenyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-{7-[4-(2-Methoxy-phenyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-{7-[3-(2,4-Dichlor-phenyl)-isoxazol-5-ylmethoxy]- naphthalin-1-yl}-1-methyl-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-methyl-3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-{7-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-thiophen- 2-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-[7-(3-Isopropyl-isoxazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1- yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-{7-[3-(3-Methoxy-phenyl)-isothiazol-5-ylmethoxy]- naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-phenethyl-isothiazol-5-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-isothiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-{7-[5-(4-Chlor-phenyl)-isothiazol-3-ylmethoxy]- naphthalin-1-yl}-isopropyl-piperidin,
  • 1-Isopropyl-4-{7-[5-(3-trifluormethyl-phenyl)-isoxazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-Methyl-4-(7-[1-(5-phenyl-isoxazol-3-yl)-ethoxy]- naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-methyl-2-phenyl-3H-imidazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(1-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Ethyl-4-[7-(1-phenyl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-methyl-4-phenyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-{7-[2-(4-Chlor-phenyl)-oxazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[4-methyl-7-(2-phenyl-oxazol-5-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-{7-[2-(3-Chlor-phenyl)-oxazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-1-methyl-piperidin,
  • 1-[7-(2-tert-Butyl-oxazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1- yl -4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(2-phenyl-thiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Isobutyl-4-[7-(4-methyl-2-phenyl-thiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 4-[7-[2-(4-Methoxy-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin-1-carbonsäureethylester,
  • 1-{7-[5-(3, 4-Dichlor-phenyl)-thiazol-2-ylmethoxy]- naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-[7-(5-Benzyl-thiazol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]- 4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-p-tolyl-oxazol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-[7-(4-tert-Butyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin- 1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-methyl-5-phenyl-oxazol-2-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-[7-(5-Isopropyl-oxazol-2-ylmethoxy)-naphthalin-1- yl]-4-methyl-piperazin,
  • 4-{7-[5-(2-Methoxy-phenyl)-oxazol-2-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-1-methyl-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-[4-Chlor-7-(3-phenyl-[1, 2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-{7-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl}-4-cyclopropyl-piperazin,
  • 1-Isopropyl-4-{7-[3-(2-methoxy-phenyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-Benzyl-4-{7-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1,2,4]- oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 4-[7-(3-Phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl]-piperazin-1-carbonsäureethylester,
  • 1-Methyl-4-{7-[3-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-[1,2,4]- oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-[7-(5-Chlor-3,4-dimethyl-thiophen-2-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-(7-[1-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- ethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-Methyl-4-{7-[2-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- ethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-Ethyl-4-{7-[3-(4-fluor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5- ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]thiadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-{7-[1-(3-phenyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)- ethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazin,
  • 1-Methyl-4-{7-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1,2,4]- thiadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-phenyl-thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-{7-[3-(4-Methoxy-phenyl)-[1,2,4]thiadiazol-5-ylmethoxy]-2-methylnaphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-[1,2,4]thiadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-{7-[5-(4-Chlor-phenyl)-[1,2,4]thiadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-[1,2,4]thiadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 2-{4-[7-(5-Phenyl-[1,2,4]thiadiazol-3-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazin-1-yl}-ethanol,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-[7-(5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Ethyl-4-methyl-4-[7-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-thiophen-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-[7-(5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(3-methyl-benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-2- ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(5-methyl-1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4- ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-{7-[1-(4-Chlor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-1-methyl-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-methyl-5-phenyl-4H-[1,2,4]triazol-3- ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-{7-[5-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-1-methyl-piperidin,
  • 1-[7-(4,5-Dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(4-methyl-5-phenyl-4H-[1,2,4]triazol-3- ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin,
  • 1-{7-(5-Benzyl-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-4-methyl-piperazin,
  • 1-Methyl-4-[7-(2-phenyl-2H-tetrazol-5-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-{7-[2-(4-Chlor-phenyl)-2H-tetrazol-5-ylmethoxy]- naphthalin-1-yl}-1-ethyl-piperidin,
  • 1-Methyl-4-[7-(6-methyl-4-phenyl-pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazin,
  • 4-(4-Chlor-phenyl)-2-[8-(1-methyl-piperidin-4-yl)- naphthalin-2-yloxymethyl]-pyridin und
  • 1-[7-(4-tert-Butyl-pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalin-1- yl]-4-methyl-piperazin.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I ein, worin p 1 ist, t null ist und R², R²³ und R²&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I ein, worin R&sup4; Pyridin, Triazol, Imidazolo[4,5-b]pyridin, Imidazol-2-on[4,5-b]pyridin und Benzamidazol darstellt.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I ein, worin R&sup4; einen 5-gliedrigen Heterocyclus, ausgewählt aus 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl und 1,3,5-Thiadiazolyl, darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung kann Zwischenprodukte der Formel
  • anwenden, worin Q-(CR²&sup5;R²&sup6;) oder C=O darstellt und R¹, R², R²&sup5;, R²&sup6; und t wie vorstehend definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, allgemeiner Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion (vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer- Krankheit, obsessive Zwangshandlung, panische Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Störungen serotonerger Neurotransmission (beispielsweise Hypertension, Depression, allgemeiner Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion (vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessive Zwangshandlung, panische Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung ist in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, allgemeine Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer- Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronischer paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, verwendbar, umfassend Verabreichen an einen Säuger, der einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf, einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch verwendbar in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch erhöhte serotonerge Neurotransmission (beispielsweise Hypertension, Depression, allgemeine Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidende Persönlichkeitsstörung, sexuelle Dysfunktion (vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer- Krankheit, obsessive Zwangshandlung, panische Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronische paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, erleichtert wird, umfassend Verabreichen an einen Säuger, der einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf, einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, allgemeiner Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion (vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend eine wirksame Serotonin-Rezeptor-antagonisierende oder -agonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten, deren Behandlung oder Prävention durch erhöhte serotonerge Neurotransmission (z.B. Hypertension, Depression, allgemeine Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatisches Stresssyndrom, vermeidende Persönlichkeitsstörung, sexuelle Dysfunktion (z.B. vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessive Zwangshandlung, panische Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrine Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronische paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen) erleichtert wird, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, umfassend eine wirksame Serotonin-Rezeptor-antagonisierende oder -agonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, allgemeiner Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion (z.B. vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, verwendbar, umfassend eine wirksame Serotonin-Rezeptor-antagonisierende oder -agonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands verwendbar, dessen Behandlung oder Prävention durch erhöhte serotonerge Neurotransmission, (z.B. Hypertension, Depression, allgemeine Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatisches Stresssyndrom, vermeidende Persönlichkeitsstörung, sexuelle Dysfunktion (z.B. vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessive Zwangshandlung, panische Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrine Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronische paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, erleichtert wird, umfassend eine wirksame Serotonin-Rezeptor-antagonisierende oder -agonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Störungen deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, erleichtert wird, umfassend:
  • a) einen pharmazeutisch verträglichen Träger,
  • b) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • c) einen 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor, vorzugsweise Sertralin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • wobei die Mengen von jedem Wirkstoff (das heißt die Verbindung der Formel I und der 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor) derart sind, dass die Kombination bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen verwendbar, deren Behandlung oder Prävention durch erhöhte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, erleichtert wird, umfassend Verabreichen an den Säuger, der solcher Behandlung oder Prävention bedarf:
  • a) einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und
  • b) eines 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitors, vorzugsweise Sertralin, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
  • wobei die Mengen jedes Wirkstoffs (das heißt die Verbindung der Formel I und der 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor) derart sind, dass die Kombination bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
  • "Erhöhte serotonerge Neurotransmission", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Erhöhen oder Verbessern des neuronalen Vorgangs, wobei Serotonin durch eine presynaptische Zelle nach Reizung freigesetzt wird und die Synapse überquert, um die post-synaptische Zelle zu stimulieren oder zu inhibieren.
  • "Chemische Abhängigkeit", wenn hierin verwendet, bedeutet ein anormales Verlangen oder der Wunsch nach oder eine Sucht nach einem Arzneimittel. Solche Arzneimittel werden im Allgemeinen an die betroffene Person durch eine Vielzahl von Maßnahmen der Verabreichung, einschließlich oral, parenteral, nasal oder durch Inhalation, verabreicht. Beispiele für chemische Abhängigkeiten, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren behandelbar sind, sind Abhängigkeiten von Alkohol, Nikotin, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol und Benzodiazepine (beispielsweise Vallium (Handelsmarke)). "Behandeln einer chemischen Abhängigkeit", hierin verwendet, bedeutet Vermindern oder Lindern solcher Abhängigkeit.
  • Sertralin, (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalinamin, wie hierin verwendet, hat die chemische Formel C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NCl&sub2; und die nachstehende Strukturformel.
  • Seine Synthese wird in dem US-Patent 4 536 518, übertragen auf Pfizer Inc., beschrieben. Sertralinhydrochlorid ist als ein Antidepressant und anorektisches Mittel verwendbar und ist auch bei der Behandlung von Depression, Chemikalienabhängigkeiten, Angstzustand, obsessiven Zwangshandlungen, Phobien, panischer Störung, post traumatischer Stressstörung und vorzeitiger Ejakulation verwendbar.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß nachstehenden Reaktionsschemata und Erörterung hergestellt werden, Sofern nicht anders ausgewiesen, sind a, e, m, n, p, t, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Z, M und O und die Strukturformeln I, II, III, IV, V, VI', XV, XVI und XVII in den Reaktionsschemata und den folgenden Erörterungen wie vorstehend definiert. SCHEMA 1 SCHEMA 2 SCHEMA 3 SCHER 4 SCHEMA 5
  • Gemäß Schema 1 können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R&sup4;-(CR²³R²&sup4;)p-Y,
  • worin Y eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, -OSO&sub2;Ph, -OSO&sub2;PhCH&sub3;, -OSO&sub2;CH&sub3;, -OSO&sub2;CF&sub3; (Trifluormethansulfonyloxy) oder OH darstellt, hergestellt werden.
  • Die Alkylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrid oder 4-Dimethylaminopyridin, ausgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Reaktion kann aus nicht-protischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan, Chloroform (CHCl&sub3;), Dichlormethan (CH&sub2;Cl&sub2;), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Benzol, Toluol oder Xylolen, ausgewählt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa dem Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels (beispielsweise etwa 100ºC für DMF) und bei einem Druck von etwa einer Atmosphäre bis drei Atmosphären durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion in N,N-Dimethylformamid mit Natriumhydrid als Base bei einer Temperatur von etwa 25-100ºC und einer Atmosphäre Druck durchgeführt.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel VI durch Mitsunobu-Chemie hergestellt werden. Gemäß diesem Verfahren werden die Verbindungen der Formel VI mit Alkoholen, beispielsweise 2-Pyrazinmethanol oder 4-Pyrazolmethanol, in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat, vorzugsweise Diethylazodicarboxylat, umgesetzt. Mitsunobu-Reaktionen sind auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise wie in Synthesis, 1981, 1, offenbart.
  • Gemäß den Verfahren von Schema 2 können Verbindungen der Formel VI aus Verbindungen der Formel VIII hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VI können dann gemäß den Verfahren von Schema 1 in Verbindungen der Formel I überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VIII werden in ein Triflat (CF&sub3;SO&sub3;) der Formel VII, worin L CF&sub3;SO&sub3;&supmin; darstellt, durch Reaktion mit einer aktivierten Form von Trifluoressigsäure, beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, -säurechlorid oder N-Phenyltrifluormethansulfonimid, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, umgewandelt. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise unterhalb etwa 0ºC, ablaufen. Dieses Verfahren ist auf dem Fachgebiet bekannt, wie beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, gezeigt.
