CN100422175C - 作为代谢型谷氨酸受体-5调制剂的四环咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的咪唑化合物(其中A、B、R11、R12、W、X、Y和Z如文中定义)，其中该咪唑直接地或通过桥键被以下基团取代：1)一个含N的杂芳基部分，该N原子与杂芳基的连接点相邻，和2)另一个杂芳基或芳基环，所述环中至少有一个还进一步地被另一个环取代，所述化合物是MgluR5调制剂，可用于治疗精神和情绪障碍，例如，精神分裂症、焦虑、抑郁、双相障碍和恐慌症，以及治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、昼夜节律及睡眠障碍，例如轮班工作引发的睡眠障碍和时差综合症、药瘾、药物滥用、脱瘾症状、肥胖症及其它疾病。本发明还公开了药物组合物和治疗这些疾病的方法。

Description

作为代谢型谷氨酸受体-5调制剂的四环咪唑衍生物
背景技术
技术领域
本发明涉及咪唑化合物，该咪唑化合物被以下基团取代：1)一个杂芳环和2)另一个杂芳环或芳基环，这些环中至少一个还进一步被另一个环取代。具体地说，本发明涉及直接或通过桥键被以下基团取代的咪唑化合物：1)一个含N的杂芳基部分，其中N原子与该杂芳基的连接点相邻，和2)另一个杂芳基或芳基环，这些环中至少一个环还进一步被另一个环取代，所述化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(“mGluR5”)调制剂，可用于治疗精神和情绪障碍，例如，精神分裂症、焦虑、抑郁、恐慌、双相障碍和尽夜节律失调，以及治疗疼痛、帕金森症、认知机能障碍、癫痫、药瘾、药物滥用、脱瘾症状、肥胖症及其它疾病。
相关背景
哺乳动物神经系统中的一种主要的兴奋性神经递质是谷氨酸分子，它与神经元结合，从而激活细胞表面受体。这些表面受体称为离子型或代谢型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体(“mGluR”)是G蛋白偶合受体，它在与谷氨酸结合时激活胞内第二信史系统。MGluR的激活作用引起了许多细胞响应。具体地说，mGluR1和mGluR5激活磷脂酶C，随后使胞内钙活动。
代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的调制可用于治疗影响神经系统的疾病(例如见W.P.J.M.Spooren等，Trends pharmacol.Sci.)22：331-337(2001)及其中所引用的文献)。例如，最近的证据表明，mGluR5参与伤害感受过程，用mGluR5选择性化合物调制mGluR5可用于治疗各种疼痛状态，包括急性、持续性和慢性疼痛[K walker等，Neuropharmacology，40：1-9(2001)；F.Bordi，A.Ugolini，Brain Res.，871：223-233(2001)]，发炎性疼痛[K walker等，Neuropharmacology，40：10-19(2001)；Bhave等，Nature Neurosci.，4：417-423(2001)]和神经性疼痛[Dogrul等，Neurosci.Lett.292：115-118(2000)]。
进一步的证据支持使用mGluR5的调制剂来治疗精神和神经障碍。例如，mGluR5-选择性化合物如2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(“MPEP”)对于情绪障碍，包括焦虑和抑郁症的动物模型有效[W.P.J.M.Spooren等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，295：1267-1275(2000)；E.Tatarczynska等，Brit.J.Pharmacol.，132：1423-1430(2001)；A.Klodzynska等，Pol.J.Pharmacol.，132，1423-1430(2001)]。人类的基因表达数据表明，mGluR5的调制可用于治疗精神分裂症[T.Ohnuma等，Mol.Brain.Res.，56：207-217(1998)；ibid，Mol.Brain.Res.，85：24-31(2000)]。研究还表明了在治疗运动障碍如帕金森病中mGluR5的作用和mGluR5-调制化合物的潜在能力[W.P.J.M Spooren等，Europ.J.Pharmacol.406：403-410(2000)；H.Awad等，J.Neurosci.20：7871-7879(2000)；K.Ossawa等，Neuropharmacol.41：413-420(2001)]。其它的研究支持mGluR5调制在治疗认知机能障碍[G.Riedel等，Neuropharmacol.39：1943-1951(2000)]、癫痫[A.Chapman等，Neuropharmacol.39：1567-1574(2000)]和神经保护[V.Bruno等，Neuropharmacol.39：2223-2230(2000)]中的作用。用mGluR5敲除小鼠和MPEP进行的研究也表明，这些受体的调制可能对于治疗药瘾、药物滥用和脱瘾症状有用[C.Chiamulera等，Nature Neurosci.4：873-874(2001)]。
国际专利申请WO 01/12627和WO 99/26927描述了杂多环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用。
美国专利3,647,809描述了吡啶基-1，2，4-噁二唑衍生物。美国专利4,022,901描述了3-吡啶基-5-异硫氰基苯基噁二唑化合物。国际专利出版物WO 98/17652描述了噁二唑化合物，WO 97/03967描述了各种取代的芳族化合物，JP 13233767A和WO 94/22846描述了各种杂环化合物。
许多研究人员都提到包含成环体系的化合物对于多种治疗及功用是有效的。例如，国际专利出版物WO 98/25883描述了作为需钙蛋白酶抑制剂的酮基苯甲酰胺。欧洲专利出版物EP 811610和美国专利5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了取代的苯甲酰胍钠通道阻断剂，美国专利5,736,297描述了可作为光敏组合物的环体系。
然而，仍然需要在治疗上能抑制mGluR5而副作用极小的新化合物和组合物。
发明内容
本发明涉及新的咪唑化合物，例如式(I)化合物：
其中A、B、R11、R12、W、X、Y和Z如同本文中的定义，该咪唑是被以下基团直接取代或通过桥键取代：1)一个含N的杂芳基部分，该N原子与该杂芳基的连接点相邻，和2)另一个杂芳基或芳基环，所述各环中至少一个环还进一步地被另一个环取代，该化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5调制剂，可用于治疗精神和情绪障碍，例如，精神分裂、焦虑、抑郁、双相障碍和恐慌，以及治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、尽夜节律失调和睡眠障碍——例如轮班作业引发的睡眠障碍和时差综合症，药瘾，药物滥用，脱瘾症状，肥胖及其它疾病。本发明还提供一种药物组合物，其中含有有效数量的被杂芳基部分取代的新咪唑化合物和可药用的载体。
本发明还提供一种治疗精神和情绪障碍的方法，例如，治疗精神分裂、焦虑、抑郁、恐慌、双相障碍和尽夜节律失调及睡眠障碍，以及一种治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、肥胖、药瘾、药物滥用和脱瘾症状的方法，其作法是服用有效数量的被杂芳基部分取代的新的咪唑化合物。
