JPH09132579A - ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩 - Google Patents
ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩Info
- Publication number
- JPH09132579A JPH09132579A JP7290711A JP29071195A JPH09132579A JP H09132579 A JPH09132579 A JP H09132579A JP 7290711 A JP7290711 A JP 7290711A JP 29071195 A JP29071195 A JP 29071195A JP H09132579 A JPH09132579 A JP H09132579A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- ethyl
- bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】下記の一般式（I）で表わされる化合物および
薬理学上許容されるその塩。 【化１】 [上記式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、ｎは１〜４の整数を表わし，基Ｗは下記の式(W-1)
〜(W-2)で表わされる基のいずれかを表わし， 【化２】 （ここでＲ1、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表
わす。）結合−Ａ−Ｂ−は下記の式(a)〜(c)で表される
結合のいずれかを表わす。] 【化３】 （ここでＲ3、Ｒ4はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基あるいはシクロアルキル基を表わし、点線を
伴った実線は単結合または二重結合を表わし、点線のみ
の結合は単結合または結合がないことを表わす。） 【効果】 前記化合物は向精神作用を有していて向精神
薬として有用である。
薬理学上許容されるその塩。 【化１】 [上記式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、ｎは１〜４の整数を表わし，基Ｗは下記の式(W-1)
〜(W-2)で表わされる基のいずれかを表わし， 【化２】 （ここでＲ1、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表
わす。）結合−Ａ−Ｂ−は下記の式(a)〜(c)で表される
結合のいずれかを表わす。] 【化３】 （ここでＲ3、Ｒ4はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基あるいはシクロアルキル基を表わし、点線を
伴った実線は単結合または二重結合を表わし、点線のみ
の結合は単結合または結合がないことを表わす。） 【効果】 前記化合物は向精神作用を有していて向精神
薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、向精神作用を有す
る化合物および薬理学上許容されるその塩の少なくとも
１種を有効成分として含んでなる向精神薬（抗精神病
薬、抗不安薬、抗欝薬など）に関するものである。
る化合物および薬理学上許容されるその塩の少なくとも
１種を有効成分として含んでなる向精神薬（抗精神病
薬、抗不安薬、抗欝薬など）に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、二環性チアゾール誘導体がアミノ
基を有する誘導体とアルキレン基を介して結合している
ものとしては、Chem. Chron., 9,239(1980)が知られて
いる。しかし、アミノ基の部分はモルフォリンに限られ
ており、その他にＥＰ−２４００、J.Chem.Soc.Perkin
Trans.Ｉ,10,2221(1984)が知られているが置換基および
構造が限られている。
基を有する誘導体とアルキレン基を介して結合している
ものとしては、Chem. Chron., 9,239(1980)が知られて
いる。しかし、アミノ基の部分はモルフォリンに限られ
ており、その他にＥＰ−２４００、J.Chem.Soc.Perkin
Trans.Ｉ,10,2221(1984)が知られているが置換基および
構造が限られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、今般あ
る種のベンゾイルピペリジン誘導体が強い向精神作用を
有することを見いだし本発明を完成させた。従って本発
明は，向精神作用を有する化合物を提供することを目的
としている。また本発明は，上記誘導体を含有する向精
神薬を提供することを目的としている。
る種のベンゾイルピペリジン誘導体が強い向精神作用を
有することを見いだし本発明を完成させた。従って本発
明は，向精神作用を有する化合物を提供することを目的
としている。また本発明は，上記誘導体を含有する向精
神薬を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物および薬理学上許
容されるその塩である。
下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物および薬理学上許
容されるその塩である。
【０００５】
【化４】 [上記式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、ｎは１〜４の整数を表わし，基Ｗは下記の式(W-1)
〜(W-2)で表わされる基のいずれかを表わし，
し、ｎは１〜４の整数を表わし，基Ｗは下記の式(W-1)
〜(W-2)で表わされる基のいずれかを表わし，
【０００６】
【化５】 （ここでＲ1、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表
わす。）結合−Ａ−Ｂ−は，下記の式(a)〜(c)で表され
る結合のいずれかを表わす。]
わす。）結合−Ａ−Ｂ−は，下記の式(a)〜(c)で表され
る結合のいずれかを表わす。]
【０００７】
【化６】 （ここでＲ3、Ｒ4はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基あるいはシクロアルキル基を表わし、点線を
伴った実線は単結合または二重結合を表わし、点線のみ
の結合は単結合または結合がないことを表わす。）
アルキル基あるいはシクロアルキル基を表わし、点線を
伴った実線は単結合または二重結合を表わし、点線のみ
の結合は単結合または結合がないことを表わす。）
【０００８】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
強い向精神作用を有する。従って、本発明によれば精神
機能に有効に作用する向精神薬（抗精神病薬、抗不安
薬、抗欝薬など）を提供することができる。
強い向精神作用を有する。従って、本発明によれば精神
機能に有効に作用する向精神薬（抗精神病薬、抗不安
薬、抗欝薬など）を提供することができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、基または基の一部としての［低級ア
ルキル］という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１
〜６、好ましくは１〜４のアルキル基を意味し、［シク
ロアルキル］という語は、シクロプロピオニル基または
シクロヘキシル基を意味する。また、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原
子をいうものとする。
ルキル］という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１
〜６、好ましくは１〜４のアルキル基を意味し、［シク
ロアルキル］という語は、シクロプロピオニル基または
シクロヘキシル基を意味する。また、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原
子をいうものとする。
【００１０】一般式（Ｉ）において，Ｘはハロゲン原子
を表わすが、Ｘが表わすハロゲン原子の好ましい例とし
てはフッ素原子が挙げられ，Ｗは前記式(W-1)〜(W-2)で
表わされる基を示すが、これらの基中においてＲ1およ
びＲ2が低級アルキル基を表わすとき、表わす低級アル
キル基の好ましい例としてはメチル基が挙げられ，結合
−Ａ−Ｂ−は(a)〜(c)で表わされる基を示すが、これら
の基中においてＲ3およびＲ4が表わす低級アルキル基の
