JPH10503782A - 新規な５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は，式（Ｉ）： ［式中，Ａｒは，ハロゲン，炭素原子１〜４個を有するアルキル，メチレンジオキシ，炭素原子１〜４個を有するアルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルであり；Ｒは，（ａ）または（ｂ）：

Description

【発明の詳細な説明】 新規な5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体 本発明は，式（Ｉ）： ［式中，Ａｒは，ハロゲン，炭素原子１〜４個を有するアルキル，メチレンジオ キシ，炭素原子１〜４個を有するアルコキシおよびトリフルオロメチルから選択 される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルであり；Ｒは， （ａ）または（ｂ）： から選択される基である］を有する新規な5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体ならびにそれらの医薬的に許容される付加塩に関する． 本発明の化合物は，一般式（II）［式中，Ａｒは（Ｉ）について定義した通り であり，Ｘは塩素，臭素もしくはヨウ素から選択されるハロゲン，または，たと えばメチルスルホニルオキシ，ｐ- トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオ キシ基である］の3- アリール-6-(2-置換エチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピ リミジン-5- オンを一般式（III）［式中，Ｒは（Ｉ）について定義した通りで ある］のピペリジンと，反応式１に従って反応させることによって得られる． この反応は，たとえばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ- ジメチルアセ トアミド，アセトニトリル等のような不活性有機溶媒中，たとえばアルカリ金属 の炭酸塩，酸性炭酸塩，アルコキシドまたは水素化物のような塩基の存在下に， 有利に実施することができる．触媒量のアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応 が促進される． 一方，一般式（II）の中間体は反応式２に従って，一般式（IV）（式中，Ａｒ は上述の構造について定義した通りである）の対応する4- アリール-2- チアゾ ールアミンを2- アセチルブチロラクトンと反応させ，ついで3- アリール-6-(2- ヒドロキシエチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン（Ｖ）をハ ロゲン化またはスルホン化することによって製造される． 上述の操作は場合により，一般式（Ｖ）の中間体を単離しないで実施すること ができる．（Ｖ）のハロゲン化に使用できる標準的なハロゲン化剤にはオキシ塩 化リン，オキシ臭化リン，三塩化リン，三臭化リン，五塩化リン，五臭化リン， チオニルクロリド，次亜塩素酸ｔ- ブチル等が包含される．（Ｖ）のスルホン化 に使用できる標準的なスルホン化剤にはメチルスルホニルクロリド，ｐ- トルエ ンスルホニルクロリド等が包含される． Ｘが塩素の場合の一般式（II）の中間体は，以下，一般式（VI）： （式中，Ａｒは上述の構造について定義した通りである）と表示する．これらの 化合物は反応式２における操作に極めて適している．この新しい中間体は始めて 記載されたものであるから，本発明の範囲にはこれらの化合物も包含される． 本発明の背景としては，1,2-ベンゾイソキサゾール-3- イルおよび1,2- ベン ゾイソチアゾール-3- イル誘導体の製造，および精神疾患さらにセロトニンの放 出がとくに重要な他の疾患の処置におけるそれらの使用が記載されている欧州特 許第0196132号，ならびに二環性ピリミジン-5- オン誘導体の製造およびそれら の向精神薬としての使用が記載されている米国特許第4443451号が引用される． 生化学的アッセイにより，本発明の化合物は，神経遮断活性に関与する受容体 （Ｄ₂および5- ＨＴ₂，B.A.McMillanら，”Drug Dev．Res.”，12，53-62，1998 ）に対して強力な活性を有することが証明されている． Ｄ₂および5- ＨＴ₂受容体に対する特異的結合は以下のように試験された． Ｄ₂受容体：特異的リガンドとして作用する放射性スピペロン（[³Ｈ]スピペロ ン）の２ｎＭ溶液をラット線条体20mgに相当する膜と，トリス塩酸塩によってｐ Ｈ7.4に緩衝化して35℃で20分間インキュベートした．ついで１μＭの濃度の非 標識スピペロンを添加して非特異的結合を測定した．ＩＣ₅₀（50％阻害濃度）は ，試験すべき化合物を11種の異なる濃度で添加することによって得られる特異的 結合の阻害率から計算した．インキュベーション完了後，サンプルをガラス繊維 フィルターを通してろ過し，ついでトリス塩酸塩緩衝液によって３回洗浄した． 受容体に結合した放射能量は膜上に保持され，液体シンチレーションカウ ンターによって測定された． 5- ＨＴ₂受容体：特異的リガンドとして作用する放射性ケタンセリン（[³Ｈ]ケ タンセリン）の0.5ｎＭ溶液をラットの皮質１mgに相当する膜と，トリス塩酸塩 によってｐＨ7.4に緩衝化して35℃で30分間インキュベートした．ついで，５μ Ｍの濃度の非標識ミアンセリンを添加して非特異的結合を測定した．