发明详述
本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐：
Figure C20048000868300061
其中
X和Y各自独立地是芳基或杂芳基，其中X和Y的至少一个是一个含N的杂芳基，该N原子分别与对A或B的连接点相邻；
X任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6链烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中任选地两个取代基相结合，形成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中任选地两个取代基结合成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基，它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基、-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
第一种情形，本发明的化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是2-吡啶基，它可任选地被1-4个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)。-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3-、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是芳基或杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
在这一情形的一项实施方案中，本发明化合物是用式(1)表示的化合物或其可药用的盐，其中：
X是2-吡啶基，它可任选地被1-4个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3-、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是苯基，可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
第二种情形，本发明化合物是式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
X是芳基或杂芳基，它可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SO2R4、-SOR4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3-、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是2-吡啶基，它可任选地被1-4个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
在第二种情形的一项实施方案中，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是苯基，它可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3-、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是2-吡啶基，它可任选地被1-4个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
第三种情形，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是苯基，它可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3-、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是芳基或杂芳基，它可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
第四种情形，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是芳基或杂芳基，它可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是苯基，它可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
第五种情形，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是芳基或杂芳基，它可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SO2R4、-SOR4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基环；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基、或-杂C0-4烷基；
W是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立地卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3-、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是芳基或杂芳基，它可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
第六种情况，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是芳基或杂芳基，它可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基，它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；
W是-C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是芳基或杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
在第一种情形的第二项实施方案中，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是2-吡啶基，可任选地被1-4个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基，它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；
W是-C0-6环烷基或-C0-6杂环烷基，-C0-6烷芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是苯基，可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
在第二种情形的第二实施方案中，本发明化合物是式(I)代表的化合物或其可药用的盐，其中：