好ましい例としてはメチル基、イソプロピル基などが挙
げられる。上記の低級アルキル基は置換されていてもよ
く、置換基の例としては、ハロゲン原子、水酸基、アシ
ルオキシ基（好ましくはＣ1〜Ｃ6アシルオキシ、より好
ましくはＣ1〜Ｃ4アシルオキシ基）、アルコキシ基（好
ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、より好ましくはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基）が挙げられ、アシルオキシ基の例として
は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオ
キシ基などが挙げられる。
を表わすが、Ｘが表わすハロゲン原子の好ましい例とし
てはフッ素原子が挙げられ，Ｗは前記式(W-1)〜(W-2)で
表わされる基を示すが、これらの基中においてＲ1およ
びＲ2が低級アルキル基を表わすとき、表わす低級アル
キル基の好ましい例としてはメチル基が挙げられ，結合
−Ａ−Ｂ−は(a)〜(c)で表わされる基を示すが、これら
の基中においてＲ3およびＲ4が表わす低級アルキル基の
好ましい例としてはメチル基、イソプロピル基などが挙
げられる。上記の低級アルキル基は置換されていてもよ
く、置換基の例としては、ハロゲン原子、水酸基、アシ
ルオキシ基（好ましくはＣ1〜Ｃ6アシルオキシ、より好
ましくはＣ1〜Ｃ4アシルオキシ基）、アルコキシ基（好
ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、より好ましくはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基）が挙げられ、アシルオキシ基の例として
は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオ
キシ基などが挙げられる。
【００１１】本発明による化合物の好ましい例として
は、Ｘがフッ素原子である化合物、式(W-1)または式(W-
2)においてＲ1、Ｒ2が水素原子またはメチル基である化
合物、式(a)または(b)においてＲ3が水素原子で、Ｒ4が
メチル基またはイソプロピル基である化合物が挙げら
れ、式(c)おいてＲ3がメチル基またはイソプロピル基
で、Ｒ4が水素原子である化合物が挙げられる。
は、Ｘがフッ素原子である化合物、式(W-1)または式(W-
2)においてＲ1、Ｒ2が水素原子またはメチル基である化
合物、式(a)または(b)においてＲ3が水素原子で、Ｒ4が
メチル基またはイソプロピル基である化合物が挙げら
れ、式(c)おいてＲ3がメチル基またはイソプロピル基
で、Ｒ4が水素原子である化合物が挙げられる。
【００１２】さらに本発明の好ましい化合物群の具体例
としては、３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，６−ジメチル
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、３−［２−［４−
（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミ
ジン−５−オン、３−［２−［４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−イソプロ
ピル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、３−［２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−６−イソプロピルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール、２−アセチルアミノ−５−［２−［４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−
４−メチルチアゾールなどが挙げられる。
としては、３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，６−ジメチル
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、３−［２−［４−
（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミ
ジン−５−オン、３−［２−［４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−イソプロ
ピル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、３−［２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−６−イソプロピルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール、２−アセチルアミノ−５−［２−［４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−
４−メチルチアゾールなどが挙げられる。
【００１３】本発明の化合物はその塩とすることができ
る。そのような塩としては、医学上許される非毒性塩が
挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化水素
塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシン、フェ
ニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げられる。
る。そのような塩としては、医学上許される非毒性塩が
挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化水素
塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシン、フェ
ニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００１４】一般式（Ｉ）の化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような方法で製造す
ることができる。
ることができる。
【化７】 （上記式中、Ｙは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン
原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンス
ルホニルオキシ基などの脱離基を表わし、Ｘ、Ｗおよび
ｎは、前記一般式（Ｉ）で定義されたものと同じ意味を
表わす。）
原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンス
ルホニルオキシ基などの脱離基を表わし、Ｘ、Ｗおよび
ｎは、前記一般式（Ｉ）で定義されたものと同じ意味を
表わす。）
【００１５】一般式（II）と（III）を、反応に関与し
ない溶媒（例えば、無水アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、酸スカベン
ジャ−および場合によって少量のヨウ化カリウム、臭化
ナトリウムなどの存在下、２０〜１１０℃、好ましくは
４０〜８０℃の反応温度で、２〜７２時間、通常で５〜
２４時間、反応させることによって一般式（Ｉ）を得る
ことができる。
ない溶媒（例えば、無水アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、酸スカベン
ジャ−および場合によって少量のヨウ化カリウム、臭化
ナトリウムなどの存在下、２０〜１１０℃、好ましくは
４０〜８０℃の反応温度で、２〜７２時間、通常で５〜
２４時間、反応させることによって一般式（Ｉ）を得る
ことができる。
【００１６】また、上記反応に用いられる酸スカベンジ
ャ−としては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ炭酸塩、水素化ナトリウムなどの一般
式（II）の金属塩を形成できるアルカリ金属化合物また
はトリエチルアミンなどの有機アミンなどが挙げられ
る。
ャ−としては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ炭酸塩、水素化ナトリウムなどの一般
式（II）の金属塩を形成できるアルカリ金属化合物また
はトリエチルアミンなどの有機アミンなどが挙げられ
る。
【００１７】化合物の用途／医薬組成物 本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理
