NO310872B1 - Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger - Google Patents

Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger Download PDF

Info

Publication number
NO310872B1
NO310872B1 NO19965602A NO965602A NO310872B1 NO 310872 B1 NO310872 B1 NO 310872B1 NO 19965602 A NO19965602 A NO 19965602A NO 965602 A NO965602 A NO 965602A NO 310872 B1 NO310872 B1 NO 310872B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
prevention
formula
treatment
disorders
Prior art date
Application number
NO19965602A
Other languages
English (en)
Other versions
NO965602L (no
NO965602D0 (no
Inventor
Bertrand L Chenard
Kishor A Desai
Jr Harry R Howard
John E Macor
Kevin D Shenk
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO965602L publication Critical patent/NO965602L/no
Publication of NO965602D0 publication Critical patent/NO965602D0/no
Publication of NO310872B1 publication Critical patent/NO310872B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasøytiske blandinger som inneholdere disse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selektive agonister og antagonister av serotonin 1- (5-HTi) reseptorer. De er egnet til behandling eller forebyggelse av migrene, depresjon og andre forstyrrelser hvor 5-HTi-agonister eller -antagonister er indisert.
Europeisk patentpublikasjon 434.561, publisert 26. juni, 1991, omtaler 7-alkyl-, alkoksy- og hydroksy-substituert l-(4-substituert-l-piperazinyl)-naftalener. Forbindelsene er referert til som 5-HT!-agonister og -antagonister egnet til behandling av migrene, depresjon, angst, schizofreni, stress og smerte.
Europeisk patentpublikasjon 343.050, publisert 23. november, 1989, omtaler 7-usubstituerte, halogenene og metoksy-substituerte l-(4-substituerte-l-piperazinyl)naftalener som egnede 5-HTia terapeutiske ligander.
Glennon et al., omtaler 7-metoksy-l-(l-piperazinyl)-naftalen som en egnet 5-HTi-ligand i deres artikkel "5-HTiD Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36
(1991).
Glennon's artikkel "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavoral Reviews, 14, 35-47 (1990) refererer til de farmakologiske virkninger som er assosiert med serotoninreseptorer, inkludert nedsatt appetitt, varmeregulering, kardiovaskulære/hypotensive virkninger, søvn, psykose, angst, depresjon, kvalme, brekninger, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom.
Ligander med høy affinitet for 5-HTi-reseptorer er velkjent for å ha terapeutisk verdi ved behandlingen av humane tilstander forårsaket av ubalanse med hensyn til serotonin.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser med formel
hvor
R<1> er
p er et heltall fra én til seks;
t er et heltall fra null til tre;
R<3> er hydrogen eller (Ci-Cio)alkyl,
R<4> er
R1R12, R13 og R<14> er uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, brom, klor, fluor, aryl, (Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fra ett til syv fluoratomer, (Ci-Cs)alkoksy, eventuelt med Ci-Cé-alkyl substituert isoksazol, eller to nabosittende R1 '-R14 sammen med de to atomer de er bundet til danner en benzenring;
G, I, J og K er uavhengig av hverandre C, N, O, S, eller -CH = CH-, forutsatt at det pr. ring er minst én O eller S;
L er C eller N;
R<23> og R<24> er hydrogen,
R<2>5 og R2<6> er hydrogen, og
arylgruppene ovenfor og aryldelene av alkylarylgruppene ovenfor er uavhengig av hverandre, valgt fra fenyl, og substituert fenyl, hvor nevnte substituerte fenyl kan være substituert med én til tre grupper uavhengig av hverandre, valgt fra (Ci til C^alkyl eventuelt substituert med ett til tre fluoratomer, halogen, hydroksy, cyano, karboksamido, nitro og (C1-C4) alkoksy eventuelt substituert med ett til tre fluoratomer;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Syrene som benyttes for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av de tidligere nevnte basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen, er slike som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, surt fosfat, acetat, laktat, citrat, surt citrat, tartrat, bitartrat, succinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og pamoat [dvs. 1,1 '-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)]salter.
Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter med formel I. De kjemiske baser som kan benyttes som reagenser for fremstilling av farmasøytisk akseptable basesalter av slike forbindelser med formel I, er slike som er av sur natur og slike som danner ugiftige basesalter med slike forbindelser. Ugiftige basesalter innbefatter, men er ikke begrenset til, de som er avledet av farmakologisk akseptable kationer, så som alkalimetall-kationer (f.eks. kalium og natrium) og jordalkalimetall-kationer (f.eks. kalsium og magnesium), ammonium eller vannløselige aminaddisjonssalter, så som N-metylglukamin-(meglumine) og lavere alkanolammonium og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel
hvor Q er -(CR<25>R<26>)t eller C=0;
t er et heltall fra null til tre;
R<1> er
er hydrogen eller Ci-Cioalkyl; og
R<25> og R<26> er hydrogen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter alle stereoisomerer og alle optiske isomerer med formel I (f.eks. R- og S-enantiomerer) og deres racemiske og diastereomere blandinger.
Om intet annet er angitt, kan de her omtalte alkyl- og alkenylgruppene, samt alkyl-deler eller andre grupper omtalt her (f.eks. alkoksy) være rettkjedede eller forgrenede og de kan være cykliske (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl) eller rettkjedede eller forgrenede og inneholde cykliske deler. Om intet annet er angitt innbefatter halogen, fluor, klor, brom og jod.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra hypertensjon, depresjon, generalisert angst, fobier, posttraumatisk stressyndrom, asosial personlighetsforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, fedme, kjemikalie-avhengighet, cluster-hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, panikklidelse, hukommelsessvikt, Parkinsons sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasmer, forstyrrelser i gastrointestinaltrakten og kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv ved behandling eller forebyggelse av en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er videre beskrevet farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av forstyrrelser, hvis behandling eller forebyggelse lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv ved behandling eller forebyggelse av en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra hypertensjon, depresjon, generalisert angst, fobier, posttraurnatisk stressyndrom, asosial personlighetsforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, fedme, kjemikalieavhengighet, cluster-hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, panikklidelse, hukommelsessvikt, Parkinsons sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasmer, for-styrrelser i gastrointestinaltrakten og kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller -agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er videre beskrevet farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av forstyrrelser, hvis behandling eller forebyggelse lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller -agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand hvis behandling eller forebyggelse lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter: a) en farmasøytisk akseptabel bærer;
b) en forbindelse ifølge krav 1; og
c) en 5-HT re-opptaksinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvor mengdene av hvert virkestoff er valgt slik at kombinasjonen effektivt behandler
eller forebygger en slik tilstand.
Uttrykket "forbedret serotonerg nevrotransmisjon" refererer i denne sammenheng til en økning eller forbedring av den nevrale prosess som bevirker at serotonin etter eksitasjon, frigjøres fra en presynaptisk celle og krysser synapsen for å stimulere eller inhibere den postsynaptiske celle.
Uttrykket "kjemikalieavhengighet" betyr i denne sammenheng et unormalt behov for, eller ønske om, eller en tilvenning til, et medikament. Slike medikamenter administreres i alminnelighet til vedkommende gjennom én av en rekke administrasjonsmåter, inklusivt peroralt, parenteralt, nasalt eller gjennom inhalasjon. Eksempler på kjemisk avhengighet som lar seg behandle etter fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, er avhengighet av alkohol, nikotin, kokain, heroin, fenobarbital og benzodiazepiner (f.eks. valium (varemerke)). "Behandling av kjemikalieavhengighet" betyr i denne sammenheng at denne type avhengighet reduseres eller lettes.
Sertraline, (1 S-cis)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-1 -naftalenamin, som det her er tale om, har den kjemiske formel C17H17NCI2 og følgende strukturformel
Syntesen av forbindelsen er beskrevet i US-patent 4.536.518, overdratt til Pfizer Inc. Sertraline-hydroklorid er anvendelig som et antidepressivt og anorektisk middel, og kan også benyttes ved behandling av depresjon, kjemikalieavhengighet, angst-tvangsforestillinger, fobier, panikklidelse, posttraumatisk stressforstyrrelse og prematur ejakulasjon.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelser med formel I som angitt ovenfor kan fremstilles i henhold til de etter-følgende reaksjonsskjemaer og tilhørende diskusjon.
Ifølge Reaksjonsskjema 1 kan forbindelser med formel I fremstilles ved alkylering av et mellomprodukt med formel VI, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Y er en utgående gruppe så som klor, brom, jod, -OSO2PI1, -OSC^PhCHa, -OSO2CH3,
-OSO2CF3 (trifluormetansulfonyloksy) eller OH.
Alkyleringsreaksjonen kan foretas i nærvær av en base som trietylamin, natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat, natrium- eller kaliumhydrid eller 4-dimetylaminopyridin. Et passende løsningsmiddel for reaksjonen kan velges fra aprotiske løsningsmidler, så som dietyleter, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan, kloroform (CHCI3), diklormetan (CH2CI2), N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, benzen, toluen eller xylener. Reaksjonen kan foretas ved en temperatur på mellom ca. 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel (f.eks. ca. 100°C for DMF) og ved et trykk på ca. én til ca. tre atmosfærer.
Fortrinnsvis foretas reaksjonen i N,N-dimetylformamid med natriumhydrid som base ved en temperatur på ca. 25-100°C og 1 atm. trykk.
Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles fra forbindelser med formel VI ifølge Mitsunobu-reaksjonen. Ifølge denne metode omsettes forbindelser med formel VI med alkoholer, for eksempel 2-pyrazinmetanol eller 4-pyrazolmetanol, i nærvær av trifenylfosfin og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat. Mitsunobu-reaksjoner er kjent på området, for eksempel som beskrevet i Synthesis, 1981, 1.
Ifølge fremgangsmåtene i Reaksjonsskjema 2 kan forbindelser med formel VI fremstilles fra forbindelser med formel VIII. Forbindelser med formel VI kan deretter omdannes til forbindelser med formel I etter fremgangsmåtene i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelser med formel VIII kan omdannes til et triflat (CF3SO3) med formel VII, hvor L er CF3SO3-, ved omsetning med en aktivert form av trifluormetansulfonsyre, for eksempel trifluormetansulfonsyreanhydrid, -syreklorid eller N-fenyltrifluormetansulfonimid, fortrinnsvis trifluormetansulfonsyreanhydrid. Reaksjonen utføres i alminnelighet i nærvær av en base, for eksempel trietylamin eller diisopropyletylamin, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller metylenklorid, ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 25°C, fortrinnsvis lavere enn ca. 0°C. Denne fremgangsmåten er kjent på området, som vist for eksempel i J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 5478.
Forbindelsen med formel VII kan deretter omdannes til en forbindelse med formel VII hvor L er en ester med formel -CO2R, hvor R er (C)-C6)alkyl eller benzyl, ved omsetning med karbonmonooksyd i nærvær av en palladiumkatalysator i en alkohol som f.eks. metanol, som løsningsmiddel. Katalysatoren kan velges fra de som er typiske for den såkalte Heck-reaksjonen (for eksempel palladiumacetat, palladiumklorid, bis(acetonitril)palladiumklorid). Reaksjonen utføres uten løsningsmiddel eller i en alkohol så som metanol, etanol, isopropanol, butanol eller benzylalkohol. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved 20°C til 100°C, fortrinnsvis 60°C til 100°C. Detaljene angående reaksjoner av denne type er grundig beskrevet i litteraturen (Organic Reactions 1982,27, 345).
Esteren med formel VII hvor L er -CO2R, kan deretter reduseres med en katalysator for å danne en hydroksymetylforbindelse med formel VI, hvor t er én og R25 og R26 er hydrogen. Reduksjonen av en estergruppe til en hydroksymetylgruppe er velkjent for fagmannen. Fortrinnsvis reduseres esteren ved bruk av et boran-tetrahydrofurankompleks i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF).
Alkoholen med formel VI hvor t er én, kan omdannes til andre alkoholer med formel VI etter fremgangsmåter som er velkjent for fagmannen. Nærmere bestemt kan alkoholen med formel VI hvor t er én, omdannes til en forbindelse med formel VI hvor t er to, ved omsetning av alkoholen med en aktiverende gruppe så som metansulfonylklorid i trietylamin (TEA) i et inert løsningsmiddel så som metylenklorid (CH2CI2), for å frembringe en aktivert utgående gruppe hvor alkoholen er erstattet med CH3SO3-, hvorpå den aktiverte utgående gruppe behandles med et nukleofil så som natrium- eller kaliumcyanid i et løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, for å danne et cyano-mellomprodukt med formel
Cyanogruppen kan deretter hydrolyseres under sure betingelser, for å danne en karboksylsyre. Syren kan så omdannes til en ester etter fremgangsmåter kjent for fagmannen. Syren kan for eksempel omsettes med en alkohol med formel ROH, hvor R er som definert ovenfor, i nærvær av en sur katalysator, for å danne en ester. Esteren kan reduseres til forbindelsen med formel VI hvor t er to, på lignende måte som ved reduksjon av esteren til forbindelsen med formel VI, hvor t er én.
Ifølge fremgangsmåtene i Reaksjonsskjema 3, fremstilles forbindelser med formel VIII hvor R<1> er piperazin, ved omsetning av et a-tetralon med formel IX, med et egnet piperazin med formel X, for å danne et enamin med formel XI, som deretter oksyderes til forbindelsen med formel VIII.
Enaminene med formel XI fremstilles i alminnelighet ved omsetning av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X i nærvær av en sur katalysator, som for eksempel p-toluensulfonsyre eller titantetraklorid. Om ønskes kan vannet som dannes som biprodukt ved reaksjonen, effektivt fjernes fra reaksjonen ved bruk av et tørkemiddel som molekylsikt eller kalsiumsulfat, eller ved azeotropisk fjerning under bruk av en Dean-Stark-felle med et tilbakeløpskokende løsningsmiddel. Reaksjonen foretas i alminnelighet i et reaksjons-inert løsningsmiddel så som benzen, toluen, tetrahydrofuran eller metylenklorid, ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 150°C. Når titantetraklorid benyttes som sur katalysator, er den foretrukne temperatur for reaksjonen ca. -78°C til ca. 25°C. Når vannet fjernes azeotropisk, er den foretrukne reaksjonstemperatur kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
a-tetraloner med formel IX er i alminnelighet kjent fra litteraturen, eller de kan lett
fremstilles av fagmannen. En typisk fremstilling er den beskrevet for 7-hydroksy-a-tetralon.
( Tetrahedron Lett.. 1981, 22, 603). Andre a-tetraloner med formel IX kan lett fremstilles ved bruk av alkylering, acylering og metallorganiske reaksjoner som er beskrevet her og i vanlige syntese-oppslagsverk, for eksempel Organic Svnthesis. Wile<y>, New York. Piperaziner med formel X er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter kjente metoder.
Enaminene med formel XI kan omdannes til forbindelser med formel VIII ved hjelp av en oksydativ prosess. Reaksjonen kan utføres ved bruk av en rekke kjente metoder. Blant akseptable oksydasjonsmidler er edelmetall-katalysatorer så som palladium eller platina på aktivkull, om ønskes, kloranil, og svovel. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet palladium på aktivkull. Reaksjonene kan utføres i et reaksjons-inert løsningsmiddel, som for eksempel toluen, xylen, tetrahydrofuran, metylenklorid, fortrinnsvis toluen eller xylen, selv om et løsningsmiddel ikke alltid er nødvendig, spesielt for oksydasjoner utført med elementært svovel. Det foretrukne løsningsmiddel er toluen. Oksydasjonsreaksjonene foregår i alminnelighet ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 250°C. Foretrukne temperaturer for oksydasjonen avhenger av det spesielle oksydasjonsmiddel som benyttes og skjer ved ca. 60°C til ca. 150°C for oksydasjon med edelmetall-katalysator, ca. 150°C til ca. 250°C for oksydasjon med svovel og ca. 0°C til ca. 100°C for oksydasjoner med kloranil.
