MXPA06014473A - Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central. - Google Patents

Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula I y a composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula I o un profarmaco del mismo y un vehiculo farmaceuticamente eficaz.(ver formulas) en la que G es G1 o G2; en la que la linea de puntos representa un doble enlace opcional; y en la que n es 1 o 2, y Ar1, Ar2, y Z son como se han definido en la memoria descriptiva. La invencion tambien se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevencion en mamiferos, incluyendo seres humanos, de un trastorno o afeccion que se puede tratar alterando la neurotransmision mediado por serotonina, incluyendo un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por migrana, cefalea, cefalea en racimos, ansiedad, depresion, distimia, trastorno depresivo mayor, migrana, trastorno de estres postraumatico, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de personalidad limite, y fobias. Esta invencion tambien se refiere a intermedios utiles en la sintesis de compuestos de formula I.

Description

PIRIDIL PIPERAZINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a piridil piperazinas que tienen afinidad para los receptores de serotonina (5HT), especialmente el receptor de serotonina IB (5HT1B), y su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que están provocadas por trastornos del sistema de serotonina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Serotonina, también conocida como 5-hidroxithptamina y abreviadamente "5HT," es ubicua en las plantas y animales y está implicada en una gran cantidad de rutas fisiológicas, tanto normales como patológicas. Es un neurotransmisor importante y hormona local tanto en la periferia, particularmente el intestino, como en el sistema nervioso central (SNC). En la periferia, 5HT contrae un número de músculos lisos, induce la vasodilatación dependiente del endotelio mediante la formación de óxido nítrico, media la peristalsis, y puede estar implicada en la agregación de plaquetas y homeostasis. En el SNC, 5HT se cree que está implicado en una amplia diversidad de funciones, incluyendo el control de apetito, ánimo, ansiedad, alucinaciones, sueño, vómitos, y percepción del dolor. (Watson, S. y Arkinstall, S. "5-Hydroxytryptamine" en The G Protein-Linked Receptor Factsbook, Academic Press, 1994, p. 159 - 180.) La Serotonina juega un papel en numerosos trastornos psiquiátricos, incluyendo ansiedad, enfermedad de Alzheimer, depresión, nauseas y vómitos, trastornos de alimentación, y migraña. (Rasmus_,sen et al., "Chapter 1. Recent Progress in Serotonina (5HT), Receptor Modulators," en Ann. Rep. Med. Chem., 1 , 30, p. 1 - 9, 1995, Academic Press). La Serotonina también juega un papel en tanto los síntomas positivos como negativos de esquizofrenia. (Sharma et al., Psychiatric Ann., 1996, 26 (2), p. 88 - 92.) Se han clasificado varios subtipos de receptor de serotonina de acuerdo con sus susceptibilidades antagonistas y sus afinidades para 5HT. El receptor 5HT1B se identificó primero en ratas, donde tiene un perfil farmacológico distinto. Sin embargo, en seres humanos comparte una farmacología casi idéntica con el receptor 5HT?o. En el sistema nervioso central, el receptor 5HTIB se encuentra en el cuerpo estriado, médula, hipocampo, corteza cerebral frontal y amígdala. En la periferia, se encuentra en el músculo liso vascular. Por lo tanto, en seres humanos el receptor a menudo se denomina el "receptor 5HT-?B/5HT1D." El receptor 5HT-?B/5HT1D puede ser el sustrato terapéutico del fármaco antimigraña, sumatriplan; el receptor 5HT?B/5HT?D también está implicado en el comportamiento de alimentación, ansiedad, depresión, función cardíaca y movimiento. (Watson, S. y Arkinstall, S. op. cit.) El receptor 5HT1B era el primer subtipo que tiene su gen inactivado mediante recombinación homologa clásica (Saudou F, et al..Science, 1994, 265, 1875 -•- 1878). Los receptores 5HT1B se expresan en los ganglios básales, materia gris central, hipocampo, amígdala, y núcleos del rafe. Están localizados predominantemente en los terminales presinápticos donde pueden inhibir la liberación de 5HT y, como heteroceptores, de otros neurotransmisores. Los agonistas y antagonistas selectivos para los receptores 5HT1B han escaseado hasta ahora, pero la evidencia farmacológica indirecta sugiere que la activación de 5HT?B influye en la ingesta de alimento, actividad sexual, locomoción, y agresión (Ramboz, S., et al., Behav. Brain Res. 1996 73: 305--312.) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertas piridil piperazinas. Estos compuestos son antagonistas del receptor de serotonina 5HT?B. Como tal, son eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema de serotonina, tales como depresión y trastornos relacionados. En particular, la invención se refiere a compuestos de piridil piperazina de Fórmula I: y a las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que G es en la que la línea de puntos representa un doble enlace opcional; en la que Ar1 es fenilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado de 8 a 10 miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo, y el resto heteroarilo de dicho sistema de anillo heteroarilo un anillo aromático hecho de carbono y entre uno y cuatro átomos de otros elementos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre, dicho Ar1 puede estar individual o de manera múltiple sustituido con, independientemente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, R1, R2, R3, -OR4, -OC(=0)R5, -COOR6, NHR7, NR8R9, -NHC(=0)R10, N(R11)(C=0)R12, -C(=0)NHR13, o Ar2; X es CH2, NH, u O; V, W, e Y son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano o R7, donde R1-R13 son, independientemente, alquilo d - C8) alquenilo C2 - C8, alcoxi Ci - C8, hidroxialquilo Ci - C8, alquenoxi Ci - C8, dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, o alquenoxi opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, o hidroxilo, siendo dichos grupos alquilo o alquenilo de cadena lineal, ramificada, o cíclica, en la que un grupo alquilo alcoxi sustituido puede formar un éter cíclico, o, en el caso de NR8R9, R8 y R9, pueden estar unidos juntos para formar un anillo adicional; Z es alquilo Ci - C6 o alquil Ci - C6 carbonilo; Ar2 es un anillo arilo o heteroarilo de 5- ó 6-miembros o un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado de 8- a 10-miembros, dicho Ar2 puede estar individual o de manera múltiple sustituido con, independientemente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, R1, R2, R3, OR4, OC(=0)R5, COOR6, NHR7, NR8R9, NHC(=0)R10, N(R 1)(C=0)R12, C(=0)NHR13; y n es 1 ó 2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula I, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente eficaz. La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se puede tratar alterando la neurotransmisión mediada por serotonina en un mamífero, incluyendo un ser humano. La invención incluso adicionalmente se refiere a un procedimiento de tratamiento, en un mamífero, incluyendo un ser humano, de un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por ansiedad, depresión, distimia, trastorno depresivo mayor, migraña, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de personalidad límite, y fobias que comprende la administración a un mamífero o un ser humano en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de tratamiento del compuesto de fórmula I, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRl) (por ejemplo, sertralina, fluoxetina, fenfluramina, o fluvoxamina). El término "administrado en combinación con", como se usa en esta memoria descriptiva, significa que el compuesto de formula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en la forma de una composición farmacéutica que también contiene un SRl, o que tal compuesto o sal se administra en una composición farmacéutica separada de aquella en la que se administra el SRl, pero como parte de un régimen de dosificación que exige la administración de ambos agentes activos para el tratamiento de un trastorno o afección particular. Los términos "sales farmacéuticamente aceptables" y "sales de ácido farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de la fórmula I se refieren a las sales que, dentro del alcance del juicio médico razonable, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y similares, así como formas bipolares, donde es posible de los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmula I son básicos por naturaleza y de este modo son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y p-toluenosulfonato. (Véase, por ejemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. (1977) vol. 66, p. 1 -19, que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia.) El término "uno o más sustituyentes," como se usa en esta memoria descriptiva, incluye entre uno y el máximo número de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles. El término "trastomos del sistema de serotonina," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a trastornos cuyo tratamiento se puede efectuar o facilitar alterando (es decir, incrementando o disminuyendo) la neurotransmisión mediada por serotonina. El término "tratar," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a retrasar o invertir el progreso de, o aliviar o prevenir o bien el trastorno o afección a la que el término "tratar" se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento" como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar un trastorno o afección, como el término "tratar" se ha definido anteriormente. El término "cantidad eficaz de tratamiento," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad suficiente para tratar, mejorar, prevenir, de manera detectable o retardar de manera detectable la progresión de una afección no deseada o síntoma asociado con trastornos del sistema de serotonina. El término "cantidad eficaz que altera la neurotransmisión mediada por serotonina", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad suficiente para aumentar o disminuir la neurotransmisión en sistemas controlados por serotonina. El término "profármaco", como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un compuesto químico que se convierte medíante procesos metabólicos in vivo en un compuesto de la fórmula anterior. Un ejemplo de tal proceso metabólico es hidrólisis en sangre. Descripciones completas de profármacos se proporcionan en T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delívery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, que se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertas combinaciones de sustituyentes, incluidos dentro del alcance de la fórmula I, pueden ser químicamente inestables. Los expertos en la técnica o bien evitarán estas combinaciones o protegerán los grupos sensibles con grupos protectores bien conocidos. El término "alquilo," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con 1 - 12 átomos de carbono que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o las combinaciones de los mismos. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t- butilo, pentilo, neopentilo, ciclopentilmetilo, y hexilo. Se prefiere que el grupo alquilo sea alquilo inferior. Los grupos alquilo cíclicos preferidos son ciclobutilo y ciclopentilo. El grupo alquilo ¡nferior preferido contiene 1 - 3 átomos de carbono. El grupo alquilo más preferido es metilo. El término "alcoxi," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa se refiere a radicales que tienen la fórmula -O-alquilo, en el que "alquilo" se define como antes. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono. Puede ser de cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo alcoxi sustituido puede formar un éter cíclico, tal como tetrahidropirano o tetrahidrofurano. Los ejemplos de grupos alcoxi acíclicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y similares. Se prefiere que alcoxi sea alcoxi ¡nferior. Se prefiere más que alcoxi contenga 1 - 3 átomos de carbono. El grupo alcoxi más preferido es metoxi. El grupo alcoxi sustituido más preferido es trifluorometoxi. Los átomos halógenos contemplados por la presente invención son F, Cl, Br, y I. Se prefieren cloro y flúor. Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos halógenos incluyen clorometilo, 2,3-dicloropropilo, y trifluorometilo. Se prefiere que los grupos halo sean iguales. El grupo alquilo halógeno-sustituido más preferido es trifluorometilo. El término "alquenilo," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un radical hidrocarburo con dos a ocho átomos de carbono y al menos un doble enlace. El grupo alquenilo puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, y puede estar en o bien la forma Z o E. Los ejemplos incluyen etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isopropenilo, isobutenilo, 1 -pentenilo, (Z)-2-pentenilo, (E)-2-pentenilo, (Z)-4-metil-2-pentenilo, (E)-4-metíl-2-pentenilo, 1 ,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo, 1 ,3-butadienilo, ciclopentadienilo, y similares. El grupo alquenilo preferido es etenilo. El término "alquinilo", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un radical hidrocarburo con dos a ocho átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono - carbono. El grupo alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen 1 -propinilo, 2-propiinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1 -pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, y similares. El grupo alquinilo preferido es etinilo. El término "arilo," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático C& - C? mediante la eliminación de uno o más hidrógeno (s). Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. El patrón de sustitución preferido del grupo fenilo es para.