学的に許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
し、更に抗精神病作用の重要な作用機序と考えられるＤ
2受容体および欝病・不安・精神分裂病を含めた中枢神
経系の精神・神経疾患と関連するとされている５-ＨＴ
受容体との親和性が高い。従って、本発明による化合物
および薬理学的に許容される塩は向精神薬として用いる
ことができる。なお、本明細書中において向精神薬とは
抗精神病薬、抗不安薬、抗欝薬を含むものとする。
学的に許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
し、更に抗精神病作用の重要な作用機序と考えられるＤ
2受容体および欝病・不安・精神分裂病を含めた中枢神
経系の精神・神経疾患と関連するとされている５-ＨＴ
受容体との親和性が高い。従って、本発明による化合物
および薬理学的に許容される塩は向精神薬として用いる
ことができる。なお、本明細書中において向精神薬とは
抗精神病薬、抗不安薬、抗欝薬を含むものとする。
【００１８】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。
【００１９】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。これらの
各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造するこ
とができる。
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。これらの
各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造するこ
とができる。
【００２０】賦形剤としては例えば乳糖、ブドウ糖、コ
−ンスタ−チ、ソルビット、結晶セルロ−スなどが、崩
壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、
ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デ
キストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセル
ロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルエ−テル、
メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、アラビアゴム、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニル
ピロリドンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ−ル、硬化
植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記注射剤
は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤などを添
加して製造することができる。
−ンスタ−チ、ソルビット、結晶セルロ−スなどが、崩
壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、
ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デ
キストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセル
ロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルエ−テル、
メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、アラビアゴム、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニル
ピロリドンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ−ル、硬化
植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記注射剤
は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤などを添
加して製造することができる。
【００２１】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度で
ある。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、
症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決
定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ，好ま
しくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回または数
回に分けて投与する。
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度で
ある。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、
症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決
定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ，好ま
しくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回または数
回に分けて投与する。
【００２２】
【実施例】本発明を以下の実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。以下実施例で合成した化合物の化学構造式を表１
に示す。
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。以下実施例で合成した化合物の化学構造式を表１
に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例１ ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−２，６−ジメチルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１２３ｍ
ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶
液中に、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩（１２９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ），ヨウ化カリウ
ム（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加
熱還流した。この反応液を減圧溜去し、残査にジクロロ
メタンを加えた。このジクロロメタン溶液を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去す
ることにより、油状物質を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離し、上記目的物を５５ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ，収率 ３１％）得た。
ペリジニル］エチル］−２，６−ジメチルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１２３ｍ
ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶
液中に、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩（１２９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ），ヨウ化カリウ
ム（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加
熱還流した。この反応液を減圧溜去し、残査にジクロロ
メタンを加えた。このジクロロメタン溶液を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去す