ＩＣ₅₀（50 ％阻害濃度）は，試験すべき化合物を11種の異なる濃度で添加することによって 得られる特異的結合の阻害率から計算した．インキュベーション完了後，サンプ ルをガラス繊維フィルターを通してろ過し，ついで，トリス塩酸塩緩衝液によっ て３回洗浄した．受容体に結合した放射能量は膜上に保持され，液体シンチレー ションカウンターによって測定された． Ｄ₂および5- ＨＴ₂受容体への特異的結合の結果を，表１にＩＣ₅₀（Ｍ）とし て示す． 上の表の結果から，本発明の化合物は，ハロペリドールの場合に比して有利に 高いＤ₂/5-ＨＴ₂比に示されるように，Ｄ₂受容体に比較してそれらの5- ＨＴ₂に 対する特異性の結果としての真の神経遮断プロフィルによって特徴づけることが できる．これは，治療用量で錐体外路系作用を生じる可能性がほとんどない化合 物を提供する． 動物薬理試験で，本発明化合物はアポモルフィン誘発クライミング行動の阻害 （P．Protaisら，”Psychopharmacology”，50，1-6，1976）ならびに1-(2,5-ジ メトキシ-4- ヨードフェニル)-2-アミノプロパン（ＤＯＩ）‐誘導ヘッドトゥィ ッチおよびスクラッチの阻害試験による5- ＨＴ₂受容体に対するそれらの活性（ M.Okaら，”J.Pharm.Exp.Ther.”，264(1)，158-165，1993）によって抗精神病 活性を試験した．アポモルフィン誘発クライミング行動の阻害試験ならびにＤＯ Ｉ‐誘導ヘッドトゥィッチおよびスクラッチの阻害試験については以下に記述す る． アポモルフィン誘発クライミング行動の阻害： 体重22〜24gの雄性Swissマウスを用いた．実験の１週前に，動物は発明者らの 設備で，温度20〜22℃，12/12時間の明暗サイクルに保持し，飼料および水は自 由に摂取させた．実験の２時間前に，動物を個別ケージに移し，給餌は中断した ． 動物には時間０に，試験薬物または0.25％アガールを経口的に投与した．60分 後にアポモルフィンを１mg/kgの用量で皮下注射し，ついで70分後に動物の行動 を評価した．さらに２回，10分間隔で評価を実施した．評価に際しては，各動物 を小さな縦型の箱（11×7.5×4.5cm）に入れた．箱の壁部は，３mm幅の針金の網 とした１つの側面（7.5cm幅）以外は透明のメタクリレート製とした．動物の位 置を次の基準によって２分間採点した．すなわち，０＝４肢が床，１＝３肢が床 ，２＝２肢が床，３＝１肢が床，４＝４肢とも針金を保持とした．２分間の観察 時に動物が幾つかの位置を維持した場合は，各位置で経過した秒数を記録するこ ととした．最後に平均評点を計算した．これらの実験条件下における50％有効用 量（ＥＤ₅₀）の値を表２に示す． ＤＯＩ- 誘導ヘッドトゥィッチおよびスクラッチの阻害： 体重22〜26gの雄性N.M.R.I．マウスを用いた．動物を秤量したのち，実験の２ 時間前に動物を個々に透明ケージに入れた．試験化合物は時間０に経口的に与え た．マウス間の投与間隔は５分とした．60分後にＤＯＩを食塩水に溶解して３mg /kgの用量で腹腔内投与した．ヘッドトゥィッチおよびスクラッチの数をエスケ ープの試みの有無とともに評価した．上記実験条件下に得られた50％有効用量（ ＥＤ₅₀）の値を表２に示す． 同様に，Sprague-Dawleyラットにおける経口投与によって，50％の処置動物が 表２の値でカタレプシー（ＥＤ₅₀，mg/kg）を示した． 上表によりまたカタレプシー／結合（Ｒ）比に基づき，本発明の化合物の一部 は驚くべきことに，ハロペリドールの場合よりも高い治療限界を表し，これは， 本発明の化合物がより安全である可能性を示すものである．この事実は，生化学 アッセイで見出された本発明の化合物のＤ₂受容体よりも5- ＨＴ₂受容体への高 い選択性を確認するものである．さらに，他の独立の薬理学的試験，抗ＤＯＩ‐ 試験においては，本発明の数種の化合物はハロペリドールよりも，5-ＨＴ₂受容 体に対する薬理学的活性が高かった． 例１：3-(4- メチルフェニル)-6-(2- クロロエチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2 -a]ピリミジン-5- オン 5.7ｇ（30ミリモル）の2- アミノ-4-(4-メチルフェニル)-チアゾールをオキシ 塩化リン11ml（120ミリモル）に溶解した．生成した溶液に3.25ml（30ミリモル ）の2- アセチル- ブチロラクトンを徐々に加えた．混合物を２時間還流し，放 冷したのち100gの氷上に注ぎ，ついで水酸化ナトリウムを加えてｐＨ９の塩基性 とし，各回100mlのメチレンクロリドで２回抽出した．有機相を２回各回50mlの 水で洗浄し，乾燥し，溶媒を減圧蒸留によって除去した．生成した残留物をシリ カゲルカラム上溶出液としてメチレンクロリドを用いて精製した．3.4ｇの3-(4- メチルフェニル)-6-(2- クロロエチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン -5- オンが帯黄色の固体として得られた．融点152〜165℃． 例２〜13：例１における化合物の場合と同じ操作に従い，適当な4- アリール- 2- チアゾールアミンから出発して，表３の3- アリール-6-(2-クロロエチル)-7- メチル-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オンが得られた． 