El término "heteroarilo," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclíco aromático mediante la eliminación de uno o más átomos de hidrógeno. El término "compuesto heterocíclico" significa un sistema de anillo hecho de 5 - 14 átomos en el anillo y hecho de carbono y al menos otro elemento seleccionado entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinílo, quinolinilo, quinoxalínilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son oxazolilo e isoxazolilo. Los compuestos de formula I contienen uno o más centros quirales y por lo tanto existen en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Una fórmula I, como se ha definido anteriormente, incluye - y esta invención se refiere al uso de - todos los isómeros ópticos y otros estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y las mezclas de los mismos. Cuando los compuestos de esta invención existen en formas tautómeras diferentes, esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I.
Los compuestos preferidos de esta invención son aquellos en los que V, W, e Y son hidrógeno, Z es metilo, y la línea de puntos en la fórmula I es un enlace sencillo. Otros compuestos preferidos de esta invención son aquellos en los que X es CH2 u O. Los más preferidos son aquellos en los que X es CH2. Otros compuestos preferidos de esta invención son aquellos en los que G es 4-metil-piperazin-1-ilo. Los compuestos específicos preferidos de fórmula I son: 1-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metíl-piperaz¡n-1-il)-piridin- 3-ilmetilen]-piperidin-2-ona; 2-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetilen]-4-[4-(tetrahidro-piran-4- il)-fenil]-morfolin-3-ona; 1 -[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-íl)-piridín- 3-ilmetil]-piperidin-2-ona; 2-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-4-[4-(tetrahidro-piran- 4-il)- fenil]-morfolin-3-ona; 1 -[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-feníl]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; 1 -[4-(2-terc-Butil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmet¡l]-piperidin-2-ona; 1 -[4-(2-lsopropil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ¡lmetil]-piperidin-2-ona; 1-[4-(2,5-Dimetil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetilj-piperídin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-[4-(tetrahidro-piran-4-il)- fenil]-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -[4-(tetrahidro-piran- 4-il)- fenil]-pirrolidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-2-il-fenil)-pirrolídin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-4-il-fenil)-pirrolidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1 -(4-oxazol-5-il-fenil)-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirídin-3- ilmetil]-pirrol¡din-2-ona; 1 -[4-(1 -Metoxi-ciclobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin- 3- ilmetil]-piper¡din-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1 -(4-trifluorometil-fenil)- pirrolidin-2-ona; 1-[4-(1-Hidroxi-ciclopentil)-fen¡l]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-¡l)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(1-Hidroxí-1-metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-¡l)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(1 -Hidroxi-ciclopentil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; 1 -(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-píridin-3-ilmetil]-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmet¡l]-1-fenil-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)- piperidin-2-ona; 1-[4-(1 -Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; 1 -[4-1 -Hidroxi-ciclobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -íl)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-2-ona; 1 -(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-tetrahidropiran-4-il)- feníl]- piperidin-2-ona; 1 -[4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; y 1-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]- pirrolidin-2-ona. Esta invención también se refiere a un intermedio útil en la síntesis de un compuesto de fórmula I, en el que el intermedio se selecciona entre 3-[2-(4-Metil-p¡perazin-1-il)-piridín-3-ilmet¡len]-pirrol¡din-2-ona y 3-[2-(4-Metil- piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetilen]-piperidin-2-ona. Los ligandos del receptor 5HT de la presente invención son de uso clínico en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos relacionados con las rutas fisiológicas mediadas por serotonina. De acuerdo con lo anterior, la ¡nvención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que se puede tratar alterando (es decir incrementando o disminuyendo) la neurotransmisión mediada por serotonina en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de migraña, cefalea o cefalea en racimo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno.
Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado entre, depresión (es decir, distimía, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, depresión recurrente, depresión de un solo episodio, depresión postparto, depresión de pacientes de Parkinson, pacientes de cáncer, y pacientes después de infarto de miocardio, y depresión subsindromal sintomática), trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de personalidad límite, y fobias en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno. La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los mostrados excepto por el hecho de que uno o más átomos (por ejemplo, átomos de hidrógeno, carbono, o flúor) se reemplazan por isótopos radiactivos de los mismos. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico, por ejemplo, en estudios de metabolismo, estudios farmacocinéticos y ensayos de unión. Esta invención también se refiere a un procedimiento, tal como tomografía de emisión de positrones (PET), de obtención de imágenes de un mamífero, que incluye un ser humano, al que se ha administrado un compuesto radiomarcado de la fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales procedimientos de formación de imágenes se pueden usar para cualquier órgano o sistema en el que se encuentra el receptor 5-HT1 B, tales como los indicados anteriormente. La utilidad de los agentes radiactivos con afinidad para los receptores 5HT para visualizar órganos del cuerpo o bien directa o indirectamente se ha documentado en la bibliografía. Por ejemplo, C.-Y. Shiue et al., Synapse, 1997, 25, 147 y S. Houle et al., Can. Nucí. Med. Commun., 1997, 18, 1130, describen el uso de ligandos del receptor 5HT1A para formar imágenes de los receptores 5HT1A en el cerebro humano usando tomografía de emisión de positrones (PET). Las referencias anteriores se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en sus totalidades. Los compuestos de formula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como se describe más adelante. Los compuestos de formula I en los que uno o más átomos son radiactivos se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de formula I en los que el átomo radiactivo es tritio se pueden preparar haciendo reaccionar un haluro de arilo Ar-X, en el que el halógeno es cloro, bromo o yodo, con 3H2 gaseoso y un catalizador de metal noble, tal como paladio suspendido sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como un alcohol inferior, preferiblemente metanol o etanol. Los compuestos de formula I en los que el átomo radiactivo es 8F se pueden preparar haciendo reaccionar un aril trialquil estannano Ar-SnR3, en el que R es alquilo inferior, preferiblemente metilo o n-butilo, con flúor (F2), OF2 o CF3COOH enriquecidos con 18F en un disolvente inerte adecuado (c.f. M. Namavari, et al., J. Fluorine Chem., 1995, 74, 113). Los compuestos de formula I en los que el átomo radiactivo es 14C se pueden preparar haciendo reaccionar un haluro de arilo Ar-X, en el que X es preferiblemente bromo o yodo, o un aril trifluorometano sulfonato (Ar-OS02CF3) con cíanuro-[14C] de potasio o cianuro-[14C] de potasio y un catalizador de metal noble, preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente inerte a la reacción tal como agua o tetrahidrofurano, y preferiblemente una mezcla de agua y tetrahidrofurano. (Véase Y. Andersson, B. Langstrom, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1994, 1395.) Los compuestos terapéuticos usados en los procedimientos de esta invención se pueden administrar por vía oral, bucal, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral o tópica. Se prefiere la administración oral. En general estos compuestos se administran más deseablemente en dosificaciones que varían entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg al día, aunque se pueden producir variaciones dependiendo del peso y afección de la persona que se está tratando y la vía particular de administración elegida. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite ¡nferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras en otros casos se pueden emplear dosis incluso mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración completamente.
Los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRl). Cuando se usa en la misma composición farmacéutica oral, parenteral o bucal que un SRl, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo estará dentro del mismo intervalo general como se ha especificado anteriormente para la administración de tal compuesto o sal como un único agente activo. La dosis diaria del SRl en tal composición generalmente estará dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg. Los compuestos terapéuticos usados en los procedimientos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las dos vías previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis unitarias o múltiples. Más particularmente, compuestos terapéuticos usados en los procedimientos de esta invención se pueden administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y los similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, por ejemplo. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente.