ることにより、油状物質を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離し、上記目的物を５５ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ，収率 ３１％）得た。
【００２５】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ １．７
９−１．９５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２１
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．３２ （３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．３４ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．６０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．８７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2）， ３．０５
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．２２ （１Ｈ，ｍ，ピペ
リジンＣＨ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
Ａｒ）， ７．１５ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．９６
（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ３８５．４８ （Ｃ21Ｈ
24Ｎ3ＯＳＦ）；マススペクトル ＥＩＭＳ ｍ／ｚ
３８６（Ｍ＋１）+。
９−１．９５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２１
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．３２ （３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．３４ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．６０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．８７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2）， ３．０５
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．２２ （１Ｈ，ｍ，ピペ
リジンＣＨ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
Ａｒ）， ７．１５ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．９６
（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ３８５．４８ （Ｃ21Ｈ
24Ｎ3ＯＳＦ）；マススペクトル ＥＩＭＳ ｍ／ｚ
３８６（Ｍ＋１）+。
【００２６】実施例２ ３−［２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ピリミジン−５−オン ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルエチ
ル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、３−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５Ｈ−７−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンを、
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩に代
えて４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩を
用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
リジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ピリミジン−５−オン ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルエチ
ル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、３−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５Ｈ−７−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンを、
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩に代
えて４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩を
用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００２７】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ２．７
４−２．９５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２２
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，ＣＨ2），
２．３２ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．７６ （３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2）， ３．０６ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．１９ （１Ｈ，ｍ，ピペリジ
ンＣＨ），３．４４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2）， ６．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ６．６５
（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．４４ （２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）， ７．８７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４１５．
９３ （Ｃ21Ｈ22Ｎ3ＯＳＣｌ）；マススペクトル Ｅ
ＩＭＳ ｍ／ｚ ４１５（Ｍ）+。
４−２．９５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２２
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，ＣＨ2），
２．３２ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．７６ （３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2）， ３．０６ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．１９ （１Ｈ，ｍ，ピペリジ
ンＣＨ），３．４４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2）， ６．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ６．６５
（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．４４ （２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）， ７．８７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４１５．
９３ （Ｃ21Ｈ22Ｎ3ＯＳＣｌ）；マススペクトル Ｅ
ＩＭＳ ｍ／ｚ ４１５（Ｍ）+。