Forbindelsene med formel VIII hvor R<1> er en gruppe med formel III, IV eller V (f.eks. tetrahydropyridin, piperidin eller azacykloalkylmetyl) kan fremstilles fra 8-brom-p-tetralon ifølge fremgangsmåtene i US-patent 4.897.405 eller etter metoder beskrevet i Reaksjonsskjema 4.
Ifølge Reaksjonsskjema 4 oksyderes (dehydrogeneres) et 8-brom-P-tetralon med formel XIX for å danne et 7-hydroksy-l-brom-naftalen med formel XVIII ved bruk av et oksydasjonsmiddel, som for eksempel elementært svovel som beskrevet ovenfor for oksydasjonen av enaminet med formel XI i Reaksjonsskjema 3. En passende beskyttelses-gruppe benyttes deretter for å beskytte hydroksylgruppen for å danne en forbindelse med formel XIV. Dannelse og seleksjon av den passende beskyttende gruppe er velkjent for fagmannen (f.eks. Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. 2.utg., Wiley, New York, 1991). Fortrinnsvis er den hydroksy-beskyttende gruppe t-butyl-dimetylsilyl-gruppen.
Etter at hydroksygruppen er beskyttet, behandles brom-naftalenet med formel XIV med et vinylstannan med formel i nærvær av en katalysator, fortrinnsvis tetrakis(trifenylfosfin)palladium ((Ph3P)4Pd) eller Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3), en katalysator uten ligand ( Tet. Letters, 34, 4243 (1991)) enten alene eller med en tilsatt fosfin- eller arsin-ligand (JACS, U3, 9585
(1991)) etter en Stille-reaksjon, for å danne en forbindelse med formel XIII, hvor R<1> er Illb, IVb eller Vb.
Fremgangsmåtene og betingelsene for å utføre denne reaksjonen er velkjent på området, for eksempel som beskrevet i Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508 (1986). En variasjon av denne reaksjonen hvor det benyttes et triflat, er også kjent for eksempel fra J. Amer. Chem. Soc, 109, 5478 (1987). En ytterligere variasjon av denne type prosess som benytter et alkyl- eller arylhalogenid i nærvær av karbonmonooksyd-gass og en palladium-atalysator, er også kjent for eksempel fra J. Amer. Chem. Soc. 110, 1557 (1988).
Den hydroksy-beskyttende gruppe med formel XIII kan deretter fjernes for å danne en forbindelse med formel VIII. Valg av passende reagenser og betingelser for å fjerne den beskyttende gruppe ligger innenfor fagmannens område (f.eks. Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. 2.utg. Wiley, New York, 1991).
l-brom-7-hydroksy-beskyttede naftalenforbindelser med formel XIV fra Reaksjonsskjema 4 kan behandles med alkyllitiumreagenser, så som butyllitium, sek-butyllitium eller tert-butyllitium, fortrinnsvis butyllitium, i et inert løsningsmiddel, som vist nedenfor.
Egnede løsningsmidler innbefatter for eksempel eter eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturene ligger i området fra ca. -110°C til ca. 0°C. De således dannede intermediære litiumanioner kan deretter ytterligere omsettes med et passende elektrofil, hvis valg avhenger av substituentene i R<1-> og R<2->stillingene. Egnede elektrofiler for fremstilling av hydroksy-beskyttede forbindelser med formel XIII, innbefatter for eksempel karbonylderivater eller alkyleringsmidler så som l-BOC-4-piperidon, 1-BOC-prolinal eller 1-FMOC-2-klormetylpyrrolidin. BOC refererer seg som kjent til butoksykarbonyl, FMOC refererer seg som kjent til trifluormetoksykarbonyl.
Etter funksjonalisering av bromsubstituenten, kan den hydroksyl-beskyttende gruppe fjernes ved bruk av velkjente fremgangsmåter, for å danne forbindelser med formel VIII, hvor R<1> er tetrahydropyridin, piperidin eller azacykloalkylmetyl.
Den frie hydroksylgruppe kan deretter derivatiseres for å danne forbindelser med formel VI som beskrevet i Reaksjonsskjema 2.
Forbindelser med formel VIII kan også fremstilles ifølge fremgangsmåtene i Reaksjonsskjema 5, ved kondensasjon av en beskyttet eller ubeskyttet hydroksyforbindelse med formel XXI, med en forbindelse med formel
LG er en Sn2 utgående gruppe så som klor, brom, jod, -OS02Ph, -OS02PhCH3, -OS02CH3, -OSO2CF3, for å danne en hydroksy-beskyttet forbindelse med formel XX. Reaksjonen foretas i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Den foretrukne utgående gruppe er jod og fremstilles in situ fra klorderivatet ved bruk av støkiometriske mengder natrium- eller kaliumjodid i reaksjonsblandingen. Egnede løsningsmidler innbefatter (Ci til C^alkoholer, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, acetonitril og aceton. Acetonitril er det foretrukne løsningsmiddel. Egnede baser innbefatter natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trietylamin, natrium- eller kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og natrium-eller kaliumhydrogenkarbonat. Natriumhydrogenkarbonat er den foretrukne base. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på ca. 50°C til ca. 154°C, fortrinnsvis ved ca. 70-90°C.
Den hydroksy-beskyttede forbindelse med formel XX kan avbeskyttes ifølge velkjente metoder for å danne en forbindelse med formel VIII (f.eks.Greene and Wuts, Protective Grou<p>s in Organic Svnthesis. 2.utg. Wiley, New York, 1991). Forbindelser med formel VIII kan omdannes til forbindelser med formel I ifølge fremgangsmåtene i Reaksjonsskjema 1 og 2.
Om intet annet er angitt, er trykket under ovennevnte reaksjoner ikke avgjørende. I alminnelighet vil reaksjonene bli foretatt ved et trykk på ca. én til ca. tre atm., fortrinnsvis ved normaltrykk (ca. 1 atm.).
Forbindelsene med formel I som er av basisk natur, er i stand til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det ofte ønskelig først å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte tilbake til den frie base ved behandling med et alkalisk reagens, og deretter omdanne den frie base til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt. Syreaddisjons-saltene av de basiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan lett fremstilles ved å behandle den basiske forbindelse med en tilnærmet ekvivalent mengde av den valgte mineral- eller organiske syre, i et vandig løsningsmiddel eller i et passende organisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol. Etter forsiktig inndampning av løsnings-midlet, oppnås det ønskede faste salt.
Syrene som benyttes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er slike som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, som f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat eller bisulfat, fosfat eller surt fosfat, acetat, laktat, citrat eller surt citrat, tartrat eller bitartrat, succinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat og pamoat [dvs. l,r-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)]-salter.
Forbindelser med formel I som også har sur natur, f.eks. hvor R2 inneholder et karboksylat, er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter og særlig natrium- og kaliumsaltene. Disse saltene fremstilles alle etter konvensjonelle teknikker. De kjemiske basene som benyttes som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesaltene ifølge oppfinnelsen, er slike som danner ugiftige basesalter med de her beskrevne sure forbindelser med formel I. Disse ugiftige basesalter innbefatter de som er avledet fra farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium og magnesium, etc. Saltene kan lett fremstilles ved behandling av de tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende det ønskede farmakologisk akseptable kation, med påfølgende inndampning av den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også fremstilles ved å blande lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og det ønskede alkalimetallalkoksyd, og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller benyttes fortrinnsvis støkiometriske mengder reagenser for å sikre fullstendig omsetning og maksimale produktutbytter.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter (i det følgende også omtalt som "virkestoffene") er anvendelige psykoterapeutika og potente serotonin-(5-HTi)- agonister og -antagonister og kan benyttes ved behandling av hypertensjon, depresjon, generalisert angst, fobier (f.eks. agorafobi, sosiofobi og enkle fobier), posttraumatisk stressyndrom, asosial personlighetsforstyrrelse, seksuell dysfunksjon (prematur ejakulasjon), spiseforstyrrelser (f.eks. anorexia nervosa og bulimia nervosa), fedme, kjemikalie-avhengighet (f.eks. henfall til alkohol, kokain, heroin, fenobarbital, nikotin og benzodiazepiner), cluster-hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, panikklidelse, hukommelsessvikt (f.eks. demens, amnestiske forstyrrelser og alders-assosiert hukommelsessvikt), Parkinsons sykdommer (f.eks. demens ved Parkinsons sykdom, nevroleptisk indusert parkinsonisme og tardive dyskinesier), endokrine forstyrrelser (f.eks. hyperprolaktinemi), vasospasmer (særlig i den cerebrale vaskulatur), forstyrrelser i gastrointestinaltrakten (hvor det inngår endringer i motilitet og sekresjon) og kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser. Disse forbindelsene er også anvendelige som vasodilaterende midler.
Affiniteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for de forskjellige serotonin-1-reseptorer er bestemt ved bruk av standard radioligand-bindingsbestemmelser, som beskrevet i litteraturen. 5-HTiA-affiniteten kan måles ved bruk av fremgangsmåten til Hoyer et al., ( Brain Res., 1986, 376, 85). 5-HTic-affiniteten kan måles ved bruk av fremgangsmåten til Pazos & al. ( Eur. J. Pharmacol., 1985, 106, 539). 5-HTiD-affiniteten kan måles etter Heuring and Peroutka ( J. Neurosci. 1987, 7, 894).
In vitro aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på 5-HTid-bindingssetet, kan bestemmes etter følgende fremgangsmåte. Bovint "caudate" vev kan homogeniseres og suspenderes i 20 volumer av en buffer inneholdende 50 mM TRIShydro-klorid (tris[hydroksymetyl]aminometan-hydroklorid) ved pH på 7,7. Homogenatet kan deretter sentrifugeres ved 45.000G i 10 minutter. Supernatanten kan deretter kasseres og den resulterende pellet resuspenderes i ca. 20 volumer 50 mM TRIS-hydroklorid (HC1) buffer ved pH 7,7. Denne suspensjonen kan deretter preinkuberes i 15 minutter ved 37°C, hvoretter suspensjonen på nytt kan sentrifigeres ved 45.000G i 10 minutter og supernatanten kasseres. Den resulterende pellet (ca. 1 g) kan resuspenderes i 150 mL buffer av 15 mM TRIS-hydroklorid (HC1) inneholdende 0,01% askorbinsyre med en endelig pH på 7,7 og som også inneholder 10 uM pargyline og 4 mM kalsiumklorid (CaCl2). Suspensjonen bør holdes på is i minst 30 minutter før bruk.
Inhibitoren, kontroll eller bærer kan deretter inkuberes etter følgende fremgangsmåte. Til 50 uL av en 20%dimetylsulfoksyd (DMSO)/80% løsning i destillert vann tilsettes 200uL tritiert 5-hydroksytiyptamin (2 nM) i en 50 mM TRIS-hydroklorid-buffer inneholdende 0,01% askorbinsyre med pH 7,7 som inneholder 10 uM pargyline og 4 uM kalsiumklorid pluss 100 nM 8-hydroksy-DPAT (dipropylaminotetralin) og 100 nM mesulergine. Denne blandingen tilsettes deretter 750 jiL bovint "caudate" vev og den resulterende suspensjon vibreres for å gi en homogen suspensjon. Suspensjonen kan deretter inkuberes i en ristevannbad i 30 minutter ved 25°C. Etter fullført inkubering kan suspensjonen filtreres under bruk av glassfiberfiltere (f.eks. Whatman GF/B-filter™). Pelleten kan deretter vaskes tre ganger med 4 mL buffer av 50 mM TRIS-hydroklorid med pH 7.7. Pelleten anbringes deretter i et scintillasjonsglass med 5 mL scintillasjonsvæske (Aquasol 2,™) og får stå over natten. Den prosentuelle inhibering kan beregnes for hver dose av forbindelsen. En ICso-verdi kan deretter beregnes fra de prosentuelle inhiberingsverdiene.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for 5-HTiA-binding kan bestemmes i henhold til følgende fremgangsmåter. Cortexvev fra rottehjerne kan homogeniseres og deles i prøver på 1 g og fortynnes med 10 volumer 0,32 M sukroseløsning.
Suspensjonen kan deretter sentrifugeres ved 900 G i 10 minutter og supernatanten fraskilles og sentrifugeres på nytt ved 70,000 G i 15 minutter. Supernatanten kan kasseres og pelleten resuspenderes i 10 volumer 15 mM TRIS-hydroklorid med pH 7,5. Suspensjonen inkuberes i 15 minutter ved 37°C. Etter fullført preinkubering sentrifugeres suspensjonen ved 70.000 G i
15 minutter, hvorpå supernatanten kasseres. Den resulterende vevspellet kan resuspenderes i en buffer av 50 mM TRIS-hydroklorid med pH 7,7 inneholdende 4 mM kalsiumklorid og
0,01% askorbinsyre. Vevet bør oppbevares ved -70°C inntil bruk. Vevet kan opptines umiddelbart før bruk, fortynnes med 10 um pargyline og holdes på is.
Vevet kan deretter inkuberes etter den følgende fremgangsmåte. 50 mikroliter kontroll, inhibitor eller bærer (1% DMSO sluttkonsentrasjon), kan fremstilles i ulike doser. Denne løsningen tilsettes 200 uL tritiert DPAT i en konsentrasjon på 1,5 nM i en buffer inneholdende 50 mM TRIS-hydroklorid med pH 7,7 inneholdende 4 mM kalsiumklorid, 0,01% askorbinsyre og pargyline. Denne løsningen kan deretter tilsettes 750 uL vev og den resulterende suspensjon vibreres for å gi homogenitet. Suspensjonen kan deretter inkuberes i et riste/vannbad i 30 minutter ved 37°C. Løsningen kan deretter filtreres, vaskes to ganger med 4 mL 10 mM TRIS-hydroklorid med pH 7,5 inneholdende 154 mM natriumklorid. Den prosentuelle inhibering kan beregnes for hver dose av forbindelsen, kontroll eller bærere. En ICso-verdi beregnes fra de prosentuelle inhiberingsverdiene.
De forbindelser med formel I som er beskrevet i de etterfølgende eksempler, ble undersøkt på 5-HTia- og 5-HTiD-affinitet ved å benytte de ovennevnte metoder. Alle under-søkte forbindelsene hadde ICso-verdier på mindre erm 0,60 uM.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan undersøkes på in vivo antagonistaktivitet overfor 5-HTiD-agonistindusert hypotermi i marsvin etter følgende fremgangsmåte.
Hartley marsvin-hanner fra Charles River, med en vekt på 250-275 g ved ankomst og 300-600 g ved testing, ble benyttet som forsøksdyr. Marsvinene ble holdt i bur under vanlige laboratoriebetingelser med en daglig belysning fra kl. 7 til 19 i minst 7 dager før under-søkelsen. For og vann var tilgjengelig ad libitum inntil tidspunktet for testingen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres som løsninger i et volum på
1 mL/kg. Bæremidlet velges på basis av forbindelsens løselighet. Testforbindelsen administreres peroralt (p.o.) 60 minutter før, subkutant (s.c.) 0 minutter før, 5-HTiD-agonisten, som administreres i en dose på 5,6 mg/kg, s.c. Før den første temperaturavlesning anbringes hvert marsvin i en gjennomsiktig skoeske av plast som inneholder trefliser og har et metallgitter-gulv, hvor det får akklimatisere seg til omgivelsene i 30 minutter. Dyrene returneres deretter til den samme skoeske etter hver temperaturavlesning. Før hver temperatur-måling holdes dyret godt fast med én hånd i 30 sekunder. Et digitaltermometer med probe for små dyr benyttes for temperaturmålingene. Denne probe er laget av semifleksibel nylon med en epoksyspiss. Temperaturproben føres 6 cm inn i rektum og holdes der i 30 sekunder eller inntil det oppnås en stabil avlesning, hvorpå temperaturene noteres.