X是苯基，可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与X稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R1、R2和R3各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基，它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R4是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
A是-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；
W是-C0-6烷芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
Y是2-吡啶基，可任选地被1-4个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6取代基取代，其中可任选地由两个取代基结合形成一个与Y稠合的环烷基或杂环烷基；其中-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环均可任选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)基团取代；
R5、R6和R7各自独立地是-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
R8是-C1-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；可任选地被1-5个独立的卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
B是-C0-4烷基，-C0-2烷基-SO-C0-2烷基，-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-，-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-，-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地是-C0-6烷基，-C3-7环烷基，杂芳基或芳基；它们均可任选地被1-5个独立地卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)-、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)取代基取代；
Z是-C3-7环烷基，-杂C3-7环烷基，-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，可任选地被1-7个独立的卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2取代基取代；
W和Z中之一可任选地不存在；
R11和R12各自独立地是卤素，-C0-6烷基，-C0-6烷氧基，＝O，＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；并且
任何烷基均可任选地被1-5个独立的卤素取代基取代，任何N均可以是N-氧化物。
在本文中使用时，“烷基”及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基、烯基、炔基等，是指直链的、支链的或二者结合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”等术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，包括单环、双环和三环的饱和碳环，以及稠合的环系。这种稠合的环系可以包含一个部分或完全不饱和的环，例如苯环，以形成稠合环系，如苯并稠合的碳环。环烷基包括这类稠合环系，例如螺环稠合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。类似地，“环烯基”是指不含杂原子的含至少一个非芳族C-C双键的碳环，包括单、双和三环的部分饱和的碳环，以及苯并稠合的环烯烃。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
“芳基”一词指一个芳族取代基，它是一个单环或者稠合在一起的多环。当形成多环时，至少一个组成环是芳香环。优选的芳基取代基是苯基和萘基。
除非另外说明，术语“环烷氧基”包括通过一个短的C1-2烷基与氧连接原子相连的环烷基基团。
术语“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1个或不含碳原子的烷基。无碳原子的烷基当该烷基为端基时是氢原子取代基，当该烷基是桥连基时是一个直接键。
除非另外说明，术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括在环中含一个或多个O、S或N原子(包括这些原子的混合物)的环系。杂原子置换了环碳原子。例如，一个杂环C5烷基是一个含有0-4个碳原子的五元环。杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。杂环烷基的实施包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
术语“杂C0-4烷基”是指含有3、2、1或0个碳原子的杂烷基。然而，无须存在至少一个杂原子。例如，不含碳原子但含一个N原子的杂C0-4烷基，如果是桥连基团则是-NH-，如果是端基则是-NH2。对于O或S杂原子，类似的桥连基或端基是清楚的。
除非另外说明，术语“胺”包括用C0-6烷基取代的伯胺、仲胺和叔胺。
“羰基”一词，除非另外说明，当该羰基是端基时包括一个C0-6烷基取代基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和溴原子。
术语“可任选被取代的”意在包括取代的和未取代的。例如，任选取代的芳基能表示一个五氟苯基或一个苯基环。另外，可任选取代的多重部分，例如烷基芳基，是指该烷基和芳基可任选地被取代。如果该多重部分中只有一个可任选地被取代，将会专门指出，例如“一个烷芳基”，该芳基可任选地被卤素或羟基取代。
本文所述的化合物含有一个或多个双键，因此可以形成顺/反异构体及其它的构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体及这些异构体的混合物。