例14：6-[2-[4-(6- フルオロ-l,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1-ピペリ ジニル]エチル]-3-(4- フルオロフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリ ミジン-5- オン（ＦＩ-8510） 190mlのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中に13.3ｇ（41.2ミリモル）の3-(4- フ ルオロフェニル)-6-(2- クロロエチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン- 5- オン，9.1ｇ（41.2ミリモル）の6- フルオロ-3-(4-ピペリジニル)- ベンゾイ ソキサゾール，18.2ｇ（131.7ミリモル）の炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化 カリウムを懸濁した．反応混合物を，85〜90℃の範囲の温度で18時間加熱し，20 ℃に冷却し，400mlの水中に注いだ．生成した固体をシリカゲルカラム上溶出液 としてアセトニトリル／メタノールを用いて精製した．8.5ｇの6-[2-[4-(6- フ ルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1-ピペリジニル]エチル]-3-(4- フルオロフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オンが得ら れた．融点119〜122℃． 例15：6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1-ピペリ ジニル]エチル]-3- フェニル-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オ ン（ＦＩ-8525） 50mlのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中に3.12ｇ（10.2ミリモル）の3- フェニ ル-6-(2-クロロエチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン，2.23ｇ （10.2ミリモル）の6- フルオロ-3-(4-ピペリジニル)-ベンゾイソキサゾール，4 .50ｇ（32.5ミリモル）の炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムを懸濁し た．反応混合物を，85〜90℃の範囲の温度で18時間加熱し，20℃に冷却し，100m lの水中に注いだ．生成した固体を，シリカゲルカラム上溶出液としてアセトニ トリル／メタノールを用いて精製した．2.1ｇの6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベ ンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-3-フェニル-7- メチル-5 Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オンが得られた．融点76〜91℃． 例16：6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリ ジニル]エチル]-3-(4- メトキシフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリ ミジン-5- オン（ＦＩ-8542） 20mlのアセトニトリル中に，1.34ｇ（４ミリモル）の3-(4-メトキシフェニ ル)-6-(2- クロロエチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン，1.0 3ｇ（４ミリモル）の6- フルオロ-3-(4-ピペリジニル)-ベンゾイソキサゾール塩 酸塩，2.21ｇ（16ミリモル）の炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムを懸 濁した．反応混合物を18時間還流し，20℃に冷却ろ過し，ろ液を減圧蒸留により 蒸発させた．粗生成物の精製はシリカゲルカラム上溶出液としてアセトニトリル ／メタノールを用いて行った．1.5ｇの6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソ キサゾール-3- イル)-1-ピペリジニル]エチル]-3-(4- メトキシフェニル)-7-メ チル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オンが得られた．融点113.5〜118.9 ℃． 例17〜28： 例16における化合物の場合と同じ操作に従い，適当な中間体から出発して，表 ４の化合物が得られた． 