Ved p.o. screeningsforsøk foretas en "premedikamentell" basistemperaturavlesning ved -90 minutter. Testforbindelsen gis ved -60 minutter og det foretas en ytterligere 30 minutters avlesning. 5-HTio-agonisten administreres deretter ved 0 minutter og temperaturen tas 30, 60, 120 og 240 minutter senere.
I de subkutane screeningsforsøk foretas en premedikamentell basislinje-avlesning av temperaturen ved -30 minutter. Testforbindelsen og 5-HTiD-agonistene gis samtidig og temperaturene tas 30, 60, 120 og 240 minutter senere.
Dataene analyseres med toveis-variansanalyse for gjentatte målinger i henhold til Newman-Keuls post hoc analyse.
US-patent 4.536.518 beskriver synteser, farmasøytiske blandinger og anvendelsen av sertraline for depresjon og inkorporeres herved med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse. Sertraline-hydroklorid har den kjemiske formel C17H17NCI2 og følgende strukturformel:
Syntesen av forbindelsen er beskrevet i US-patent 4.536.518, overdratt til Pfizer Inc. Sertraline-hydroklorid er anvendelig som et antidepressivt eller anorektisk middel og er også egnet ved behandling av depresjon, kjemikalieavhengighet, angstrelaterte forstyrrelser og prematur ejakulasjon. US-patent 4.536.518 inkorporeres herved med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse.
Forbindelsen med formel I kan med fordel benyttes sammen med én eller flere andre terapeutiske midler, for eksempel ulike antidepressive midler, så som tricykliske anti-depressiva (f.eks. amitripyline, dothiepin, doxepin, trimipramine, butripyline, clomipramine, despramine, imipramine, iprindole, lofepramine, nortriptyline eller protriptyline), mono-aminoksydase-inhibitorer (f.eks. isocarboxazid, phenelzine eller tranylcyclopramine) eller 5-HT-reopptaksinhibitorer (f.eks. fluvoxamine, sertraline, fluoxetine eller paroxetine), og/eller antiparkinsonmidler som dopaminerge antiparkinsonmidler (f.eks. levodopa, fortrinnsvis i kombinasjon med en perifer dekarboksylaseinhibitor, f.eks. benzerazide eller karbidopa, eller med en dopaminagonist (f.eks. bromocriptine, lysuride eller pergolide). Det er også under-forstått at foreliggende oppfinnelse dekker anvendelsen av en forbindelse med den generelle formel (I), eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med én eller flere andre terapeutiske midler.
5-HT-reopptaksinhibitorer, fortrinnsvis sertraline, oppviser positiv virkning mot depresjon; kjemikalieavhengighet; angstforstyrrelser, inklusivt panikklidelse, generalisert angst, agorafobi, enkle fobier, sosiofobi og post-traumatiske stressforstyrrelser; tvangsforestillinger; asosial pesonlighetsforstyrrelse og prematur ejakulering i pattedyr, inklusivt mennesket, delvis som følge av deres evne til å blokkere det synaptosomale serotoninopptak.
Fortrinnsvis benyttes forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable saltene derav, i kombinasjon med en 5-HT-reopptaksinhibitor (f.eks. fluvoxamine, sertraline, fluoxetine eller paroxetine), fortrinnsvis sertraline, eller et f armasøytisk akseptabelt salt eller polymorf derav (kombinasjonen av en forbindelse med formel I med en 5-HT-reopptaksinhibitor omtales her kollektivt som "virkestoffkombinasjon") er anvendelige psykoterapeutika og kan benyttes ved behandling eller forebyggelse av forstyrrelser som lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon (f.eks. hypertensjon, depresjon, generalisert angst, fobier, posttraumatisk stressyndrom, asosial personlighetsforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, fedme, kjemikalieavhengighet, cluster-hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, panikklidelse, hukommelsessvikt (f.eks. demens, amnestiske forstyrrelser og alders-assosiert hukommelsessvikt), Parkinsons sykdommer (f.eks. demens ved Parkinsons sykdom, nevroleptisk indusert parkinsonisme og tardive dyskinesier), endokrine forstyrrelser (f.eks. hyperprolaktinemi), vasospasmer (særlig i den cerebrale vaskulatur), forstyrrelser i gastrointestinaltrakten (hvor det inngår endringer i motilitet og sekresjon) og kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser.
Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan evalueres som antimigrenemidler ved å teste i hvilken grad de etterligner sumatriptan med hensyn til kontraksjon av en strimmel av isolert vena saphena fra hund [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Denne effekt kan blokkeres av methiothepin som er en kjent serotoninantagonist. Sumatriptan er som kjent anvendelig ved behandling av migrene og fører til en selektiv økning i karotidvaskulær motstand i anestetisert hund. Det farmakologiske grunnlag for effekten av sumatriptan er diskutert i W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol.. 96, 83 (1989).
Serotonin-5-HTi-agonistaktiviteten kan bestemmes ved hjelp av in vitro reseptor-bindingsbestemmelsen beskrevet for 5-HTiA-reseptoren, ved å benytte cortex fra rotte som reseptorkilde og [<3>H]-8-OH-DPAT som radioligand [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., 118, 13
(1985)] og som beskrevet for 5-HTio-reseptoren, ved anvendelse av "bovine caudate" som reseptorkilden og [<3>H]-serotonin som radioliganden [R.E. Heming & S.J. Peroutka, L Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Av de aktive forbindelsene som ble undersøkt, oppviste alle en IC5o-verdi i hvert forsøk på 250 nM eller mindre.
Virkningen av virkestoffkombinasjonen som antidepressivum og beslektede farmakologiske egenskaper, kan bestemmes etter de nedenfor angitte metoder (l)-(4) som er beskrevet i Koe, B. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226, (3), 686-700 (1983). Nærmere bestemt kan aktiviteten bestemmes ved å studere (1) deres evne til å påvirke de anstrengelser som mus foretar for å unnslippe fra en flytetank (Porsolt "mouse behavior despair" test, (2) deres evne til å potensiere 5-hydroksytryptofan-induserte adferds-symptomer i mus in vivo (3) deres evne til å antagonisere den serotonin-forbrukende virkning av p-kloramfetamin-hydroklorid i rottehjerne in vivo og (4) deres evne til å blokkere opptaket av serotonin, norepinefrin og dopamin i synaptosomale hjerneceller hos rotter in vitro. Virkestoff-kombinasjonens evne til å motvirke reserpinhypotermi i mus in vivo, kan bestemmes etter de metoder som er beskrevet i US-patent 4.029.731.
Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres på konvensjonell måte ved å benytte én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan således formuleres for peroral, buccal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøst, intra-muskulært eller subkutant) eller rektal administrering eller i en form som e r egnet for administrering ved inhalasjon eller innblåsning.
For peroral administrering kan den farmasøytiske blandingen for eksempel ha form av
tabletter eller kapsler, fremstillet på konvensjonell måte, med farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer, så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silisiumdioksyd); sprengningsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelsesglykollat) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes ved hjelp av velkjente metoder. Flytende preparater for peroral administrering kan for eksempel ha form av løsninger, siruper eller suspensjoner, eller tilberedes som et tørt produkt for opptak i vann eller annet egnet bære-middel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenerte spisefett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere av etylalkohol) samt konserverings-midler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For buccal administrering kan blandingene ha form av tabletter eller pastiller som er formulert på konvensjonell måte.
Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inklusivt bruk av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan tilberedes i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i hetteglass med tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbaserte bærere, som dessuten kan inneholde formuleringsmidler som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt, kan virkestoffet være i pulverform for rekonstitusjon med en egnet bærer, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i rektalt anvendelige blandinger, så som suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriegrunnlag, som f.eks. kakaosmør eller andre glycerider.
For intranasal administrering eller inhalasjonsadministrering, avgis virkestoffene ifølge oppfinnelsen lett i form av en løsning eller suspensjon fra en spraybeholder som klemmes eller pumpes av pasienten, eller som en aerosolspray fra en trykkbeholder eller nebulisator, under bruk av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetra-fluoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Når det gjelder aerosol under trykk, kan doseringsenheten bestemmes ved at beholderen forsynes med en ventil som avgir en avmålt mengde. Trykkbeholderen eller nebulisatoren kan inneholde en løsning eller suspensjon av virkestoffet. Kapsler og patroner (for eksempel fremstillet av gelatin) for bruk i en inhalator eller insufflator, kan inneholde en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og et egnet pulvergrunnlag som laktose eller stivelse.
En foreslått dose virkestoff ifølge oppfinnelsen for peroral, parenteral eller buccal administrering, for en voksen gjennomsnittperson for behandling av tilstander omtalt ovenfor (f.eks. migrene) er 0,1 til 200 mg virkestoff per enhetsdose, som kan administreres for eksempel 1 til 4 ganger per dag.
Aerosolformuleringer for behandlingen av de ovenfor omtalte tilstander (f.eks. migrene) til en voksen gjennomsnittsperson ordnes fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller drag aerosol inneholder 20 ug til 1000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale døgndose av aerosol vil ligge i området 100 \ xg til 10 mg. Administreringen kan foretas flere ganger per dag, for eksempel 2, 3,4 eller 8 ganger, hvorunder det for eksempel gis 1,2 eller 3 doser hver gang.
I forbindelse med anvendelsen av et virkestoff ifølge oppfinnelsen med en 5-HT-reopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertraline, for behandling av individer som har en av ovennevnte tilstander, skal det bemerkes at disse forbindelsene kan administreres for seg eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, ved en hvilken som helst av de tidligere angitte administrasjonsmåler og slik at denne kan foretas både med enkle og gjentatte doser. Virkestoffkombinasjonen kan administreres i form av et stort utvalg av ulike doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, sugetabletter, pulvere, spray, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, miksturer, siruper og lignende. I slike bærere inngår faste fortynnningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ugiftige organiske løsningsmidler, etc. Dessuten kan slike perorael farmasøytiske formuleringer tilsettes passende søtningsmidler og/eller aromastoffer ved hjelp av ulike midler av den type som vanligvis benyttes for slike formål. I alminnelighet inngår forbindelser med formel (I) i slike doseringsformer i konsentrasjoner som varierer fra ca. 0,5 til ca. 90% av blandingens totalvekt, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede enhetsdose, og en 5-HT-reopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertraline, som i slike doseringsformer forekommer i konsentrasjoner fra ca. 0,5% til ca. 90% av blandingens totalvekt, dvs. i mengder som e r tilstrekkelige til å gi den ønskede enhetsdose. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan ha ulike polymorfe former, dvs. ulike krystallformer.
En foreslått døgndose av et virkestoff ifølge oppfinnelsen i kombinasjons-formuleringen (en formulering som inneholder et virkestoff ifølge oppfinnelsen og en 5-HT-reopptaksinhibitor) for peroral, parenteral, rektal eller buccal administrering til en voksen gjennomsnittsperson for behandling av de ovenfor omtalte tilstander, utgjør fra ca.0,01 mg til ca. 2000 mg, fortrinnsvis fra ca.0,1 mg til ca. 200 mg av virkestoffet med formel I per enhetsdose som for eksempel kan administreres 1 til 4 ganger per dag.
En foretrukket døgndose av en 5-HT-reopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertraline, i kombinasj omformuleringen for peroral, parenteral eller buccal administrering til en voksen gjennomsnittsperson, for behandling av de ovenfor omtalte tilstander, utgjør fra ca. 0,1 mg til ca. 2000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 200 mg, av 5-HT-reopptaksinhibitoren per enhetsdose, som for eksempel vil kunne administreres 1 til 4 ganger per dag.
Et foretrukket doseforhold mellom sertraline og et virkestoff ifølge oppfinnelsen i kombinasjonsformuleringer for peroral, parenteral eller buccal administrering til en voksen gjennomsnittsperson for behandling av de ovenfor omtalte tilstander, utgjør fra ca. 0,00005 til ca. 20.000, fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 2000.
Aerosolkombinasjonsformuleringer for behandling av ovennevnte tilstander, innrettes fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller drag aerosol inneholder fra ca. 0,01 |ig til ca. 1000 ug av virkestoffet ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis fra ca. 1 (ag til ca. 10 mg av en slik forbindelse. Administrering kan foretas flere ganger per dag, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, hvorunder det for eksempel gis 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Aerosolformuleringer for behandling av de ovenfor omtalte tilstander hos en voksen gjennomsnittsperson, ordnes fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller drag av aerosol inneholder fra ca. 0,1 mg tilca. 2000 mg av en 5-HT-reopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertraline, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 200 mg sertraline. Administreringen kan skje flere ganger per dag, for eksempel 2, 3,4 eller 8 ganger, hvorunder det for eksempel gis 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Som nevnt tidligere, tilpasses en 5-HT-reopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertraline, i kombinasjon med forbindelser med formel I, lett til terapeutisk anvendelse som anti-depressiva. I alminnelighet administreres disse antidepressive blandingene som inneholder en 5-HT-reopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertraline, og en forbindelse med formel I, normalt i doser varierende fra ca. 0,01 mg til ca. 100 mg per kg legemsvekt per dag av 5-HT-reopptaksinhibitoren, fortrinnsvis sertraline, fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg per kg legemsvekt per dag; sammen med fra ca. 0,001 mg til ca. 100 mg per kg legemsvekt per dag av en forbindelse med formel I, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 10 mg per kg legemsvekt per dag av en forbindelse med I selv om det nødvendigvis vil måtte foretas variasjoner som avhenger av tilstanden til vedkommende som skal behandles og av den valgte administrasj onsmåte.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Smeltepunkter er ukorrigerte. NMR-data er angitt i parts per million (8) og er angitt i forhold til deuterium "lock" signalet fra løsningsmiddelprøven (deuteriokloro-form om intet annet er angitt). Spesifikk dreining ble målt ved romtemperatur under bruk av natrium-D-linjen (589 nm). Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. THF står for tetrahydrofuran, DMF står for N,N-dimetylformamid. Kromatografi refererer seg til kolonnekormatografi foretatt ved bruk av 32-63 um silikagel og utføres under nitrogentrykk (flash chromatography-betingelser). Romtemperatur står for 20-25°C. Alle ikke-vandige reaksjoner ble for lettvinthets skyld og for å maksimalisere utbyttet, foretatt under nitrogen-atmosfære. Konsentrering under redusert trykk innebærer bruk av en rotasjonsfordamper.
Eksempel 1
1 - metyl- 4-| 7-( 5- fenvl- f 1. 2. 4] oksadiazol- 3- ylmetoksy)- naftalen- l - vl]- piperazin- dihvdroklorid-dihydrat
Til en løsning av 80 mg (3,33 mmol) oljefritt natriumhydrid i 2,0 mL vannfritt N,N-dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt 400 mg (1,65 mmol) l-(7-hydroksynaftyl)-4-metylpiperazin i 4,0 mL DMF. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble en løsning av 380 mg (1,95 mmol) av reaktanten 5-klormetyl-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol i 2,0 mL DMF tilsatt og blandingen oppvarmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i ca. 50 mL H2O. Etter omrøring i 20 minutter ble produktet ekstrahert over i dietyleter, som ble vasket med H2O, tørket over MgSCv og inndampet til en rød olje. Kromatografi på silikagel under bruk av metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd/ metylenklorid (CH3OH:kons. NH40H:CH2C12 (2,5:0,5:97) ga den rene frie base som en lysegul olje. Oljen ble løst i etylacetat og behandlet med etylacetat mettet med hydrogen-kloridgass (HC1), som etter henstand i ca. 30 minutter, utfelte tittelproduktet som et farveløst faststoff, 311 mg (47%). Smp. 82°C.
'H-NMR (CDCI3, fri base) 5 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,2 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 7,7 (d, 1H).
Massespektrum (m/e, %); 401 (m<+1>, 100), 373(5), 272, 255, 243.
Analyse beregnet for C24H24N402-2HC1-2H20:
C, 56,58; H, 5,94; N, 11,00,
Funnet: C, 56,36; H, 6,21; N, 10,87.