本文所述的化合物可以含一个或多个不对称中心，因此会形成非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物，它们的基本上纯的拆解的对映异构体，所有可能的几何异构体，以及它们的可药用的盐。以上的式I没有表示出某些位置上的一定的立体化学结构。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用的盐。另外，还包括立体异构体的混合物及分离的特定的立体异构体。在用来制备这些化合物的合成步骤中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性化合物时，其相应的盐可以方便地从可药用的无毒性碱(包括无机碱和有机碱)制备。由此类无机碱衍生形成的盐包括铝、铵、钙、铜(一价或二价)、铁、亚铁、锂、镁、锰(三价或二价)、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱衍生形成的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，以及环胺和取代胺(例如天然存在的和合成的取代胺)的盐。其它的可以成盐的可药用无毒性碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物是碱性化合物时，其相应的盐可以方便地由可药用的无毒性酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的式I化合物(或其可药用的盐)、可药用的载体和任选存在的其它治疗成分或辅剂。这些另加的治疗成分包括，例如，1)鸦片类激动剂或拮抗剂，2)钙通道拮抗剂，3)5HT受体激动剂或拮抗剂，4)钠通道拮抗剂，5)NMDA受体激动剂或拮抗剂，6)COX-2选择性抑制剂，7)NK1拮抗剂，8)非甾类消炎药物(“NSID”)，9)GABA-A受体调制剂，10)多巴胺激动剂或拮抗剂，11)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂(“SSNRI”)，12)三环类抗抑郁药物，14)去甲肾上腺素调制剂，15)L-DOPA，16)丁螺环酮，17)锂盐，18)丙戊酸盐，19)加巴喷丁，20)奥氮平，21)烟碱类激动剂或拮抗剂，包括烟碱，22)毒蕈碱类激动剂或拮抗剂，23)海洛因替代药物，如美沙酮、左-α-乙酰美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮，及24)戒酒硫和阿坎酸。这些组合物包括适合口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，但在任何指定情况下的最合适途径将取决于具体的宿主，及因其而施用活性成分的病症的本质及严重性。药物组合物适合以单位剂量型式存在，可用药学领域熟知的任何方法制备。
含式(I)化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或混悬剂可用于局部使用。洗口液和漱口剂对于本发明来说属于局部应用的范围。
每天每kg体重约0.01mg-140mg的剂量水平适用于治疗精神和情绪障碍，例如，精神分裂症、焦虑、抑郁、恐慌、双相障碍和昼夜节律失调，并且还适用于治疗对mGluR5抑制有响应的疼痛，或者是剂量为每天每名患者约0.5mg至约7g。例如，精神分裂症、焦虑、抑郁和恐慌症可以通过施用每天每kg体重约0.01-75mg的化合物，或者每天每名患者约0.5mg至约3.5g的化合物，得到有效的治疗。每天每kg体重服用约0.01-125mg，或者每天每名患者服用约0.5mg至约5.5g的本发明化合物，可以有效地治疗疼痛。另外，本发明的mGluR5抑制化合物可以以预防有效的剂量水平服用以防止上述病症。
可以与载体材料相组合以产生单一剂型的活性成分的数量将随所治疗的宿主和具体的给药方式变化。例如，计划对人口服给药的一种制剂宜含有约0.5mg至约5g的活性药物和与其混合的合适与方便数量的载体材料，该载体的材料可以占组合物总量的约5-95％。单位剂型一般含有约1-1000mg的活性成分，典型值是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，任何特定患者的具体剂量水平当然要随许多因素而变，这包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、服药时间、服药途径、排泄速度、药物联合和所治疗的具体病症的严重程度。
实际上，本发明的式I化合物或其可药用盐可以作为活性成分按照常规的药物混合技术与药物载体紧密混合。载体可采取各式各样的形式，这取决于所希望施用的制剂形式，例如口服或非肠道(包括静脉内)给药。于是，本发明的药物组合物可以以适合口服的分离单元的形式存在，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，各含预定数量的活性成分。另外，组合物的形式可以是粉末、颗粒、溶液、水基悬浮液、非水液体、水包油乳状液或油包水乳状液。除了上面列出的普通剂型，式I化合物或其可药用的盐还可以通过受控释放方式和/或释药装置给药。组合物可以用任何药学方法制备。通常，这些方法包括将活性成分与构成一个或多个必要成分的载体相组合的步骤。一般来说，组合物的制备方法是将活性成分与液体载体或细分的固体载体或二者一起均匀地充分混合。然后可以将产物方便地制成所要的型式。
因此，本发明的药物组合物可以包括一种可药用的载体和一种式I化合物或其可药用的盐。式I化合物或其可药用盐也可以与一种或多种其它的治疗活性化合物联合包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型用的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用来形成液体制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用来形成口服的固体制剂，例如粉剂、胶囊剂和片剂。因为容易服用，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单元，它们使用固体药物载体。片剂可任选地利用标准的水或非水技术进行包覆。
含本发明化合物的片剂可以通过压制或模制方法制备，可任选地含一种或多种辅助成分或辅剂。压制的片剂可以在合适的机械内压制自由流动形式如粉末或粒状的活性成分来制备，该活性成分可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机械内模制用惰性液体稀释剂湿化的粉状化合物的混合物来制备。每只药片优选含约0.1mg至500mg活性成分，每只扁囊剂或胶囊中优选含约0.1-500mg活性成分。例如，药片、扁囊或胶囊宜含0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg活性成分，每日服用一次、二次或三次，每次1或2只药片、扁囊或胶囊。
适合非肠道给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液的形式。可以包括一种合适的表面活性剂，例如，羟丙基纤维素。也可以制备成在甘油、液态聚乙二醇中的分散体及其在油中的混合物。另外，可以包含一种防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合注射用的本发明药物组合物包括灭菌的水溶液或分散体。另外，本发明组合物可以是无菌粉末的形式，用来临时配制这种灭菌的注射液或分散体。在所有这些情形，最终的可注射形式必须是无菌的，而且必须是有效的流体以便易于注射。本发明药物组合物必须在制造和贮存条件下稳定；因此，应该优选在保存时防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其适当混合物的一种溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如，气溶胶、乳膏剂、软膏、洗剂、扑粉等。另外，组合物可以是适合透皮装置的形式。这些制剂可以用本发明的式I化合物或其可药用的盐通过常规的加工方法制备。例如，乳膏或软膏通过将亲水性物质和水以及约5-10％重量的化合物混合来制备，以形成具有所要求稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选该混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂及本领域常用的其它材料。通过先将组合物与软化或熔融的载体混合后冷却，并在模具中成型，可以方便地形成栓剂。