  • Die Verbindung der Formel VII kann dann durch Reaktion mit Kohlenmonoxid, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol, in eine Verbindung der Formel VII, worin L ein Ester der Formel -CO&sub2;R darstellt, worin R(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Benzyl darstellt, überführt werden. Der Katalysator kann aus jenen, die typischerweise für die sogenannte Heck-Reaktion angewendet werden (beispielsweise Palladiumacetat, Palladiumchlorid, Bis(acetonitril)palladiumchlorid), ausgewählt werden. Die Reaktion wird unverdünnt oder in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder Benzylalkohol, ausgeführt. Die Reaktion verläuft geeigneterweise bei 20ºC bis 100ºC, vorzugsweise 60ºC bis 100ºC. Die Einzelheiten der Reaktionen dieses Typs wurden in der Literatur gut beschrieben (Organic Reactions 1982, 27, 345).
  • Der Ester der Formel VII, worin L -CO&sub2;R darstellt, kann dann mit einem Katalysator unter Bildung einer Hydroxymethylverbindung der Formel VI, worin t eins ist und R²&sup5; und R²&sup6; Wasserstoff darstellen, reduziert werden. Die Reduktion einer Estergruppe zu einer Hydroxymethylgruppe ist dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise wird der Ester unter Verwendung von Borantetrahydrofurankomplex in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), reduziert.
  • Dieser Alkohol der Formel VI, worin t eins ist, kann durch dem Fachmann sehr gut bekannte Verfahren in andere Alkohole der Formel VI umgewandelt werden. Insbesondere kann der Alkohol der Formel VI, worin t eins ist, in eine Verbindung der Formel VI, worin t zwei ist, durch Umsetzen des Alkohols mit einer aktivierenden Gruppe, wie Methansulfonylchlorid in Triethylamin (TEA) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;), um eine aktivierte Abgangsgruppe zu erzeugen, worin der Alkohol durch CH&sub3;SO&sub3;&supmin; ausgetauscht wurde, und dann Behandeln der aktivierten Abgangsgruppe mit einem Nucleophil, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, unter Bildung eines Cyano-Zwischenprodukts der Formel
  • umgewandelt werden. Die Cyanogruppe kann dann unter sauren Bedingungen unter Herstellung einer Carbonsäure, hydrolysiert werden. Die Säure kann ihrerseits durch dem Fachmann bekannte Verfahren zu einem Ester umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Säure mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators, unter Erzeugung eines Esters, umgesetzt werden. Der Ester kann zu der Verbindung der Formel VI, worin t zwei ist, in einer zur Reduktion des Esters zu der Verbindung der Formel VI, worin t eins ist, ähnlichen Weise reduziert werden.
  • Gemäß den Verfahren von Schema 3 werden die Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ Piperazin darstellt, durch Reaktion eines α-Tetralons der Formel IX mit einem geeigneten Piperazin der Formel X, unter Bildung eines Enamins der Formel XI, das dann zu der Verbindung der Formel VIII oxidiert wird, hergestellt.
  • Die Enamine der Formel XI werden im Allgemeinen durch Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Titantetrachlorid, hergestellt. Falls erwünscht, kann das als ein Nebenprodukt der Reaktion gebildete Wasser wirksam aus der Reaktion, wie es gebildet wird, durch die Verwendung eines Trocknungsmittels, wie Molekularsiebe oder Calciumsulfat, oder durch azeotropes Entfernen unter Anwenden einer Dean-Stark-Falle mit einem unter Rückfluss erhitzten Lösungsmittel, entfernt werden. Die Reaktion verläuft typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 150ºC. Wenn Titantetrachlorid als der Säurekatalysator verwendet wird, ist die bevorzugte Temperatur für die Reaktion etwa -78ºC bis etwa 25ºC. Wenn azeotrope Wassertrennung angewendet wird, ist die bevorzugte Reaktionstemperatur die Siedetemperatur des einzelnen Reaktionslösungsmittels.
  • Im Allgemeinen sind die α-Tetralone der Formel IX in der Literatur bekannt oder können leicht durch den Fachmann hergestellt werden. Eine typische Herstellung ist jene, die für 7-Hydroxy-α-tetralon (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603) beschrieben ist. Andere α-Tetralone der Formel IX werden leicht unter Verwendung der Alkylierung, Acylierung und hierin beschriebenen organometallischen Reaktionen und in Standard-Syntheseaufsätzen, beispielsweise Organic Synthesis, Wiley, New York, hergestellt. Die Piperazine der Formel X sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Enamine der Formel XI können durch ein oxidatives Verfahren zu Verbindungen der Formel VIII umgewandelt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung einer Vielzahl von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren ausgeführt werden. Unter den annehmbaren Oxidationsmitteln sind Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium- oder Platin-auf-Aktivkohle, falls erwünscht, Chloranil und Schwefel. Vorzugsweise ist das oxidierende Mittel Palladium-auf-Aktivkohle. Die Reaktionen können in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Toluol oder Xylol, ausgeführt werden, jedoch ist ein Lösungsmittel nicht immer notwendig, insbesondere für Oxidationen, die mit elementarem Schwefel ausgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol. Die Oxidationsreaktionen verlaufen im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 250ºC. Bevorzugte Temperaturen für die Oxidation hängen von dem besonderen verwendeten Oxidationsmittel ab und sind etwa 60ºC bis etwa 150ºC für katalytische Edelmetalloxidation, etwa 150ºC bis etwa 250ºC für Schwefeloxidation und etwa 0ºC bis etwa 100ºC für Chloraniloxidationen.
  • Die Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ eine Gruppe der Formel III, IV oder V darstellt (das heißt Tetrahydropyridin, Piperidin oder Azacycloalkylmethyl), können aus 8- Brom-ß-tetralon gemäß den Verfahren in US-Patent Nr. 4 897 405 oder durch die in Schema 4 beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.
  • Gemäß Schema 4 wird ein 8-Brom-ß-tetralon der Formel XIX zuerst oxidiert (dehydriert), unter Bildung eines 7-Hydroxy-1-brom-naphthalins der Formel XVIII, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie beispielsweise elementarem Schwefel, wie vorstehend für die Oxidation des Enamins der Formel XI in Schema 3 beschrieben. Eine geeignete Schutzgruppe wird dann verwendet, um die Hydroxylgruppe zu schützen, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIV. Die Bildung und Auswahl der geeigneten Schutzgruppe liegen innerhalb des Wissens des Fachmanns (beispielsweise Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1991). Vorzugsweise ist die Hydroxyschutzgruppe die t- Butyldimethylsilylgruppe.
  • Nachdem die Hydroxygruppe geschützt wurde, werden die Bromnaphthaline der Formel XIV mit einem Vinylstannan der Formel
  • in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ((Ph&sub3;P)&sub4;Pd) oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd&sub2;(DBA)&sub3;), einem Liganden-losen Katalysator (Tet. Letters, 34, 4243 (1991)), entweder einzeln oder mit einem zugegebenen Phosphin- oder Arsinliganden (JACS, 113, 9585 (1991)), in einer Stille-Reaktion behandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII, worin R¹ IIIb, IVb oder Vb darstellt.
  • Die Verfahren und Bedingungen zum Ausführen dieser Reaktion sind auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986). Eine Variation dieser Reaktion, in der ein Triflat verwendet wird, ist auch auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc., 109, 5478 (1987). Eine weitere Variation dieses Verfahrenstyps, der ein Alkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart von Kohlenmonoxidgas und einem Palladiumkatalysator anwendet, ist auch bekannt, beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc., 110, 1557 (1988).
  • Die Hydroxyschutzgruppe der Formel XIII kann dann entfernt werden, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII. Die Auswahl der geeigneten Reagenzien und Bedingungen, um die Schutzgruppe zu entfernen, liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns (beispielsweise Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1991).
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ einen gesättigten Heterocyclus (das heißt Piperidin) darstellt, können durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XIII, unter Verwendung von Standardverfahren auf dem Fachgebiet, im Allgemeinen mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine enantiomer reine Gruppe der Formel lila, IVa oder Va, wie vorstehend in der Kurzdarstellung der Erfindung beschrieben, darstellt, können vorzugsweise durch stereoselektive Reduktion einer Verbindung der Formel XIII hergestellt werden. Die stereoselektive Reduktion wird durch Behandlung der Verbindung der Formel XIII mit einem Binaphthylrutheniumkatalysator, wie [(R)-2,2¹-Bis(diphenylphosphino)- 1,1¹-binaphthyl]rutheniumdiacetat, gemäß dem Verfahren von Takaya et al. in Organic Synthesis, 72 D.L. Coffen, Herausgeber, 74-85, (1993), bewirkt werden.
  • Alternativ können die 1-Brom-7-hydroxy-geschützten Naphthalinverbindungen der Formel XIV von Schema 4 mit Alkyllithiumreagenzien, wie beispielsweise Butyllithium, sec-Butyllithium oder tert-Butyllithium, vorzugsweise Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie nachstehend gezeigt, behandelt werden.
  • Geeignete Lösungsmittel schließen beispielsweise Ether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa -110ºC bis etwa 0ºC. Die so gebildeten Lithium-Zwischenprodukt-Anionen können dann mit einem geeigneten Elektrophil weiter umgesetzt werden, dessen Auswahl von den Substituenten an den R¹- und R²-Positionen abhängt. Geeignete Elektrophile, um Hydroxy-geschützte Verbindungen der Formel XIII herzustellen, schließen beispielsweise Carbonylderivate oder Alkylierungsmittel, wie 1-BOC-4-Piperidon, 1-BOC-Prolinal oder 1- FMOC-2-Chlormethylpyrrolidin, ein. BOC wird vom Fachmann zur Bezeichnung von Butoxycarbonyl verwendet. Für den Fachmann ist FMOC Trifluormethoxycarbonyl.
  • Nachdem der Bromsubstituent funktionalisiert wurde, kann die Hydroxylschutzgruppe unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren entfernt werden, unter Bildung von Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ Tetrahydropyridin, Piperidin oder Azacycloalkylmethyl darstellt.
  • Die freie Hydroxylgruppe kann dann derivatisiert werden, unter Bildung von Verbindungen der Formel VI, wie in Schema 2 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel VIII können auch gemäß den Verfahren von Schema 5 durch Kondensation einer geschützten oder ungeschützten Hydroxyverbindung der Formel XXI mit einer Verbindung der Formel
  • hergestellt werden.
  • LG ist eine SN2-Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, -OSO&sub2;Ph, -OSO&sub2;PhCH&sub3;, -OSO&sub2;CH&sub3;, -OSO&sub2;CF&sub3;, unter Bildung einer Hydroxy-geschützten Verbindung der Formel XX. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Jod und wird in situ aus dem Chlorderivat unter Verwendung stöchiometrischer Mengen Natrium- oder Kaliumjodid in dem Reaktionsgemisch hergestellt. Geeignete Lösungsmittel schließen (C&sub1;-C&sub4;)- Alkohole, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril und Aceton ein. Acetonitril ist das bevorzugte Lösungsmittel. Geeignete Basen schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat ein. Natriumhydrogencarbonat ist die bevorzugte Base. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 50ºC bis etwa 154ºC, vorzugsweise bei etwa 70-90ºC, durchgeführt.