Para administración oral, se pueden emplear los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpírrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear las soluciones de un compuesto terapéutico usado en los procedimientos de la presente invención bien en aceite de sésamo, o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario y hacer primero el diluyente líquido isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Ensayo biológico La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la capacidad de unión a 5HT?B (denominado anteriormente 5HT1D) se puede determinar usando ensayos de unión de radioligando convencionales como se describe en la bibliografía. La afinidad por 5-HT-IA se puede medir usando el procedimiento de Hoyer et al. (Brain Res., 1986, 376, 85). La afinidad por 5- HT-I D se puede medir usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7, 894). La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión de 5-HTto puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bovino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene Tris.clorhidrato 50 mM (clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometano) a pH 7.7. El homogeneizado después se centrifuga a 45,000 g durante 10 minutos. A continuación, ei sobrenadante se desecha y el sedimento resultante se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón Tris.clorhidrato 50 mM a pH 7.7. Después, esta suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37°C, después de lo cual la suspensión se centrifuga de nuevo a 45,000 g durante 10 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento resultante (aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de Tris.clorhidrato 15 mM que contiene un 0.01 por ciento de ácido ascórbico con un pH final de 7.7 y que además contiene pargilina 10 µM y cloruro calcico (CaCI2) 4 mM. La suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes del uso. Después se incuba el inhibidor, control o vehículo de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 µl de una solución de un 20 por ciento de dimetiisulfóxido (DMSO)/80 por ciento de agua destilada, se añaden 200 µl de 5- hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de Tris.clorhidrato 50 mM que contiene un 0.01 por ciento de ácido ascórbico a pH 7.7 y que además contiene pargilina 10 µM y cloruro calcico 4 µM, más 8-hídroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla se añaden 750 µl de tejido caudado bovino y la suspensión resultante se agita en un aparato Vortex para asegurar que se obtiene una suspensión homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 25°C. Después de completar la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B ™). El sedimento después se lava tres veces con 4 ml de un tampón Tris.clorhidrato 50 mM a pH 7.7. El sedimento después se pone en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2 ™) y se deja en reposo durante una noche. Puede calcularse el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto. Después se puede calcular un valor CI50 a partir de los valores de porcentaje de inhibición. La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la capacidad de unión a 5-HT?A puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneíza tejido de corteza cerebral de rata, se divide en lotes de muestras de 1 gramo y se diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0.32 M. Después, la suspensión se centrifuga a 900 g durante 10 minutos y el sobrenadante se separa y se vuelve a centrifugar a 70,000 g durante 15 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende en 10 volúmenes de Tris.clorhidrato 15 mM a pH 7.5. La suspensión se deja incubar durante 15 minutos a 37°C. Después de completar la pre-incubación, la suspensión se centrifuga a 70,000 g durante 15 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento de tejido resultante se resuspende en un tampón de Tris.clorhidrato 50 mM a pH 7.7 que contiene cloruro calcico 4 mM y un 0.01 por ciento de ácido ascórbico. El tejido se almacena a -70°C hasta que se esté listo para el experimento. El tejido puede descongelarse inmediatamente antes del uso, diluirse con pargilina 10 µM y mantenerse en hielo. Después, el tejido se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan 50 µl de control, inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO 1 por ciento) a diversas dosis. A esta solución se añaden 200 µl de DPAT tritiada a una concentración de 1.5 nM en un tampón de Tris.clorhidrato 50 mM a pH 7.7 que contiene cloruro calcico 4 mM, un 0.01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. A esta solución después se añaden 750 µl de tejido y la suspensión resultante se agita en un aparato Vortex para asegurar la homogeneidad. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 37°C. La solución después se filtra, se lava dos veces con 4 ml de TRIS. clorhidrato 10 mM a pH 7.5 que contiene cloruro sódico 154 mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de CI5o se calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición. Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la invención en los receptores 5-HT1A y 5-HT?D pueden determinarse usando una sola concentración saturante de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas Hartley machos y se extraen receptores 5-HT1A del hipocampo por disección, mientras que los receptores 5-HT?o se obtienen cortando a 350 mM en una cortadora de tejidos Mcllwain y separando la sustancia negra de los cortes apropiados por disección. Los tejidos individuales se homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7.5) usando un homogeneízador de vidrio-Teflon® portátil y se centrifugan a 35,000 x g durante 10 minutos a 4°C. Los sedimentos se resuspenden en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7.5) a una concentración final de proteínas de 20 mg (hipocampo) o de 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción de cada tubo contenga MgCI2 2.0 mM, ATP 0.5 mM, AMPc 1.0 mM, IBMX 0.5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0.31 mg/ml de creatina fosfoquinasa, GTP 100 µM y 0.5-1 microcurios de [32P]-ATP (30 Ci/mmol; NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de microcentrífuga siliconizados (por triplicado) a 30°C durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 µl de tejido, 10 µl de fármaco o tampón (a una concentración final 10X), 10 µl de agonista 32 nM o tampón (a una concentración final 10X), 20 µl de forskolina (concentración final 3 µM) y 40 µl de la mezcla de reacción anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 µl de SDS al 2%, AMPc 1.3 mM y solución de ATP 45 mM que contiene 40,000 dpm de [3H]-AMPc (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) para controlar la recuperación de AMPc de las columnas. La separación de [32P]-ATP y [32P]-AMPc se realiza usando el procedimiento de Salomón y col., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541 -548. La radiactividad se cuantifica mediante recuento de centelleo líquido. La inhibición máxima está definida por (R)-d-OH-DPAT 10 µM para los receptores 5-HT1A y 5-HT 320 nM para los receptores 5-HT?D. Los porcentajes de inhibición por los compuestos de ensayo después se calculan en relación con el efecto inhibidor del (R)-d-OH-DPAT para los receptores 5-HT?A o de 5-HT para los receptores 5-HT1D. La inversión de la inhibición inducida por agonistas de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolina se calcula en relación con el efecto agonista de 32 nM. Los compuestos de la invención pueden ensayarse con respecto a la actividad in vivo para el antagonismo de la hipotermia inducida por agonistas de 5-HT1B en cobayas, de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Como sujetos para este experimento se utilizan cobayas Hartley machos de Charles River, que pesan 250 - 275 gramos al llegar y 300 - 600 gramos en el momento de ensayo. Las cobayas se alojan bajo condiciones de laboratorio convencionales en un programa de iluminación de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. Se proporcionan agua y alimentos ad libitum hasta el momento del ensayo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente 60 minutos, por vía oral (p.o.) o 0 minutos, por vía subcutánea (s.c.), antes del agonista de 5-HT D, tal como [3-(1 -metilpirrolidin-2- ilmetíl)-1 H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que puede prepararse como se describe en la publicación PCT WO93/11106, publicada el 10 de Junio de 1993, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad, y que se administra a una dosis de 5.6 mg/kg s.c. Antes de tomar una primera lectura de la temperatura, cada cobaya se coloca en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene virutas de madera y un suelo de rejilla metálica y se dejan aclimatar al medio durante 30 minutos. Después de cada lectura de la temperatura los animales se devuelven a la misma caja de zapatos. Antes de tomar cada medida de temperatura, cada animal se sujeta firmemente con una mano durante un período de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda animal para realizar las mediciones de temperatura. La sonda está hecha de nylon semiflexible con una punta epoxídica. La sonda de la temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene allí durante 30 segundos o hasta que se obtiene un registro estable. Después se registran las temperaturas. En los experimentos de selección p.o., se realiza una lectura inicial de la temperatura "antes del fármaco" a -90 minutos, el compuesto de ensayo se administra a -60 minutos y se realiza una lectura adicional a -30 minutos. Después se administra el agonista de 5-HTto a 0 minutos y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. En experimentos de selección subcutáneos, se realiza una lectura de la temperatura inicial antes del fármaco a -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de 5-HT1D se administran concurrentemente y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se analizan con un análisis de variantes de dos vías con medidas repetidas en un análisis post-hoc de Newman-Keuls. Los compuestos activos de la invención pueden evaluarse como agentes contra la migraña ensayando el grado en el que imitan al sumatriptan en la contracción de la tira de vena safena aislada de perro (P.P.A. Humphrey y col., Br. J. Pharmacol., 1988, 94, 1128). Este efecto puede bloquearse por metiotepina, un antagonista de serotonína conocido. Se sabe que el sumatriptan es útil en el tratamiento de la migraña y produce un aumento selectivo de la resistencia vascular carótida en el perro anestesiado. La base farmacológica de la eficacia del sumatriptan se ha discutido en W. Fenwick y col., Br. J. Pharmacol., 1989, 96, 83. La actividad agonista de la serotonina 5- l^ puede determinarse mediante ensayos de unión al receptor in vitro, como se describe para el receptor 5-HT-?A usando corteza cerebral de rata como fuente de receptor y [3H]- 8-OH-DPAT como radioligando [D. Hoyer y col. Eur J. Pharm., 1985, 118, 13] y como se describe para el receptor 5-HTID usando tejido caudado bovino como fuente de receptor y [3H]-serotonína como radioligando [R. E. Heuring y S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 1987, 7, 894].
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El esquema 1 ilustra los procedimientos generales adecuados para preparar compuestos de fórmula I en la que X es carbono.