【００２８】実施例３ ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−６−イソプロピル−２−メチル
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
６−イソプロピル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
ペリジニル］エチル］−６−イソプロピル−２−メチル
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
６−イソプロピル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００２９】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ １．３
１ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2）， １．８０−１．９０ （４Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2）， ２．２２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．３２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．６０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．８８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．９８ （１Ｈ，ｍ，ピ
ペリジンＣＨ）， ３．０５ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
３．２３ （１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
−ＣＨ（ＣＨ3）2）， ７．０４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
０．８Ｈｚ，Ａｒ）， ７．１５ （２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４１
３．５３ （Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＳＦ）；マススペクトル
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋１）+。
１ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2）， １．８０−１．９０ （４Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2）， ２．２２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．３２
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．６０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．８８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．９８ （１Ｈ，ｍ，ピ
ペリジンＣＨ）， ３．０５ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
３．２３ （１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
−ＣＨ（ＣＨ3）2）， ７．０４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
０．８Ｈｚ，Ａｒ）， ７．１５ （２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４１
３．５３ （Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＳＦ）；マススペクトル
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋１）+。
【００３０】実施例４ ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５Ｈ−７
−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
を用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
ペリジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５Ｈ−７
−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
を用いた以外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００３１】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ １．８
０−１．８５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２３
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，ＣＨ2），
２．３３ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．７６ （２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2）， ３．０６ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．２１ （１Ｈ，ｍ，ピペリジ
ンＣＨ），３．４５ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2）， ６．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ６．６５
（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．１３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，Ａｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）；ＭＷ ３９９．４８（Ｃ21Ｈ22Ｎ3Ｏ2ＳＦ）；マ
ススペクトル ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３９９（Ｍ）+。
０−１．８５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２３
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，ＣＨ2），
２．３３ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．７６ （２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2）， ３．０６ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．２１ （１Ｈ，ｍ，ピペリジ
ンＣＨ），３．４５ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2）， ６．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ６．６５
（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．１３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，Ａｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）；ＭＷ ３９９．４８（Ｃ21Ｈ22Ｎ3Ｏ2ＳＦ）；マ
ススペクトル ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３９９（Ｍ）+。
【００３２】実施例５ ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−６−イソプロピルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