  • Die Hydroxy-geschützte Verbindung der Formel XX kann gemäß den dem Fachmann gut bekannten Verfahren von den Schutzgruppen befreit werden, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII (beispielsweise Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1991). Die Verbindungen der Formel VIII können gemäß den Verfahren von Schemata 1 und 2 in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R² von Wasserstoff verschieden ist, können aus anderen Verbindungen der Formel I, worin R² Brom darstellt, durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R² Brom darstellt, können durch Verfahren, analog zu jenen, beschrieben in Herstellung 11, hergestellt werden.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, ist der Druck von jeder der vorstehend genannten Reaktionen nicht kritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück in die freie Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze, enthalten.
  • Jene Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, beispielsweise, wenn R² ein Carboxylat enthält, sind in der Lage, Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen zu bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., ein. Diese Salze werden leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässerigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch verträglichen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt. Alternativ können sie auch durch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, in der gleichen Weise wie vorher, hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise die stöchiometrischen Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeute zu sichern.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon (nachstehend auch als die "Wirkstoffe" bezeichnet) sind als Psychotherapeutika verwendbar und sind wirksame Serotonin-(5-HT&sub1;)-Agonisten und -Antagonisten und können bei der Behandlung oder Prävention von Störungen serotonerger Neurotransmission von Hypertension, Depression, allgemeiner Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion (vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson- Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen verwendet werden. Diese Verbindungen sind auch als Vasodilatatoren verwendbar.
  • Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen für verschiedene Serotonin-1-Rezeptoren werden unter Verwendung von Standard-Radioliganden-Bindungsassays, wie in der Literatur beschrieben, bewertet. Die 5-HT1A-Affinität kann unter Verwendung des Verfahrens von Hoyer et al. (Brain Res., 1986, 376, 85) gemessen werden. Die 5-HT1C-Affinität kann unter Verwendung des Verfahrens von Pazos et al. (Eur. J. Pharmacol., 1985, 106, 539) gemessen werden. Die 5-HT1D-Affinität kann unter Verwendung des Verfahrens von Heuring und Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7, 894) gemessen werden.
  • Die in-vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der 5-HT1D-Bindungsstelle kann gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt werden. Rinderschwanzgewebe kann homogenisiert und in 20 Volumen eines Puffers, enthaltend 50 mM TRIS·Hydrochlorid, (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid), bei einem pH-Wert von 7,7 suspendiert werden. Das Homogenisat kann dann bei 45 000 G für 10 Minuten zentrifugiert werden. Der Überstand kann dann verworfen werden und das erhaltene Pellet in ungefähr 20 Volumen 50 mM TRIS·Hydrochlorid-(HCl)-Puffer bei pH 7,7 resuspendiert werden. Diese Suspension kann dann 15 Minuten bei 37ºC vorinkubiert werden, wonach die Suspension wiederum bei 45 000 G für 10 Minuten zentrifugiert werden kann und der Überstand sollte verworfen werden. Das erhaltene Pellet (ungefähr 1 g) kann in 150 ml eines Puffers von 15 mM TRIS·Hydrochlorid (HCl), enthaltend 0,01 Prozent Ascorbinsäure mit einem End-pH-Wert von 7,7 und enthaltend auch 10 uM Pargylin und 4 mM Calciumchlorid (CaCl&sub2;), resuspendiert werden. Die Suspension sollte mindestens 30 Minuten vor der Verwendung auf Eis gehalten werden.
  • Der Inhibitor, die Kontrolle und der Träger können dann gemäß dem nachstehenden Verfahren inkubiert werden. Zu 50 ul einer Lösung aus 20% Dimethylsulfoxid-(DMSO)/80% destilliertem Wasser-Lösung können 200 ul tritiiertes 5-Hydroxytryptamin (2 nM) in einem Puffer von 50 mM TRIS·Hydrochlorid, enthaltend 0,01 Prozent Ascorbinsäure bei pH 7, 7 und enthaltend 10 uM Pargyline und 4 uM Calciumchlorid, plus 100 nM 8-Hydroxy-DPAT (Dipropylaminotetralin) und 100 nM Mesulergine, gegeben werden. Zu diesem Gemisch können dann 750 ul Rinderschwanzgewebe gegeben werden und die erhaltene Suspension kann zum Sichern einer homogenen Suspension Vortex-behandelt werden. Die Suspension kann dann in einem Schüttelwasserbad 30 Minuten bei 25ºC inkubiert werden. Nachdem die Inkubation vollständig ist, kann die Suspension unter Verwendung von Glasfaserfiltern (beispielsweise Whatman GF/B-FilterTM) filtriert werden. Das Pellet kann dann dreimal mit 4 ml eines Puffers von 50 mM TRIS·Hydrochlorid bei pH 7,7 gewaschen werden. Das Pellet kann dann in ein Szintillationsfläschchen mit 5 ml Szintillationsflüssigkeit (Aquasol 2TM) gegeben werden und über Nacht absetzen lassen. Ein Prozent Inhibierung kann für jede Dosis der Verbindung berechnet werden. Ein IC&sub5;&sub0;-Wert kann dann aus den prozentualen Inhibierungswerten berechnet werden.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 5-HT1A-Bindungsfähigkeit kann gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt werden. Rattenhirn-Cortexgewebe kann homogenisiert und in Proben von 1-g-Mengen geteilt und mit 10 Volumen 0,32 M Saccharoselösung verdünnt werden. Die Suspension kann dann bei 900 G für 10 Minuten zentrifugiert werden und der Überstand getrennt und bei 70 000 G für 15 Minuten erneut zentrifugiert werden. Der Überstand kann verworfen werden und das Pellet in 10 Volumen 15 mM TRIS Hydrochlorid bei pH 7,5 resuspendiert werden. Die Suspension sollte 15 Minuten bei 37ºC inkubiert werden. Nachdem die Vorinkubation vollständig ist, sollte die Suspension bei 70 000 G 15 Minuten zentrifugiert und der Überstand verworfen werden. Das erhaltene Gewebspellet kann in einem Puffer von 50 mM TRIS·Hydrochlorid bei pH 7,7, enthaltend 4 mM Calciumchlorid und 0,01 Prozent Ascorbinsäure, resuspendiert werden. Das Gewebe sollte bei -70ºC bis zum Ende eines Versuchs gelagert werden. Das Gewebe kann unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut, mit 10 um Pargyline verdünnt und auf Eis gehalten werden.
  • Das Gewebe kann dann gemäß dem nachstehenden Verfahren inkubiert werden. Fünfzig Mikroliter Kontrolle, Inhibitor oder Träger (1 Prozent DMSO Endkonzentration) können bei verschiedenen Dosierungen hergestellt werden. Zu dieser Lösung können 200 ul tritiiertes DPAT bei einer Konzentration von 1,5 nM in einem Puffer, enthaltend 50 mM TRIS·Hydrochlorid bei pH 7,7, enthaltend 4 mM Calciumchlorid, 0,01 Prozent Ascorbinsäure und Pargyline, zugegeben werden. Zu dieser Lösung können dann 750 ul Gewebe gegeben werden und die erhaltene Suspension zum Sichern von Homogenität Vortex-behandelt werden. Die Suspension kann dann in einem schüttelnden Wasserbad 30 Minuten bei 37ºC inkubiert werden. Die Lösung kann dann filtriert, zweimal mit 4 ml 10 mM TRlS·Hydrochlorid bei pH 7,5, enthaltend 154 mM Natriumchlorid, gewaschen, filtriert werden. Die prozentuale Inhibierung kann für jede Dosis der Verbindung, Kontrolle oder Träger berechnet werden. Ein IC&sub5;&sub0;- Wert wird aus den Prozent Inhibierungswerten berechnet.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben wurden, wurden hinsichtlich 5-HT1A- und 5-HT1D-Affinität unter Verwendung der vorstehend erwähnten Verfahren untersucht. Alle Verbindungen, die getestet wurden, hatten IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 0,60 uM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf invivo-Aktivität hinsichtlich Antagonismus von 5-HT1D-Agonisten-induzierter Hypothermie in Meerschweinchen gemäß dem nachstehenden Verfahren getestet werden.
  • Männliche Hartley Meerschweinchen von Charles River, mit einem Gewicht 250-275 g beim Eintreffen und 300-600 g beim Testen, dienten als Versuchsobjekte. Die Meerschweinchen werden unter Standard-Laborbedingungen mit einem Beleuchtungszeitplan von 7.00 Uhr morgens bis 7.00 Uhr abends für mindestens sieben Tage vor dem Versuch gehalten. Nahrung und Wasser werden bis zum Testzeitpunkt nach Belieben gereicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Lösungen in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht werden. Der verwendete Träger variierte in Abhängigkeit von der Löslichkeit der Verbindung. Die Testverbindungen werden typischerweise entweder sechzig Minuten oral (p.o.) oder 0 Minuten subkutan (s.c.) vor dem 5-HT1D-Agonisten verabreicht, der mit einer Dosis von 5,6 mg/kg s.c. verabreicht wird. Bevor die erste Temperaturablesung erfolgt, wird jedes Meerschweinchen in einem durchsichtigen Kunststoffschuhkarton, der Sägespäne und ein Metallgitter am Boden enthält, gesetzt und im Verlauf von 30 Minuten akklimatisieren lassen wird. Die Tiere werden dann in den gleichen Schuhkarton nach jedem Temperaturlesen zurückgesetzt. Vor jeder Temperaturmessung wird jedes Tier mit einer Hand für einen Zeitraum von 30 Sekunden festgehalten. Ein Digitalthermometer mit einer kleinen Tiersonde wird für Temperaturmessungen verwendet. Die Sonde ist aus halbflexiblem Nylon mit einer Epoxyspitze hergestellt. Die Temperatursonde wird 6 cm in das Rektum eingeschoben und dort 30 Sekunden gehalten oder bis ein stabiles Lesen erhalten wird. Die Temperaturen werden dann aufgezeichnet.
  • In p.o. Screeningversuchen wird eine "Pre-Drug"- Grundlinientemperaturlesung bei -90 Minuten ausgeführt, die Testverbindung wird bei -60 Minuten gegeben und eine zusätzliche 30-Minuten-Lesung wird genommen. Der 5-HT1D-Agonist wird dann bei 0 Minuten verabreicht und die Temperaturen werden 30, 60, 120 und 240 Minuten später genommen.
  • In subkutanen Leseversuchen wird die Pre-Drug-Grundlinientemperaturlesung bei -30 Minuten ausgeführt. Die Testverbindung und 5-HT1D-Agonisten werden gleichzeitig gegeben und die Temperaturen werden bei 30, 60, 120 und 240 Minuten später genommen.
  • Die Daten werden durch Zweiwege-Analyse von Varianten mit wiederholten Messungen in Newman-Keuls-Post-Hoc-Analysis analysiert.
  • Das US-Patent 4 536 518 beschreibt die Synthese, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung von Sertralin gegen Depression und wird deshalb durch Hinweis in seiner Gesamtheit hierin einbezogen. Sertralinhydrochlorid hat die chemische Formel C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NCl&sub2; und die nachstehende Strukturformel.
  • Seine Synthese wird in US-Patent 4 536 518, eingereicht von Pfizer Inc., beschrieben. Sertralinhydrochlorid wird als ein Antidepressant oder ein anorectisches Mittel verwendet und ist auch bei der Behandlung von Depression, chemischen Abhängigkeiten, Angst-bedingten Störungen und vorzeitiger Ejakulation verwendbar. US-Patent 4 536 518 ist hierbei durch Hinweis in seiner Gesamtheit einbezogen.