除了上述的载体成分，以上提到的药物制剂在适当时还可以包含一种或多种附加的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。另外，还可以含有其它辅剂以使制剂与计划的接受者的血液等渗透压。含式I化合物或其可药用盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物的形式。
本发明的化合物和药物组合物已发现具有作为mGluR5抑制剂的生物活性。因此，本发明的另一方面是通过服用有效数量的本发明化合物，治疗哺乳动物的例如精神分裂症、焦虑、抑郁、恐慌、双相障碍、昼夜节律失调和睡眠障碍、疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、肥胖、药瘾、药物滥用和脱瘾症状——这些容易通过抑制mGluR5得到改善和缓解的疾病。术语“哺乳动物”包括人及其它动物，例如，狗、猫、马、猪和牛。因此，人以外的其它动物的治疗当然是与上述人类病痛实例临床相关的病痛的治疗。
再者，如上所述，本发明化合物可以与其它治疗化合物联合使用。特别是，本发明的抑制mGluR5化合物可以有利地与以下药物联合使用：1)鸦片类激动剂或拮抗剂，2)钙通道拮抗剂，3)5HT受体激动剂或拮抗剂，4)钠通道拮抗剂，5)NMDA受体激动剂或拮抗剂，6)COX-2选择性抑制剂，7)NKI拮抗剂，8)非甾类消炎药物(“NSAID”)，9)GABA-A受体调制剂，10)多巴胺激动剂或拮抗剂，11)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(“SSNRI”)，12)三环类抗抑郁药物，13)去甲肾上腺素调制剂，14)L-DOPA，15)丁螺环酮，16)锂盐，17)丙戊酸盐，18)加巴喷丁，19)奥氮平，20)烟碱类激动剂或拮抗剂，包括烟碱，21)毒草碱类激动剂或拮抗剂，22)海洛因替代药物，如美沙酮、左-α-乙酰美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮，及23)成酒硫和阿坎酸。
本文使用的缩写具有下表的含义。未列入下表的缩写，除非另外专门说明，均具有其常用的含义。
Figure C20048000868300351
Figure C20048000868300361
烷基缩写符号
  Me＝   甲基
  Et＝   乙基
  n-Pr＝   正丙基
  i-Pr＝   异丙基
  n-Bu＝   正丁基
  i-Bu＝   异丁基
  s-Bu＝   仲丁基
  t-Bu＝   叔丁基
  c-Pr＝   环丙基
  c-Bu＝   环丁基
  c-Pen＝   环戊基
  c-Hex＝   环己基
证实生物活性的试验
本发明化合物对稳定表达在鼠成纤维Lt-细胞(hmGluR5a/L38-20细胞系)内的hmGluR5a受体进行试验，根据用荧光性Ca++敏染料fura-2测得的[Ca++]i的变化检测活性。Insp测定在稳定表达hmGluR5a的鼠成纤维Ltk-细胞(LM5a细胞系)内进行。可以使用在国际专利申请WO 0116121中描述的试验方法。
钙通量测定
对照稳定地表达在鼠成纤维Ltk-细胞(hmGluR5a/L38细胞系)内的hmGluR5a受体检验化合物的活性。一般文献参见Daggett等，Neuropharmacology 34：871-886(1995)。根据用荧光性钙敏染料fura-2测得的胞内钙([Ca2+]i)的变化检测受体活性。将hmGluR5a/L38-20细胞置于96孔板上，加入3μM fura-2/小时。从细胞中洗掉未结合的染料，将该细胞板转移至一只96通道的荧光计(SIBIA-SAIC，LaJolla，CA)，荧光计则装在一台全自动的板处理与液体输送系统中。细胞用装有滤光器的氖光源在350和385nm下激发。经由二向色反射镜和510nm干涉滤光片收集样品发射的光，通往一台冷却的CCD相机(Princeton Instruments)。每大约1秒钟记录图像对，在减去背景后得到比例图像。在基线读数20秒之后，向孔中加入EC80浓度的谷氨酸(10μM)，再评价响应60秒。将筛选化合物存在下谷氨酸引起的[Ca’]i的增加与只用谷氨酸时的响应(正对照)相比较。
磷酯酰肌醇(PI)水解试验
肌醇磷酸试验按照Berridge等人[Berridge et al，Biochem.J.206：587-5950(1982)；和Nakajma et al.，J.Biol.chem.267：2437-2442(1992)]所述进行，稍作修改。将表达hmGluR5的鼠成纤维Ltk细胞(hmGluR5/L38-20细胞系)接种在24孔板上，密度为8×105细胞/孔。每个孔中加入1μCi的[3H]-肌醇(Amersham PT6-271；Arlington Heights，Ill；比活性＝17.7Ci/mmol)，在37℃温育16小时。将细胞洗2次，在0.5mL标准的Hepes缓冲盐水液(HB5；125mM NaCl，5mM KCl，0.62mM MgSO4，1.8mMCaCl2，20mM HEPES，6mM葡萄糖，pH至7.4)中温育45分钟。用含10mM LiCl的HBS洗细胞，向各孔中加入400μl缓冲液。将细胞在37℃温育20分。为进行试验，加入在实施本发明中使用的50μl的10X化合物(配制在HBS/LiCl(100mM)中)。加入10μm的谷氨酸将细胞活化，将板在37℃放置1小时。通过向每孔中加入1mL水冷的甲醇使温育终止。为了分离肌醇磷酸(IP)，从孔中刮出细胞，放入编号的玻璃试管中。向每只管中加入1mL氯仿，将试管混合，离心分离各相。在Dowex阴离子交换柱(AG 1-X8 100-200目甲酸酯型)上分离肌醇磷酸。将上水层(750μl)加到Dowex柱中，有3mL蒸馏水洗脱柱子。将洗脱液倒掉，用10mL的60mM甲酸铵/5mM Borax洗柱，洗脱液也作为废料倒掉。最后，用4mL的800mM甲酸铵/0.1M甲酸洗柱，将样品收集在闪烁瓶中。向每只瓶中加入闪烁剂，摇动小瓶，2小时后在闪烁计数器中计数。将在用一些示例化合物处理的细胞内的磷酯酰肌醇的水解与不加化合物、只用激动剂处理的细胞内磷酯酰肌醇的水解相比较。
本申请的化合物具有mGluR5抑制活性，表现为钙通量测定中IC50值小于10μM或在PI试验中在100μM的浓度下有抑制作用。优选该化合物的IC50值在钙通量测定中小于1μM，在PI试验中小于10μM。更优选的是，化合物的IC50值在钙通量测定中应小于500nM，在PI试验中应小于1μM。
实施例1-6具有mGluR5抑制活性，表现为在钙通量测定中在10μM或更低浓度有抑制作用，或在PI试验中在100μM或更低浓度有抑制作用。
以下实施例用来说明本发明的某些优选的实施方案，但对本发明不构成限制。