ESQUEMA I p 2t> f La síntesis del aldehido 2 a partir de 1C implica el tratamiento de 1 C con una amina terciaria, preferiblemente N,N' -tetrametil etilendiamina o 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, con una base alquil litio preferiblemente butil litio, en un disolvente éter preferiblemente dietil éter, a una temperatura entre aproximadamente -100° y -30°C, preferiblemente -78°C. La inactivación con dimetilformamida a una temperatura de reacción entre aproximadamente -100°C y -30°C, donde se prefiere -78°C, produce el aldehido 2. Piridil piperazinil aldehido 4 se produce por la reacción del compuesto 2,2-cloro-piridina-3-carbaldehído, con G1 * o G2* en presencia de una base tal como trialquil amina o un carbonato de metal alcalino (una base que es inerte hacia 2, G1 o, y el disolvente) en un disolvente tal como agua, 1 ,4-dioxano, n-butanol, N.N-dimetil-formamida, o dimetil sulfóxido, a una temperatura de reacción entre aproximadamente 40° y 150°C. La base preferida es carbonato de potasio, el disolvente preferido es agua, y la temperatura preferida está entre aproximadamente 90° y aproximadamente 120°C. La condensación de 4 y la lactama 8 N-sustituida, en presencia de una base amina o una base hidruro metálico produce 5. El N-sustituyente (R3) puede ser vinilo o C(=0)R, (en el que R = alquilo C3-C8 de cadena lineal, ramificado o (si C3-C8) cíclico, o arilo). Se prefiere R = terc-butilo (Sasaki, H. et al. J. Med. Chem., 1991 , 34, 628-633). La base puede ser hidruro de sodio o bis(trimetilsililamiduro) de sodio, donde se prefiere bis(trimetilsililamiduro) de sodio. El disolvente preferido es tetrahidrofurano. La temperatura de reacción está entre aproximadamente -30° y 100°C, preferiblemente entre aproximadamente -10o y aproximadamente 30 °C. La reducción del doble enlace carbono-carbono de 5 para generar 6 se puede lograr colocando 5 en un disolvente inerte a la reacción tal como alcohol inferior, en el que se prefieren metanol o etanol, añadiendo un catalizador de metal noble suspendido sobre un soporte sólido, tal como platino o paladio, donde se prefiere paladio al 10% sobre carbono, después colocando la mezcla en una atmósfera de hidrógeno, entre aproximadamente 1 atm (101.33 kPa) y 5 atm (506.63 kPa), donde se prefiere de aproximadamente 3 (303.98 kPa) a aproximadamente 4 atm (405.3 kPa), a una temperatura entre aproximadamente 10o y aproximadamente 100°C, donde se prefiere 40o a 60 °C, y después agitar la mezcla. En el caso en el que R6 = bencilo o algún otro grupo que es lábil en condiciones de hidrogenación, se forma el derivado NH correspondiente (R6 = H). La conversión de 6 en 1 a, donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 6, un cloruro, bromuro, yoduro, o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere el bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o terc-butóxido de sodio, donde se prefiere carbonato de potasio, una diamina, tal como 1 ,2-etilendiamina, N,N'-dimetil etilendiamina, o cis-1 ,2-diaminociclohexano, donde se prefiere N,N'-dimetiletilen-diamina, un cloruro, bromuro o yoduro cuproso, donde se prefiere yoduro cuproso, una pequeña cantidad de agua, donde se prefiere aproximadamente 1 a 4 por ciento, en un disolvente inerte a la reacción tal como 1 ,2-dimetoxietano, diglime, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, donde se prefiere tolueno, entre aproximadamente 40° y aproximadamente 150 °C, donde se prefiere aproximadamente 80° a 120 °C. Como alternativa, la conversión de 6 en 1a, en la que R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 6 y un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, con una base tal como un carbonato de metal alcalino, una base amina de metal alcalino, un fosfonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, un ligando de fosfina, donde se prefiere 9.9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XANTPHOS), una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4-dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80o a 120 °C. Si R6 = H, entonces la funcionalízación adicional de la amina secundaria se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación o aminación reductora convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Otra vía de acceso a los compuestos de formula 1 a y 1 b se muestra en el esquema 1. La conversión de 5 en 1 b, donde R3 es Ar1 , un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente, se puede llevar a cabo tratando 5, un cloruro, bromuro, yoduro, o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere el bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o tere- butóxido de sodio, donde se prefiere carbonato de potasio, una diamina, tal como 1 ,2-etilendiamina, N,N'-dimetil etilendiamina, o cis-1 , 2-diaminociclohexano, donde se prefiere N,N'- dimetiletilen-diamina, un cloruro, bromuro o yoduro cuproso, donde se prefiere yoduro cuproso, una pequeña cantidad de agua, donde se prefiere aproximadamente 1 a 4 por ciento, en un disolvente inerte a la reacción tal como 1 ,2-dimetoxietano, diglime, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, donde se prefiere tolueno, entre aproximadamente 40° y 150 °C, donde se prefiere aproximadamente 80° a aproximadamente 120 °C. Como alternativa, la conversión de 5 en 1 b, en la que R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 5 y un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, con una base tal como un carbonato de metal alcalino, una base amina de metal alcalino, un fosfonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, un ligando de fosfina, donde se prefiere 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XANTPHOS), una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4-dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80o a 120 °C. La conversión de 1 b en 1a se puede lograr colocando 1b en un disolvente inerte a la reacción tal como alcohol inferior, donde se prefieren metanol o etanol, añadiendo un catalizador de metal noble suspendido sobre un soporte sólido, tal como platino o paladio, donde se prefiere paladio al 10% sobre carbono, después colocando la mezcla en una atmósfera de hidrógeno, entre aproximadamente 1 atm (101.33 kPa) y 5 atm (506.63 kPa), donde se prefiere de aproximadamente 3 (303.98 kPa) a aproximadamente 4 atm (405.3 kPa), a una temperatura entre aproximadamente 10° y aproximadamente 100°C, donde se prefiere 40o a 60 °C, y después agitar la mezcla. En el caso en el que R6 = bencilo o algún otro grupo que es lábil en condiciones de hidrogenación, se forma el derivado de amina secundaria correspondiente (R6 = H). Si R6 = H, la funcionalización adicional de la amina secundaria se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación o aminación reductora convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Otra vía a 1 b se muestra en el esquema 1. La conversión de 7 en 8, en la que R3 es Ar1, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la reivindicación 1 , se puede llevar a cabo tratando 7, un cloruro, bromuro, yoduro, o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere el bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o tere- butóxido de sodio, donde se prefiere carbonato de potasio, una diamina, tal como 1 ,2-etilendiamina, N,N'-dimetil etilendíamina, o cis-1 , 2-diaminociclohexano, donde se prefiere N,N'-dimetíletilen-diamina, un cloruro, bromuro o yoduro cuproso, donde se prefiere yoduro cuproso, y una pequeña cantidad de agua, donde se prefiere aproximadamente 1-4 %, en un disolvente inerte a la reacción tal como 1 ,2-dimetoxietano, diglime, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, donde se prefiere tolueno, entre aproximadamente 40° y aproximadamente 150 °C, donde se prefiere aproximadamente 80° a 120 °C. Como alternativa, la conversión de 7 en 8, se puede llevar a cabo tratando 7 y un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, con una base tal como un carbonato de metal alcalino, una base amina de metal alcalino, un fosfonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesío, un ligando de fosfina, donde se prefiere 9,9-dimetíl-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XANTPHOS), una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibencilíden-acetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4-dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80° a 120 °C. El compuesto 8 también se puede preparar mediante condensación de R3-NH2 con 8a, en un disolvente tal como agua, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano, o tetrahidrofurano, donde se prefiere tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente 10° y 120°C, donde se prefiere 50° a 80°C, en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletil amina, un hídróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, donde el grupo B de 8a puede ser F, Cl, Br, I, O alquilo C1 -C4, OH, o un grupo ácido carboxílico activado derivado de la reacción del ácido con un reactivo activador de ácido carboxílico convencional tal como, pero no limitado a, una carbodiimida (dicíclohexil carbodiimida, comúnmente abreviado "DCC," sal clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) o anhídrido de tripropil-fosfónico, se prefiere cuando B = Cl, donde el grupo A de 8a puede ser F, Cl, Br, I, o un sulfonato de alquilo o de arilo, se prefiere cuando A = Cl. La síntesis de 1 b se puede llevar a cabo haciendo reaccionar 4 y 8 en un disolvente tal como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, o 1 ,4-dioxano, donde se prefiere tetrahidrofurano, con una base amina de metal alcalino, tal como bis(trimetilsililamíduro) de sodio, bis(trimetilsilílamiduro) de potasio, bis(trimetílsililamiduro) de litio, o diísopropilamiduro de litio, o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, donde se prefiere bis(hexametilsililamiduro) de sodio, seguido de la adición opcional de dietilclorofosfonato (en cuyo caso diisopropilamiduro de litio es la base preferida) entre aproximadamente -30° y aproximadamente 100°C, preferiblemente entre -10° y 30°C. El compuesto 1 b se puede después converter en el compuesto 1a como se ha descrito anteriormente. En el caso en el que R6 = bencilo o algún otro grupo que es lábil hacia las condiciones de hidrogenación, se forma el derivado NH correspondiente (R6 = H). Si R6 = H, la funcionalización adicional de la amina secundaria se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación o aminación reductora convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1 b descrito en el esquema 1 comienza a partir de piridilaldehído 2b, donde D = cloro o fluoro, donde se prefiere fluoro. Haciendo reaccionar 2b y 8 en un disolvente tal como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, o 1 ,4-dioxano, donde se prefiere tetrahidrofurano, con una base amina de metal alcalino, tal como bis(trimetilsililamiduro) de sodio, bis(trimetilsililamiduro) de potasio, bis(trimetilsililamiduro) de litio, o diisopropilamiduro de litio, o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hídruro de potasio, donde se prefiere bis(hexametilsílilamiduro) de sodio, seguido de la adición opcional dietilclorofosfonato (en cuyo caso diísopropilamiduro de litio es la base preferida) entre aproximadamente -30° y aproximadamente 100°C, preferiblemente entre -10° y 30°C produce F. Después F se puede convertir en 1 b y 1 b se puede convertir en 1a como se ha descrito anteriormente. El esquema 2 ilustra los procedimientos generales adecuados para preparar compuestos de fórmula I en la que X es O (Fórmula 1 e a continuación).
ESQUEMA 2 El tratamiento de una mezcla de 3-fluoro-piridina-2-carbaldehído 2 y G1* o G2* en un disolvente tal como agua, 1 ,4-dioxano, n-butanol, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido o acetonitrilo, donde se prefiere agua, con una base que es inerte hacia 2, G1 o G2, y el disolvente, tal como una trialquil amina o un carbonato de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de potasio, a una temperatura de reacción entre aproximadamente 40° y aproximadamente 150 °C, donde se prefiere 90° a 120 °C, produce piridil piperazinil aldehido 4. La adición de 4 y una morfolinona N-substituida 12, donde el N-sustituyente es vinilo o C(=O)R, (donde R = alquilo C-?-C8, de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8, o arilo), en la que se prefiere C(=0)R con R = terc-butilo (Sasaki, H. et al. J. Med. Chem., 1991 , 34, 628-633), con una base amina o base hidruro metálico tal como hidruro de sodio o bis(trimetilsililamiduro) de sodio, donde se prefiere bis(trimetilsililamiduro) de sodio, en un disolvente inerte a la reacción, donde se prefiere tetrahidrofurano, entre aproximadamente -30° y aproximadamente 100 °C, preferiblemente entre aproximadamente -10° y aproximadamente 30 °C, produce 9. La reducción del doble enlace carbono-carbono de 9 para generar 10 se puede lograr colocando 9 en un disolvente inerte a la reacción tal como un alcohol inferior, donde se prefieren metanol o etanol, añadiendo un catalizador de metal noble suspendido sobre un soporte sólido, tal como platino o paladio, donde se prefiere paladio al 10% sobre carbono, después colocando la mezcla en una atmósfera de hidrógeno, entre aproximadamente 1 atm (101.33 kPa) y 5 atm (506.63 kPa), donde se prefiere de aproximadamente 3 (303.98 kPa) a aproximadamente 4 atm (405.3 kPa), a una temperatura entre aproximadamente 10o y aproximadamente 100°C, donde se prefiere 40o a 60 °C, y después agitar la mezcla. En el caso en el que R6 = bencilo o algún otro grupo que es lábil en condiciones de hidrogenación, se forma el derivado de NH correspondiente (R6 = H). La conversión de 10 en 1e, donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 10, un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o terc-butóxido de sodio, donde se prefiere carbonato de potasio, una diamina, tal como 1 ,2-etilendiamina, N,N'-dimetil etilendiamina, o cis-1 , 2-diaminociclohexano, donde se prefiere N,N'-dimetiletilendiamina, un cloruro, bromuro o yoduro cuproso, donde se prefiere yoduro cuproso, una pequeña cantidad de agua, donde se prefiere aproximadamente 1 a 4 por ciento, en un disolvente inerte a la reacción tal como 1 ,2-dimetoxietano, diglime, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, donde se prefiere tolueno, entre aproximadamente 40o y 150 °C, donde se prefiere aproximadamente 80o a aproximadamente 120 °C. Como alternativa, la conversión de 10 en 1e, en la que R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcíonalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 10 y un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, con una base tal como un carbonato de metal alcalino, una base amina de metal alcalino, un fosfonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, un