Etter en tilsvarende metode som den i Eksempel 1, bortsett fra at reaktanten er forskjellig, ble de følgende forbindelser i Eksempel 2-40 fremstillet: Eksempel 2 1 - metvl- 4- f 7-( 1 - fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yloksy)- naftalen- l - yl]- piperazin- dihvdroklorid Smp. 219°C (dekomp.) 1 H-NMR (CDC13) 5 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 3H), 8,3 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 387 (M<+1>)
Analyse beregnet for C22H22N6O2HCI:
C, 57,52; H, 5,27; N, 18,29.
Funnet: C, 57,78; H, 5,72; N, 18,40.
Eksempel 3
1 - metyl- 4- { 7- [ 5 -( 3 - trifluormetvlfenyl)-|" 1, 2, 4] oksadiazol- 3 - ylmetoksy] - naftalen- 1 - yl I - piperazin- dihvdroklorid
Smp. 175°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,4 (s, 3H), 2,8 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (t, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). Massespektrum: m/e 387 (M<+1>).
Analyse beregnet for C25H23F3N402-2HC1-H20:
C, 53,67; H, 4,87; N, 10,02.
Funnet: C, 53,64; H, 5,27; N, 9,86.
Eksempel 4
l-{ 7-[ 5-( 3- metoksyfenyl)-[ l, 2, 4] oksadiazol- 3- ylmetoksy^ dihydroklorid- hydrat
Smp. 174°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 4,0 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H).
Massespektrum: m/e 432 (M<+2>).
Analyse beregnet for C25H26N403-2HC1-H20:
C, 57,58; H, 5,80; N, 10,75.
Funnet: C, 58,03; H, 6,20; N, 10,78.
Eksempel 5
l-{ 7-[ 5-( 3, 5- dimetvlisoksazol- 4- vn-|" l, 2, 41oksadiazol- 3- vlmetoksvl- naftalen- l- vll- 4-metvlpiperazin- dihydroklorid- hydrat
Smp. 222-223°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 420 (M<+1>).
Analyse beregnet for C23H25N503-2HC1-H20:
C, 54,12; H,5,73; N, 13,72.
Funnet: C, 53,75; H, 6,02; N, 13,66.
Eksempel 6
1 - 17- [ 5-( 2- metoksyfenvD-[ 1. 2, 4] oksadiazol- 3 - ylmetoksy] - naftalen- 1 - yl} - 4- metyIpiperazin-dihydroklorid- hydrat
Smp. 186°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 8 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 4,0 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (bs, 1H).
Massespektrum: m/e 432 (M +2).
Analyse beregnet for C25H26N403-2HC1-H20:
C, 57,58; H, 5,80; N, 10,75.
Funnet: C, 57,76; H, 5,95; N, 10,72.
Eksempel 7
1 -[ 7-( 5- tert- butvl-| T, 2, 4] oksadiazol- 3- ylmetoksv)- naftalen- 1 - yl]- 4- metylpiperazin-hydroklorid- dihydrat
Smp. 85°C (dekomp.)
'H-NMR (CDC13) 8 1,5 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,4 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 381 (M<+l>).
Analyse beregnet for C22H28N402HC1-2H20:
C, 58,33; H, 7,34; N, 12,37.
Funnet: C, 58,52; H, 7,18; N, 12,39.
Eksempel 8
l- metyl- 4-[ 7-( 3- fenvl-[ l, 2, 4] oksadiazol- 5- ylmetoksv)- naftalen- l- yl]- piperazin- dihydroklorid-hemihvdrat
Smp. 160°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 8 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (m, 2H).
Massespektrum: m/e 401 (M<+1>).
Analyse beregnet for C24H24N4Or2HCl-0,5H2O:
C, 59,75; H, 5,64; N, 11,61.
Funnet: C, 59,50; H, 5,70; N, 11,47.
Eksempel 9
1 - l7-[ 5-( 4- metoksyfenyl)- f 1. 2. 41oksadiazol- 3- vlmetoksy]- naftalen- 1 - yl)- 4- metvlpiperazin-dihydroklorid- hydrat
Smp. 149°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 8 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (d, 2H). Massespektrum: m/e 431 (M<+1>).
Analyse beregnet for C25H26N403-2HCM,5H20:
C, 56,60; H, 5,89; N, 10,56.
Funnet: C, 56,30; H, 5,76; N, 10,28.
Eksempel 10
1 - ( 7 -[ 5 -( 4- klorfenyl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 3- vlmetoksy]- naftalen- 1 - yl I - 4- metylpiperazin-dihydroklorid- dihydrat
Smp. 186°C (dekomp.)
'H-NMR (CDC13) 5 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,4 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (d, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
Massespektrum: m/e 435 (M<+1>).
Analyse beregnet for C24H23N402-2HC1-2H20:
C, 53,00; H, 5,37; N, 10,30.
Funnet: C, 52,95; H, 5,05; N, 10,22.
Eksempel 11 1 - ( 7- [ 5-( 2, 4- diklorbenzvD- [ 1. 2. 4] oksadiazol- 3 - vlmetoksy] - naftalen- 1 - yl I - 4- metylpiperazin-dihvdroklorid- hydrat
Smp. 90°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 6 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,3 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H). Massespektrum: m/e 499 (M<+NH>3).
Analyse beregnet for C^^NtC^Cb -2HC1-H20:
C, 50,86; H, 4,78; N, 9,49.
Funnet: C, 51,24; H, 4,70; N, 9,38.
Eksempel 12
1 - { 7- [ 3 -( 4- klorbenzyl V [ 1. 2. 4] oksadiazol- 5 - ylmetoksvl - naftalen- 1 - yl 1 - 4- metylpiperazin-dihvdroklorid- hemihydrat
Smp..ll8°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 4,1 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 499 (M<+1>).
Analyse beregnet for C25H25ClN4O2-2HC10,5H2O:
C, 56,56; H, 5,32; N, 10,55.
Funnet: C, 56,89; H, 5,24; N, 10,56.
Eksempel 13
5- klor- 2-[ 8- f4- metylpiperazin- l- vl>naftak Smp. 195°C (dekomp.)
'H-NMR (CDClj) 6 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H).
Massespektrum: m/e 408 (M<+1>).
Analyse beregnet for C23H22C1N302-2HC1:
C, 57,45; H, 5,03; N, 8,74.
Funnet: C, 57,11; H, 5,10; N, 8,69.
Eksempel 14
2-[ 8-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- yloksymetyl]- 5- trifluormetylbenzotiazol-dihvdroklorid- dihydrat
Smp. 179°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,5 (s, 3H), 2,6 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (s, 1H).
Massespektrum: m/e 458 (M<+I>).
Analyse beregnet for C24H22F3N3OS-2HCl-2H20:
C, 46,10; H,4,64; N, 6,45.
Funnet: C, 46,56; H, 4,70; N, 6,55.
Eksempel 15
1 - { 7-|~ 3-( 4- metoksyfenvl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- vlmetoksv]- naftalen- 1 - yl} - 4- metvlpiperazin-dihvdroklorid- hemihvdrat
Smp. 184°C (dekomp.)
1 H-NMR (CDCI3) 5 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 3,8 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H).
Massespektrum: m/e 431 (M<+l>).
Analyse beregnet for C25H26N4O3-2HCl-0,5H2O:
C, 58,59; H, 5,70; N, 10,93.
Funnet: C, 56,68; H, 5,43; N, 10,72.
Eksempel 16
l-( 7-[ 3-(" 2- metoksvfenvlVri, 2, 41oksadiazol- 5- ylmetoksv]- naftalen- l- vU- 4- metvlpiperazin^ dihydroklorid- hydrat
Smp. 206°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 8 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,1 (bs, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H).
Massespektrum: m/e 431 (M<+1>).
Analyse beregnet for Czs^N^^HCl-HzO:
C, 57,58; H, 5,80; N, 10,75.
Funnet: C, 57,70; H, 5,48; N, 10,37.
Eksempel 17
l-{ 7-[ 3-( 4- klorfenyl)- fl. 2, 4] oksadiazol- 5- vlmetoksv]- naftalen- l- vll- 4- metvlpiperazin-dihvdroklorid
Smp. 231-232°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,4 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H).
Massespektrum: m/e 435 (M<+1>).
Analyse beregnet for Ca^CIN^^HCl:
C, 56,76; H,4,96; N, 11,03.
Funnet: C, 56,36; H, 4,88; N, 10,78.
Eksempel 18
l-( 7-[ 5-( 2- metoksyfenvl)-[ l, 2, 4] oksadiazol- 3- vlmetoksymetyll- naftalen- l- vU- 4-metvlpiperazin- dihvdroklorid- hvdrat
Smp. 135°C (dekomp.)
'H NMR (CDCI3) 5 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,1 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H).
Massespektrum: m/e 444 (M<+1>).
Analyse beregnet for Czé^gN^^HCH^O:
C, 57,35; H,6,ll; N, 10,29.
Funnet: C, 57,31; H, 6,20; N, 10,20.
Eksempel 19
1 -( 7- 11 - [ 5-( 4- klorfenyD- [ 1 3 , 4] oksadiazol- 2- vl] etoksy} - naftalen- 1 - yl) - 4- metylpiperazin-hydroklorid- dihydrat
Smp. 65°C (dekomp.)
'H-NMR (CDC13) 5 2,0 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (bs, 4H), 3,2 (m, 4H), 5,9 (q, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (d, 2H). Massespektrum: m/e 449 (M<+1>).
Analyse beregnet for CzsHjsClN^-HCl^FkO:
C, 57,58; H, 5,80; N, 10,74.
Funnet: C, 58,15; H, 5,99; N, 10,52.
Eksempel 20
1 - { 7- [ 3 -( 2- fluorfenyl)- [ 1. 2, 4] oksadiazol- 5 - vlmetoksy] - naftalen- 1 - yl} - 4- metyrpiperazin-dihydroklorid
Smp. 144°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 2,4 (s, 3H), 2,74 (bs, 4H), 3,09 (bs, 4H), 5,54 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (t, 1H). Massespektrum: m/e 419 (M<+1>).
Analyse beregnet for C24H23FN402-2HC11H20:
C, 56,58; H, 5,34; N, 11,00.
Funnet: C, 56,71; H, 5,40; N, 10,86.
Eksempel 21
5- brom- 2-[ 8-( 4- metylpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- yloksymetyl]- benzoksa2ol- dihydroklorid Smp. 182°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,44 (s, 3H), 2,67 (bs, 4H), 3,07 (bs, 4H), 5,48 (s, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,89 (d, 1H). Massespektrum: m/e 452 (M<+I>).
Analyse beregnet for C23H22BrN3O2-2HC10,5H2O:
C, 51,70; H,4,72; N, 7,86.
Funnet: C, 52,07; H, 4,62; N, 7,74.
Eksempel 22
6- fluor- 2-[ 8-( 4- metvlpiperazin- l- yl)- na:ftalen- 2- vloksvme Smp. 175°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,44 (s, 3H), 2,70 (bs, 4H), 3,08 (bs, 4H), 5,47 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,78 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 392 (M<+I>).
Eksempel 23
6- metoksv- 2-[ 8-( 4- metylpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- vloksymetvl]- benzotiazol- dihvdroklorid Smp. 191°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,42 (s, 3H), 2,63 (bs, 4H), 3,03 (bs, 4H), 3,87 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (d, 1H). Massespektrum: m/e 420 (M<+1>).
Analyse beregnet for C24H25N302S-3HC1-3H20:
C, 49,45; H, 5,88; N, 7,21.
Funnet: C, 49,75; H, 5,83; N, 7,02.
Eksempel 24
2-[ 8-( 4- metylpiperazin- 1 - vl)- naftalen- 2- vloksv]- pvrimidin
Smp. 150-152°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,33 (s, 3H), 2,61 (bs, 4H), 3,08 (bs, 4H), 6,95 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,48 (d, 2H).
HRMS beregnet for C,9H2oN40: 320,1642. Funnet: 320,16536.
Eksempel 25
2-[ 8-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- yloksvl- 5- trilfuormetyl- pvrimidin Smp. 84-86°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 5 2,37 (s, 3H), 2,65 (bs, 4H), 3,12 (bs, 4H), 7,03 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). Massespektrum: m/e 388 (M<+>).
Eksempel 26
5- fluor- 2-[ 8-( 4- metvlpiperazin- l- yl)- naftalen- 2- yloksy]- pvrimidin
'H-NMR (CDCI3) 5 2,45 (s, 3H), 2,70 (bs, 4H), 3,15 (bs, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80-7,95 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
Eksempel 27
2-[ 8-( 4- metvlpiperazin- l- yl)- naftalen- 2- vloksymetvll- kinolin
'H-NMR (CDCI3) 8 2,3 (s, 3H), 2,6 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 370 (M<+1>)
HRMS beregnet for C24H23N3O: 369,1841. Funnet: 369,18087.
Eksempel 28
1 - [ 7-( 5 - klorpyridin- 2- vloksvV naftalen- 1 - yl] - 4- metylpiperazin
'H-NMR (CDCI3) 8 2,38 (s, 3H), 2,65 (bs, 4H), 3,12 (bs, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,12 (d, 1H). HRMS beregnet for C20H20CIN3O: 353,1295. Funnet: 353,11642.
Eksempel 29
1- [ 7-( 5- klortiofen- 2- vlmetoksv)- naftalen- l- yll- 4- metvlpiperazin
Smp. 83-85°C.
Massespektrum: m/e 373 (M<+1>).
'H-NMR (CDCI3) 8 2,43 (s, 3H), 2,70 (bs, 4H), 3,10 (bs, 4H), 5,25 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Eksempel 30
2- [ 8-( 4- metylpiperazin- 1 - vQ- na:ftalen- 2- yloksy]- nikotin- nitril
'H-NMR (CDCI3) 8 2,37 (s, 3H), 2,65 (bs, 4H), 3,10 (bs, 4H), 7,05 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 8,25 (dd, 1H).
HRMS beregnet for C2,H2oN40: 344,1637. Funnet: 344,16176.
Eksempel 31
2-[ 8-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- yloksvmetyl]- kinolin
'H-NMR (CDCh) 8 2,25 (s, 3H), 2,35 (bs, 4H), 2,85 (bs, 4H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H). HRMS beregnet for C25H25N3O: 383,1992. Funnet: 383,19964.
Eksempel 32
2-[ 8-( lmetvlpiperidin- 4- vl)- naftalen- 2- vloksv]- pvrimidin
Smp. 134-135°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8 2,01 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,11 (bd, 2H), 3,21 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,59 (d, 2H).
HRMS beregnet for C20H21N3O: 319,1680. Funnet m/e: 319,1676.
Analyse beregnet for C20H21N3OH2O:
C, 73,15; H,6,75; N, 12,79.
Funnet: C, 72,94; H, 6,78; N, 12,66.
Eksempel 33
l- metvl- 4-[ 7-( 3- fenyl-[ l, 2, 41oksadiazol- 5- vlmetoksy)- naftalen- l- vl]- piperidin Smp. 106-108°C
'H-NMR (CDCI3) 8 1,85-2,03 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,02 (bd, 2H), 3,13 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,25-7,42 (m, 3H), 7,45-7,58 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (dd, 2H).
HRMS beregnet for C25H25N302: 399,4914. Funnet m/e: 399,1965.
Analyse beregnet for C25H25N3Or0,25H2O:
C, 74,33; H, 6,36; N, 10,40.
Funnet: C, 74,23; H, 6,42; N, 10,49.
Eksempel 34
1 - metyl- 4- | 7- fpvridin- 2- vlmetoksvVnaftalen- 1 - yl] - piperazin
'H-NMR (CDCI3) 8 2,38 (s, 3H), 2,60 (bs, 4H), 2,99 (bs, 4H), 5,35 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,59 (m, 1H).
HRMS beregnet for C21H23N3O: 333,1841. Funnet m/e: 333,18425.