  • Die Verbindungen der Formel I können vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mittel(n), beispielsweise verschiedenen Antidepressiva, wie tricyclischen Antidepressants (beispielsweise Amitripylin, Dothiepin, Doxepin, Trimipramin, Butripylin, Clomipramin, Despramin, Imipramin, Iprindol, Iofepramin, Nortriptylin oder Protriptylin), Monoaminoxidaseinhibitoren (beispielsweise Isocarboxazid, Phenelzin oder Tranylcyclopramin) oder 5- HT-Wiederaufnahmeinhibitoren (beispielsweise Fluvoxamin, Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin) und/oder Antiparkinsonmitteln, wie dopaminergen Antiparkinsonmitteln (beispielsweise Levodopa, vorzugsweise in Kombination mit einem peripheren Decarboxylaseinhibitor, beispielsweise Benserazid oder Carbidopa, oder mit einem Dopaminagonisten, beispielsweise Bromcriptin, Lysurid oder Pergolid) verwendet werden. Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mittel(n) abdeckt.
  • Die 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren, vorzugsweise Sertralin, zeigen positive Wirkung gegen Depression, chemische Abhängigkeiten, Angststörungen, einschließlich panische Störung, generalisierte Angststörung, Agoraphobia, einfache Phobien, soziale Phobien und nachtraumatische Stressstörung, obsessiv-Zwangshandlung, vermeidende Personalitätsstörung und vorzeitige Ejakulation bei Säugern, einschließlich Menschen, zum Teil aufgrund ihrer Fähigkeit, die synaptosomale Aufnahme von Serotonin zu blockieren.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon in Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor (beispielsweise Fluvoxamin, Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin), vorzugsweise Sertralin, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Polymorph davon (hierin wird die Kombination einer Verbindung der Formel I mit einem 5-HAT-Wiederaufnahmeinhibitor allgemein gemeinsam als "die Wirkstoffkombination" bezeichnet), als Psychotherapeutika verwendet und können bei der Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission erleichtert wird (beispielsweise Hypertension, Depression, generalisierte Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatisches Stresssyndrom, vermeidende Persönlichkeitsstörung, sexuelle Dysfunktion (vorzeitige Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer- Krankheit, obsessive Zwangshandlung, panische Störung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, amnestische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrine Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere in der cerebralen Vaskulatur), Gastrointestinaltraktstörungen (wenn Veränderungen der Motilität und Sekretion einbezogen sind) und chronische paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als Antimigränemittel durch Testen des Ausmaßes, in dem sie Sumatriptan beim Inkontaktbringen des aus dem Hund isolierten saphenösen Venenstreifens nachahmen, bewertet werden [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Diese Wirkung kann durch Methiohepin, ein bekannter Serotoninantagonist, blockiert werden. Sumatriptan ist bekanntlich bei der Behandlung von Migräne verwendbar und erzeugt einen selektiven Anstieg der carotiden vaskulären Beständigkeit beim anästhesierten Hund. Die pharmakologische Grundlage der Sumatriptanwirksamkeit wird von W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989) erörtert.
  • Die Serotonin-5-HT&sub1;-Agonistenaktivität kann durch die in-vitro-Rezeptor-Bindungsassays, wie für den 5-HT1A-Rezeptor beschrieben, unter Verwendung eines Rattencortex als Rezeptorquelle und [³H]-8-OH-DPAT als Radioligand [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] und wie für den 5-HT1D- Rezeptor unter Verwendung von Rinderschwanz als Rezeptorquelle und [³H]Serotonin als Radioligand [R.E. Heuring und S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)] beschrieben, bestimmt werden. Von den getesteten Wirkstoffen zeigten alle in jedem Assay einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 250 nM oder weniger.
  • Die Aktivität der Wirkstoffkombination als Antidepressants und verwandte pharmakologische Eigenschaften können durch nachstehende Verfahren (I)-(4) bestimmt werden, die von Koe, B. et al., in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983), beschrieben werden. Insbesondere kann die Aktivität ermittelt werden, indem man (1) ihre Fähigkeit, die Bemühungen der Maus, um aus dem schwimmbehalter zu entkommen, zu Beeinflussen (Porsolt Maus "Verhalten Verzweiflungs"-Test), (2) ihre Fähigkeit, 5-Hydroxytryptophan-induzierte Verhaltenssymptome in Mäusen in vivo zu potenzieren, (3) ihre Fähigkeit, der Serotonin- Entzugsaktivität von p-Chloramphetaminhydrochlorid in Rattenhirn in vivo entgegenzuwirken und (4) ihre Fähigkeit, die Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin, durch synaptosomale Rattenhirnzellen in vitro zu blockieren, untersucht. Die Fähigkeit der Wirkstoffkombination, Reserpinehypothermie in Mäusen in vivo entgegenzuwirken, kann gemäß den Verfahren, beschrieben in US-Patent Nr. 4 029 731, bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger(n) formuliert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, hergestellt durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid), Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) oder Netzmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können durch ein trockenes Produkt zum Aufbauen mit Wasser oder anderem geeignetem Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie suspendierenden Mitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare Fette), emulgierenden Mitteln (beispielsweise Lecithin oder Acacia), nicht-wässerigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbidsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind, annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich die Anwendung von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehälter mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können formulierende Mittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zum Wiederaufbauen mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, beispielsweise enthaltend herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gequetscht oder gepumpt wird, oder in einer Aerosol-Sprühdarreichungsform aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einem Nebulisator, mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, freigesetzt. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Freisetzen einer abgemessenen Menge bereitgestellt werden. Der unter Druck stehende Behälter oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Kartuschen (hergestellt beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator, die ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten, können formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den mittleren erwachsenen Patienten zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) ist 0,1 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosierung, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) bei einem mittleren erwachsenen Menschen werden vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" von Aerosol 20 ug bis 1000 ug der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die gesamte tägliche Dosis mit einem Aerosol wird im Bereich von 100 ug bis 10 mg liegen. Die Verabreichung kann einige Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, gegeben beispielsweise für jeweils 1, 2 oder 3 Dosen, erfolgen.
  • In Verbindung mit der Verwendung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, zur Behandlung von Patienten, die beliebige der vorstehend genannten Zustände besitzen, sollte angemerkt werden, dass diese Verbindungen entweder einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden kann und dass solche Verabreichung in sowohl Einzel- als auch Mehrfachdosierungen ausgeführt werden können. Insbesondere kann die Wirkstoffkombination in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können solche oralen pharmazeutischen Formulierungen mit Hilfe von verschiedenen Mitteln des Typs, die üblicherweise für solche Zwecke angewendet werden, geeignet gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die Verbindungen der Formel I in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 90 Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung vor; das heißt in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Einheitsdosis bereitzustellen und ein 5-HT-Wiederaufnahmein-hibitor, vorzugsweise Sertralin, liegt in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 90 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung vor; das heißt in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Einheitsdosierung bereitzustellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen; das heißt, verschiedenen kristallinen Formen.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosis eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in der Kombinationsformulierung (eine Formulierung, die einen Wirkstoff der Erfindung und einen 5-HT- Wiederaufnahmeinhibitor enthält) zur oralen, parenteralen, rektalen oder bukkalen Verabreichung an den mittleren erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände ist etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 200 mg, des Wirkstoffs der Formel I pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden könnte.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosis von 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, in der Kombinationsformulierung für orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den mittleren erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände ist etwa 0,1 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 200 mg, des 5-HT- Wiederaufnahmeinhibitors pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Ein bevorzugtes Dosisverhältnis von Sertralin zu einem erfindungsgemäßen Wirkstoff in der Kombinationsformulierung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den mittleren erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände ist etwa 0,00005 bis etwa 20 000, vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 2000.
  • Aerosol-Kombinationsformulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände an einem mittleren erwachsenen Menschen werden vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder abgemessener "Stoß" Aerosol etwa 0,01 ug bis etwa 1000 ug des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 1 ug bis etwa 10 mg, solcher Verbindung enthält. Die Verabreichung kann einige Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, gegeben beispielsweise in jeweils 1, 2 oder 3 Dosen, erfolgen.
  • Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände bei einem mittleren erwachsenen Menschen sind vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder abgemessener "Stoß" Aerosol etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise Sertralin, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 200 mg, Sertralin enthält. Die Verabreichung kann einige Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, gegeben beispielsweise in jeweils 1, 2 oder 3 Dosen, erfolgen.
  • Wie vorstehend ausgewiesen, werden ein 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, in Kombination mit Verbindungen der Formel I, leicht zur therapeutischen Verwendung als Antidepressantmittel angepasst. Im Allgemeinen werden diese Antidepressant-Zusammensetzungen, die einen 5-HT- Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, und eine Verbindung der Formel I enthalten, normalerweise in Dosierungsbereichen von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise Sertralin, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag Sertralin, mit etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, einer Verbindung der Formel I verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise, in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg, vorkommen werden.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (δ) angeführt und werden auf das Deuterium-Lock-Signal von dem Probenlösungsmittel (Deuteriochloroform, sofern nicht anders ausgewiesen) bezogen. Spezifische Drehungen wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung angewendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32-63 um Kieselgel und durchgeführt unter Stickstoffdruck- (Flashchromatographie)-Bedingungen. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20-25ºC. Alle nicht-wässerigen Reaktionen wurden zweckmäßigerweise und zum Maximieren der Ausbeuten unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Konzentrierung unter vermindertem Druck impliziert die Verwendung eines Rotationsverdampfers.
    • Beispiel 1 1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazindihydrochloriddihydrat
  • Zu einer Lösung von 80 mg (3,33 mMol) von ölfreiem Natriumhydrid in 2,0 ml wasserfreiem N,N -Dimethylformamid (DMF) wurden 400 mg (1,65 mMol) 1-(7-Hydroxynaphthyl)-4-methylpiperazin in 4,0 ml DMF gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Minuten wurde eine Lösung von 380 mg (1,95 mMol) des Reaktanten 5-Chlormethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol in 2,0 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden auf 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in ungefähr 50 ml H&sub2;O gegossen. Nach Rühren für 20 Minuten wurde das Produkt in Diethylether extrahiert, welcher mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem roten Öl eingedampft wurde. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid (CH&sub3;OH : konz.NH&sub4;OH : CH&sub2;Cl&sub2;) (2,5 : 0,5 : 97) ergab die reine freie Base als ein hellgelbes Öl. Das Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Chlorwasserstoffgas (HCl)-gesättigtem Essigsäureethylester behandelt, was nach Stehen für ungefähr 30 Minuten das Titelprodukt als farblosen Feststoff ausfällte, 311 mg (47%), Fp. 82ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, freie Base) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 48), 3,1 (bs, 4H), 5,2 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 7,7 (d, 1H).
  • Massenspektrum (m/e, %): 401 (M&spplus;¹, 100), 373(5), 272, 255, 243.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;·2HCl·2H&sub2;O: C 56,58; H 5,94; N 11,00. Gefunden: C 56,36; H 6,21; N 10,87.
  • Durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass der Reaktant anders ist, wurden die nachstehenden Verbindungen von Beispielen 2-40 in ähnlicher Weise hergestellt:
    • Beispiel.3 1-Methyl-4-{7-[5-(3-trifluormethylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-piperazindihydrochlorid
  • Fp. 175ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,4 (s, 3H), 2,8 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (t, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 387 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub2;·2HCl·H&sub2;O: C 53,67; H 4,87; N 10,02. Gefunden: C 53,64; H 5,27; N 9,86.
    • Beispiel 4 1-{7-[5-(3-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 174ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 4,0 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 432 (M&spplus;²)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·2HCl·H&sub2;O: C 57,58; H 5,80; N 10,75. Gefunden: C 58,03; H 6,20; N 10,78.