除非另外特地说明，实施步骤是在以下条件下进行。所有操作均在室温或环境温度下进行，即在18-25℃。溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在减压(600-4000Pa.：4.5-30mmHg)下进行，浴温最高达60℃。反应过程用薄层色谱法(TLC)跟踪，列出的反应时间仅供示例说明。所有终产物的结构和纯度都用以下技术的至少一种来确定：TLC，质谱，核磁共振(NMR)谱或微量分析数据。列出的产率仅供示例说明。NMR数据是以主鉴定质子的δ值形式列出，为相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万份的份数(ppm)，使用所列出的溶剂在300MHz、400MHz或500MHz下测定。用来表示信号形状的常规缩写是：S.单峰；d.双峰；t.三峰；m.多峰；br.宽峰；等。此外，“Ar”代表芳族单峰。化学符号具有其通常的含义；使用以下缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
合成方法
本发明化合物可以按照以下方法制备。除了另外定义的以外取代基均与式(I)中的相同，或者对本领域人员是显而易见的。
根据本发明的另一实施方案，提供了制备上述的杂芳基取代的咪唑化合物的方法。例如，很多上述杂环化合物可以用本领域熟悉的合成化学方法(参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R and Rees，C.W.eds.，Pregamon press，oxford，1984)，由式(I)的杂芳基取代的咪唑制备。
在以下的方案1-5中，X和Y如以上定义。其它变量本领域人员可根据所使用的上下文来理解。
方案1
Figure C20048000868300401
在方案1中，适当取代的咪唑含有能进行金属催化的交叉偶合反应的官能基A，例如卤素或三氟甲磺酸酯等(用本领域熟知的合成化学方法制备)，它可以与被基团B取代的物种X偶合。B可以是一种准金属，例如B(OR)2、BiLn或相关物种，该反应可以用化学计量或催化数量的金属盐例如Cu(OAc)2、CuI、[Cu(OH)TMEDA]2Cl2或CuOTf等加速。通常还存在一种碱(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K3PO4、K2CO3等)，反应在合适的溶剂(例如DCM，THF，DME，二噁烷，甲苯，MeCN，DMF，H2O等)中进行。另外，可以用分子筛作为助催化剂，并且可能需要氧气氛。该交叉偶合反应可以在室温下或者加热至约30-150℃的温度下进行。然后将反应混合物在合适的温度下保持约4-72小时，通常18小时已足够(例如见，Lam，P.Y.S.；Clark，C.G；Saubern，S.；Adams.J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.1999，40，2657-2660和Collman，J.P.；Zhong，M.Org.Lett.2000，2，9，1233-1236)。反应产物可以用标准方法分离和纯化，例如溶剂萃取、色谱法、结晶、蒸馏等。
在本发明的另一实施方案中，当B是一个好的离去基团，例如F，且X是缺电子的或者有一个或多个吸电子取代基(例如NO2，CN)时，该偶合反应可在约60℃至约250℃的温度范围内加热进行。通常，此反应在碱(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)存在下于溶剂(例如DMSO，DMF，DMA，H2O等)中进行，需要1小时至约72小时，通常18小时已足够(例如参见Darey D.D.；Erhardt，P.W.；Cantor，E.H.；Greenberg，S.S.；Ingebretsen，W.R.；Wiggins；J.Med.Chem.1991，34，9，2671-2677)。
随后，衍生形成的咪唑与Y部分在金属催化的交叉偶合反应条件下反应(方案2)。
方案2
Figure C20048000868300411
其中E是金属或准金属物种，例如B(OR)2、Li、MgHal、SnR3、ZnHal、SiR3等，它能进行金属催化的交叉偶合反应。使用均相催化剂如Pd(PPh3)4或多相催化剂如Pd/碳在合适的溶剂(例如THF，DME，甲苯，MeCN，DMF，H2O等)中可以加速该偶合反应。通常在反应混合物中还存在一种碱，例如K2CO3、NEt3等。还可以使用其它助催化剂例如CsF。将反应混合物保持在室温，或加热至约30-150℃。随后将反应混合物在合适的温度下保持约4-48小时，一般约18小时已足够(例如见Miyaura，N；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)。反应产物可以用标准方法分离和纯化，例如溶剂萃取、色谱法、结晶、蒸馏等。
本发明的另一实施方案示于方案3：
方案3
适当取代的咪唑含有能进行金属催化交叉偶合反应的管能基A，例如卤素或三氟甲磺酸酯等(按照本领域熟知的合成化学方法制备)，它可以与被E取代的Y物种偶合，其中E是一个金属或准金属物种，例如B(OR)2、Li、MgHal、SnR3、ZnHal、SiR3等。利用均相催化剂如Pd(PPh3)4或多相催化剂如Pd/碳在合适的溶剂(例如THF，DME，甲苯，MeCN，DMF，H2O等)可以加速偶合。通常在反应混合物中还存在一种碱，例如K2CO3、NEt3等。其它助催化剂如CsF也可以使用。将反应混合物于室温下保持，或加热至约3-150℃。然后将反应混合物在适当的温度下保持约4-48小时，通常约18小时已足够(例如见Miyaura，N；Suzuki，A，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或Negishi，E.，Liu.F.，“Palladium or Nickel catalyzed Cross-coupling withOrganometals containing Zinc，Magnesium，Aluminium andZirconium”in “Metal-cataly zed Cross-Coupling Reactions”，Diederich，F；stang，P.J.Eds.Wiley，Weinheim，Germany，1998；PP 1-42)。反应产物可以用标准方法分离和纯化，例如溶剂萃取，色谱法，结晶，蒸馏等。
本发明的另一实施例在方案4中示例说明：
方案4
Figure C20048000868300421
含侧基醛基的合适取代的物种Y(用本领域熟知的合成化学方法制备)可以用两步法转化成取代的咪唑。首先，将该醛用甲苯磺酰基甲
Figure C20048000868300422
在合适的溶剂(例如THF、EtOH、二噁烷、DCM、甲苯等)在合适的碱(如NaH、KOtBu、KCN、K2CO3等)存在下转化成中间体取代的噁唑。然后将该反应混合物保持在室温，或加热至约30-100℃。将反应混合物在所需温度下保持约2-48小时，通常约6小时已足够。将中间体噁唑与氨在合适的溶剂(例如THF，MeOH，DCM，甲苯，二噁烷等)中一起加热。然后将反应混合物保持环境温度，或加热至约30-150℃。将反应混合物搅拌约2-48小时，通常24小时已足够。反应产物可以用标准的方法分离和纯化，例如溶剂萃取、色谱法、结晶法、蒸馏等(例如参见Wang，F.；Schwabacher，A.W.Tetrahedron.Lett.1999，4779-4782)。
如方案5所示，该咪唑随后可以与被官能基B取代的环系X偶合。
方案5
Figure C20048000868300431
B可以是一个准金属物种，例如B(OR)2、BiLn等，用化学计量的或催化量的金属盐如Cu(OAc)2、CuI、[Cu(OH)TMEDA]2Cl2或CuOTf等可以加速反应。通常，还存在一种碱(例如吡啶，Net3，Cs2CO3，K3PO4，K2CO3等)，反应在合适的溶剂(例如DCM，THF，DME，二噁烷，甲苯，MeCN，DMF，H2O等)中进行。另外，可以使用分子筛作为助催化剂，并可能需要氧气氛。交叉偶合反应可以在环境温度下进行，或加热至30-150℃之间的任一温度。然后将反应混合物在合适的温度下保持约4-72小时，通常18小时已足够(例如参见