６−イソプロピル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを用いた以
外は、実施例１と同様の方法で合成した。
ペリジニル］エチル］−６−イソプロピルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
６−イソプロピル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを用いた以
外は、実施例１と同様の方法で合成した。
【００３３】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ １．３
２ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2）， １．８４−１．９０ （４Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2）， ２．２２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．７５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．８９
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．９９−３．０７ （３
Ｈ，ｍ，ＣＨ2ａｎｄ −ＣＨ（ＣＨ3）2）， ３．２
３ （１Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ）， ６．４６ （１
Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．１２−７．１６ （３Ｈ，ｍ，
Ａｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ３９
９．５３（Ｃ22Ｈ26Ｎ3ＯＳＦ）；マススペクトル Ｅ
ＩＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１）+。
２ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2）， １．８４−１．９０ （４Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2）， ２．２２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．７５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2）， ２．８９
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．９９−３．０７ （３
Ｈ，ｍ，ＣＨ2ａｎｄ −ＣＨ（ＣＨ3）2）， ３．２
３ （１Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ）， ６．４６ （１
Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．１２−７．１６ （３Ｈ，ｍ，
Ａｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ３９
９．５３（Ｃ22Ｈ26Ｎ3ＯＳＦ）；マススペクトル Ｅ
ＩＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１）+。
【００３４】実施例６ ２−アセチルアミノ−５−［２−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−４−メチ
ルチアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
２−アセチルアミノ−５−（２−クロロエチル）−４−
メチルチアゾールを用いた以外は、実施例１と同様の方
法で合成した。
ベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−４−メチ
ルチアゾール ２，６−ジメチル−３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールに代えて、
２−アセチルアミノ−５−（２−クロロエチル）−４−
メチルチアゾールを用いた以外は、実施例１と同様の方
法で合成した。
【００３５】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ １．８
５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．１６−２．２８ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２０ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
２．３５ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．５９ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
３．０５ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．２１ （１
Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ）， ７．１４ （１Ｈ，ｍ，
Ａｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， １０．０
４ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＷ ３８９．４９（Ｃ20
Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＳＦ）；マススペクトル ＳＩＭＳ ｍ／ｚ
３９０（Ｍ＋１）+。
５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．１６−２．２８ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．２０ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
２．３５ （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．５９ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
３．０５ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）， ３．２１ （１
Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ）， ７．１４ （１Ｈ，ｍ，
Ａｒ）， ７．９７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， １０．０
４ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＷ ３８９．４９（Ｃ20
Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＳＦ）；マススペクトル ＳＩＭＳ ｍ／ｚ
３９０（Ｍ＋１）+。
【００３６】薬理試験／評価方法 （１） 抗精神病作用 本発明による化合物の抗精神病作用を、メタンフェタミ
ンによって誘発されるマウスの運動量亢進に対する抑制
作用を指標とした。体重２５〜３５ｇのｄｄＹ系雄性マ
ウスを用い、１群３〜６匹とした。マウスにメタンフェ
タミン２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、１５分後に本発明化
合物を腹腔内投与した。さらに１５分後にマウスを運動
量測定装置（室町機械 ＡＮＩＭＥＸ ＡＵＴＯ ＭＫ
−１１０）上に設置した透明アクリル箱（縦横高さとも
に３０ｃｍ）に入れ、３０分間運動量を測定した。比較
対照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジンの
作用も同様に評価した。結果は表２に示される通りであ
る。
ンによって誘発されるマウスの運動量亢進に対する抑制
作用を指標とした。体重２５〜３５ｇのｄｄＹ系雄性マ
ウスを用い、１群３〜６匹とした。マウスにメタンフェ
タミン２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、１５分後に本発明化