    • Beispiel 5 1-{7-[5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol- 3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 222-223ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 420 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;·2HCl·H&sub2;O: C 54,12; H 5,73; N 13,72. Gefunden: C 53,75; H 6,02; N 13,66.
    • Beidpiel 6 1-{7-[5-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 186ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 4,0 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (bs, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 432 (M&spplus;²).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·2HCl·H&sub2;O: C 57,58; H 5,80; N 10,75. Gefunden: C 57,67; H 5,95; N 10,72.
    • Beispiel 7 1-[7-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-4-methylpiperazinhydrochloriddihydrat
  • Fp. 85ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,5 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,4 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 381 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;·HCl·2H&sub2;O: C 58,33; H 7,34; N 12,37. Gefunden: C 58,52; H 7,18; N 12,39.
    • Beispiel 8 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperazindihydrochloridhemihydrat
  • Fp. 160ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (m, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 401 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;·2HCl·0,5H&sub2;O: C 59,75; H 5,64; N 11,61. Gefunden: C 59,50; H 5,70; N 11,47.
    • Beispiek 9 1-{7-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 149ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (d, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 431 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·2HCl·1,5H&sub2;O: C 56,60; H 5,89; N 10,56. Gefunden: C 56,30; H 5,76; N 10,28.
    • Beispiel 10 1-{7-[5-(4-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloriddihydrat
  • Fp. 186ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,4 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (d, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 435 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;·2HCl·2H&sub2;O: C 53,00; H 5,37; N 10,30. Gefunden: C 52,95; H 5,05; N 10,22.
    • Beispiel 11 1-{7-[5-(2,4-Dichlorbenzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 90ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,3 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 499 (M+NH&sub3;).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2;·2HCl·H&sub2;O: C 50,86; H 4,78; N 9,49. Gefunden: C 51,24; H 4,70; N 9,38.
    • Beispiel 12 1-{7-[3-(4-Chlorbenzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhemihydrat
  • Fp. 118ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 4,1 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 449 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub2;·2HCl·0,5H&sub2;O: C 56,56; H 5,32; N 10,55. Gefunden: C 56,89; H 5,24; N 10,56.
    • Beispiel 13 5-Chlor-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzooxazoldihydrochlorid
  • Fp. 195ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H).
  • Massenspektrum: m/e 408 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;·2HCl: C 57,45; H 5,03; N 8,74. Gefunden: C 57,11; H 5,10; N 8,69.
    • Beispiel 14 2-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-5-trifluormethylbenzothiazoldihydrochloriddihydrat
  • Fp. 179ºC (Zersetzung)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,6 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (s, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 458 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;OS·2HCl·2H&sub2;O: C 46,10; H 4,64; N 6,45. Gefunden: C 46,56; H 4,70; N 6,55.
    • Beispiel 15 1-{7-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhemihydrat
  • Fp. 184ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 3,8 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 431 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·2HCl·0,5H&sub2;O: C 58,59; H 5,70; N 10,93. Gefunden: C 56,68; H 5,43; N 10,72.
    • Beispiel 16 1-{7-[3-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 206ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl3) δ 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 431 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·2HCl·H&sub2;O: C 57,58; H 5,80; N 10,75. Gefunden: C 57,70; H 5,48; N 10,37.
    • Beispiel 17 1-{7-[3-(4-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochlorid
  • Fp. 231-232ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 435 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub2;·2HCl: C 56,76; H 4,96; N 11,03. Gefunden: C 56,36; H 4,88; N 10,78.
    • Beispiel 18 1-{7-[5-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxymethyl]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat
  • Fp. 135ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,1 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 444 (M&spplus;¹)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·2HCl·1,5H&sub2;O: C 57,35; H 6,11; N 10,29. Gefunden: C 57,31; H 6,20; N 10,20.
    • Beispiel 19 1-{7-(1-[5-(4-Chlorphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]ethoxy}-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazinhydrochloriddihydrat
  • Fp. 65ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,0 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (m, 4H), 5,9 (q, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (d, 2H).
  • Massenspektrum: m/e 449 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub2;·HCl·2H&sub2;O: C 57,58; H 5,80; N 10,74. Gefunden: C 58,15; H 5,99; N 10,52.
    • Beispiel 21 5-Brom-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxymethyl]-benzooxazoldihydrochlorid
  • Fp. 182ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,44 (s, 3H), 2,67 (bs, 4H), 3,07 (bs, 4H), 5,48 (s, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,41- 7,52 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 452 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;BrN&sub3;O&sub2;·2HCl·0,5H&sub2;O: C 51,70; H 4,72; N 7,86. Gefunden: C 52,07; H 4,62; N 7,74.
    • Beispiel 22 6-Fluor-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzooxazoldihydrochlorid
  • Fp. 175ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,44 (s, 3H), 2,70 (bs, 4H), 3,08 (bs, 4H), 5,47 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,78 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 392 (M&spplus;¹).
    • Beispiel 23 6-Methoxy-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-benzothiazoldihydrochlorid
  • Fp. 191ºC (Zersetzung).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,42 (s, 3H), 2,63 (bs, 4H), 3,03 (bs, 4H), 3,87 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 420 (M&spplus;¹).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S·3HCl·3H&sub2;O: C 49,45; H 5,88; N 7,21. Gefunden: C 49,75; H 5,83; N 7,02.
    • Beispiel 29 1-[7-(5-Chlorthiophen-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]- 4-methyl-piperazin
  • Fp. 83-85ºC
  • Massenspektrum: m/e 373 (M&spplus;¹).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,43 (s, 3H), 2,70 (bs, 4H), 3,10 (bs, 4H), 5,25 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
    • Beispiel 31 2-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-yloxymethyl]-chinolin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (bs, 4H), 2,85 (bs, 4H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O: 383,1992. Beobachtet: 383,19964
    • Beispiel 33 1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-piperidin
  • Fp. 106-108ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,85-2,03 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,02 (bd, 2H), 3,13 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,25-7,42 (m, 3H), 7,45-7,58 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (dd, 2H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;: 399, 4914. Beobachtetes m/e: 399,1965
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;·0,25H&sub2;O: C 74,33; H 6,36; N 10,40. Gefunden: C 74,23; H 6,42; N 10,49.
    • Beispiel 34 1-Methyl-4-[7-(pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]- piperazin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,38 (s, 3H), 2,60 (bs, 4H), 2,99 (bs, 4H), 5,35 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,59 (m, 1H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O: 333,1841. Beobachtetes m/e: 333,18425.
    • Beispiel 35 1-Methyl-4-[7-(3-pyridin-3-ylpropoxy)-naphthalin-1- yl]-piperazin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,2 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (bs, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,15 (bs, 4H), 4,1 (t, 2H), 7,05-7,30 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O: 361,2148. Beobachtetes m/e: 361,21118.
    • Beispiel 36 1-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methyl-piperazin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,25 (s, 3H), 2,6 (bs, 4H), 3,05 (bs, 4H), 5,4 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 2H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;OS: 449,1407. Beobachtetes m/e: 449,13387.
    • Beispiel 37 4-{7-[5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol- 3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-1-methylpiperidin
  • Fp. 84-86ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,80-2,00 (m, 4H), 2,23 (dt, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,06 (bd, 2H), 3,18 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;: 418,1999. Beobachtetes m/e: 418,1996.
    • Beispiel 38 7-Chlor-2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2- yloxymethyl]-chinolin
  • Fp. 246-247ºC (Zersetzung)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,30 (s, 3H), 2,40 (bs, 4H), 2,86 (bs, 4H), 5,52 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) ppm: 46,1, 52,2, 55,5, 71,1, 103,9, 115,4, 118,7, 119,1, 123,2, 123,9, 125,8, 127,5, 128,2, 128,9, 129,8, 130,2, 130,3, 135,6, 136,6, 148,0, 148,6, 155,9, 159,7.
  • Massenspektrum: m/e 418 (M&spplus;¹).
    • Beispiel 39 6-Chlor-5-{2-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin- 2-yloxy]-ethyl}-1,3-dihydroindol-2-on
  • Fp. 93ºC (Zersetzung)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,4 (s, 3H), 2,75 (bs, 4H), 3,15 (bs, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
  • HRMS berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub2;: 435,1714. Gefunden: 435,17042.
    • Beispiel 40 3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-yloxy]-6- phenylpyridazin
  • Fp. 158-160ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,35 (s, 3H), 2,64 (bs, 4H), 3,12 (bs, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,33-7,46 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,00 (m, 3H).
  • Massenspektrum: m/e 397 (M&spplus;¹).
  • Gemäß den Verfahren von US-Patent Anmeldung 08/032 042, nun übertragen, und PCT-Anmeldung Nr. PCT/US 94/01206. Die nachstehenden Beispiele wurden hergestellt.
    • Beispiel 50 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-(3-methoxyphenyl)-naphthalin
  • Ein Gemisch von 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-trifluormethansulfonyloxynaphthalin (0,264 g, 0,712 mMol), 3-Trimethylstannylanisol (0,212 g, 0,783 mMol), Triethylamin (0,476 ml, 3,42 mMol), Lithiumchlorid (0,093 g, 2,21 mMol), Bis-(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mMol) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT, 0,01 g, Antioxidanz) in Dimethylformamid (12,5 ml) wurde 2 Stunden auf 115ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Das Gemisch wurde mit einem Gemisch von 1 N Lithiumchlorid (25 ml) und 1 N Natriumhydroxid (3 ml), 1 N Lithiumchlorid und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (1 · 2,5 inch, gepackt mit 75% Essigsäureethylester/Hexan) flash-chromatographiert. Die Elution verlief wie nachstehend: 75% Essigsäureethylester/Hexan, 300 ml, nichts; Essigsäureethylester, 200 ml, 0, 104 g eines gelben Öls. Das Öl wurde destilliert (Kolben-zu-Kolben), unter Sammeln von drei Fraktionen: 25-143ºC (1 mmHg), 0,037 g, identifiziert als 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-methylnaphthalin; 143-168ºC (1 mmHg), 0, 008 g einer gemischten Fraktion; 168-200ºC, 0,049 g (21%) 1-(1-Methylpiperidin-4- yl)-7-(3-methoxyphenyl)-naphthalin als ein klares gelbes Öl, hatte ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,26 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H teilweise überdeckt durch das ¹H NMR Lösungsmittel), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H), 3,38 (sym m, 1 H), 3,07 (br d, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,25 (dt, J = 3,5, 11 Hz, 2 H), 2,08-1,89 (m, 4 H). Das Produkt wurde in Chloroform gelöst und HCl (Gas) wurde in die Lösung geleitet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben, unter Bereitstellung des Hydrochloridsalzes, welches aufwies: Fp. 212- 214ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N·HCl·C 75,09; H 7,12; N 3,81. Gefunden: C 75,22; H 7,44; N 4,19.
    • Beispiel 52 Allgemeines Verfahren für die Synthese von 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-(1,2,4-oxadiaz-5-yl)naphthalin
  • Zu einer gerührten Lösung von Natrium (2,5 Äquivalente) in absolutem Methanol (25 ml pro Gramm Natrium) bei 0ºC wurde Hydroxylaminhydrochlorid (2,5 Äquivalente) als Feststoff gegeben und das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das geeignete Nitril (1,0 Äquivalent) zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 Stunden) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung des entsprechenden rohen Amidoxims, das sofort und direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung des rohen Amidoxims (2,0 Äquivalente) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml pro Gramm Amidoxim) wurde Natriumhydrid (2, 2 Äquivalente) gegeben und die erhaltene Reaktionslösung wurde unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und eine Lösung von 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (1,0 Äquivalent) in wasserfreiem Tetrahydrofuran [10 ml pro Gramm 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)- naphthalin-7-carbonsäurebenzylester] wurde zugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde dann unter Stickstoff zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (50 g pro Gramm Rückstand) chromatographiert und die Elution mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem lieferte das entsprechende 1-(4- Methylpiperazin-1-yl)-7-(1,2,4-oxadiaz-5-yl)naphthalin.