                                                Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubem，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944 and Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.1999，40，2657-2660 and Collman，J.P.；Zhong，M.Org.Lett.2000，2，9，1233-1236)。
反应产物可以用标准方法分离和纯化，例如溶剂萃取，色谱法，结晶法，蒸馏等。
或者是，B可以是一个能进行金属催化的交叉偶合反应的离去基团，例如卤素或三氟甲磺酸酯等。通常，反应用催化数量的铜(I)盐与二胺配体在合适的碱(如K3PO4，Cs2CO3，K2CO3等)存在下于合适的溶剂如二噁烷、DMSO、DMA、DMF中进行(参见例如Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L.，J.Am.Chem.Soc.，2001，123(31)，7727-7729)。
另外，当B是一个好的芳基离去基团例如F，并且X是缺电子的或者有一个或多个吸电子取代基(例如NO2，CN)时，则偶合反应可以在约60-250℃的温度下加热进行。通常此反应在碱(例如吡啶，NEt3，Cs2O3，K3CO3等)存在下于合适的溶剂例如DMSO、DMF、DMA、H2O等中进行，需要1个小时至72小时，一般18小时已足够(参见例如Davey，D.D.；Erhardt，P.W.；Cantor，E.H.；Greenberg，S.S.；Ingebretsen，W.R.；Wiggins；J.Med.Chem.1991，34，9，2671-2677)。
在以上各方案中，环系X和/或Y可以已经包含一个侧基环W和/或Z。但是如果需要，可以将环系W和/或Z分别连结在X和/或Y上，其中G和/或J是能发生金属催化的交叉偶合反应的官能基(例如卤素，三氟甲烷-磺酸基，B(OR)2，ZnX，SnR3等，以下的方案6)。环系W和Z被基团P、Q、S和T取代，它们可以是例如卤素、三氟甲磺酸基、B(OR)2、ZnX、SnR3等。通常，可以使用一种过渡金属催化剂，例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、NiCl2(dppe)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Cu(OAc)2、CuI等，一般是与合适的碱例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、Et3N、吡啶等一起。另外，可以加入配体，例如BINAP，二叔丁基膦基联苯，二环己基膦基联苯，三叔丁基膦，XANTPHOS，三苯基胂等。反应在合适的溶剂中进行，例如甲苯、DME、二噁烷、THF、水或以上溶剂的混合物，通常在50-150℃加热1-48小时。该反应可以是均相反应或多相反应(例如参见
                                              Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483 and Dai，C.；Fu，G.C J.AllL Chem.Soc.，2001，123，2719-2724 and Littke，A.F.；Fu，G.C.Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，6，2411-2413 and Dai，C；Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2001，123，2719-2724)。
方案6
或者是，环系W或Z可以是含氮的杂环，其中氮原子分别与环系X或Y直接连接。在这种情形G和/或J是能进行金属催化的N-芳基交叉偶合的基团(例如卤素，三氟甲磺酸基，B(OR)2，ZnX，SnR3等——方案6)。通常与合适的碱例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOtBu一起使用过渡金属催化剂，例如CuI、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、NiCl2(dppe)等。另外，可以加入含膦的配体，例如BINAP、二叔丁基膦基联苯、二环己基膦基联苯、三叔丁基膦、XANTPHOS等。再者，可以加入添加剂，如1，10-菲咯啉，1，2-二氨基环己烷，二亚苄基丙酮。反应一般在溶剂中进行，例如甲苯，DME，二噁烷、THF、水或以上溶剂的混合物，通常在50-150℃加热1至48小时。该反应可以是均相或多相反应。方案6的产物可以用标准方法分离和纯化，例如溶剂萃取、酸-碱萃取、色谱法、结晶、蒸馏等(参见例如
            Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubem，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944 and Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.1999，40，2657-2660 and Wolfe，J.P.；Tomori，H.；Sadighi，J.P.；Yin，J.；Buchwald，S.L J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174 and Yin，J.；Buchwald，S.L.；Org.Lett.，2000，2，1101-1104)。
此外，很多上述的杂环化合物可以利用本领域熟知的其它合成化学方法制备(参见Compre-hensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.和Rees，C.W.eds.，Pergamon Press，Oxford，1984及其中引用的文献)。
化合物1
4-(4-溴苯基)-1H-咪唑的合成
将4-溴苯基酰溴(2.5g，9mmol)在甲酰胺(45mL)中的溶液在190℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(200mL)中。形成的混合物用二氯甲烷(100mL)萃取，用水和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.75(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.53-7.49(m，3H)。
化合物2
2-[4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-基]吡啶