ligando de fosfina, donde se prefiere 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XANTPHOS), una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tr¡s(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4-dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80o a 120 °C. Si R6 = H, entonces la funcionalización adicional de la amina secundaria se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación o aminación reductora convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Otra vía de acceso a los compuestos de fórmula 1d y 1 e se muestra en el esquema 2. La conversión de 9 en 1d, donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 9, un cloruro, bromuro, yoduro, o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere el bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talío, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o tere- butóxido de sodio, donde se prefiere carbonato de potasio, una diamína, tal como 1 ,2-etilendiamina, N,N'-dimetil- etilendiamina, o cis-1 ,2-diaminociclohexano, donde se prefiere N,N'-dimetiletilen-diamina, cloruro, bromuro o yoduro cuproso, donde se prefiere yoduro cuproso, una pequeña cantidad de agua, donde se prefiere aproximadamente 1 a 4 por ciento, en un disolvente inerte de reacción tal como 1 ,2-dimetoxietano, diglime, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, donde se prefiere tolueno, entre aproximadamente 40o y aproximadamente 150 °C, donde se prefiere aproximadamente 80o a 120 °C. Como alternativa, la conversión de 9 en 1d, en la que R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 9 y un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, con una base tal como un carbonato de metal alcalino, una base amina de metal alcalino, un fosfonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, un ligando de fosfina, donde se prefiere 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XANTPHOS), una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4-dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80° a 120 °C. La conversión de 1d en 1e se puede lograr colocando 1d en un disolvente inerte de reacción tal como alcohol inferior, donde se prefieren metanol o etanol, añadiendo un catalizador de metal noble suspendido sobre un soporte sólido, tal como platino o paladio, donde se prefiere paladio al 10% sobre carbono, después colocando la mezcla en una atmósfera de hidrógeno, entre aproximadamente 1 atm (101.33 kPa) y 5 atm (506.63 kPa), donde se prefiere de aproximadamente 3 (303.98 kPa) a aproximadamente 4 atm (405.3 kPa), a una temperatura entre aproximadamente 10o y aproximadamente 100°C, donde se prefiere 40° a 60 °C, y después agitar la mezcla. En el caso en el que R6 = bencilo o algún otro grupo que es lábil en condiciones de hidrogenación, se forma el derivado de amina secundaria correspondiente (R6 = H). Si R6 = H, la funcionalización adicional de la amina secundaria se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación o aminación reductora convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Otra vía de acceso a 1d se muestra en el esquema 2. La conversión de 13 en 12, donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 13, un cloruro, bromuro, yoduro, o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere el bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o tere- butóxido de sodio, donde se prefiere carbonato de potasio, una diamina, tal como 1 ,2-etilendiamina, N,N'- dimetil-etilendiamina, o cis-1 ,2-diaminociclohexano, donde se prefiere N,N'-dimetiletilen-diamina, cloruro, bromuro o yoduro cuproso, donde se prefiere yoduro cuproso, una pequeña cantidad de agua, donde se prefiere aproximadamente 1 a 4 por ciento, en un disolvente inerte de reacción tal como 1 ,2-dimetoxietano, diglime, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, donde se prefiere tolueno, entre aproximadamente 40° y aproximadamente 150 °C, donde se prefiere aproximadamente 80° a 120 °C produce 12. Como alternativa, la conversión de 13 en 12, en la que R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede llevar a cabo tratando 13 y un cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere bromuro, con una base tal como un carbonato de metal alcalino, una base amina de metal alcalino, un fosfonato de metal alcalino, o un alcóxido de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, un ligando de fosfina, donde se prefiere 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XANTPHOS), una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibencilíden-acetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4- dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80o a 120 °C. Además, 12 es una morfolinona N-sustituida, donde el grupo R3 también se puede definir como un N-substituyente definido como vinílo o C(=0)R, (donde R = alquilo CrC8, de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8, o arilo), en la que se prefiere C(=0)R con R = tere-butilo se prepara mediante la adición de RCOCI (donde R es como se ha definido anteriormente) a la morfolinona 13 y una base amina terciaria, en la que se prefiere trietilamina, en un disolvente clorado, en el que se prefiere cloruro de metileno a una temperatura entre -30° y 50 °C en la que se prefiere 0°C produciendo la morfolinona 12. A su vez, la morfolinona 13 se preparó usando procedimientos de la bibliografía (Pfeil, E., et al., Angew.Chem., 1967, 79, 188; Lehn, J.-M., et al., Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 1566-1583; Sandmann, G., et al., J. Agrie. Food Chem., 2001 , 49, 138-141. 13 también se puede preparar mediante condensación de 14 en un disolvente tal como agua, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano, o tetrahidrofurano, donde se prefiere tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente 10° y aproximadamente 120°C, donde se prefiere 50° a 80°C, en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletil amina, un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, donde se prefiere carbonato de cesio, donde el grupo D de 14 puede ser F, Cl, Br, I, O alquilo C1-C4, OH, o un grupo ácido carboxílico activado derivado de la reacción del ácido con un reactivo activador de ácido carboxílico convencional tal como, pero no limitado a, una carbodiimida (diciclohexil carbodiimida, sal clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) o anhídrido tripropilfosfónico, donde se prefiere D = Cl. R9 y/o R10 pueden ser hidrógeno, o un grupo diseñado apropiadamente conocido en la técnica y que se puede retirar antes de la ciclación tal como un carbamato o ftalimida en la que se prefiere la ftalimida y se retira antes de la ciclación con hidrazina. La síntesis de 1d se puede llevar a cabo hacienda reaccionar 4 y 12 en un disolvente tal como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, o 1 ,4- dioxano, donde se prefiere tetrahidrofurano, con una base amina de metal alcalino, tal como bis(trimetilsililamiduro) de sodio, bis(trimetilsililamiduro) de potasio, bis(trimetilsililamiduro) de litio, o diisopropilamiduro de litio, o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, donde se prefiere bis(hexametilsililamiduro) de sodio, seguido de la adición opcional dietilclorofosfonato (en cuyo caso la diisopropilamiduro de litio es la base preferida) entre aproximadamente -30° y 100° C, preferiblemente entre -10° y 30°C. El compuesto 1d se puede después convertir en 1e como se ha descrito anteriormente. En el caso en el que R6 = bencilo o algún otro grupo que es lábil hacia las condiciones de hidrogenación, se forma el derivado NH correspondiente (R6 = H). Si R6 = H, la funcionalización adicional de la amina secundaria se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación o aminación reductora convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa, 12 también se puede preparar mediante tratamiento de 11 con un reactivo de oxidación apropiado tal como permanganato de potasio y una sal de amonio cuaternario donde se prefiere cloruro de benciltrimetilamonio en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, donde se prefiere cloruro de metileno, a una temperatura de entre aproximadamente 25° y 160°C, donde se prefiere 30° a 60°C. La síntesis de 11 se puede llevar a cabo tratando morfolina con un cloruro, bromuro, yoduro, o sulfonato de arilo o heteroarilo, donde se prefiere el bromuro, una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de talio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, o tere- butóxido de sodio, donde se prefiere terc-butóxido de sodio, un ligando de fosfina, donde se prefiere BINAP o trifenilfosfina, una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o el aducto de cloroformo correspondiente, donde se prefiere tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) , en un disolvente inerte tal como 1 ,4-dioxano o tolueno, donde se prefiere 1 ,4-dioxano, a una temperatura de entre aproximadamente 40° y aproximadamente 160 °C, donde se prefiere 80° a 120 °C. Otro procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula 1d descrito en el esquema 2 comienza a partir de piridilaldehído 2b, donde D = cloro o fluoro, donde se prefiere fluoro. Haciendo reaccionar 2b y 12 en un disolvente tal como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, o 1 ,4-dioxano, donde se prefiere tetrahidrofurano, con una base amina de metal alcalino, tal como bis(trimetilsililamiduro) de sodio, bis(trimetilsililamiduro) de potasio, bis(trimetilsililamiduro) de litio, o diisopropilamiduro de litio, o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, donde se prefiere bis(hexametilsililamiduro) de sodio, seguido de la adición opcional dietilclorofosfonato (en cuyo caso la diisopropilamíduro de litio es la base preferida) entre aproximadamente -30o y aproximadamente 100°C, preferiblemente entre -10° y 30°C, produce 1d. Después 1d se convierte en 1 e como se ha descrito anteriormente. Los haluros de arilo usados en el acoplamiento se preparan mediante los procedimientos generales esquematizados en la patente de Estados Unidos N° 5.612.359 (Preparaciones 2-9); Guay, D., et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1457-1461 ; Salí, D. J., et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 649-663; Olah, G. A., et al. J. Am. Chem. Soc. 1971 , 93, 6877-6887; Brown, H.C. et al. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1906-1909; Nenitzescu, C, et al., I. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3483-3486; Muci, A. R.; Buchwaid, S. L. Top. Curr. Chem.; Springer- Verlag: Berlin Heidelberg, 2002; 219.131-209; documento DE 19650708; Howard, H. R.; documento EP 104860; documento EP 0501579A; Wang, X., et al. Tetrahedron Lett., 2000, 41 , p. 4335-4338. En los casos en los que estaba presente un alcohol sobre el haluro de arilo, el tratamiento del alcohol con un hidruro de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de cesio, donde se prefiere hidruro de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, o dimetiisulfóxido, donde se prefiere tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente -20° y aproximadamente 50°C, seguido de la adición de un haluro o tosilato de alquilo, donde se prefiere un yoduro de alquilo, produce el éter correspondiente. Los ejemplos de los compuestos específicos de fórmula I son los siguientes: EJEMPLO 1 1-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridín- 3-ilmetilen]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 2 2-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ílmetilen]-4-[4-(tetrahidro-piran-4- il)-feníl]-morfolin-3-ona.
EJEMPLO 3 1 -[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metíl-piperazin-1-il)-pirídin- 3-ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 4 2-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-4-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolín-3-ona.
EJEMPLO 5 1-[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 6 1-[4-(2-terc-Butil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-píperidin-2-ona.
EJEMPLO 7 1-[4-(2-lsopropil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 8 1-[4-(2,5-Dimetil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazín-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 9 3-[2-(4-Metil-píperazin-1-il)-pir¡din-3-ilmetil]-1-[4-(tetrahidro-piran-4-il)- fenil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 10 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-[4-(tetrahidro-piran-4-il)- fenil]-p¡rrolid¡n-2-ona.
EJEMPLO 11 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-2-il-fenil)-pirrolidin-2-ona.
EJEMPLO 12 [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-4-il-fenil)-pirrolidin-2-ona.
EJEMPLO 13 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-5-il-fenil)-pirrolidin-2-ona.
EJEMPLO 14 1-[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-fen¡l]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-pirrol¡din-2-ona.
EJEMPLO 15 1 -[4-(1 -Metoxi-ciclobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 16 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetíl]-1-(4-trifluorometil-fenil)- pirrolidin-2-ona.