Eksempel 35
1 - metyl- 4- [ 7 -( 3 - pyridin- 3 - vlpropoksvVnaftalen- 1 - vll- piperazin
'H-NMR (CDC13) 5 2,2 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (bs, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,15 (bs, 4H), 4,1 (t, 2H), 7,05-7,30 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
HRMS beregnet for C23H27N3O: 361,2148. Funnet m/e: 361,21118.
Eksempel 36
1 - { 7- [ 2-( 4- klorfenvD- tiazol- 4- vlmetoksy] - naftalen- 1 - yl} - 4- metyl- piperazin
'H-NMR (CDCI3) 5 2,25 (s, 3H), 2,6 (bs, 4H), 3,05 (bs, 4H), 5,4 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 2H).
HRMS beregnet for C25H24CIN3OS: 449,1407. Funnet m/e: 449,13387.
Eksempel 37
4- ( 7-[ 5-( 3. 5- dimetvlisoksazol- 4- vl)-| T. 2. 41oksadiazol- 3- ylmetoksy]- naftalen- 1 - yll - 1 - met<y>lpiperidin
Smp. 84-86°C
'H-NMR (CDCI3) 8 1,80-2,00 (m, 4H), 2,23 (dt, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,06 (bd, 2H), 3,18 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
HRMS beregnet for C24H26N4O3: 418,1999. Funnet m/e: 418,1996.
Eksempel 38
7- klor- 2-[ 8-(' 4- metylpiperazin- l- ylVnaftalen- 2- yloksymetvl]- kinolin
Smp. 246-247°C (dekomp.)
'H-NMR (CDCI3) 8 2,30 (s, 3H), 2,40 (bs, 4H), 2,86 (bs, 4H), 5,52 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,13 (d, 1H). <13>HNMR(CDCl3)ppm: 46,1,52,2,55,5,71,1, 103,9, 115,4, 118,7, 119,1, 123,2, 123,9, 125,8, 127,5, 128,2, 128,9, 129,8, 130,2, 130,3, 135,6, 136,6, 148,0,148,6, 155,9, 159,7. Massespektrum: m/e 418 (M<+1>)
Eksempel 39
6- klor- 5-{ 2-[ 8-( 4- metyrpiperazin- 1 - yl)- naftalen- 2- yloksv1- etvn- 1, 3- dihvdroindol- 2- on Smp. 93°C (dekomp.) 1 H-NMR (CDC13) 8 2,4 (s, 3H), 2,75 (bs, 4H), 3,15 (bs, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
HRMS beregnet for C25H26C1N302: 435,1714. Funnet: 435,17042.
Eksempel 40
3 - r8-( 4- metylpiperazin- 1 - yl)- naftalen- 2- yloksyl - 6- fenylpyridazin
Smp. 158-160°
'H-NMR (CDCI3) 8 2,35 (s, 3H), 2,64 (bs, 4H), 3,12 (bs, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,33-7,46 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,00 (m, 3H).
Massespektrum: m/e 397 (M<+1>).
Ifølge fremgangsmåtene i US-patent 08/032.042, nå frafalt, og PCT-søknad nr. PCT/US94/01206 ble forbindelsene i de følgende eksempler fremstillet.
Eksempel 41
8-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- karboksvlsvre-[ l-( 4- klorfenyl) etvl1- amid Smp. 152,5-153°C.
'H NMR (CDCI3) 8 1,65 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,75 (bs, 4H), 3,20 (bs, 4H), 5,38 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Massespektrum: m/e 407 (M<+>).
Eksempel 42
8-( 4- metylpiperazin- 1 - vl)- naftalen- 2- karboksvlsyre- [ 3 -( 4- klorfenvl) propyll - amid Smp. 121,5-123°C.
'H NMR (CDCI3) 8 2,05 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,75 (m, 6H), 3,20 (bs, 4H), 3,55 (m,'2H), 6,35 (bs, 1H), 7,10-7,35 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,68 (bs, 1H).
Massespektrum: m/e 421 (M<+>).
Eksempel 43
8-( piperazin- 1 - vl)- naftalen- 2- karboksvlsvre- 4- klorbenzamid
'H NMR (CDCh) 6 1,78 (s, 1H), 3,05 (m, 9H), 4,60 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,65 (s, 1H).
Eksempel 44
8-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- naftalen- 2- karboksvlsvre-( 4- klorbenzvl) metylamid- dihydroklorid
'H NMR (CDCI3, fri base) 8 2,7 (s, 1H), 2,95-3,80 (m, 13H), 4,07 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,2-7,65 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 407 (M<+>).
Eksempel 45
8-( 4- metvlpiperazin- l- yl)- naftalen- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl] amid Smp. 122-123°C.
<*>H NMR (CDCI3) 8 2,45 (s, 3H), 2,77 (bs, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,12 (bs, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 408 (M<+>).
Eksempel 46
8-( 4- metvlpiperazin- l- yl)- naftalen- 2- karboksvlsvre- pvrimidin- 4- vlamid
'H NMR (CDCI3) 8 2,36 (s, 3H), 2,70 (bs, 4H), 3,10 (bs, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,55 (q +1, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,48 (s, 1H).
HRMS beregnet for C20H21N5O: 347,1742. Funnet: 347,16974.
Forbindelsene i Eksempel 47-50 ble fremstillet fra mellomproduktene i Fremstilling 5.
Eksempel 47
1 -( 1 - metylpiperidin- 4- vl)- 7- naftalen- karboksvlsvre- 3- fenvlpropvlamid
En blanding av l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-trifluormetansulfonyloksynaftalen (0,25 g, 0,67 mmol), trietylamin (0,373 mL, 2,68 mmol), 3-fenylpropylamin (0,286 mL, 2,01 mmol) og bis-(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,025 g, 0,033 mmol) ble dekket med en atmosfære av karbonmonooksyd (ballong) og oppvarmet til 105°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på silikagel (2,5 x 7,5 cm pakket med 75% etylacetat/heksan). Påfølgende eluering var som følger: 75% etylacetat/heksan, 150 mL intet: etylacetat, 150 mL, intet; 2% metanol/1% trietylamin/etylacetat, 200 mL og 2% metanol/1% trietylamin/etylacetat, 100 mL, 0,21 g olje. Kulerørsdestillasjon fjernet urenheter (kolbetemperatur opp til 120°C, 1 mm kvikksølv (Hg)). Kolberesiduet var rent produkt og veide 0,190 g (73%). Det således oppnådde l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-naftalen-karboksylsyre-3-fenylpropylamid størknet ved henstand og hadde smp. 47-50°C;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 8,67 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,73 (d, J=6,5Hz, 1H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,36-7,18 (m, 5H), 6,33 (br s, 1H), 3,58 (q, J=6,5Hz, 2H), 3,42 (sym m, 1H), 3,05 (br d, J=l 1,5Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (sym m, 2H), 2,10-1,88 (m, 6H).
Analyse beregnet for C26H3oN20-0,75H20:
C, 78,06; H, 7,94; N, 7,00.
Funnet: C, 77,92; H, 7,91; N, 6,70.
Eksempel 48
l-( l- metvlpiperidin- 4- vl)- 7- naftalenkarboksvlsvre- 3-( 4- klorfenyl) propvl- amid
En blanding av l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-tirfluormetansulfonyloksynaftalen (0,25 g, 0,67 mmol), trietylamin (0,373 mL, 2,68 mmol), 3-(4-klorfenyl)-propylamin (0,341 mL,
2,01 mmol) og bis-(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,025 g, 0,033 mmol) ble dekket med en atmosfære av karbonmonooksyd (ballong) og oppvarmet til 105°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på silikagel (2,5 x 7,5 cm pakket med 75% etylacetat/heksan). Påfølgende eluering var som følger: 75% etylacetat/heksan, 150 mL, intet; etylacetat, 150 mL, intet; 2% metanol/1% trietylamin/etylacetat, 200 mL og 2% metanol/1% trietylamin/etylacetat, 150 mL, 0,196 g gul olje som langsomt krystalliserte. Dette materialet ble omkrystallisert fra kloroform/eter for å gi 0,064 g (23%) l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-naftalenkarboksylsyre-3-(4-klorfenyl)propylamid som hvite krystaller med smp. 132-133,5°C.
<]>H NMR (250 MHz, CDC13) 5 8,66 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H delvis skjult av NMR-løsningsmidlet), 7,15 (fjernkoblet d, J=8,5Hz, 2H), 6,23 (br t, 1H), 3,55 (q, J=6,5Hz, 2H), 3,39 (sym m, 1H), 3,02 (br d, J=12Hz, 2H), 2,72 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,23 (sym m, 2H), 2,04-1,89 (m, 6H),
Analyse beregnet for C26H29ClN2O0,25H2O:
C, 73,40; H, 6,99; N, 6,58.
Funnet: C, 73,30; H, 7,12; N, 6,56.
Eksempel 49
1 -( 1 - metvlpiperidin- 4- vlV7-( pvrimid- 5- yl)- naftalen
En blanding av l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-trifluormetansulfonyloksynaftalen
(0,304 g, 0,819 mmol), 5-trimetylstannylpyrimidin (0,220 g, 0,905 mmol), trietylamin (0,55 mL, 3,95 mmol), litiumklorid (0,107 g, 2,53 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,029 g, 0,041 mmol) og butylert hydroksytoluen (BHT, ca. 0,01 g, antioksydant) i dimetylformamid (15 mL) ble oppvarmet til 115°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av IN litiumklorid (25 mL) og IN natriumhydroksyd (3 mL), IN litiumklorid og saltvann. Den organiske fase ble tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på silikagel (2,5 x 6,5 cm pakket med 75% etylacetat/heksan). Påfølgende eluering var som følger: 75% etylacetat/heksan, 225 mL, intet; etylacetat, 200 mL, intet; 1% metanol/etylacetat, 200 mL, intet; 5% metanol/etylacetat, 300 mL, intet; og 7% metanol/1% trietylamin/etylacetat,
250 mL, 0,130 g (52%) l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-pyrimid-5-yl-naftalen som en lysebrunt skum. En prøve utgnidd med eter førte til hvite krystaller med smp. 121,5-123°C.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 6 9,27 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,78 (dd, J=3, 6,5Hz, 1H), 7,69 (dd, J=l,5, 8,5Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 3,36 (sym m, 1H), 3,09 (br d, J=12Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (sym m, 2H), 2,06-1,90 (m, 4H).
Analyse beregnet for C2oH2iN3:
C, 79,17; H, 6,98; N, 13,85.
Funnet: C, 78,46; H, 7,14; N, 13,89.
HRMS m/e: 303,1731. Funnet m/e 303,1700.
Eksempel 50
1 -( 1 - metvlpiperidin- 4- yl)- 7-( 3- metoksvfenvl)- naftalen
En blanding av l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-trifluormetansulfonyloksynaftalen
(0,264 g, 0,712 mmol), 3-trimetylstannylanisol (0,212 g, 0,783 mmol), trietylamin (0,476 mL, 3,42 mmol), litiumklorid (0,093 g, 2,21 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,025 g, 0,036 mmol) og butylert hydroksytoluen (BHT, 0,01 g, antioksydant) i dimetylformamid
(12,5 mL) ble oppvarmet til 115°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av IN litiumklorid (25 mL) og IN natriumhydroksyd (3 mL), IN litiumklorid og saltvann. Den organiske fase ble tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatogarfert på silikagel (2,5 x 6,5 cm pakket med 75% etylacetat/heksan). Påfølgende eluering var som følger: 75% etylacetat/ heksan, 300 mL, intet; etylacetat, 200 mL, 0,104 g gul olje. Oljen ble destillert (bulb to bulb) under oppsamling av tre fraksjoner: 25-143°C (1 mm Hg), 0,037 g identifisert som 1-(1-metylpiperidin-4-yl)-7-metylnaftalen; 143-168°C (1 mm Hg), 0,008 g av en blandet fraksjon; 168-200°C, 0,049 g (21%) l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-(3-metoksyfenyl)-naftalen som en klar gul olje som hadde
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 8,26 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,32 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H delvis skjult av 'H NMR-løsningsmidlet), 6,96 (dd, J=2,5, 8,5Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,38 (sym m, 1H), 3,07 (br d, J=l 1,5Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (dt, J=3,5,11 Hz, 2H), 2,08-1,89 (m, 4H).
Produktet ble løst i kloroform, hvorpå HC1 (gass) ble boblet inn i løsningen.Løsningsmidlet ble fjernet og residuet utgnidd med eter for å gi hydrokloridsaltet som hadde: 212-214°C. Analyse beregnet for C23H2sN-HCl: C, 75,09; H,7,12; N, 3,81.
Funnet: C, 75,22; H, 7,44; N, 4,19.
Eksempel 51
1 -( 1 - metvlpiperidin- 4- yl)- 7-( pyrid- 3 - vP- naftalen
En blanding av l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-trifluormetansulfonyloksynaftalen (0,250 g, 0,67 mmol), 3-trimetylstannylpyridin (0,227 g, 0,94 mmol), trietylamin (0,448 mL, 3,22 mmol), litiumklorid (0,093 g, 2,21 mmol), bis-(trifenylfosifn)palladiumklorid (0,025 g, 0,036 mmol) og butylert hydroksytoluen (BHT, 0,01 g, antioksydant) i dimetylformamid
(12,5 mL) ble oppvarmet til 115°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av IN litiumklorid (25 mL) og IN natriumhydroksyd (3 mL), IN litiumklorid og saltvann. Den organiske fase ble tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på silikagel (2,5 x 7,5 cm pakket med 75% etylacetat/heksan). Påfølgende eluering var som følger: 75% etylacetat/ heksan, 300 mL, intet; etylacetat, 200 mL, intet; 4% metanol/1% trietylamin/etylacetat,
300 mL, 0,091 g (45%) l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-(pyrid-3-yl)-naftalen som en brun olje. Produktet ble ytterligere renset ved kulerørsdestillasjon med produktet oppnådd ved 220°C
(1 mm Hg) som en orange olje som hadde:
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 8,99 (m, 1H), 8,66 (dd, J-1,5, 5Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06-7,97 (m, 3H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,70 (dd, J=l,5, 8,5Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 3,38 (sym m, 1H), 3,10 (br d, J=l 1,5Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (sym m, 2H), 2,10-1,93 (m, 4H). Produktet ble løst i kloroform hvorpå HC1 (gass) ble boblet inn i løsningen. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet utgnidd med eter for å oppnå 0,08 g av hydrokloridsaltet som et amorft faststoff som hadde: smelteområde 130-160°C.
Analyse beregnet for C2iH22N2-2HCl-2,5H20:
C, 60,00; H, 6,95; N, 6,66.
Funnet: C, 59,49; H, 6,85; N, 6,35.
Eksempel 52
Generell fremgangsmåte for syntese av l-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- 7-( l, 2, 4- oksadiaz- 5- yl)-naftalen
Til en omrørt løsning av natrium (2,5 ekvivalenter) i absoultt metanol (25 mL per gram natrium) ble det ved 0°C tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (2,5 ekvivalenter) som et faststoff, og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 30 minutter. Deretter ble det riktige nitril (1,0 ekvivalent) tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding kokt under tilbakeløpskjøling over natten (16 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, filtrert gjenom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi det tilsvarende rå amidoksim som ble benyttet umiddelbart i det neste trinn.
Til en omrørt løsning av det rå amidoksim (2,0 ekvivalenter) i vannfritt tetrahydrofuran (20 mL per gram amidoksim) ble det tilsatt natriumhydrid (2,2 ekvivalenter) og den resulterende reaksjonsløsningen kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt og tilsatt en løsning av benzyl-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylat (1,0 ekvivalent) i vannfritt tetrahydrofuran (10 mL per gram benzyl-1-(4-metylpiperazin-l-yl)naftalen-7-karboksylat). Den resulterende reaksjonsløsningen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Den resulterende reaksjons-løsningen ble inndampet under redusert trykk og residuet kromatografert under bruk av silikagel (50 g per gram residuum) under eluering med et passende løsningsmiddelsystem, for å gi det tilsvarende l-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(l,2,4-oksadiaz-5-yl)-naftalen.