例29：注射用溶液 １アンプル中処方： 6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1- ピペリジニル]エチル]-3-(4- フルオロフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン ……………………………… 5.0mg ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル …………………………… 1.0mg ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル ………………………… 0.1mg 蒸留水 …………………………………………………… 全容2.0mlとする例30 ：１％経口用溶液 6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1- ピペリジニル]エチル]-3-(4- フルオロフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン …………………………… 1000mg ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ………………………… 135mg ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル ………………………… 15mg ソルビトール 70％ ………………………………………………… 20ｇ サッカリンナトリウム ……………………………………………… 50mg オレンジエッセンス ……………………………………………… 0.25ml 蒸留水 …………………………………………………… 全容100mlとする例31 ：錠剤 10mg錠処方： 6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1- ピペリジニル]エチル]-3-(4- メチルフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン …………………………… 10.0mg トーモロコシデンプン …………………………………………… 43.2mg タルク ……………………………………………………………… 6.0mg 水素添加ヒマシ油 ………………………………………………… 2.0mg ラクトース …………………………………………… 全量200.0mgとする例32 ：錠剤 50mg錠処方： 6-[2-[4-(6- フルオロ-1,2- ベンゾイソキサゾール-3- イル)-1- ピペリジニル]エチル]-3-(4- メチルフェニル)-7-メチル-5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン …………………………… 50.0mg トーモロコシデンプン …………………………………………… 86.4mg タルク ……………………………………………………………… 12.0mg 水素添加ヒマシ油 ………………………………………………… 4.0mg ラクトース …………………………………………… 全量400.0mgとする

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サクリスタン，アウレリオ スペイン国 08034 バルセロナ，サンタ アメリア ２ (72)発明者 カステロ，ジョセプ エム. スペイン国 08034 − バルセロナ，プ リンセプ ダストウリエス 35 (72)発明者 オルティズ，ホセ エイ. スペイン国 08037 − バルセロナ，コ ルセガ 429

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中，Ａｒは，ハロゲン，炭素原子１〜４個を有するアルキル，メチレンジオ キシ，炭素原子１〜４個を有するアルコキシおよびトリフルオロメチルから選択 される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルであり；Ｒは， （ａ）または（ｂ）： から選択される基である］を有する新規な5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体ならびにそれらの医薬的に許容される付加塩． ２．一般式（VI） （式中，Ａｒは上述の構造について定義した通りである）の新規な5Ｈ- チアゾ ロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体化合物． ３．請求項１に記載の5Ｈ- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体ならび にそれらの医薬的に許容される付加塩の，精神病，精神分裂病および不安症の処 置用医薬組成物の製造のための使用． ４．請求項１に記載の化合物からなり，場合により、医薬的に許容される担体 および／または補助剤と配合した医薬組成物． ５．哺乳動物に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなる精神 病，精神分裂病および不安症の処置方法． ６．請求項１に記載の5H- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体，なら びにそれらの医薬的に許容される付加塩を製造する方法であって，一般式（II） ： ［式中，Ａｒは式（Ｉ）について定義した通りであり，Ｘは塩素，臭素もしくは ヨウ素から選択されるハロゲンまたはスルホニルオキシ基たとえばメチルスルホ ニルオキシ，ｐ- トルエンスルホニルオキシ等である］の3- アリール-6-(2-置 換エチル)-7-メチル- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オンを，一般式（III）： ［式中，Ｒは式（Ｉ）について定義した通りである］のピペリジンと反応させる ことを含む方法． ７．請求項２に記載の5H- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5- オン誘導体を製造 する方法であって，一般式（Ｖ）： （式中，Ａｒは請求項１において定義した通りである）の化合物を塩素化するこ とを含む方法．