EJEMPLO 17 1-[4-(1-Hidroxi-ciclopentil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirídin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona.
EJEMPLO 18 1 -[4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmet¡l]-p¡rrol¡din-2-ona.
EJEMPLO 19 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-ona.
EJEMPLO 20 1-[4-(1-Hidroxi-ciclopentil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 21 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 22 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1 -fenil-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 23 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ílmetil]-1-(4-trifluorometox¡-fenil)- piperidin-2-ona. EJEMPLO 24 11 -[4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- il-metil]-piperidin-2-ona.
EJEMPLO 25 1 -[4-(1 -Hidroxi-ciclobutíl)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-¡lmetil]-piperidin-2-ona.
Preparación 1 2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridina-3-carbaldehído. Se calentó una mezcla de 1-metilpiperazina (12.8 ml, 120 mmol), carbonato de potasio (13.6 g, 99 mmol), y 2-cloro-piridina-3-carbaldehído (9.3 g, 66 mmol) en agua (75 ml) y 1 ,4-dioxano (33 ml) a 100° C durante 18 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2S04) y se concentraron produciendo 13.2 g de un aceite (98% de rendimiento). EM (IQ/PA) 206.2 (M+1 ). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 46.3, 51.2, 55.2, 116.1 , 119.6, 140,6, 152.7, 161.8, 190,1.
Preparación 2: Procedimiento general Aldol 3-[2-(4-Metil-p¡perazin-1-il)-piridin-3-ilmetilen]-pirrol¡din-2-ona. Una solución de 10,0 g (49 mmol) de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridina-3-carbaldehído y 6.2 g (49 mmol) de N-acetilpirrolidinona en 100 ml de tetrahidrofurano se añadió lentamente a una suspensión a 0 °C de 6.45 g (161 mmol, 60% en peso ) de hidruro de sodio en 100 ml de tetrahidrofurano durante un período de 30 minutos. Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó 10 min a 0o C y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivo en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró proporcionando un sólido de color amarillo. La recristalización en acetato de etilo proporcionó 4.9 g (37% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IQ/PA) 273.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 26.3, 39.9, 46.3, 50.4, 55.3, 116.7, 121.7, 127.2, 130,8, 137.0, 147.7, 161.3, 172.6.
Preparación 3 3-[2-(4-Metil-piperaz¡n-1-il)-piridin-3-ilmetilen]-piperidin-2-ona. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 2. EM (IQ/PA) 287.3 (M+H) 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 23.2, 26.6, 42.5, 46.3, 50,0, 55.4, 1 16.1 , 121.4, 129.0, 133.4, 138.4, 147.6, 161.0, 166.5.
Preparación 4 1-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin- 3-¡lmetilen]-piperidin-2-ona. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 2.
EM (IQ/PA) 458.2 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 11.0, 11.8, 23.6, 27.1 , 46.3, 49.9, 51.5, 55.4, 116.1 , 116.3, 121.6, 126.6, 128.8, 129.3, 129.8, 134.0, 138.2, 143.1 , 147.6, 158.8, 161.0, 164.9, 165.5.
Preparación 5: Procedimiento general Aldol para morfolinonas 2-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetilen]-4-[4-(tetrahidro-piran-4- il)-fenil]-morfolin-3-ona. Una solución de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridína-3- carbaldehído (196 mg, 0.96 mmol) y 4-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolin- 3-ona (300 mg, 1.1 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se añadió a una suspensión de 115 mg de NaH (2.9 mmol, 60% en peso) en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se calentó a 65° C durante 18 h. Después de inactivar en agua, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S0 y se concentraron hasta un aceite. La recristalización en éter produjo 240 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (56% de rendimiento). EM (IQ/PA) 449.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 34.1 , 41.4, 46.3, 49.3, 50,6, 55.5, 64.6, 68.5, 110,1 , 117.1 , 120,6, 125.3, 127.8, 138.4, 140,1 , 144.8, 147.0, 159.8, 161.2.
Preparación 6: Procedimiento general de hidroqenación 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-ona. A una solución de 4.4 g (16.1 mmol) de 3-[2-(4-metil-píperazin-1-il)-piridin-3-ilmetílen]-pirrolidin-2-ona en 200 ml de etanol se añadieron 1.1 g de Pd al 10%/C. La hidrogenación a 45 psi (310.26 kPa) con calentamiento a 50°C se completó después de 24 h. La reacción se filtró sobre celita usando etanol y se concentró hasta 4.4 g (99% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. EM (IQ/PA) 275.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 27.4, 32.3, 40.6, 41.4, 46.4, 50.6, 55.6, 118.8, 127.4, 138.5, 146.2, 162.3, 180.2.
Preparación 7 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-¡l)-piridin-3-ilmetíl]-piperidin-2-ona. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 6. EM (IQ/PA) 289.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 21.3, 25.4, 32.8, 41.2, 42.3, 46.1 , 50.4, 55.4, 118.8, 127.6, 138.7, 145.9, 162.2, 174.9.
Preparación 8 1-[4-(3,5-Dimetil-ísoxazol-4-il)-feníl]-3-[2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-piridin- 3-ilmetil]-piperidin-2-ona. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 6. EM (IQ/PA) 460.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 11.1 , 11.8, 22.3, 26.2, 33.8, 42.2, 46.4, 50.6, 51.7, 55.7, 116.3, 118.8, 126.7, 127.6, 128.9, 129.9, 139.1 , 142.9, 146.2, 158.9, 162.3, 165.6, 172.7.
Preparación 9: Procedimiento general de hidroqenación para morfolinonas 2-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-4-[4-(tetrahidro-piran-4-¡l)- fenil]-morfolin-3-ona. A una solución de 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetilen]-4-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolin-3-ona (140 mg, 0.31 mmol) en 40 ml de etanol se añadieron 140 mg de Pd al 10% / C. Después de la hidrogenación a 40 psi (275.79 kPa) durante 18 h, se añadió más Pd al 10% / C (140 mg). La hidrogenación a 40 psi (275.79 kPa) se completó después de otras 18 horas. La mezcla se filtró sobre celita usando etanol y se concentró hasta un aceite. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (88:12, diclorometano:metanol) produjo 25 mg del compuesto del título en forma de un aceite (18% de rendimiento). EM (IQ/PA) 451.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 33.9, 34.1 , 41.4, 46.3, 50.5, 50.6, 55.6, 62.9, 68.5, 77.6, 118.6, 125.9, 126.1 , 127.9, 139.2, 140.0, 145.1 , 146.4, 162.1 , 168.9.
Preparación 10 4-[4-(Tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolin-3-ona Etapa 1 : 4-[4-(Tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolina. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en Buchwaid et al. EM (IQPA) 248.2 (M+H). Diagnóstico 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 34.3, 40.8, 49.8, 67.2, 68.7, 116.1 , 127.6. Etapa 2: 4-[4-(Tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolin-3-ona. 4-[4-(Tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-morfolina (2.37g, 9.6 mmol), permanganato potásico (4.54 g, 29 mmol ) y cloruro de benciltrietilammonio (6.59 g, 29 mmol) se combinaron en diclorometano (60 ml). Después de calendar 4 h a 45°C la mezcla de reacción enfriada se inactivo con bisulfito sódico acuoso y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron hasta un aceite. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (600 mg, 24% de rendimiento). EM (IQPA) 262.2 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 34.0, 41.4, 49.9, 64.3, 68.5, 68.8, 125.8, 127.9, 139.7, 145.0, 166.9.
Preparación 11 1-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-piperidin-2-ona. 1-(4-Yodo-fenil)- piperidin-2-ona (1.1 g, 3.7 mmol), fosfato potásico (1.57 g, 7.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (214 mg, 0.19 mmol) y ácido 3,5-dimetiloxazol-4-bórico (780 mg, 5.5 mmol) se combinaron en 25 ml de dioxano. Después de calentar a 90°C durante 18 h, la mezcla de reacción enfriada se vertió en bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron hasta un aceite. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (4:96, metano díclorometano) produjo 340 mg del compuesto del título en forma de un aceite (34% de rendimiento). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.88 - 1.94 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), y 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), EM (IQPA) 271.2 (M+1 ) Haluros de arilo En los casos en los que está presente un alcohol sobre el haluro de arilo, el tratamiento del alcohol con un hidruro de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de cesio, donde se prefiere hidruro de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetil-formamida, o dimetiisulfóxido, donde se prefiere tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente -20° y aproximadamente 50°C, seguido de la adición de un haluro o tosilato de alquilo, donde se prefiere un yoduro de alquilo, produce el correspondiente éter.
Preparación 12 2-(4-Bromo-fenil)-propan-2-ol. Una solución de p-bromobenzoato de metilo (3 g, 13.2 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) se enfrió hasta -30°C se trató gota a gota con bromuro de metil magnesio (1 M en dietil éter, 105.5 mmol, 105.5 ml). Tras la finalización de la adición, la suspensión resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se añadió lentamente cloruro amónico acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se retiró el disolvente a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (10:1 hexanos - acetato de etilo) proporcionó 2.2 g (79% de rendimiento) de 2-(4-bromo-fenil)-propan-2-ol. 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 148.4, 131.4, 126.6, 120.8, 72.5, 31.9; EM (IQ/PA) 197.1 , 199.1 (M+H)+.
Preparación 13 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol. El compuesto del título se preparó usando etíl-5-bromo-2-carboxip¡ridina, pero siguiendo por lo demás el procedimiento general para la Preparación 12. 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 165.1 , 148.9, 139.7, 120.4, 118.9, 72.2, 30.7; EM (IQ/PA) 216.0, 218.1 (M+H)J Preparación 14 1-(4-Bromo-feníl)-ciclopentanol. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento detallado para la preparación 12. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.9 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 146.4, 131.4, 127.2, 120.8, 83.4, 42.2, 24.1.
Preparación 15 1-(4-Bromo-fenil)-ciclobutanol. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento detallado para la preparación 12. 13C RMN (CDCI3, 400 MHz) d 145.5, 131.7, 127.1 , 121.3, 76.8, 37.2, 13.2; EM (IQ/PA) 209.0, 211.0 (M+H-H20)+.
Preparación 16 4-(4-Bromo-fenil)-tetrahidro-píran-4-ol. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento detallado para la preparación 12. 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 38.8, 63.9, 70.6, 121.3, 126.6, 131.7, 147.4.