向化合物1(0.9g、4.0mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液加入2-溴吡啶(0.4mL，4.0mmol)和碳酸钾(1.7g，12.0mmol)。将形成的悬浮液在170-180℃加热12小时使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗制的残余物用硅胶色谱法纯化，用50-80％EtOAc/己烷洗脱，得到2-[4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-基]吡啶，为棕色固体。
                                                          1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.54-8.53(d，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.77-7.76(m，2H)，7.56-7.55(m，2H)，7.45-7.43(m，1H)，7.31-7.38(m，1H).MS(ESI)300.0(M+)。
实施例1
2-[4-(4-吡啶-3-基苯基)-1H-咪唑-1-基]吡啶的合成
向化合物2(580mg，1.9mmol)在二噁烷(12.8mL)中的溶液加入吡啶-3-硼酸(470mg，3.8mmol)、磷酸钾(810mg，3.8mmol)、乙酸钯(43mg，6.2mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(160mg，0.3mmol)。将反应瓶密封，反应混合物在110℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(100mL)稀释以猝灭反应，经硅藻土滤层过滤。滤液用水和盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗制的残余物用硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH/EtOAc洗脱，得到2-[4-(4-吡啶-3-基苯基)-1H-咪唑-1-基]吡啶。
                                     1H-NMR(CD3OD，500MHz)：8.83(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51-8.50(d，2H)，8.29(s，1H)，8.10(m，1H)，7.97-7.93(m，3H)，7.74-7.69(m，3H)，7.52-7.50(m，1H)，7.38-7.35(m，1H).MS 299.1(M++H)。
化合物3
2-(1H-咪唑-4-基)吡啶的合成
2-(1H-咪唑-4-基)吡啶按照Wang，F.；Schwabacher，A.W.Tetrahedron.Lett.1999，40，4779-4782的方法制备。
化合物4
2-[1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶的合成
向化合物3(1.4g，9.5mmol)在DMF(4.8mL)中的溶液加入3，5-二溴甲苯(3.8g，15.2mmol)、碘化铜(181mg，1.0mmol)，1，10-菲咯林(343mg，1.9mmol)和碳酸钯(6.5g，20mmol)。将形成的混合物在110℃加热16小时，冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，经硅藻土滤层过滤。滤液用水和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗制的残余物用硅胶色谱法纯化，用50％MeOH/EtOAc洗脱，得到2-[1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶。
                                                         1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.60-8.59(m，1H)，806-8.03(m，2H)，7.91(s，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.48(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.21-7.20(m，1H).MS(ESI)314.1(M+)。
实施例2
2-[1-(3-甲基-5-吡啶-3-基苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶的合成
将化合物4(0.36g，1.2mmol)、吡啶-3-硼酸(281mg，2.3mmol)、磷酸钾(486mg，2.3mmol)、乙酸钯(27mg，0.1mmol)和dppf(94mg，0.2mmol)在二噁烷(7.7mL)中混合并在110℃加热48小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，经硅藻土滤层过滤。滤液用水和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗制的残余物用硅胶色谱法纯化，用50-80％的MeOH/EtOAc洗脱，得到2-[1-(3-甲基-5-吡啶-3-基苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶。
                                     1H-NMR(CD3OD，500MHz)：8.92-8.91(d，1H)，8.66-8.65(m，1H)，8.60-8.58(m，1H)，8.41(m，2H)，8.23-8.21(m，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.76(s，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.37(m，1H)，2.56(s，3H).MS：313.1(M++H)。
列在下面的实施例3至实施例6与上述各方案和步骤相似地制备。
Figure C20048000868300481
Figure C20048000868300491
其它的变动或修改对于本领域技术人员将是显而易见的，它们是在本发明的范围和教导之内。除了以下的权利要求中陈述的以外，本发明不受其它限制。

Claims (6)

1. 一种化合物，其选自
Figure C2004800086830002C1
或其可药用的盐。
2. 一种药物组合物，其中含有：
治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐；及
一种可药用的载体。
3. 权利要求1的化合物用于制备可用来治疗疼痛障碍、锥体束外运动机能障碍、焦虑、帕金森病、抑郁、癫痫、认知机能障碍、药瘾、昼夜节律失调和睡眠障碍以及肥胖症的药物的用途。
4. 权利要求3的用途，其中所述的疼痛障碍是急性疼痛，持续疼痛，慢性疼痛，发炎性疼痛或神经痛。
5. 权利要求1的化合物用于制备治疗焦虑、抑郁、双相障碍、精神错乱、脱瘾症状、戒烟症、失忆、认知损伤、痴呆、阿尔茨海默氏病、精神分裂或恐慌症的药物的用途。
6. 权利要求3的用途，其中所述的锥体束外运动机能障碍是帕金森病、进行性肌肉麻痹，亨廷顿舞蹈症、图雷特综合症，或迟发性运动障碍。
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