  • Unter Verwendung dieses allgemeinen Verfahrens wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
    • A. 7-(3-(4-Chlorphenylmethyl)-1,2,4-Oxadiaz-5- yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin
  • Natrium (5,6 g, 0,25 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (17,3 g, 0,25 Mol) und (4-Chlorphenyl)acetonitril (15,1 g, 0,10 Mol) und Methanol (150 ml) wurden verwendet, um (4- Chlorphenyl)acetamidoxim (18,5 g, 0,10 Mol, 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • (4-Chlorphenyl)acetamidoxim (0,374 g, 2,00 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,093 g, 2,3 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,360 g, 1,00 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 12 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Verwendung von Elution mit 10% Methanol in Essigsäureethylester lieferte die Titelverbindung (0,105 g, 0,25 mMol, 25%) als einen weißlichen Schaum: ¹³C NMR (Aceton-d&sub6;) δ 176,7, 170,8, 150,0, 137,4, 135,8, 133,1, 131,6, 130,6, 129,7, 129,3, 128,9, 125,2, 124,9, 124,8, 121,9, 117,9, 55,2, 51,3, 44,2, 31,9; LRMS (m/z, relative Intensität) 420 ([M&spplus; mit ³&sup7;Cl], 36), 419 (46), 418 ([M&spplus; mit ³&sup5;Cl], 100), 403 (14), 151 (86), 113 (77); HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O 418, 1555, gefunden 418,1543.
    • B. 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-(3-(pyrid-4-ylmethyl)-1,2,4-oxadiaz-5-yl)naphthalin
  • Natrium (0,253 g, 11,5 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,570 g, 8,20 mMol) und (4-Pyridyl)acetonitrilhydrochlorid (0,500 g, 3,2 mMol) und Methanol (5 ml) wurden verwendet, um (4-Pyridyl)acetamidoxim (0,580 g, > 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • (4-Pyridyl)acetamidoxim (0,580 g, angenommen 3,2 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,160 g, 4,0 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,600 g, 1,66 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 16 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Verwendung von Elution mit 3% Methanol in Methylenchlorid lieferte die Titelverbindung (0,075 g, 0,19 mMol, 12%) als weißlichen Schaum: ¹³C NMR (CD&sub3;OD) δ 176,4, 168,8, 150,5, 149,0, 148,9 , 146,4, 136,8, 129,4, 128,7, 128,1, 124,7, 124,6, 123,2, 122,5, 120,2, 116,1, 55,0, 52,4, 44,8, 30,9; FAB LRMS (m/z, relative Intensität) 387 (32), 386 (M&spplus;, 100). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O·0,33 NH&sub2;OH [Hydroxylamin]: C 69,70; H 6,10; N 18,84. Gefunden: C 69,89; H 6,00; N 18,94.
    • C. 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-(3-(pyrid-3-ylmethyl)-1,2,4-oxadiaz-5-yl)naphthalin
  • Natrium (0,183 g, 7,96 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,570 g, 8,20 mMol) und (3-Pyridyl)acetonitril (0,375 g, 3,17 mMol) und Methanol (5 ml) wurden verwendet, um (3-Pyridyl)acetamidoxim (0,50 g, > 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • (3-Pyridyl)acetamidoxim (0,50 g, geschätzt 3,17 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,282 g, 7,0 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,576 g, 1,60 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 16 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Verwendung von Elution mit 6% Methanol in Methylenchlorid lieferte die Titelverbindung (0,160 g, 0,42 mMol, 26%) als weißlichen Schaum: ¹³C NMR (CD&sub3;OD) δ 176,4, 169,5, 150,5, 149,2, 147,4, 137,6, 136,8, 132,5, 129,4, 128,7, 128,1, 124,5, 123,9, 123,2, 123,2, 120,3, 116,1, 55,0, 52,4, 44,7, 28,9; LRMS (m/z, relative Intensität) 386 (18), 385 (M&spplus;, 61), 370 (63), 342 (100), 315 (29), 287 (22), 71 (59); HRMS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O 385,1898, gefunden 385, 1906. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O·0,5H&sub2;O: C 70,03; H 6,13; N 17,75. Gefunden: C 69,67; H 6,12; N 17,71.
    • D. 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-(J-(pyrld-Z-ylmethyl)-1,2,4-oxadiaz-5-yl)naphthalin
  • Natrium (0,183 g, 7,96 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,570 g, 8,20 mMol) und (2-Pyridyl)acetonitril (0,375 g, 3,17 mMol) und Methanol (5 ml) wurden verwendet, um (2-Pyridyl)acetamidoxim (0,55 g, > 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • (2-Pyridyl)acetamidoxim (0,55 g, geschätzt 3,17 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,282 g, 7,0 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,576 g, 1,60 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 16 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Verwendung von Elution mit 6% Methanol in Methylenchlorid lieferte die Titelverbindung (0,122 g, 0,32 mMol, 20%) als einen weißlichen Schaum: LRMS (m/z, relative Intensität) 386 (18), 385 (M&spplus;, 100), 370 (27), 182 (59), 154 (45); HRMS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O 385,1898, gefunden 385,1910.
    • G. 7-(3-(4-Chlorphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiaz-5- yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin
  • Natrium (0,24 g, 10,4 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,72 g, 10 mMol) und (4-Chlorphenoxy)acetonitril (0,67 g, 4,0 mMol) und Methanol (5 ml) wurden verwendet, um (4-Chlorphenoxy)acetamidoxim (0,85 g, > 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • (4-Chlorphenoxy)acetamidoxim (0,85 g, geschätzt 4,0 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in ,0,190 g, 4,7 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,720 g, 2,0 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 25 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Verwendung von Elution mit Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin [65 : 1 : 1] lieferte die Titelverbindung (0,238 g, 0,55 mMol, 27%) als einen weißlichen Schaum:
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 177,0, 167,2, 156,6, 151,0, 136,8, 129,6, 129,5, 128,9, 128,4, 126,8, 125,5, 123,9, 123,3, 120,3, 116,4, 116,1, 61,6, 55,4, 53,2, 46,1; LRMS (m/z, relative Intensität) 436 ([M&spplus; mit ³&sup7;Cl], 17), 435 (12), 434 ([M&spplus; mit ³&sup5;Cl], 100), 71 (97), 70 (84); HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub2;: 434,1504, gefunden 434,1490. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O·0,5 H&sub2;O: C 64,93; H 5,45; N 12,62. Gefunden: C 64,74; H 5,46; N 12,38.
    • I. 7-(3-(3-Chlorphenylmethyl)-1,2,4-oxadiaz-5- yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin
  • Natrium (0,120 g, 5,2 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,35 g, 5,0 mMol) und (3-Chlorphenyl)acetonitril (0,303 g, 2,0 mMol) und Methanol (5 ml) wurden verwendet, um (3- Chlorphenyl)acetamidoxim (0,42 g, > 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • (3-Chlorphenyl)acetamidoxim (0,42 g, geschätzt 2,0 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,093 g, 2,3 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,360 g, 1,00 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 12 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Anwendung von Elution mit 10% Methanol in Essigsäureethylester lieferte die Titelverbindung (0,105 g, 0,25 mMol, 25%) als ein schwach gelbes Pulver: ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 176,4, 169,6, 150,9, 137,5, 136,6, 134,5, 129,9, 129,5, 129,3, 128,7, 128,3, 127,4, 127,3, 125,2, 123,9, 123,2, 120,7, 116,0, 55,5, 53,2, 46,1, 32,1; LRMS (m/z, relative Intensität) 420 ([M&spplus; mit ³&sup7;Cl], 29), 419 (32), 418 ([M&spplus; mit ³&sup5;Cl], 100), 403 (14), 350 (53), 293 (28), 182 (39), 154 (39), 71 (95), 70 (63); HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O: 418,1555, gefunden 418,1583. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O·0,5 H&sub2;O: C 67,36; H 5,65; N 13,09. Gefunden: C 67,28; H 5,54; N 12,95.
    • J. 7-(3 Phenylpropyl)-1,2,4,-oxadiaz-1-(4- methylpiperazin-1-yl)naphtalin
  • Natrium (0,235 g, 10,2 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,70 g, 10,1 mMol) und 4-Phenylbutyronitril (0,58 g, 4,0 mMol) und Methanol (6 ml) wurden verwendet, um 4-Phenylbutyroamidoxim (0,79 g, > 100%), wie vorstehend beschrieben, herzustellen.
  • 4-Phenylbutyroacetamidoxim (0,79 g, geschätzt 4,0 mMol), Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,210 g, 5,2 mMol), 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäurebenzylester (0,720 g, 2,00 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (insgesamt 20 ml) wurden verwendet, um die Titelverbindung wie vorstehend beschrieben zu bilden. Chromatographische Reinigung unter Anwendung von Elution mit 4-10% Methanolgradienten in Essigsäureethylester lieferte die Titelverbindung (0,363 g, 0,88 mMol, 44%) als einen schwach gelben, amorphen Feststoff: ¹H NMR (Aceton-d&sub6;) δ 9,01 (br s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,6 und 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7, 56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32-7,15 (m, 6H), 3,12 (br m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (br m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 176,3, 171,9, 151,8, 142,4, 137,4, 130,4, 129,6, 129,3, 129,1, 129,0, 126,6, 125,4, 124,4, 123,9, 121,6, 116,8, 561, 53,9, 46,2, 35,5, 25,9; FAB LRMS (m/z, relative Intensität) 413 (MH&spplus; 100).
    • Beispiel 53 Allgemeines Verfahren für die Aminolyse von 1-(4- Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-7-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Methylpiperazin-1- yl)naphthalin-7-carbonsäure (0,270 g, 1,00 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur wurde Carbonyldiimidazol (0,178 mg, 1,10 mMol, 1,1 Äquiv.) direkt als ein Feststoff gegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 3 Stunden gerührt. Das geeignete Amin (1,1 mMol, 1,1 Äquiv.) wurde dann zugegeben und die erhaltene Reaktionslosung wurde unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben und das erhaltene wässerige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2 · 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 50 g) und ein geeignetes Lösungsmittelsystem lieferte das entsprechende 1-(4-Methylpiperazin-1- yl)naphthalin-7-carboxamid.
    • Herstellung 1 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 8-Amino-2-naphthol (3,28 g, 20 mMol, Aldrich Chem. Co.) in 100 ml Acetonitril wurde Natriumbicarbonat (7,42 g, 88 mMol), Natriumjodid (6,72 g, 44 mMol) und Mechlorethaminhydrochlorid (4,32 g, 22 mHol) gegeben. Unter Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und wurde über Nacht gerührt. Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) zeigte das polarere Produkt (R, 0,25) mit nur einer Spur von Ausgangsnaphthol. Kieselgel (4,5 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem trockenen roten Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde zu einer Kieselgelsäule (ca. 400 g) gegeben und mit 2 Liter Volumen von CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH (40 : 1), CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH (20 : 1 : 0,1) und schließlich 4 Liter CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH (10 : 1 : 0,1) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter Gewinnung eines rot-schwarzen Feststoffs, 5,26 g, Fp. 184-185ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ 2,40 (s, 3H), 2,72 (bs, 4H), 3,05 (bs, 4H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,67 (d, 1H).