合物を腹腔内投与した。さらに１５分後にマウスを運動
量測定装置（室町機械 ＡＮＩＭＥＸ ＡＵＴＯ ＭＫ
−１１０）上に設置した透明アクリル箱（縦横高さとも
に３０ｃｍ）に入れ、３０分間運動量を測定した。比較
対照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジンの
作用も同様に評価した。結果は表２に示される通りであ
る。
【００３７】
【表２】
【００３８】（２） 錐体外路系作用 本発明による化合物の錐体外路系作用をその代表的薬理
評価法であるカタレプシー惹起作用を指標として評価し
た。体重２５〜３５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用い、１
群３〜６匹とした。本発明化合物を腹腔内投与し、２
０，３０ならびに４０分後にカタレプシーの有無を判定
した。カタレプシーの有無の判定は３ｃｍの高さに水平
に渡した直径１ｍｍの鉄棒に前肢を強制的に掛けられた
マウスが、その不自然な状態を３０秒以上示した場合に
カタレプシー陽性とした。比較対照薬としてハロペリド
ールおよびクロルプロマジンの作用も同様に評価した。
結果は表３に示される通りである。
評価法であるカタレプシー惹起作用を指標として評価し
た。体重２５〜３５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用い、１
群３〜６匹とした。本発明化合物を腹腔内投与し、２
０，３０ならびに４０分後にカタレプシーの有無を判定
した。カタレプシーの有無の判定は３ｃｍの高さに水平
に渡した直径１ｍｍの鉄棒に前肢を強制的に掛けられた
マウスが、その不自然な状態を３０秒以上示した場合に
カタレプシー陽性とした。比較対照薬としてハロペリド
ールおよびクロルプロマジンの作用も同様に評価した。
結果は表３に示される通りである。
【００３９】
【表３】 カタレプシ−惹起作用 ─────────────────────── 化合物名 ＥＤ50値(mg/kg,ip) ─────────────────────── 実施例 ６ ４．４ ハロペリド−ル １．３ クロルプロマジン ６．２ ───────────────────────
【００４０】（３） 各種受容体との結合親和性 (a) ドパミン−Ｄ2受容体との結合親和性 ラット脳線条体Ｐ2画分を用いてＤ2受容体に対する本発
明化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を１０倍
量の０．３２Ｍシュークロース中でホモジナイズし、９
００×ｇ，１０分間の遠心分離により得られた上清をさ
らに１１，５００×ｇで２０分間遠心分離した。得られ
た沈渣にインキュベート緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，
１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2,１ｍＭ ＣａＣｌ2，ｐＨ ７．４）を加えてさ
らに３９，９００×ｇで２０分間遠心分離して得られた
沈渣をＰ2画分とした。これを［3H］スピペロン０．１
ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む緩衝液中で３７
℃で３０分間インキュベートし、反応後ワットマンＧＦ
／Ｂグラスフィルターで集めて、結合［3H］スピペロン
量を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
非特異的結合量は１０-5Ｍスルピリド共存下で測定し、
本発明化合物１０-7Ｍにおける［3H］スピペロンのＤ2
受容体への結合阻害率を求めた。結果は表４に示される
通りである。
明化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を１０倍
量の０．３２Ｍシュークロース中でホモジナイズし、９
００×ｇ，１０分間の遠心分離により得られた上清をさ
らに１１，５００×ｇで２０分間遠心分離した。得られ
た沈渣にインキュベート緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，
１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2,１ｍＭ ＣａＣｌ2，ｐＨ ７．４）を加えてさ
らに３９，９００×ｇで２０分間遠心分離して得られた
沈渣をＰ2画分とした。これを［3H］スピペロン０．１
ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む緩衝液中で３７
℃で３０分間インキュベートし、反応後ワットマンＧＦ
／Ｂグラスフィルターで集めて、結合［3H］スピペロン
量を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
非特異的結合量は１０-5Ｍスルピリド共存下で測定し、
本発明化合物１０-7Ｍにおける［3H］スピペロンのＤ2
受容体への結合阻害率を求めた。結果は表４に示される
通りである。
【００４１】
【表４】 ドパミン−Ｄ2受容体との結合親和
性 ───────────────────────── 化合物名 １０-7Ｍにおける阻害率（％） ───────────────────────── 実施例 ４ ５７．８ クロルプロマジン ９３．６ ─────────────────────────
性 ───────────────────────── 化合物名 １０-7Ｍにおける阻害率（％） ───────────────────────── 実施例 ４ ５７．８ クロルプロマジン ９３．６ ─────────────────────────
【００４２】(b) セロトニン−５-ＨＴ2受容体との結合
親和性 ラット脳大脳皮質の５-ＨＴ2受容体に対する本発明化合
物の親和性を次のように評価した。 (a)と同様の方法に
よりＰ2画分を調製した。これを［3H］ケタンセリン１
ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で３７℃，１５
分間インキュベートし、反応後結合［3H］ケタンセリン
量を測定した。非特異的結合量は１０-5Ｍケタンセリン
共存下で測定し、本発明化合物濃度１０-8Ｍにおける［
3H］ケタンセリンの５-ＨＴ2受容体への結合阻害率を求
めた。結果は表５に示される通りである。
親和性 ラット脳大脳皮質の５-ＨＴ2受容体に対する本発明化合
物の親和性を次のように評価した。 (a)と同様の方法に
よりＰ2画分を調製した。これを［3H］ケタンセリン１
ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で３７℃，１５
分間インキュベートし、反応後結合［3H］ケタンセリン
量を測定した。非特異的結合量は１０-5Ｍケタンセリン
共存下で測定し、本発明化合物濃度１０-8Ｍにおける［
3H］ケタンセリンの５-ＨＴ2受容体への結合阻害率を求
めた。結果は表５に示される通りである。
【００４３】
【表５】 セロトニン−５-ＨＴ2受容体との結合親
和性 ───────────────────────── 化合物名 １０-8Ｍにおける阻害率（％） ───────────────────────── 実施例 ４ ５２．５ 実施例 ６ ８２．５ クロルプロマジン １２．４ ─────────────────────────
和性 ───────────────────────── 化合物名 １０-8Ｍにおける阻害率（％） ───────────────────────── 実施例 ４ ５２．５ 実施例 ６ ８２．５ クロルプロマジン １２．４ ─────────────────────────
【００４４】これらの結果から明らかなように比較対照
薬として評価したハロペリドールおよびクロルプロマジ
ンは抗メタンフェタミン作用、即ち抗精神病作用を有し
てはいるが、同時にカタレプシー惹起作用、即ち錐体外
路系作用も強いことが理解される。
薬として評価したハロペリドールおよびクロルプロマジ
ンは抗メタンフェタミン作用、即ち抗精神病作用を有し
てはいるが、同時にカタレプシー惹起作用、即ち錐体外
路系作用も強いことが理解される。
【００４５】一方、本発明化合物のうち例えば実施例６
は比較対照薬よりも強力な抗精神病作用を有するととも
に、錐体外路系作用が弱いことが明らかである。従っ
て、本発明化合物は抗精神病薬として安全域の広い薬物
といえる。
は比較対照薬よりも強力な抗精神病作用を有するととも
に、錐体外路系作用が弱いことが明らかである。従っ
て、本発明化合物は抗精神病薬として安全域の広い薬物
といえる。