Preparación 17 4-(4-Bromofenil)-tetrahidropiran Una solución de 4-(4-bromo-fenil)-tetrahidro-piran-4-ol (859 mg, 3.3 mmol) y trietilsilano (596 µl, 3.7 mmol) en 12 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (2.54 ml, 33 mmol) gota a gota durante 20 min. Después de 1 h a 0°C la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaOH acuoso 1 N hasta que el pH permaneció básico, y la mezcla se extrajo tres veces con díclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO ) y se concentraron hasta un sólido oleoso. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (5:95, acetato de etilo: hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (640 mg, 80% de rendimiento). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 34.0, 41.3, 68.5, 120.2, 128.7, 131.8, 145.0.
Preparación 18 1 -Bromo-4-(1 -metoxi-1 -metiletil)-benceno. 2-(4-Bromo-fenil)-propan- 2-ol (Preparación 17, 1.77 g, 8.2 mmol) y yoduro de metilo (0.5 ml, 8.2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trataron con hidruro de sodio ( dispersión al 60% en aceite mineral, 328 mg, 8.2 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se vertió en ácido clorhídrico acuoso 0.5 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (200:1 hexanos-acetato de etilo) produciendo 500 mg (27% de rendimiento) del compuesto del título. 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 145.4, 131.5, 127.9, 121.0, 76.7, 50.9, 28.1 ; EM (IQ/PA) 197.0, 199.0 (M+H-OMe)+.
Preparación 19 1-Bromo-4-(1-metoxi-ciclobutil)-benceno. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento detallado para la preparación 17. 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 142.5, 131.6, 128.4, 121.4, 81.3, 50.8, 33.0, 13.1 ; EM (IQ/PA) 209.1 , 211.1 (M+H-OMe)+.
Preparación 20 5-Bromo-2-etoxi-piridina. Una solución de etóxido de sodio preparado recientemente (sodio, 4.9 g, 210 mmol; etanol absoluto, 100 ml, temperatura ambiente) se trató con 2,5-dibromopiridina (10 g, 42 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con dietil éter, y la fase de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (100:1 hexanos-acetato de etilo) proporcionó 7.5 g (88% de rendimiento) del compuesto del título. 13C RMN (CDCI3. 100 MHz) d 162.9, 147.7, 141.2, 112.9, 111.6, 62.3, 14.7; EM (IQ/PA) 202.1 , 204,1 (M+H)J Preparación 21 4-(4-Bromo-fenil)-4-metil-tetrahidro-pirano. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el documento EP0501579A1 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 29.2, 35.8, 37.7, 37.8, 64.6, 119.9, 127.7, 127.8, 131.7.
Preparación 22 3-(4-Bromo-fenil)-3-metil-oxetano Etapa 1 : éster dietílico del ácido 2-(4-Bromo-fenil)-2-metil-malónico Se añadió metóxido de sodio (5.96g, 110.4 mmol) a una solución a 0°C de éster dietílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)malónico (29 g, 92 mmol) en etanol (200 ml). Después de 15 min se añadió lentamente yodometano (6.9 ml, 110.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadieron porciones adicionales de yodometano (1.1 ml, 22 mmol) y metóxido de sodio (1.0 g, 22 mmol) y la mezcla se agitó durante 66 h. Después de inactivar en agua la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron proporcionando 16.8 g del compuesto del título en forma de un aceite (55% de rendimiento). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) 1.23 - 1.25 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 4.19 - 4.25 (m, 4H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 7.4 Hz).
Etapa 2: 2-(4-Bromo-fenil)-2-metil-propano-1 ,3-diol Una solución de éster dietílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-2-metil-malónico (10 g, 30.3 mmol) en 100 ml de dietil éter se añadió gota a gota a una solución a 0°C de hidruro de litio y aluminio 1.0 M (45 ml, 45 mmol) en 200 ml de dietil éter. Después de 30 min la reacción se calentó hasta 40°C y se calentó durante 4 h. Después de enfriar hasta 0°C e inactivación con sulfato sódico acuoso saturado, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró hasta un aceite espeso. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (1 :1 , acetato de etilo: hexanos) produjo 3.94 g del compuesto del título (53% de rendimiento). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 20.9, 44.3, 69.6, 120.8, 126.8, 128.8, 128.9, 131.8, 142.6.
Etapa 3: 3-(4-Bromo-fenil)-3-metil-oxetano Se añadió trifenílfosfina (3.6 g, 13.8 mmol) a una solución de 2- (4- bromo-fenil)-2-metil-propano-1 ,3-diol (1.69 g, 6.89 mmol) en 57 ml de tolueno. Después de agitar 5 min, se añadieron N,N-dimetilditiacarbonato (3.16 g, 10.34 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (2.17 ml, 13.79 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de filtrar a través de celita se concentró la mezcla hasta un sólido. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (1 :19, acetato de etilo: hexanos) produciendo 1.26 g del compuesto del título (81 % de rendimiento). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 27.8, 43.3, 83.6, 120.3, 127.1 , 131.8, 145.7.
Preparación 23 Procedimiento general para el acoplamiento mediado por cobre para producir los compuestos 1 de la invención EJEMPLO 26 1-r4-(2-Metil-oxa2?l-4-il)-fenin-3-f2-(4-metil-piperaz?n-1-il)-piridin-3- ilmetin-piperidin-2-ona Una mezcla de 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-2- ona (170 mg, 0.59 mmol), 4-(4-bromo-fenil)-2-metil-oxazol (281 mg, 1.2 mmol), yoduro de cobre (I) (45 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (166 mg, 1.2 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (51 µl, 0.48 mmol) en tolueno (1.5 ml) se agitó a 100°C durante 24 h. Se añadieron yoduro de cobre (I) (45 mg, 0.24 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (51 µl, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano.
Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de sodio) y se concentraron proporcionando 450 mg de producto bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (12:88, metanol : dicloro-etano) produjo 107 mg (41 % de rendimiento) del compuesto del título. EM (IQ/PA) 446.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 14.2, 22.3, 26.2, 33.7, 42.3, 46.3, 50.5, 51.7, 55.6, 118.8, 126.3, 126.5, 127.8, 129.7, 133.5, 139.1 , 140.3, 143.2, 146.1 , 162.1 , 162.3, 172.5. Los enantiómeros se podían separar mediante HPLC: 65/35 Heptano/Etanol; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 85 ml/min). Tiempos de retención aproximados: ti = 23 min; t2 = 33 min. Los compuestos siguientes se prepararon usando el mismo procedimiento general que para el Ejemplo 26.
EJEMPLO 27 1-[4-(2-terc-Butil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 488.3 (M+H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 22.3, 26.2, 28.8, 33.6, 34.0, 42.3, 46.4, 50.6, 51.7, 55.7, 118.8, 126.5, 127.8, 130.1 , 133.1 , 139.1 , 139.9, 143.1 , 146.1 , 162.4, 171 ,8, 172.5. Los enantiómeros se podían separar medíante HPLC: 60/40 Heptano/ Etanol; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 75 ml/min). Tiempos de retención aproximados: ti = 12 min; t2 = 20 min.
EJEMPLO 28 1-[4-(2-lsopropil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 474.2 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 20.7, 22.3, 26.1 , 28.8, 33.6, 42.3, 46.4, 50.6, 51.7, 55.7, 118.8, 126.4, 126.5, 127.8, 129.9, 133.2, 139.1 , 140.0, 143.1 , 146.1 , 162.3, 169.5, 172.5.
EJEMPLO 29 1-[4-(2,5-Dimetil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil-il]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 460.3 (M+H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) 12.0, 14.1 , 22.3, 26.2, 33.7, 42.2, 46.4, 50.6, 51.7, 55.7, 118.8, 126.4, 127.4, 127.8, 131.0, 134.0, 139.1 , 142.4, 143.8, 146.1 , 159.3, 162.3, 172.5. Los enantiómeros se podían separar mediante HPLC: 60/40 Heptano/ Etanol; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 75 ml/min). Tiempos de retención aproximados: - 13 min; t2 = 26 min.
EJEMPLO 30 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirídin-3-ilmetil]-1-[4-(tetrahidro-p¡ran-4-il)- fenil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 449.5 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 22.3, 26.2, 33.7, 34.1 , 41.4, 42.2, 46.2, 50.4, 51.9, 55.5, 68.6, 118.8, 126.4, 127.7, 127.8, 139.2, 141.8, 144.5, 146.1 , 162.3, 172.5. Los enantiómeros se podían separar mediante HPLC: Metanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 250 ml/min). Tiempos de retención aproximados: ti = 25 min; t2 = 44 min.
EJEMPLO 31 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -[4-(tetrahidropiran- 4-¡l)- fenil]-pirrolidin-2-ona: EM (IQ/PA) 435.5 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.8, 32.9, 34.1 , 41.2, 43.8, 46.4, 46.9, 50.6, 55.6, 68.5, 118.9, 120.1 , 127.2, 127.3, 137.9, 138.7, 142.4, 146.3, 162.3, 175.4.
EJEMPLO 32 3-[2-(4-Metil-píperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-2-il-fenil)-pirrolidín-2-ona: EM (IQ/PA) 418.4 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.7, 33.0. 43.9, 46.4, 46.7, 50.7, 55.6, 118.9, 119.5, 123.5, 127.1 , 127.2, 128.6, 138.7, 141.4, 146.4, 161.8, 162.2, 175.8.
EJEMPLO 33 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-4-il-fenil)-pirrolidin-2-ona: EM (IQ/PA) 418.4 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.8, 33.0, 43.9, 46.4, 46.8, 50.7, 55.6, 118.9, 119.9, 126.2, 127.0, 127.2, 133.7, 138.7, 139.5, 140.1 , 146.4, 151.5, 162.3, 175.6.
EJEMPLO 34 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-oxazol-5-il-fenil)-pirrolidin-2-ona: EM (IQ/PA) 418.4 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.7, 33.0, 43.9, 46.3, 46.7, 50.6, 55.5, 118.9, 119.9, 121.3, 123.9, 125.1 , 127.1 , 138.7, 139.9, 146.4, 150.5, 151.3, 162.2, 175.7.
EJEMPLO 35 1-[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona: 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 14.2, 24.8, 33.1 , 43.9, 46.3, 46.8, 50.6, 55.6, 118.9, 119.9, 126.0, 127.2, 127.5, 133.2, 138.7, 139.3, 140.3, 146.4, 162.1 , 162.2, 175.5. EM (IQ/PA) 432.4 (M+H).