  • Massenspektrum: m/e 242 (M&spplus;).
    • Herstellung 2 Trifluormethansulfonsäure-8-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-ylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-ol (5,0 g, 20 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml), gekühlt auf -78ºC, wurde Triethylamin (20 ml), gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,9 ml) gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -78ºC wurde das Kühlbad entfernt, Kieselgel (4,5 g) wurde zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde zu einer Säule von 400 g Kieselgel gegeben und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester : Methanol-Gradienten (100 : 0 bis 80 : 20) eluiert. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung des Titelprodukts, 4,32 g.
    • Herstellung 3
  • 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch der vorangehenden Verbindung (34 g, 90,8 mMol, 1,0 Äquiv.), Benzylalkohol (170 ml), Bis(triphenylphosphin)palladium(11)chlorid (6,2 g, 8, 8 mMol, 0,1 Äquiv.), Lithiumchlorid (0,44 g, 10,5 mMol, 0,1 Äquiv.) und Triethylamin (32 ml) wurde unter Kohlenmonoxidatmosphäre (50 psi) bei 70ºC für 6,5 Stunden geschüttelt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde direkt durch Kieselgel (2 kg, vorgefeuchtet mit Essigsäureethylester) filtriert und mit Essigsäureethylester (8 1), gefolgt von 5%igem Methanol in Essigsäureethylester, eluiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (28,04 g, 77,8 mMol, 86%) als einen schwach braunen Schaum. ¹H NMR (Acetond&sub6;) δ 9,00 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,6 und 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59- 7,53 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,3 und 1,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,20 (br m, 4H), 2,91 (br m, 4H), 2,54 (s, 3H). LRMS (m/e, relative Intensität) 361 (M&spplus;, 29). HRMS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 360, 1839. Gefunden: 360, 1832.
    • Herstellung 4 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin- 2-carbonsäurebenzylester (0,20 g, 5,55 mMol) und Pd(OH)-auf- Kohlenstoff (0,11 g) in 2 ml Ethanol wurde in einer Parr- Schüttelapparatur bei 50 psi für 5 Stunden hydriert. Nach Verdünnen mit Ethanol und Filtrieren durch Diatomeenerde wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, unter Gewinnung des Titelprodukts als Schaum, 138 mg.
    • Herstellung 5 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-trifluormethansulfonyloxynaphthalin
  • In zwei gesonderten Reaktionen wurde 8-Brom-2-tetralon (7,0 g, 31,25 mMol) und N-Bromsuccinimid (5,84 g, 32,8 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff vereinigt und 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionen wurden gekühlt, durch Diatomeenerde (CeliteTM) filtriert und zur Aufarbeitung vereinigt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen durch Phasentrennfilterpapier (1 PS) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 14,44 g (104% Rohstoff) von 8- Brom-2-naphthol als braunen Feststoff, der für weitere Reaktion geeignet war. Eine Probe, gelöst in Methylenchlorid und behandelt mit Aktivkohle, aufkonzentriert und verrieben mit Hexan hatte: Fp. 96-100ºC; ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,79- 7,73 (m, 3H), 7,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H). HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;BrO: 221,9680. Beobachtetes m/e: 221,9664.
  • In zwei gesonderten Reaktionen wurde 8-Brom-2-naphthol (7,22 g, 32,5 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt. Butyllithium (31,2 ml, 74,8 mMol) wurde schnell zugegeben (1-2 Minuten) und die Lösung wurde 12 Minuten gerührt. 1-Methyl-4-piperidon (4,22 ml, 34,2 mMol, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zu der Lösung mit einer 10-ml-Tetrahydrofuranspülung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei -78ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktionen wurden vereinigt und direkt an Kieselgel aufkonzentriert und flash-chromatographiert (3,5 · 4 inch Kieselgel, gefüllt mit Essigsäureethylester). Die Elution verlief wie nachstehend: Essigsäureethylester 500 ml nichts; 2% Methanol/1% Triethylamin/Essigsäureethylester 1000 ml nichts; 4% Methanol /2% Triethylamin/Essigsäureethylester 2000 ml nichts; 6% Methanol/3% Triethylamin/Essigsäureethylester 3000 ml, 7,64 g reines 1-(1-Methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-7-hydroxynaphthalin. Fortgesetzte Elution mit 8% Methanol/4% Triethylamin/Essigsäureethylester 2000 ml, 4,32 g weiteres Produkt, das wesentlich mit von Triethylamin abgeleiteter Verunreinigung, möglicherweise ein Salz, verunreinigt war. Eine Probe des reinen Produkts, umkristallisiert aus Dioxan als ein 1/3 Methanolat hatte: Fp. 206-208ºC (Zersetzung); ¹H NMR (250 MHz, DMSOd&sub6;) δ 9,63 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 2,70-2,46 (m, 4H teilweise durch das NMR- Lösungsmittel überdeckt), 2,22 (s, 3H), 2,21-2,00 (m, 4H). Es gab auch zwei Singuletts bei δ 5,76 und 3,56, die für das 1/3 Methanolat integriert wurden. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;·0,33 CH&sub4;O: C 73,29; H 7,53; N 5,23. Gefunden: C 73,61; H 7,62; N 5,32.
  • Ein Gemisch von 1-(1-Methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)- 7-hydroxynaphthalin (7,64 g, 29,7 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (6,78 g, 35,7 mMol) in Dioxan (250 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Das Naphtholprodukt wurde aus dieser organischen Phase mit 1 N Natriumhydroxid, 4 N Natriumhydroxid und dann 1 N Natriumhydroxid extrahiert. Die kombinierte basische wässerige Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 neutralisiert und mit warmem Chloroform (3x, Zweiphasen-Gemisch, heftig magnetisch gerührt, während Erhitzen mit Hilfe einer Heizplatte angewendet wurde) extrahiert. Die vereinigte organische Phase (noch warm) wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 5,01 g (83% für diesen Schritt) 1-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid- 4-yl)-7-hydroxynaphthalin als brauner Feststoff. Eine aus Essigsäureethylester umkristallisierte Probe hatte: Fp. 182,5- 184ºC; ¹HNMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25- 7,12 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 2,5, 9 Hz, 1H), 5,70 (sym m, 1H), 3,32 (sym m, 2H), 2,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,66 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO·0,25 H&sub2;O: C 78,82; H 7,23; N 5,74. Gefunden: C 78,81; H 7,21; N 5,83.
  • Die 4,32 g von unreinem 1-(1-Methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-7-hydroxynaphthalin wurden den gleichen vorstehend genannten Dehydratisierungsbedingungen unterzogen und 1,13 g Rohprodukt wurden erhalten. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 0,855 g 1-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-7-hydroxynaphthalin als weiße Kristalle. Somit wurden insgesamt 5,865 g für eine Gesamtausbeute von 39% der vorstehend genannten zwei Schritte erhalten.
  • Ein Gemisch von 1-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid- 4-yl)-7-hydroxynaphthalin (5,865 g, 24,54 mMol), 20%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (5,9 g), Methanol (210 ml) und Essigsäure (30 ml) wurde 6,5 Stunden (Anfangsdruck = 40 psi) hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und die Lage wurde mit Methanol gut gespült. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Dieses Gemisch wurde mit heißem Chloroform (3x) und mit warmem Methylenchlorid (1x) extrahiert. Die vereinigte organische Phase (noch heiß) wurde mit Salzlösung (vorerwärmt auf die gleiche Temperatur wie die Chloroformlösung, ungefähr 60ºC) gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 2,0 g braunem festem Produkt. Die vorstehend genannte wässerige Bicarbonatphase wurde zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit heißem Chloroform extrahiert und filtriert. Das heiße Extraktionsverfahren wurde anschließend mit Methylenchlorid, Ethanol und nochmals mit Chloroform wiederholt. Die vereinigten Lösungen wurden aufkonzentriert, unter Bereitstellung von weiteren 3,26 g braunem Feststoff. In dieser Weise wurden 5,26 g (89%) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-hydroxynaphthalin erhalten. Das Material war zur Verwendung im nächsten Schritt ohne Reinigung geeignet. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe hatte: Fp. 195,5-199ºC; ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (sym m, teilweise durch das NMR-Lösungsmittel überdeckt, 2H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9 Hz, 1H), 3,26-3,08 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,16-1,92 (m, 4H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO: C 79,63; H 7,94; N 5,80. Gefunden: C 79,22; H 8,18; N 5,83.
  • Eine Lösung von 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-hydroxynaphthalin (3,47 g, 14,4 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde mit Triethylamin (9,03 ml, 64,8 mMol) behandelt und auf -78ºC gekühlt. Triflatanhydrid (3,03 ml, 18,0 mMol) wurde tropfenweise zu der Reaktion mit einer 10-ml-Methylenchloridspülung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (2 · 3 inch, gepackt in 75% Essigsäureethylester/Hexan) flash-chromatographiert. Die Elution verlief wie nachstehend: 75% Essigsäureethylester/Hexan 500 ml nichts; Essigsäureethylester 600 ml nichts; 2% Methanol/1% Triethylamin/Essigsäureethylester 600 ml nichts; 5% Methanol/2% Triethylamin/Essigsäureethylester 600 ml, 2,74 g (51%) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-trifluormethansulfonyloxynaphthalin als hellbrauner, kristalliner Feststoff, geeignet für die weitere Reaktion. Eine aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisierte Probe hatte: Fp. 144- 146ºC; ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,96-7,91 (m, 2 H), 7,76 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 2,5, 9 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (sym m, 2H), 2,19-1,95 (m, 4H). HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;NO&sub3;S: 373,0954. Beobachtetes m/e: 373,0898.
  • Die Synthese der in den vorstehend genannten Beispielen verwendeten Zwischenprodukte wird in den nachstehenden Herstellungen beschrieben.
    • Herstellung 6 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • 7-Hydroxy-α-tetralon (1,0 g, 6,17 mMol, Corey und Estreicher, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603) und 1-Methylpiperazin (2,2 ml, 19,83 mMol) wurden in trockenem THF (90 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Titantetrachlorid (0,91 ml, 8,3 mMol) wurde an der Seite des Reaktionsgefäßes in die Reaktion über eine Spritze laufen lassen, unter Gewinnung einer heftigen Reaktion, die die Lösung veranlasste, sich nach orangerot umzukehren. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und 1,5 Stunden gerührt. Ein 2 : 1 Gemisch von Wasser und konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 1,48 g rohem Enamin, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde. (Dieses Enamin war für die Chromatographie nicht stabil, zeigte jedoch ein charakteristisches Signal im ¹H NMR für das Enaminvinylproton bei 5,28 ppm mit einer 4,7 Hz Kupplungskonstante.)
    • Herstellung 7 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-naphthalin
  • 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1,16 g) und 7-Hydroxy- 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-2,3-dihydronaphthalin (1,48 g, 6,06 mMol) wurden in Toluol (100 ml) aufgeschlämmt und 16,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 6 inch) gereinigt. Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von 100% Essigsäureethylester, ergab 0,51 g (34%) des Titelprodukts als einen hellrosa Schaum. Eine Probe wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung eines cremefarbenen Feststoffs zur Analyse: Fp. 184-185ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: C 74,35; H 7,49; N 11,56. Gefunden: C 74,05; H 7,03; N 11,42.