【００４６】加えて本発明化合物の中には抗精神病作用
の重要な作用機序と考えられるＤ2受容体との結合親和
性が高い化合物（例えば実施例４）以外にも、うつ病・
不安など精神分裂病を含めた中枢神経系の精神・神経疾
患と関連するとされている５-ＨＴ受容体との親和性が
高い化合物（例えば実施例６）などが見いだされてい
る。このことから本発明化合物はＤ2、ならびに５-ＨＴ
受容体が関与する中枢神経系疾患への適応が考えられ
る。
の重要な作用機序と考えられるＤ2受容体との結合親和
性が高い化合物（例えば実施例４）以外にも、うつ病・
不安など精神分裂病を含めた中枢神経系の精神・神経疾
患と関連するとされている５-ＨＴ受容体との親和性が
高い化合物（例えば実施例６）などが見いだされてい
る。このことから本発明化合物はＤ2、ならびに５-ＨＴ
受容体が関与する中枢神経系疾患への適応が考えられ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１１ (72)発明者 村瀬 健史 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式 会社 薬品総合研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物お
よび薬理学上許容されるその塩。 【化１】 [上記式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、ｎは１〜４の整数を表わし，基Ｗは下記の式(W-1)
〜(W-2)で表わされる基のいずれかを表わし， 【化２】 （ここでＲ1、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表
わす。）結合−Ａ−Ｂ−は下記の式(a)〜(c)で表される
結合のいずれかを表わす。] 【化３】 （ここでＲ3、Ｒ4はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基あるいはシクロアルキル基を表わし、点線を
伴った実線は単結合または二重結合を表わし、点線のみ
の結合は単結合または結合がないことを表わす。） - 【請求項２】一般式（Ｉ）のＷが基(W-1)で表わされる
請求項１に記載の化合物および薬理学上許容されるその
塩。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）のＷが基(W-2)で表わされる
請求項１に記載の化合物および薬理学上許容されるその
塩。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）のＷが基(W-1)で表わされ，
かつ結合−Ａ−Ｂ−が(a)および(b)である請求項１に記
載の化合物および薬理学上許容されるその塩。 - 【請求項５】３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，６−ジメチル
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、３−［２−［４−
（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ピリミ
ジン−５−オン、３−［２−［４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−イソプロ
ピル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−５Ｈ−７−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、３−［２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−６−イソプロピルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール、２−アセチルアミノ−５−［２−［４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−
４−メチルチアゾールから選択される，請求項１に記載
の化合物および薬理学上許容されるその塩。 - 【請求項６】請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般
式（Ｉ）の化合物および薬理学上許容されるその塩のう
ち，少なくとも１種の化合物を有効成分として含んでな
る向精神薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7290711A JPH09132579A (ja) | 1995-11-09 | 1995-11-09 | ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7290711A JPH09132579A (ja) | 1995-11-09 | 1995-11-09 | ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132579A true JPH09132579A (ja) | 1997-05-20 |
Family
ID=17759536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7290711A Pending JPH09132579A (ja) | 1995-11-09 | 1995-11-09 | ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09132579A (ja) |
-
1995
- 1995-11-09 JP JP7290711A patent/JPH09132579A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2514137B2 (ja) | キヌクリジン誘導体 | |
| ES2311563T3 (es) | Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. | |
| US7098210B2 (en) | 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| JPH03291275A (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JPH06505238A (ja) | ３−ピペリジニルメチルカルボキシレート置換インドール | |
| JP2001515899A (ja) | テトラヒドロガンマ−カルボリン類 | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH037257A (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| JP3995404B2 (ja) | ピリミジン誘導体またはその塩 | |
| JPH09132579A (ja) | ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩 | |
| US4923863A (en) | Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
| JPH06234753A (ja) | イソオキサゾール化合物およびその塩 | |
| JPH07258252A (ja) | チアゾール化合物およびその塩 | |
| JP2887492B2 (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| JPH06505698A (ja) | 新規化合物 | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| JPS6335570A (ja) | ヘテロ環式化合物 | |
| JPH10152470A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| JPH0827149A (ja) | ピリミジノン誘導体およびその塩 | |
| JPH069622A (ja) | ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| JPH07188215A (ja) | アゾール誘導体及びその塩 | |
| EP0765323A1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| JPH09268188A (ja) | イミダゾール−２−オン誘導体およびその塩 |