Ved bruk av denne generelle fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet:
A. 7- f 3 -( 4- klorfenylmetvlV 1. 2, 4- oksadiaz- 5- vD- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - ylVnaftalen
Natrium (5,6 g, 0,25 mol), hydroksylamin-hydroklorid (17,3 g, 0,25 mol) og (4-klorfenyl)acetonitril (15,1 g, 0,10 mol) og metanol (150 mL) ble benyttet for å fremstille (4-klorfenyl)acetamidoksim (18,5 g, 0,10 mol, 100%) som beskrevet ovenfor.
(4-klorfenyl)acetamidoksim (0,374 g, 2,00 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,093 g, 2,3 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,360 g, 1,00 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (12 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 10% metanol i etylacetat førte til tittelforbindelsen (0,105 g, 0,25 mmol, 25%) som et hvitaktig skum: <l3>C NMR (aceton-d6) 8 176,7, 170,8, 150,0, 137,4, 135,8, 133,1, 131,6, 130,6, 129,7, 129,3, 128,9, 125,2, 124,9, 124,8, 121,9, 117,9, 55,2, 51,3, 44,2, 31,9; LRMS (m/z, relativ intensitet) 420 ([M<+> med <37>C1], 36), 419 (46), 418 ([M<+> med <35>C1], 100), 403 (14), 151 (86), 113 (77); HRMS beregnet for C24H23CIN4O 418,1555. Funnet: 418,1543.
B. 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vl)- 7-( 3 -( pvrid- 4- ylmetyl)- 1 2 , 4- oksadiaz- 5 - vPnaftalen
Natrium (0,253 g, 11,5 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,570 g, 8,20 mmol) og (4-pyridyl)acetonitril-hydroklorid (0,500 g, 3,2 mmol) og metanol (5 mL) ble benyttet for å fremstille (4-pyridyl)acetamidoksim (0,580 g, >100%) som beskrevet ovenfor.
(4-pyridyl)acetamidoksim (0,580 g, regnet som 3,2 mmol), natriumhydrid (60%
dispersjon i olje, 0,160 g, 4,0 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-1-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,600 g, 1,66 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (16 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 3% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (0,075 g, 0,19 mmol, 12%) som et hvitaktig skum: <13>C NMR (CD3OD) 8 176,4,168,8, 150,5,149,0,148,9,146,4,136,8,129,4,128,7, 128,1, 124,7, 124,6, 123,2, 122,5, 120,2, 116,1, 55,0, 52,4, 44,8, 30,9; FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 387 (32), 386 (M<+>, 100).
Analyse beregnet for C23H23N5O0,33NH2OH [hydroksylamin]:
C, 69,70; H, 6,10; N, 18,84.
Funnet: C, 69,89; H, 6,00; N, 18,94.
C. 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - y! V7-( 3 -( pyrid- 3 - ylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiaz- 5- yQnaftalen
Natrium (0,183 g, 7,96 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,570 g, 8,20 mmol) og (3-pyridyl)acetonitril (0,375 g, 3,17 mmol) og metanol (5 mL) ble benyttet for å fremstille (3-pyridyl)acetamidoksim (0,50 g, > 100%) som beskrevet ovenfor.
(3-pyridyl)acetamidoksim (0,50 g, regnet som 3,17 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,282 g, 7,0 mmol), benzyl-1-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,576 g, 1,60 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (16 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 6% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (0,160 g, 0,42 mmol, 26%) som et hvitaktig skum: "CNMR (CD3OD)8 176,4, 169,5, 150,5, 149,2, 147,4, 137,6, 136,8, 132,5, 129,4, 128,7, 128,1, 124,5, 123,9, 123,2, 123,2, 120,3, 116,1, 55,0, 52,4, 44,7, 28,9; LRMS (m/z relativ intensitet) 386 (18), 385 (M<+>, 61), 370 (63), 342 (100), 315 (29), 287 (22), 71 (59);
HRMS beregnet for C23H23N50: 385,1898. Funnet: 385,1906.
Analyse beregnet for C23H23N5O-0,5H2O:
C, 70,03; H,6,13; N, 17,75.
Funnet: C, 69,67; H, 6,12; N, 17,71.
D. 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - yl)- 7-( 3-( pvrid- 2- vlmetvl)- 1, 2. 4- oksadiaz- 5- yl) naftalen
Natrium (0,183 g, 7,96 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,570 g, 8,20 mmol) og (2-pyridyl)acetonitril (0,375 g, 3,17 mmol) og metanol (5 mL) ble benyttet for å fremstille (2-pyridyl)acetamidoksim (0,55 g, >100%) som beskrevet ovenfor.
(2-pyridyl)acetamidoksim (0,55 g, regnet som 3,17 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,282 g, 7,0 mmol), benzyl-1-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,576 g, 1,60 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (16 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 6% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (0,122 g, 0,32 mmol, 20%) som et hvitaktig skum: LRMS (m/z, relativ intensitet) 386 (18), 385 (M<+>, 100), 370 (27), 182 (59), 154 (45); HRMS beregnet for C23H23N50: 385,1898. Funnet: 385,1910.
E. 7-( 3-( 4- klorfenylV 1, 2, 4- oksadiaz- 5- yD- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vDnaftalen
Natrium (0,24 g, 10,4 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,70 g, 10 mmol) og 4-klorbenzonitril (0,548 g, 3,98 mmol) og metanol (10 mL) ble benyttet for å fremstille (4-klorfenyl)amidoksim (0,70 g, 100%) som beskrevet ovenfor.
(4-klorfenyl)amidoksim (0,70 g, regnet som 3,97 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,176 g, 4,4 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,720 g, 2,0 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (25 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 6% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (0,164 g, 0,41 mmol, 20%) som et hvitaktig skum: <13>C NMR (CDC13) 5 176,4, 168,2, 151,0, 137,5, 136,8, 129,5, 129,2, 128,9, 128,5, 125,8, 125,3, 124,0, 123,2, 120,7, 116,1, 55,5, 53,2, 46,2; LRMS (m/z, relativ intensitet) 406 ([M<+ >med <37>C1], 52), 405 (45), 404 ([M<+> med <35>C1], 100), 319 (34), 70 (75);
HRMS beregnet for C23H21N4O: 404,1399. Funnet. 404,1386.
Analyse beregnet for C23H21N4O:
C, 68,23; H, 5,23; N, 13,84.
Funnet: C, 68,12; H, 5,31; N, 13,96.
F. 7-( 3- metyl- 1 „ 2, 4- oksadiaz- 5- vD- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vDnaftalen
Natrium (0,24 g, 10,4 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,70 g, 10 mmol) og acetonitril (1,2 mL, 23,0 mmol) og metanol (10 mL) ble benyttet for å fremstille acetamidoksim (0,80 g, >100%) som beskrevet ovenfor.
Acetamidoksim (0,80 g, regnet som 10 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,174 g, 4,4 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-1-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,760 g,
2,1 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (25 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 6% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (0,120 g, 0,39 mmol, 19%) som et hvitaktig amorft faststoff: <13>CNMR (CD3OD)5 177,2, 169,1, 151,9, 138,1, 130,8, 130,0, 129,5, 125,8, 124,6, 124,5, 121,8, 117,4, 56,4, 53,9, 46,2, 11,5; LRMS (m/z, relativ intensitet) 309 (17), 308 (M<+> 100), 293 (11), 223 (20), 71 (39);
HRMS beregnet for C|8H2oN40: 308,1633. Funnet: 308,1617.
Analyse beregnet for Ci8H2oN400,25H20:
C, 69,10; H,6,60; N, 17,91.
Funnet: C, 69,24; H, 6,55; N, 17,79.
G. 7-( 3-( 4- klorfenoksymetyl)- 1. 2. 4- oksadiaz- 5- yl)- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vP- naftalen
Natrium (0,24 g, 10,4 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,72 g, 10 mmol) og (4-klorfenoksy)acetonitril (0,67 g, 4,0 mmol) og metanol (5 mL) ble benyttet for å fremstille (4-klorfenoksy)acetamidoksim (0,85 g, >100%) som beskrevet ovenfor.
(4-klorfenoksy)acetamidoksim (0,85 g, regnet som 4,0 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,190 g, 4,7 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-1-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,720 g, 2,0 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (25 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med etylacetat/metanol/trietylamin [65:1:1] førte til tittelforbindelsen (0,238 g, 0,55 mmol, 27%) som et hvitaktig skum: ,<3>CNMR(CDC13)6 177,0, 167,2 156,6, 151,0, 136,8, 129,6, 129,5, 128,9, 128,4, 126,8, 125,5, 123,9, 123,3, 120,3,116,4, 116,1, 61,6, 55,4, 53,2, 46,1; LRMS (m/z, relativ intensitet) 436 ([M<+> med <37>C1], 17), 435 (12), 434 ([M<+> med 35C1], 100), 71 (97), 70 (84);
HRMS beregnet for C24H23C1N402: 434,1504. Funnet: 434,1490.
Analyse beregnet for C24H23ClN4O-0,5H2O:
C, 64,93; H, 5,45; N, 12,62.
Funnet: C, 64,74; H, 5,46; N, 12,38.
H. 7-( 3-( 1. 1 - dimetyletvlV 1, 2, 4- oksadiaz- 5- vD- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vDnaftalen
Natrium (0,112 g, 4,9 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,35 g, 5 mmol) og trimetylacetonitril (0,334 g, 2,0 mmol) og metanol (5 mL) ble benyttet for å fremstille trimetylacetamidoksim (0,35 g, 100%) som beskrevet ovenfor.
Trimetylacetamidoksim (0,35 g, regnet som 2,0 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,090 g, 2,2 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-1-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,360 g, 1,0 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (15 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med etylacetat/metanol/trietylamin [40:1:1] førte til tittelforbindelsen (0,168 g, 0,48 mmol, 48%) som et blekgult skum: 'H NMR (CDCI3) 5 9,00 (br s, 1H), 8,16 (dd, J=l,6 og 8,6Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,18 (dd, J=l,l og 7,2Hz, 1H), 3,23 (br m, 4H), 2,84 (brm, 4H), 2,51 (s, 3H),1,49 (s, 9H);
LRMS (m/z, relativ intensitet) 351 (18), 350 (M<+>, 100), 335 (10), 293 (29), 182 (29), 71 (50), 70 (46);
HRMS beregnet for C21H26N4O: 350,2101. Funnet: 350,2111.
Analyse beregnet for C21H26N4OH2O:
C, 68,45; H, 7,66; N, 15,20.
Funnet: C, 68,14; H, 7,32; N, 14,91.
I. 7-( 3 -( 3 - klormetvlfenvl)- 1, 2, 4- oksadiaz- 5- vD- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vlVnaftalen
Natrium (0,120 g, 5,2 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,35 g, 5 mmol) og (3-klorfenyl)acetonitril (0,303 g, 2,0 mmol) og metanol (5 mL) ble benyttet for å fremstille (3-klorfenyl)acetamidoksim (0,42 g, >100%) som beskrevet ovenfor.
(3-klorfenyl)acetamidoksim (0,42 g, regnet som 2,0 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,093 g, 2,3 mmol), benzyl-1 -(4-metylpiperazin-1-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,360 g, 1,00 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (12 mL totalt) ble benyttet for å danne tittelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med 10% metanol i etylacetat førte til tittelforbindelsen (0,105 g, 0,25 mmol, 25%) som et blekgult pulver: <13>C NMR (CDCI3) 5 176,4, 169,6 150,9, 137,5, 136,6, 134,5, 129,9, 129,5, 129,3,128,7, 128,3, 127,4, 127,3,125,2, 123,9,123,2,120,7, 116,0, 55,5, 53,2, 46,1, 32,1;
LRMS (m/z, relativ intensitet) 420 ([M<+> med <37>C1], 29), 419 (32), 418 ([M<+> med 35C1], 100), 403 (14), 350 (53), 293 (28), 182 (39), 154 (39), 71 (95), 70 (63);
HRMS beregnet for C24H23CIN4O: 418,1555. Funnet: 418,1583.
Analyse beregnet for C24H23ClN4O-0,5H2O:
C, 67,36; H, 5,65; N, 13,09.
Funnet: C, 67,28; H, 5,54; N, 12,95.
J. 7-( 3- fenylpropyl- 1, 2. 4- oksadiaz- 5- vD- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vlVnaftalen
Natrium (0,235 g, 10,2 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,70 g, 10,1 mmol) og 4-fenylbutyronitril (0,58 g, 4,0 mmol) og metanol (6 mL) ble benyttet for å fremstille 4-fenyl-butyramidoksim (0,79 g, >100%) som beskrevet ovenfor.
4-fenylbutyracetamidoksim (0,79 g, regnet som 4,0 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,210 g, 5,2 mmol), benzyl-1-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylat (0,720 g, 2,00 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (20 mL totalt) ble benyttet for å danne tilttelforbindelsen som beskrevet ovenfor. Kromatografisk rensing under eluering med en gradient på 4-10% metanol i etylacetat førte til tittelforbindelsen (0,363 g, 0,88 mmol, 44%) som et blekgult amorft faststoff: 'H NMR (aceton-d6) 8 9,01 (br s, 1H), 8,11 (dd, J=8,6 og 7,1Hz), 8,04 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,56 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,32-7,15 (m, 6H), 3,12 (br m, 4H), 2,83 (t, J=7,4Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,4Hz, 2H), 2,70 (br m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H);
<13>C NMR (CDC13) 5 176,3, 171,9, 151,8, 142,4, 137,4, 130,4, 129,6, 129,3, 129,1, 129,0, 126,6, 125,4, 124,4, 123,9, 121,6, 116,8, 56,1, 53,9, 46,2, 35,5, 25,9;
FAB LRMS (m/z relativ intensitet) 413 (MH<+>, 100).
Eksempel 53
Generell frem<g>angsmåte for aminolvse av 1-( 4- metylpiperazin- l- yl)- naftalen- 7- karboksvlsvre
Til en omrørt løsning av 1-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksylsyre (0,270 g, 1,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt karbonyldi-imidazol (0,178 mg, 1,10 mmol, 1,1 ekv.) direkte som faststoff. Den resulterende reaksjons-løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 timer. Det passende amin (1,1 mmol 1,1 ekv.) ble deretter tilsatt og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer. En mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og den resulterende vandige blanding ekstrahert med etylacetat (2 x 25 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSC^) og inndampet under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet ved bruk av silikagel (ca. 50 g) og et passende løsningsmiddel-system, førte til det tilsvarende 1-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-7-karboksamid.
Ved bruk av denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet:
A. N-( 2-( indol- 3- yl) etyl)- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vl)- naftalen- 7- karboksamid
Det benyttede amin var tryptamin . Kromatografi under eluering med 20% metanol i etylacetat førte til tittelforbindelsen (63%) som et hvitt skum: Rf = 0,20 [20% metanol i etylacetat];
<13>CNMR(aceton-d6) 5 167,9, 151,7,137,7,136,8, 132,7, 129,2, 128,9, 128,6, 128,3, 124,6, 124,3, 123,6, 123,3, 122,0, 119,3, 119,3, 116,0, 113,4, 112,1,56,0,53,8, 46,3,41,5,26,3;
LRMS (m/z relativ intensitet) 412 (M<+>, 100), 269 (41), 143 (60), 130 (36), 71 (43), 70 (30); HRMS beregnet for C26H28N4O: 412,2229. Funnet: 412,2305.
B. 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - yl) naftalen- 7- karboksamid
Det benyttede amin var ammoniakk. Ekstraksjon av reaksjonsblandingen førte direkte til tittelforbindelsen (35%) som et hvitt skum: 'H NMR (CDCI3) 8 8,71 (br s, 1H), 7,89 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,85 (dd, J=l,6 og 8,5Hz, 1H), 7,59 (br d, J=8,lHz, 1H), 7,51 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,17 (d, J=l,l og 7,2Hz, 1H), 6,4-5,8 (br, 2H), 3,17 (br m, 4H), 2,76 (br m, 4H), 2,45 (s, 3H);
<13>C NMR (CDCI3) 8 170,0, 150,8, 136,4, 130,1, 129,0, 128,2, 128,0, 123,8, 123,2, 115,7, 55,5,53,2, 46,1;
HRMS beregnet for C16Hi9N30: 269,1530. Funnet: 269,1542.