    • Herstellung 8 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-naphthalin
  • 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-naphthalin (2,0 g, 5,34 mMol), Hexamethyldizinn (1,92 g, 5,86 mMol), Lithiumchlorid (0,68 g, 16 mMol), Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (0,24 g, 0,21 mMol) und butyliertes Hydroxytoluol (einige Kristalle, Antioxidationsmittel) wurden in trockenem Dioxan (50 ml) vereinigt und 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (50 ml) gestoppt. Das Gemisch wurde mit Ether (2x) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Flashchromatographie an Kieselgel (2 · 4 inch) mit 50% Essigsäureethylester/Hexanelution ergab 0,77 g (37%) des Titelprodukts als hellbraunes Öl, das sich langsam verfestigte. Das Produkt war zur Verwendung in anschließenden Reaktionen geeignet, war jedoch nicht analytisch rein: ¹H NMR δ 8,36 (s mit Sn- Kupplung, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,7, 5 Hz, 1H), 3,2 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,46 (s, 3H), 0,39 (s mit Sn- Kupplung von 55,0 und 52,5 Hz, 9H).
    • Herstellung 9 5-Chlormethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung von Benzamidoxim (0,77 g, 5, 68 mMol) und Triethylamin (0,95 ml, 0,82 mMol) in Toluol (10 ml) wurde mit 0,45 ml (5,65 mMol) Chloracetylchlorid bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt, 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Aufkonzentrierung im Vakuum ergab ein Öl, das an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexanen (1 : 9) chromatographiert wurde, unter Gewinnung von 0,24 der Titelverbindung als hellgelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,1 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,8 (s, 2H).
  • In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Analogen hergestellt:
    • 5-Chlormethyl-3-(2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
  • weißer Halbfeststoff, ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,0 (dd, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 3H).
    • 5-Chlormethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
  • Halbfeststoff, ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,0 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); Massenspektrum m/e 224 (M&spplus;).
    • 5-Chlormethyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
  • Halbfeststoff, ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,8 (s, 2H); Massenspektrum m/e 228 (M&spplus;).
    • Herstellung 10 3-Chlormethyl-5-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung von 2-Chloracetamidoxim (0,5 g) und Natriumbicarbonat (0,78 g) in 10 ml wasserfreiem Aceton wurde mit 4-Chlorbenzoylchlorid (0,58 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden behandelt, im Vakuum aufkonzentriert, in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Halbfeststoff aufkonzentriert. Dieses Material wurde in Toluol (50 ml) erneut gelöst, unter Stickstoff 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und an Kieselgel absorbiert. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9) ergab das reine Titelprodukt als hellgelben Feststoff, Fp. 79-80ºC. Massenspektrum m/e 228 (M&spplus;). ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,1 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,7 (s, 2H).
    • Herstellung 11 5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäure-4- chlorbenzylamid
  • Zu einer Lösung von 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-carbonsäure-4-chlorbenzylamid (0,100 g, 0,256 mMol) und Natriumbicarbonat (0,106 g, 1,26 mMol) in 2 ml Methanol wurde Brom (26 ul, 0,50 mMol) in 0,5 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/konz.Ammoniumhydroxid/Dichlormethan (2,0 : 0,2 : 97,9) ergab 0,040 g (33%) des Titelprodukts als ein Öl, das langsam verfestigte, Fp. 103ºC (Zersetzung). Massenspektrum m/e 475 (M&spplus;¹), 395 (M&spplus;-Br), ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,3 (s, 4H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (bs, 4H), 2,7 (bs, 4H), 2,5 (s, 3H).
  • In der gleichen Weise wurde 8-(4-Methylpiperazin-1- yl)-naphthalin-2-carbonsäure-4-chlor-3-jod-benzylamid in 72%- iger Ausbeute zu 5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-naphthalin-2-carbonsäure-4-chlor-3-jod-benzylamid, Fp. 131ºC (Zersetzung), umgewandelt. Massenspektrum m/e 808,598. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,2 (bs, 4H), 2,7 (bs, 4H), 2,5 (s, 3H).

Claims (18)

1. Verbindung der Formel
worin R¹
darstellt,
worin die unterbrochene Linie in III und V eine mögliche Doppelbindung darstellt und worin R&sup5; nicht vorliegt, wenn die unterbrochene Linie eine Doppelbindung darstellt;
a 0, 1 oder 2 ist,
e 0, 1 oder 2 ist,
m eine ganze Zahl von null bis sechs ist,
n eine ganze Zahl von eins bis drei ist,
p eine ganze Zahl von eins bis sechs ist,
t eine ganze Zahl von null bis drei ist,
R² ein Substituent an einem der Kohlenstoffatome des Naphthalinrings ist, der eine zusätzliche Bindung bilden kann und jedes Vorkommen von R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod -CN, -NO&sub2;, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen), (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen), -(C&sub1;-C&sub6;)-Thioalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen), -OH, -NR²&sup0;R²¹, -CONR²&sup0;R²¹ und -CO&sub2;R²&sup0;;
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, -(CH&sub2;)m-Aryl, -(CH&sub2;)m- (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl, -(CH&sub2;)n-R²&sup7;, -CO&sub2;R²&sup0; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, darstellt; wobei die Aryleinheit der Gruppe -(CH&sub2;)m-Aryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus beliebigen der für R² angeführten Substituenten, substituiert sein kann, und wobei die Einheit (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl der Gruppe -(CH&sub2;)m-(C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus beliebigen der für R² angeführten Substituenten, substituiert sein kann;
R&sup4;
darstellt: R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Akryl, gegebenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, darstellt, wobei die (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe gegebenenfalls auch eine bis drei Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten kann;
R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, Formyl, -(C=O)R²&sup0;, -CN, -OR²&sup0;, -NR²&sup0;R²¹, -NR²&sup0;SO&sub2;R²², -NR²&sup0;CO&sub2;R²², -N=C-N(CH&sub3;)&sub2;, S(O)eR²&sup0;, -SO&sub2;NR²&sup0;R²¹, -NO&sub2;, Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaryl, -(C=O)OR²&sup0;, -(C=O)NR²&sup0;R²¹, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkenyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkinyl, darstellen;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Brom, Fluor, Aryl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, Formyl, -(C=O)R²&sup0;, -CN, -OR²&sup0;, -NR²&sup0;R²¹, -NR²&sup0;SO&sub2;R²², -NR²&sup0;CO&sub2;R²², -N=C-N(CH&sub3;)&sub2;, -S(O)eR²&sup0;, -SO&sub2;NR²&sup0;R²¹, -NO&sub2;, Aryl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylaryl, -(C=O)OR²&sup0;, -(C=O)NR²&sup0;R²¹, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkenyl und (C&sub1;-C&sub5;)-Alkinyl,
R&sup6; und R&sup7;, R&sup7; und R&sup8;, R&sup9; und R&sup9;, R&sup9; und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹², R¹² und R¹³, R¹³ und R¹&sup9;, R¹&sup5; und R¹&sup6;, R¹&sup6; und R¹&sup7; und R¹&sup7; und R¹&sup8; gegebenenfalls zusammengenommen werden können, unter Bildung eines fünf- bis siebengliedrigen Alkylrings, eines sechsgliedrigen Arylrings, eines fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylrings, mit einem Heteroatom von N, O oder S. oder eines fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylrings mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S;
R¹&sup9; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, wobei jedes Verkommen von R²&sup0; und jedes Verkommen von R²¹ unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylaryl darstellt, oder jedes Vorkommen von R²&sup0; und R²¹, wenn an das gleiche Stickstoffatom gebunden, zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen (C&sub9;-C&sub7;)-Alkylring bilden können;
R²² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylaryl darstellt;
A, B, D, E und F jeweils unabhängig aus C, N oder (C=O) ausgewählt sind, sodass mindestens einer von N oder (C=O) vorliegt;
G, I, J und K jeweils unabhängig C, N, O, S oder (C=O) darstellen, mit der Maßgabe, dass maximal einer von O, (C=O) oder S pro Ring vorliegt;
L und Z jeweils unabhängig C oder N darstellen, wobei R¹&sup8; nicht vorliegt, wenn Z N darstellt;
M C, N oder (C=O) darstellt, wobei R¹&sup9; nicht vorliegt, wenn M C=O darstellt;
R²³ und R²&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, und wenn p größer als 1 ist, dann jeder der Reste R²³ und R²&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus beliebigen anderen von R²³ oder R²&sup4;;
R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, und wenn t größer als 1 ist, dann jeder der Reste R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus beliebigen anderen von R²&sup5; oder R²&sup6;;
R²&sup7; -OR²&sup0;, -C(=O)NR²&sup0;R²¹, C(=O)OR²&sup0;, CN, -NR²&sup0;C(=O)R²¹, -O(C=O)R²&sup0; ist;
eine unterbrochene Linie das mögliche Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt; und
die vorstehend genannten Arylgruppen und die Aryleinheiten der vorstehend genannten Alkylarylgruppen unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl, Naphthyl, substituiertem Naphthyl und substituiertem Phenyl, wobei das substituierte Naphthyl und substituiert Phenyl mit einer bis drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro und (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen; substituiert sein können;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
darstellt,
p 1 ist, t null ist und R², R²³ und R²&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; Pyridin, Triazol, Imidazolo[4,5-b]pyridin, Imidazol-2-on[4,5-b]pyridin oder Benzamidazol darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; einen 5- gliedrigen Heterocyclus, ausgewählt aus 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl und 1,3,5-Thiadiazolyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
darstellt,
p 1 ist, t null ist und R², R²³ und R²&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
darstellt,
p 1 ist, t null ist und R², R²³ und R²&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
darstellt,
p 1 ist, t null ist und R², R²³ und R²&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
1-{7-[5-(2-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl }-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat;
1-[7-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-4-methylpiperazinhydrochloriddihydrat;
1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazindihydrochloridhemihydrat;
1-Methyl-4-[7-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperazin;
1-{7-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhydrat;
1-{7-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazindihydrochloridhemihydrat; 2-[8-(1-Methylpiperidin-4-yl)-naphthalin-2-yloxy]-pyrimidin;
1-Methyl-4-[7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)- naphthalin-1-yl]-piperidin.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer- Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheiten, endokrinen Störungen, Vasospasmus, Gastrointestinaltraktstörungen und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen, bei einem Säuger, umfassend eine bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger erleichtert wird, umfassend eine bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheiten, endokrinen Störungen, Vasospasmus, Gastrointestinaltraktstörungen und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen bei einem Säuger.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Störungen deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger erleichtert wird.
13. Verwendung einer Serotoninrezeptor-antagonisierenden oder -agonisierenden, wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers bei δer Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer- Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheiten, endokrinen Störungen, Vasospasmus, Gastrointestinaltraktstörungen und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen bei einem Säuger.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger erleichtert wird, umfassend eine Serotoninrezeptor-antagonisierende oder -agonisierende, wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Verwendung einer Serotoninrezeptor antagonisierenden oder -agonisierenden, wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, vermeidender Persönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiver Zwangshandlung, panischer Störung, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheiten, endokrinen Störungen, Vasospasmus, Gastrointestinaltraktstörungen und chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Störungen bei einem Säuger.
16. Verwendung einer Serotoninrezeptor-antagonisierenden oder -agonisierenden, wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger erleichtert wird.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger erleichtert wird, umfassend:
a) einen pharmazeutisch verträglichen Träger,
b) eine Verbindung nach Anspruch 1 und
c) einen 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Mengen von jedem Wirkstoff derart sind, dass die Kombination bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
18. Verwendung von
a) einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und b) eines 5-HT- Wiederaufnahme-Inhibitors oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Störungen, deren Behandlung oder Prävention durch verstärkte serotonerge Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, erleichtert wird, wobei die Mengen von jedem Wirkstoff derart sind, dass die Kombination bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
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