EJEMPLO 36 1 -[4-(1 -Metoxi-c¡clobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 449.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 13.1 , 22.3, 26.2, 33.0, 33.1 , 33.8, 42.1 , 46.4, 50.6, 50.8, 51.8, 55.8, 81.4, 118.7, 126.1 , 127.3, 127.7, 139.1 , 141.7, 142.6, 146.1 , 162.3, 172.6.
Preparación 24 Procedimiento general para el acoplamiento mediado por paladio para producir los compuestos 1 de la invención EJEMPLO 37 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-(4-trifluorometil-fenil)- pirrolidin-2-ona. 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (600 mg, 2.2 mmol), 4-bromobenzotrifuoruro (369 µl, 2.6 mmol), tris(dibencilidenacetona)d¡paladio (0) (100 mg, 0.11 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (191 mg, 0.33 mmol) y carbonato de cesio (1.08 g, 3.3 mmol) se combinaron en 4 ml de dioxano y se calentaron a 100°C durante 18 h. Después la mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (8:92, metanol: diclorometano) produjo 500 mg (54% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. EM (IQ/PA) 419.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.7, 33.0, 43.8, 46.3, 46.6, 50.7, 55.6, 118.9, 119.2, 126.1 , 126.2, 127.0, 138.7, 142.6, 146.5, 162.2, 176.0. Los siguientes compuestos se prepararon usando el mismo procedimiento general que en el Ejemplo 37: EJEMPLO 38 1-[4-(1-H¡droxi-cíclopentil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona: EM (IQ/PA) 435.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.0, 24.8, 33.0, 42.0, 43.8, 46.2, 46.9, 50.5, 55.5, 83.4, 118.9, 119.7, 125.9, 127.2, 138.2, 138.7, 143.6, 146.4, 162.2, 175.5.
EJEMPLO 39 1-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona: EM (IQ/PA) 409.3 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.8, 32.0, 32.9, 43.8, 46.3, 46.9, 50.5, 55.5, 72.2, 118.9, 119.7, 125.2, 127.2, 138.0, 138.7, 145.9, 146.3, 162.2, 50/50 Heptano/ Etanol; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 75 ml/min). Tiempos de retención aproximados: ti = 25 min; t2 = 34 min.
EJEMPLO 40 1-(4-terc-Butíl-fen¡l)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-ona: EM (IQ/PA) 407.4 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 24.8, 31.6, 32.9, 34.6, 43.8, 46.4, 46.9, 50.7, 55.6, 118.8, 119.7, 125.9, 127.3, 137.1 , 138.6, 146.3, 147.7, 162.4, 175.3. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC: 75/25 Heptano/ Isopropanol; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 75 ml/min). Tiempos de retención aproximados: ti = 24 min; t2 = 32 min.
EJEMPLO 41 1-[4-(1-Hidroxi-ciclopentil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 449.5 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 22.3, 24.0, 26.2, 33.7, 42.1 , 42.2, 46.4, 50.6, 51.9, 55.7, 83.5, 118.8, 126.1 , 126.2, 127.8, 139.1 , 142.3, 145.7, 146.1 , 162.3, 172.6.
EJEMPLO 42 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 421.5 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 22.3, 26.2, 31.6, 33.7, 34.7, 42.1 , 46.4, 50.6, 51.8, 55.7, 118.7, 125.8, 126.3, 127.8, 139.1 , 141.0, 146.1 , 149.7, 162.3, 172.5.
EJEMPLO 43 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-fenil-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 365.4 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 22.3, 26.2, 33.7, 42.2, 46.3, 50.5, 51.9, 55.6, 118.8, 126.4, 126.9, 127.8, 129.4, 139.1 , 143.7, 146.1 , 172.5.
EJEMPLO 44 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-¡lmetil]-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)- piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 449.4 (M+H), 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 22.3, 26.2, 33.7, 42.1 , 46.4, 50.7, 51.8, 55.7, 118.8, 121.9, 127.6, 127.8, 139.1 , 142.1 , 146.2, 162.4, 172.7.
EJEMPLO 45 1 -[4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona: EM (IQ/PA) 423.5 (M+H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 22.3, 26.1 , 31.9, 33.6, 42.2, 46.3, 50.5, 51.9, 55.6, 72.4, 118.9, 125.6, 126.0, 127.9, 139.2, 142.0, 146.1 , 148.0, 162.3, 172.6. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC: 70/30 Heptano/ Isopropanol/ ácido trifluoroacético al 0.1 %; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 75 ml/min). Tiempos de retención aproximados: ti = 19 min; t2 = 31 min. Se requería cromatografía sobre gel de sílice adicional para retirar olefina: 91.5: 8: 0.5, diclorometano: metanol: hidróxido de amonio.
EJEMPLO 46 1 -[4-(1 -Hidroxi-ciclobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin- 3- ¡lmetil]-piperidín-2-ona: EM (IQ/PA) 435.5 (M+H). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.42-1.57 (m, 1 H), 1.63 - 1.91 (m, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.15 (a, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.30 - 2.39 (m, 2H), 2.51 -2.68 (m, 5H), 2.75 (dd, 1 H, J = 14.1 y 10.2 Hz), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.25 (m, 4H), 3.50 (dd, 1 H, J = 14.2 y 3.7 Hz), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 6.91 (dd, 1 H, J = 7.1 y 4.6 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 7.5 y 1.7 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), y 8.20 (dd, 1 H, J = 4.9 y 1.6 Hz).

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural: en la que G es G1 o G2; en la que la línea de puntos representa un doble enlace opcional; en la que Ar1 es fenilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado de 8 a 10 miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo, y el resto heteroarilo de dicho sistema de anillo heteroarilo un anillo aromático hecho de carbono y entre uno y cuatro otros átomos elementos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre, dicho Ar1 puede estar individual o de manera múltiple sustituido con, independientemente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, R1, R2, R3, -OR4, -OC(=0)R5, -COOR6, NHR7, NR8R9, -NHC(=0)R10, N(R11)(C=0)R12, - C(=0)NHR13, o Ar2; X es CH2, NH, u O; V, W, e Y son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano o R7, donde R1-R13 son, independientemente, alquilo Ci - C8, alquenilo C2 - C8, alcoxi Ci - C8, hidroxialquilo Ci - C8, alquenoxi C-i - C8, dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, o alquenoxi opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos nitro, ciano, o hidroxilo, siendo dichos grupos alquilo o alquenilo de cadena lineal, ramificada, o cíclica, en la que un grupo alquilo alcoxi sustituido puede formar un éter cíclico, o, en el caso de NR8R9, R8 y R9, pueden estar unidos juntos para formar un anillo adicional; Z es alquilo Ci - Ce o alquil Ci -C6 carbonilo; Ar2 es un anillo arilo o heteroarilo de 5- ó 6-miembros o un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado de 8- a 10- miembros, dicho Ar2 puede estar individual o de manera múltiple sustituido con, independientemente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, R1, R2, R3, OR4, OC(=0)R5, COOR6, NHR7, NR8R9, NHC(=0)R10, N(R11)(C=0)R12, C(=0)NHR13; y n es 1 ó 2; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque V e Y son hidrógeno, X es CH2, y G es 4-metil-piperazin-1-ilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ar1 es fenilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ar1 está sustituido con un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ar1 está sustituido con R1, en el que R1 es un grupo éter cicloalquilo o cíclico saturado.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: 1 -[4-(3,5-Dimetil-ísoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-piridin- 3-ilmetilen]-piperidin-2-ona; 2-[2-(4-Metil-píperazin-1-il)-piridin-3-ilmetilen]-4-[4-(tetrahidro-piran-4- il)-fenil]-morfolin-3-ona; 1 -[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazín-1-il)-piridin- 3-ilmetil]-piperidin-2-ona; 2-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-4-[4-(tetrahidro-piran-4-il)- fenil]-morfolin-3-ona; 1 -[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-píperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-piperid¡n-2-ona; 1-[4-(2-terc-Butil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; 1-[4-(2-lsopropil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -íl)-pir¡din-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; 1 -[4-(2,5-Dimetil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-píridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -[4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-píperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -[4- (tetrahidro- piran-4-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -(4-oxazol-2-il-fenil)- pirrolidin-2-ona; [2-(4-Metíl-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -(4-oxazol-4-il-fenil)- pirrolidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin- 1 -il)-piridin-3-ilmetíl]-1-(4-oxazol-5-il-fenil)- pirrolidin-2-ona; 1-[4-(2-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazín-1-il)-p¡ridin-3- ilmetíl]-pirrolídin-2-ona; 1 -[4-(1-Metox¡-ciclobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3- ilmetil]-piperídin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-p¡ridin-3-ilmetil]-1 -(4-trifluorometil-fenil)- pirrolidin-2-ona; 1-[4-(1-Hidroxi-ciclopentil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(1-Hidroxi-1-metíl-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1 -(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmet¡l]-pirrolidin-2-ona; 1 -[4-(1 -Hidroxi-c¡clopentil)-fen¡l]-3-[2-(4-metil-píperazin-1-il)-piridin-3- ¡lmet¡l]-piperidin-2-ona; 1 -(4-terc-Butil-fenil)-3-[2-(4-metil-piperazín-1-il)-pir¡din-3-ilmetil]- piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -fenil-piperidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)- piperidin-2-ona; 1-[4-(1-Hidroxí-1-metil-etil)-fenil]-3-[2-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-piridin-3-ilmetil]-piperid¡n-2-ona; y, 1-[4-(1-Hidroxi-ciclobutil)-fenil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilmetil]-piperidin-2-ona. 7 J- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente eficaz. 8.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno o afección que se puede tratar alterando la neurotransmísión mediada por serotonina en un mamífero. 9.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por ansiedad, depresión, distimia, trastorno depresivo mayor, migraña, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de personalidad límite, y fobias en un mamífero. 10.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento tratamiento de migraña, cefalea, cefalea en racimos en un mamífero, incluyendo un ser humano. 11.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento está adaptado para ser co-administrable con un inhibidor de la recaptación de serotonina. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el medicamento está adaptado para ser co-administrable con un inhibidor de la recaptación de serotonina. 13.- El uso de una forma radioactiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación en la fabricación de un agente de diagnóstico para visualizacíón de un órgano que contiene 5-HTIB por las emisiones del compuesto radioactivo en un mamífero, incluyendo un ser humano. 14.- Un intermedio para la síntesis de un compuesto de fórmula I, seleccionado entre el grupo constituido por: 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetilen]-pirrolidin-2-ona; 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetilen]-piperidin-2-ona; y, 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilmetilen]-morfhilin-2-ona.
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