C. N-( 4- pvridylmetyl)- l -( 4- metylpiperazin- 1 - vl) naftalen- 7- karboksamid
Det ben<y>ttede amin var 4-(aminometyl)pyridin. Kromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [10:4:0,4] førte til tittelforbindelsen som et imidazolylsalt. Dette materialet ble løst i metylenklorid (25 mL) og løsningen ekstrahert med en løsning av natriumkarbonat (IM, 2 x 20 mL). Etylacetatlaget ble tørket (K2CO3) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (35%) ssom et blekgult skum: LRMS (m/z relativ intensitet) 360 (M<+>, 50), 345 (46), 317 (100), 290 (27), 225 (27), 154 (35), 71 (66), 70 (48);
HRMS beregnet for C22H24N4O: 360.,945. Funnet: 360,1932.
Analyse beregnet for C22H24N4OH2O:
C, 69,82; H, 6,92; N, 14,80.
Funnet: C, 69,82; H, 6,91; N, 14,53.
D. N-( 3- pyridylmetyl)- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vl) naftalen- 7- karboksamid
Det benyttede amin var 3-(aminometyl)pyridin. Kromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [20:1:0,1] førte til tittelforbindelsen som et imidazolylsalt. Dette materialet ble løst i metylenklorid (25 mL) og løsningen ekstrahert med en løsning av natriumkarbonat (1 M, 2 x 20 mL). Etylacetatlaget ble tørket (K2CO3) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (17%) som et hvitt amorft faststoff: ,<3>CNMR(CD3OD)5 170,7, 160,7, 151,9, 149,2, 148,6, 137,6, 137,2, 137,0, 132,0, 130,0, 129,5, 129,2, 125,2, 125,2, 124,4, 116,9, 56,4, 53,8, 46,2, 42,2;
LRMS (m/z relativ intensitet) 360 (M<+>, 36), 345 (43), 317 (100), 290 (30), 242 (30), 208 (35), 71 (75);
HRMS beregnet for C22H24N4O: 360,1945. Funnet: 360,1946.
E. N-( 2- pvridylmetyl)- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - vl) naftalen- 7- karboksamid
Det benyttede amin var 2-(aminometyl)pyridin. Kromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [9:1:0,1] førte til tittelforbindelsen som et imidazolylsalt. Dette materialet ble løst i metylenklorid (25 mL) og løsningen ekstrahert med en løsning av natriumkarbonat (1 M, 2 x 20 mL). Etylacetatlaget ble tørket (K2CO3) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (19%) som en blekgul olje: <13>C NMR (CD3OD) 8 170,7, 159,5, 151,9, 149,8, 149,6, 138,9, 137,8, 132,1, 130,0, 129,5, 129,1,125,2, 124,4,124,0, 122,7,116,9, 56,4, 53,8, 46,2,46,0;
LRMS (m/z relativ intensitet) 360 (M<+>, 100), 345 (71), 317 (38), 290 (48), 182 (64), 71 (89); HRMS beregnet for C22H24N40: 360,1945. Funnet: 360,1932.
F. N- f 4- pvridyletvl)- 1 -( 4- metylpiperazin- 1 - yl) naftalen- 7- karboksamid
Det benyttede amin var 2-(2-aminoetyl)pyridin. Kromatografi under eluering med 20% metanol i etylacetat førte til tittelforbindelsen som et imidazolylsalt. Dette materialet ble løst i metylenklorid (25 mL) og løsningen ekstrahert med en løsning av natriumkarbonat (1 M, 2 x 20 mL). Etylacetatlaget ble tørket (K2CO3) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (54%) som en klar, brun olje; Rf = 0,15 i 20% metanol i etylacetat;
LRMS (m/z relativ intensitet) 374 (M<+>, 50), 359 (100), 331 (34), 304 (63), 208 (43), 182 (73), 149 (83);
HRMS beregnet for C23H26N4O: 374,2106. Funnet: 374,2111.
Eksempel 54
N-( 5-( 1, 1 - dimetyletyl)- 1, 2, 4- oksadiaz- 3- ylmetvP- 1 -( 4- metvlpiperazin- 1 - vPnaftalen- 7-karboksamid
Til en løsning av 1-(4-metylpiperazin-l-yl)naftalen-7-karboksamid (0,100 g,
0,37 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 mL) ble det ved -10°C tilsatt litiumdiisopropylamid (1,5 M, i tetrahydrofuran, 0,30 mL, 0,45 mmol, 1,2 ekv.) og den resulterende reaksjons-
løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble 3-(klormetyl)-5-(l,l-dimetyletyl)-1,2,4-oksadiazol (0,078 g, 0,45 mmol, 1,2 ekv.) tilsatt og den resulterende reaksjonsløsningen kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 22 timer. En mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt og den resulterende vandige blanding ekstrahert med etylacetat (2 x 20 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCu) og inndampet under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet ved bruk av silikagel (ca. 25 g) og eluering med 5% trietylamin i etylacetat, førte til tittelforbindelsen (0,035 g, 0,09 mmol, 23%) som en gul olje; Rf = 0,40 i etylacetat/metanol/trietylamin [8:1:1];
<*>H NMR (CDC13) 8 8,88 (br s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,54 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,46 (br t, J=8,2Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1,0 og 7,3Hz), 6,98 (br t, NH), 4,83 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,13 (br m, 4H), 2,73 (br m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (s, 9H);
LRMS (m/z relativ intensitet) 407 (M<+>, 46), 392 (20), 182 (45), 151 (57), 113 (54), 71 (100), 70 (34);
HRMS beregnet for C23H29N5O2: 407,2315. Funnet: 407,2310.
Fremstilling 1
8-( 4- metylpiperazin- 1 - vl) natfalen- 2- ol
Til en omrørt løsning av 8-amino-2-naftol (3,28 g, 20 mmol, Aldrich Chem. Co.) i 100 mL acetonitril ble det tilsatt natriumbikarbonat (7,42 g, 88 mmol), natriumjodid (6,72 g, 44 mmol) og mekloretanamin-hydroklorid (4,32 g, 22 mmol). Under nitrogen ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling og omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble omrørt over natten. Tynnskiktkromatografi (tic) under bruk av metylenklorid:metanol:kons. ammoniumhydroksyd (90:10:1) oppviste det mer polare produkt (Rf = 0,25) med kun spor av utgangsnaftol. Silikagel (4,5 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til et tørt purpurfarvet faststoff. Dette ble tilsatt til en silikagelkolonne (ca. 400 g) og eluert med 2 L volumer CH2C12, CH2C12:CH30H (40:1), CH2Cl2:CH3OH:kons. NH4OH (20:1:0,1) og tilslutt med 4 L CH2Cl2:CH3OH:kons. NH4OH (10:1:0,1). Passende fraksjoner ble kombinert for å gi et purpur-sort faststoff, 5,26 g, smp. 184-185°C.
'H NMR (CD3OD) 8 2,40 (s, 3H), 2,72 (bs, 4H), 3,05 (bs, 4H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,67 (d, 1H).
Massespektrum: m/e 242 (M<+>).
Fremstilling 2
Trifluormetansulfonsyre- 8-(' 4- metvlpiperazin- l- vnnaftalen- 2- vl- ester
Til en omrørt suspensjon av 8-(4-metylpiperazin-l-yl)naftalen-2-ol (5,0 g, 20 mmol) i vannfritt metylenklorid (50 mL), avkjølt til -78°C, ble det tilsatt trietylamin (20 mL) og deretter trifluormetansulfonsyre-anhydrid (3,9 mL). Etter ytterligere 1 time ved -78°C, ble kjølebadet fjernet, silikagel (4,5 g) tilsatt og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Den resulterende oppslemming ble tilsatt til en silikagelkolonne på 400 g og produktet eluert med en etylacetat:metanolgradient (100:0 til 80:20). Produktholdige fraksjoner ble konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet, 4,32 g.
Fremstilling 3
8-( 4- metylpiperazin- 1 - vl) naftalen- 2- karboksvlsvre- benzylester
En blanding av den foregående forbindelse (34 g, 90,8 mmol, 1,0 ekv.), benzylalkohol (170 mL), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (6,2 g, 8,8 mmol, 0,1 ekv.), litiumklorid (0,44 g, 10,5 mmol, 0,1 ekv.) og trietylamin (32 mL) ble ristet under en atmosfære av karbonmonooksyd (3,5 kg/cm<2>) ved 70°C i 6,5 timer. Den resulterende løsning ble filtrert direkte gjennom silikagel (2 kg, på forhånd fuktet med etylacetat) og eluert med etylacetat (8 L) og deretter med 5% metanol i etylacetat, for å gi tittelforbindelsen (28,04 g, 77,8 mmol, 86%) som et blekbrunt skum.
'H NMR (aceton-D6) 5 9,00 (d, J=0,7Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,6 og 1,7Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,22 (dd, J=7,3 og 1,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,20 (br m, 4H), 2,91 (br m, 4H), 2,54 (s, 3H).
LRMS (m/e relativ intensitet) 361 (M+, 29),
HRMS beregnet for C23H24N2O2: 360,1839. Funnet: 360,1832.
Fremstilling 4
8-( 4- metylpiperazin- 1 - yl) naftalen- 2- karboksylsyre
En blanding av 8-(4-metylpiperazin-l-yl)naftalen-2-karboksylsyre-benzylester (0,20 g, 5,55 mmol) og Pd(OH) på kull (0,11 g) i 2 mL etanol, ble hydrogenet! i et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm2 i 5 timer. Etter fortynning med etanol og filtrering gjennom kiselgur, ble løsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi tittelproduktet som et skum, 138 mg.
Fremstilling 5
1 -( 1 - metvlpiperidin- 4- vn- 7- trifluormetansulfonvloksynaftalen
I to parallelt løpende reaksjoner, ble 8-brom-2-tetralon (7,0 g, 31,25 mmol) og N-bromsuccinimid (5,84 g, 32,8 mmol) kombinert i karbontetraklorid og tilbakeløpsbehandlet i 45 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom kiselgur (Celite™) og kombinert for opparbeidning. Den organiske løsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltvann og deretter tørket gjennom faseseparerende fiiltrerpapir (1PS) og konsentrert for å gi 14,44 g (104% rå) 8-brom-2-naftol som et brunt faststoff som var egnet for videre omsetning. En prøve løst i metylenklorid og behandlet med aktivkull, konsentrert og utgnidd med heksan, hadde smp. 96-100°C;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,79-7,73 (m, 3H), 7,56 (d, J=4,5Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H).
HRMS m/e beregnet for Ci0H7BrO: 221,9680. Funnet: 221,9664.
I to parallelt løpende reaksjoner, ble 8-brom-2-naftol (7,22 g, 32,5 mmol) løst i tetrahydrofuran (200 mL) og avkjølt til -78°C. Butyllitium (31,2 mL, 74,8 mmol) ble hurtig tilsatt (1-2 min) og løsningen ble omrørt i 12 min. l-metyl-4-piperidon (4,22 mL, 34,2 mmol, løst i 10 mL tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til løsningen etterfulgt av en 10 mL tetrahydrofuran.-rensing. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 30 min. og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingene ble kombinert og konsentrert direkte på silikagel og hurtigkromatografert (7,5 x 10 kg/cm silikagel, pakket med etylacetat). Eluering ble foretatt som følger: etylacetat, 500 mL, intet; 2% metanol/1% trietylamin/etylacetat, 1000 mL, intet; 4% metanol/2% trietylamin/etylacetat, 2000 mL, intet; 6% metanol/3% trietylamin/etylacetat, 3000 mL, 7,64 g rent l-(l-metyl-4-hydroksypiperidin-4-yl)-7-hydroksynaftalen. Fortsatt eluering med 8% metanol/4% trietylamin/etylacetat, 2000 mL, ga 4,32 g ytterligere produkt som var betydelig forurenset med en trietylamin-avledet forurensning, sannsynligvis et salt. En prøve av det rene produkt omkrystallisert fra dioksan som et 1/3 metanolat hadde: smp. 206-208° (dekomp.);
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 9,63 (s, 1H), 8,20 (d, J=2Hz, 1H), 7,73 (d, J=9Hz, 1H), 7,65 (d, J=8Hz, 1H), 7,47 (d, J=6,5Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,02 (dd, J=2,5, 9Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 2,70-2,46 (m, 4H, delvis skjult av NMR-løsningsmidlet), 2,22 (s, 3H), 2,21-2,00 (m, 4H). Det forekom også to singletter ved 8 5,76 og 3,56 som integrerte for 1/3 metanolatet.
Analyse beregnet for Ci6Hi9NO2-0,33CH4O:
C, 73,29; N, 7,53; N, 5,23.
Funnet: C, 73,61; H, 7,62; N, 5,32.
En blanding av l-(l-metyl-4-hydroksypiperidin-4-yl)-7-hydroksynaftalen (7,64 g, 29,7 mmol) og p-toluensulfonsyre (6,78 g, 35,7 mmol) i dioksan (250 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet tatt opp i metylenklorid. Naftolproduktet ble ekstrahert fra den organiske fase med IN natriumhydroksyd, 4N natriumhydroksyd og deretter IN natriumhydroksyd. De kombinerte basiske vandige fasene ble nøytralisert til pH8 med mettet vandig løsning natriumbikarbonat og ekstrahert med varm kloroform (3x, tofaseblanding kraftig omrørt med magnetrører mens oppvarmingen skjedde ved hjelp av en varmeplate). Den samlede organiske faser (fremdeles varme) ble vasket med saltvann, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert for å gi 5,01 g (83% for dette trinn) 1-(1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-7-hydroksynaftalen som et lysebrunt faststoff. En prøve omkrystallisert fra etylacetat hadde: smp. 182,5-184°C;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 9,15 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,69 (d, J=9Hz, 1H), 7,65 (d, J=8Hz, 1H), 7,25-7,12 (m, 2H), 7,03 (dd, J=2,5, 9Hz, 1H), 5,70 (sym m, 1H), 3,32 (sym m, 2H), 2,92 (t, J=6Hz, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,66 (s, 3H).
Analyse beregnet for Ci6Hi7NO-0,25H2O:
C, 78,82; H, 7,23; N, 5,74.
Funnet: C, 78,81; H, 7,21; N, 5,83.
4,32 g av det urene l-(l-metyl-4-hydroksypiperidin-4-yl)-7-hydroksynaftalen ble underkastet tilsvarende dehydratiseringsbetingelser som ovenfor, hvilket ga 1,13 g råprodukt. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 0,855 g l-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-7-hydroksynaftalen som hvite krystaller. Det ble således i alt oppnådd 5,865 g, et totalutbytte på 39% for de to trinn.
En blanding av 1-(1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-7-hydroksynaftalen (5,865 g, 24,54 mmol), 20% palladium på kull (5,9 g), metanol (210 mL) og eddiksyre (30 mL) ble
hydrogenert i 6,5 timer (utgangstrykk - 2,8 kg/cm<2> ). Blandingen ble filtrert gjennom Celite og laget renset grundig med metanol. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat. Denne blandingen ble ekstrahert med varm kloroform (3x) og med varm metylenklorid (lx). De samlede organiske faser (fremdeles
varme) ble vasket med saltvann (på forhånd oppvarmet til den samme temperatur som kloroform-løsningen, ca. 60°C), tørket over kalsiumsulfat og konsentrert for å gi 2,0 g brunt fast produkt. Den vandige bikarbonatfasen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med varm kloroform og filtrert. Varm-ekstraksjonsprosessen ble gjentatt suksessivt med metylenklorid, etanol og en gang til med kloroform. De kombinerte løsningene ble konsentrert for å gi ytterligere 3,26 g brunt faststoff. På denne måte ble 5,26 g (89%) l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-hydroksynaftalen oppnådd. Dette materialet var egnet for bruk i det neste trinn uten rensing. En prøve omkrystallisert fra metanol hadde: smp. 196,5-199°C;
<*>H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,76 (d, J=9Hz, 1H), 7,62 (d, J=8Hz, 1H), 7,40 (d, J=2Hz, 1H), 7,26 (sym m, delvis skjult av NMR-løsningsmidlet, 2H), 7,09 (dd, J=2,5, 9Hz, 1H), 3,26-3,08 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,16-1,92 (m, 4H).
Analyse beregnet for C16H19NO:
C, 79,63; H, 7,94; N, 5,80.
Funnet: C, 79,22; H, 8,18; N, 5,83.
En løsning av l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-hydroksynaftalen (3,47 g, 14,4 mmol) i metylenklorid (150 mL) ble behandlet med trietylamin (9,03 mL, 64,8 mmol) og avkjølt til -78°C. Trifluormetansulfonsyre-anhydrid (3,03 mL, 18,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av 10 mL metylenkloridrensing. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert med en nitrogenstrøm og residuet fordelt mellom metylenklorid og mettet vandig natriumbikarbonat. Fasene ble separert og den organiske fase vasket med saltvann, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på silikagel (5 x 7,5 kg/cm pakket med 75% etylacetat/heksan). Påfølgende eluering var som følger: 75% etylacetat/ heksan, 500 mL, intet; etylacetat, 600 mL, intet; 2% metanol/l%trietylamin/etylacetat,
600 mL, intet; 5% metanol/2% trietylamin/etylacetat, 600 mL, 2,74 g (51%) l-(l-metylpiperidin-4-yl)-7-trifluormetansulfonyloksynaftalen som et lysebrunt krystallinsk faststoff egnet for videre omsetning. En prøve omkrystallisert fra etylacetat/heksan hadde: smp. 144-146°C;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 7,96-7,91 (m, 2H), 7,76 (dd, J=2,5, 7Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,36 (dd, J=2,5, 9Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (sym m, 2H), 2,19-1,95 (m, 4H).
HRMS m/E beregnet for C7H18F3NO3S: 373,0954. Funnet m/e: 373,0898.
Syntese av mellomproduktene benyttet i eksemplene ovenfor er beskrevet i fremstillingene nedenfor.
Fremstilling 6
7- hvdroksy- 1 -( 4- metyl- 1 - piperazinvD- 3. 4- dihvdronaftalen
7-hydroksy-a-tetralon (1,0 g, 6,17 mmol, Corey & Estreicher, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603) og 1-metylpiperazin (2,2 mL, 19,83 mmol) ble løst i tørr THF (90 mL) og avkjølt til 0°C. Titantetraklorid (0,91 mL, 8,3 mmol) fikk renne ned siden av reaksjonskolben inn i reaksjonsblandingen via en sprøyte for å gi en kraftig reaksjon som forårsaket at løsningen antok en orange-rød farve. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1,5 timer. En 2:1 blanding av vann og konsentrert ammoniumhydroksyd (90 mL) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over kalsiumsulfat og konsentrert for å gi 1,48 g rå enamin som ble benyttet umiddelbart uten karakterisering, (dette enamin var ikke kromatografisk stabilt, men oppviste et karakteristisk signal i 'H NMR-spekteret for enamin- vinylprotonet ved 5,28 ppm med en 4,7 Hz koblingskonstant).
Fremstilling 7
7- hydroksy- 1 -( 4- metyl- 1 - piperazinvD- naftalen
10% palladium på kull (1,16 g) og 7-hydroksy-l-(4-metyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-naftalen (1,48 g, 6,06 mmol) ble oppslemmet i toluen (100 mL) og tilbakeløpsbehandlet i 16,5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (2,5 x 15 cm). Eluering med 50% etylacetat/heksan og deretter 100% etylacetat ga 0,51 g (34%) av tittelproduktet som et lyst rosa skum. En prøve ble omkrystallisert fra eter for å gi et kremfarvet faststoff for analyse: smp. 184-185°C.
Analyse beregnet for CisHig^O:
C, 74,35; H, 7,49; N, 11,56.
Funnet: C, 74,05; H, 7,03; N, 11,42.
Fremstilling 8
7- trimetylstannyl- 1 -( 4- metyl- 1 - piperazinvD- naftalen
7-trifluormetylsulfonyloksy-l-(4-metyl-1-piperazinyl)-naftalen (2,0 g, 5,34 mmol), heksametylditinn (1,92 g, 5,86 mmol), litiumklorid (0,68 g, 16 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,24 g, 0,21 mmol) og butylert hydroksytoluen (noen få krystaller, antioksydant)
ble kombinert i tørr dioksan (50 mL) og tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet ammoniumklorid (50 mL). Blandingen ble ekstrahert med eter (2x) og de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en brun olje. Hurtigkromatografi på silikagel (5x10 cm) med 50% etylacetat/heksan-eluering ga 0,77 g (37%») av tittelproduktet som en lysebrun olje som langsomt gikk over i fast form. Produktet var egnet for bruk i de påfølgende reaksjoner, men var ikke analytisk rent: 'H NMR 8 8,36 (s med Sn-kobling, 1H), 7,80 (d, J=8Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,40 (t, J=8Hz, 1H), 7,09 (dd, J=l, 7,5Hz, 1H), 3,2 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,46 (s, 3H), 0,39 (s med Sn-kobling av 55,0 og 52,5 Hz, 9H).
Fremstilling 9
5 - klormetvl- 3 - fenyl- 1, 2, 4- oksadiazol
En løsning av benzamidoksim (0,77 g, 5,68 mmol) og trietylamin (0,95 mL,
0,82 mmol) i toluen (10 mL) ble behandlet med 0,45 mL (5,65 mmol) kloracetylklorid ved romtemperatur i 30 minutter, tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble deretter vasket med vann og tørket med MgSCv Konsentrering i vakuum ga en olje som ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetatheksaner (1:9), hvilket ga 0,24 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje som størknet ved henstand.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 8,1 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,8 (s, 2H).
På tilsvarende måte ble følgende analoger fremstillet.
5- klormetvl- 3-( 2- metoksyfenvl- l, 2, 4- oksadiazol, hvitt halvfast stoff;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 8,0 (dd, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 3H).
5- klormetyl- 3-( 4- metoksyfenvl)- l, 2. 4- oksadiazol, halvfast stoff;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 8,0 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); massespektrum: m/e 224 (M<+>).
5- klormetyl- 3-( 4- klorfenvl)- 1. 2. 4- oksadiazol. halvfast stoff;
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,8 (s, 2H);
massespektrum: m/e 228 (M<+>).
Fremstilling 10
3- klormetvl- 5-( 4- klorfenvl)- l, 2. 4- oksadiazol
En løsning av 2-kloracetamidoksim (0,5 g) og natriumbikarbonat (0,78 g) i 10 mL vannfritt aceton ble behandlet med 4-klorbenzoylklorid (0,58 mL) ved romtemperatur i 2 timer, konsentrert i vakuum, løst i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, tørket med MgSCv og konsentrert til et halvfast stoff. Dette materialet ble løst på nytt i toluen (50 mL), tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 15 timer, avkjølt og absorbert på silikagel. Kromatografi under bruk av etylacetatheksan (1:9) ga det rene tittelprodukt som et lysegult faststoff, smp. 79-80°C.
Massespektrum m/e: 228 (M<+>),
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 8,1 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,7 (s, 2H).
Fremstilling 11
5- brom- 8-( 4- metylpiperazin- l- yn- naftalen- 2- karboksvlsvre- 4- klorbenzvlamid
Til en løsning av 8-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-2-karboksylsyre-4-klorbenzylamid (0,100 g, 0,256 mmol) og natriumbikarbonat (0,106 g, 1,26 mmol) i 2 mL metanol ble det tilsatt brom (26 uL, 0,50 mmol) i 0,5 mL diklormetan. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og residuet behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble tørket med MgSC>4 og konsentrert til en gul olje. Kromatografi på silikagel under bruk av metanol/kons. ammoniumhydroksyd/diklormetan (2,0/0,2/97,9) ga 0,040 g (33%) av tittelproduktet som en olje som langsomt størknet, smp. 103°C (dekomp.)
Massespektrum: m/e475 (M+ 1), 395 (M+-Br).
'H NMR (CDC13) 5 8,6 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,3 (s, 4H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (bs, 4H), 2,7 (bs, 4H), 2,5 (s, 3H).
På samme måte ble 8-(4-metylpiperazin-l-yl)-naftalen-2-karboksylsyre-4-klor-3-jod-benzylamid omdannet i 72% utbytte til 5- brom- 8-( 4- metvlpiperazin- l- vl)- naftalen- 2-karboksylsvre- 4- klor- 3- jod- benzylamid. smp. 131°C (dekomp.).
Massespektrum: m/e 808,598.
'H NMR (CDCI3) 8 8,7 (d,lH), 8,2 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,2 (bs, 4H), 2,7 (bs, 4H), 2,5 (s, 3H).

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel hvor R<1> er p er et heltall fra én til seks; t er et heltall fra null til tre; R3 er hydrogen eller (Ci-Cio)alkyl, R<4> er R11, R12, R1<3> og R<14> er uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, brom, klor, fluor, aryl, (Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fra ett til syv fluoratomer, (Ci-Cs)alkoksy, eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert isoksazol, eller to nabosittende R<1>'-R<14> sammen med de to atomer de er bundet til danner en benzenring; G, I, J og K er uavhengig av hverandre C, N, O, S, eller -CH = CH-, forutsatt at det pr. ring er minst én O eller S; L er C eller N; R<23> og R<24> er hydrogen, R25 og R<26> er hydrogen, og arylgruppene ovenfor og aryldelene av alkylarylgruppene ovenfor er uavhengig av hverandre, valgt fra fenyl, og substituert fenyl, hvor nevnte substituerte fenyl kan være substituert med én til tre grupper uavhengig av hverandre, valgt fra (Ci til C^alkyl eventuelt substituert med ett til tre fluoratomer, halogen, hydroksy, cyano, karboksamido, nitro og (C1-C4) alkoksy eventuelt substituert med ett til tre fluoratomer; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er p er 1; t er null; og R23 og R<24> er hver hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<4> er pyridin, triazol eller benzimidazol.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<4> er en 5-leddet hetero-cyklus valgt fra 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,5-oksadiazolyl og 1,3,5-tiadiazolyl.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel hvor Q er -(CR<25>R<26>), eller C=0; t er et heltall fra null til tre; R<1> er R3 er hydrogen eller CpCioalkyl; og R<2>5 og R2<6> er hydrogen.
6. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra hypertensjon, depresjon, generalisert angst, fobier, posttraumatisk stressyndrom, asosial personlighetsforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, fedme, kjemikalie-avhengighet, cluster-hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, panikklidelse, hukommelsessvikt, Parkinsons sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasmer, forstyrrelser i gastrointestinaltrakten og kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv ved behandling eller forebyggelse av en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av forstyrrelser, hvis behandling eller forebyggelse lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv ved behandling eller forebyggelse av en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra hypertensjon, depresjon, generalisert angst, fobier, posttraumatisk stressyndrom, asosial personlighetsforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, fedme, kjemikalieavhengighet, cluster-hodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, panikklidelse, hukommelsessvikt, Parkinsons sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasmer, for-styrrelser i gastrointestinaltrakten og kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller -agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av forstyrrelser, hvis behandling eller forebyggelse lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller -agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand hvis behandling eller forebyggelse lettes gjennom forbedret serotonerg nevrotransmisjon i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter: a) en farmasøytisk akseptabel bærer; b) en forbindelse ifølge krav 1; og c) en 5-HT re-opptaksinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvor mengdene av hvert virkestoff er valgt slik at kombinasjonen effektivt behandler eller forebygger en slik tilstand.
NO19965602A 1994-06-29 1996-12-27 Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger NO310872B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26837694A 1994-06-29 1994-06-29
US30608994A 1994-09-14 1994-09-14
US30832094A 1994-09-19 1994-09-19
PCT/IB1995/000381 WO1996000720A1 (en) 1994-06-29 1995-05-18 Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO965602L NO965602L (no) 1996-12-27
NO965602D0 NO965602D0 (no) 1996-12-27
NO310872B1 true NO310872B1 (no) 2001-09-10

Family

ID=27402063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19965602A NO310872B1 (no) 1994-06-29 1996-12-27 Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6166020A (no)
EP (1) EP0767782B1 (no)
JP (1) JP3012338B2 (no)
KR (1) KR100248643B1 (no)
CN (1) CN1064350C (no)
AT (1) ATE207886T1 (no)
AU (1) AU692862B2 (no)
CA (1) CA2193388C (no)
DE (1) DE69523595T2 (no)
DK (1) DK0767782T3 (no)
ES (1) ES2169131T3 (no)
FI (1) FI965238A0 (no)
IL (1) IL114268A (no)
MX (1) MX9700080A (no)
MY (1) MY118941A (no)
NO (1) NO310872B1 (no)
NZ (1) NZ284853A (no)
PT (1) PT767782E (no)
TW (1) TW425395B (no)
WO (1) WO1996000720A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
MXPA04002785A (es) * 2001-09-24 2004-07-29 Elan Pharm Inc Aminas sustituidas para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
JP4880583B2 (ja) 2004-03-17 2012-02-22 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
US9447075B2 (en) * 2011-08-02 2016-09-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02199425A (ja) * 1989-01-28 1990-08-07 Toyota Motor Corp 液晶表示素子
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0812360B2 (ja) * 1989-12-21 1996-02-07 スタンレー電気株式会社 液晶表示装置およびその駆動方法
AU6391894A (en) * 1993-03-16 1994-10-11 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0767782B1 (en) 2001-10-31
TW425395B (en) 2001-03-11
DK0767782T3 (da) 2002-02-18
AU692862B2 (en) 1998-06-18
CA2193388C (en) 2005-07-26
DE69523595D1 (de) 2001-12-06
KR100248643B1 (ko) 2000-07-01
IL114268A0 (en) 1995-10-31
JP3012338B2 (ja) 2000-02-21
ES2169131T3 (es) 2002-07-01
ATE207886T1 (de) 2001-11-15
CN1064350C (zh) 2001-04-11
NZ284853A (en) 1998-12-23
CA2193388A1 (en) 1996-01-11
IL114268A (en) 2000-07-16
US6166020A (en) 2000-12-26
WO1996000720A1 (en) 1996-01-11
MY118941A (en) 2005-02-28
CN1151729A (zh) 1997-06-11
FI965238A (fi) 1996-12-27
MX9700080A (es) 1997-04-30
PT767782E (pt) 2002-03-28
FI965238A0 (fi) 1996-12-27
NO965602L (no) 1996-12-27
NO965602D0 (no) 1996-12-27
AU2351295A (en) 1996-01-25
DE69523595T2 (de) 2002-06-27
JPH09506638A (ja) 1997-06-30
EP0767782A1 (en) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3118467B2 (ja) ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法
CA2194984C (en) 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
JP3224372B2 (ja) 複素環式カルボキサミド
NO313192B1 (no) Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
WO2002044172A1 (en) Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
JP2007509140A (ja) ５−ＨＴ６受容体に関連する疾患の処置において有用な新規テトラヒドロスピロ｛ピペリジン−２，７’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体および新規インドール誘導体
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
NO310872B1 (no) Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
FI89492B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner
JP4422964B2 (ja) ５員複素環誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
CA2567483A1 (en) Pyrazinylmethyl lactam derivatives
MXPA06014473A (es) Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central.
EP1242411B1 (en) Indole derivatives for the treatment of depression and anxiety
JP3566175B2 (ja) 環式チオアミド類の製造法
Mousseron et al. Active structures in the 2-aminoethylbenzimidazoles series
JP2007056005A (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2007513995A (ja) アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド