JPH09268188A - イミダゾール−２−オン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】向精神薬として有用な新規な医薬を提供する。 【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
び薬理学上許容されるその塩。 ［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアシル基
を表し、ｎは、１〜５の整数を表し基Ｗは、下記の式
（ｉ）〜（ｉｖ）で表される基のいずれかを表し、

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾール−２
−オン誘導体および薬理学上許容されるその塩の少なく
とも１種を有効成分として含んでいることを特徴とす
る、向精神薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、本特許のように一般式（Ｉ）の式
中（Ｒ、ｎ、Ｘは前記と同一の意味を表す。）、Ｗが１
−（ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン誘導体で
アルキル側鎖を介してペルヒドロベンゾイミダゾール−
２−オンまたはその誘導体と結合しているものとして
は、ＷＯ９４−１８１９７が知られているが、Ｗは１−
（ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン誘導体に限
られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、向精神作用
を有する、新規な化合物を提供することを目的としてい
る。また本発明は、上記誘導体を含有してなる、向精神
薬を提供することを目的としている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、ある種の
ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オン誘導体が強い
向精神作用を有することを見いだし本発明を完成させ
た。本発明による化合物は、下記一般式（Ｉ）で表され
る化合物および薬理学上許容されるその塩である。

【０００５】

【化３】 ［上記式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアシ
ル基を表し、ｎは、１〜４の整数を表し基Ｗは、下記の
式(i)〜(iv)で表される基のいずれかを表し、

【化４】 Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表す。］

【０００６】前記一般式（Ｉ）で表される化合物および
薬理学上許容されるその塩は、強い向精神作用を有す
る。従って、本発明により精神機能に有効に作用する向
精神薬、とりわけ抗精神分裂病薬、抗不安薬、抗欝薬を
提供することができる。

【０００７】一般式（Ｉ）において、基または基の一部
としての低級アルキルとは、直鎖または分枝鎖の炭素数
１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基を意味し、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられる。また、ハロゲン原子と
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等が挙げられる。

【０００８】また、Ｗは前記式(i)〜(iv)で表される基
を示すが、これらの基中においてＸは水素原子、または
ハロゲン原子を表すが、Ｘが表すハロゲン原子の好まし
い例としてはフッ素原子が挙げられる。また、Ｒが低級
アルキル基を表すとき、好ましい例としては、メチル基
が挙げられる。上記の低級アルキル基は置換されていて
もよく、置換基の例としては、水酸基、アシルオキシ基
（好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アシルオキシ、より好ましくはＣ
₁〜Ｃ₄アシルオキシ基）、アルコキシ基（好ましくはＣ
₁〜Ｃ₆アルコキシ、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ
基）が挙げられる。アシルオキシ基としては、例えばア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基
などが挙げられる。また、アルコキシ基としては、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イ
ソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−
ブチルオキシ基、ｎ−アミルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ
基等が挙げられる。

【０００９】本発明による化合物の好ましい例として
は、一般式（Ｉ）の式中、Ｘがフッ素原子である化合物
である。また，より好ましくは、一般式（Ｉ）の式中、
Ｘがフッ素原子であり、更に、基Ｗが式(i)〜(iv)にお
いてＲが水素原子またはメチル基である化合物が挙げら
れる。

【００１０】本発明の好ましい化合物群の具体例として
は、１−ベンゾイル−３−［２−［４−（６−フルオロ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール
−２−オン、１−ベンゾイル−３−［２−［４−（６−
フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−
オン、１−ベンゾイル−３−［２−［４−（６−フルオ
ロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オ
ン、１−アセチル−３−［３−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］プロピル］ペルヒドロベンゾイミダゾール
−２−オン、１−［２−［４−（６−フルオロ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オ
ン、 １−［２−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾフ
ラン−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］ペルヒ
ドロベンゾイミダゾール−２−オン、１−［２−［４−
（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−
１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−オン、１−［２−［４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベン
ゾイミダゾール−２−オン、１−［３−［４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）
−１−ピペリジニル］プロピル］ペルヒドロベンゾイミ
ダゾール−２−オン、１−［３−［４−（６−フルオロ
−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］プロピル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オ
ン、１−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］ブ
チル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オンなどが
挙げられる。

【００１１】本発明の化合物はその塩とすることができ
る。そのような塩としては、医学上許される非毒性塩が
挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化水素
塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシン、フェ
ニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げられる。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明による一般式（Ｉ）の化合
物は、次のような方法を用いて製造することができる。

【００１３】

【化５】 ［上記式中、Ｅは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン
原子、または、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、メ
タンスルフォニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｇは水
素原子、低級アルキル基、またはアミノ基の適当な保護
基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル
基、または、ベンジル基、トリチル基などの基）を表
し、 Ｗ、および、ｎは、前記一般式（Ｉ）で定義され
たものと同じ意味を表す。］

【００１４】ＷＨと一般式（ＩＩ）を、反応に関与しな
い溶媒（例えば、無水アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはテトラヒドロフラン）中で、酸スカベンジ
ャ−および場合によって少量のヨウ化カリウム、臭化ナ
トリウムなどの存在下、２０〜１１０℃、好ましくは４
０〜８０℃の反応温度で、２〜７２時間、通常で５〜２
４時間、反応させることによって一般式（ＩＩＩ）を得
ることができる。

【００１５】また、上記反応に用いられる酸スカベンジ
ャ−としては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ炭酸塩、水素化ナトリウムなどのＷＨ
の金属塩を形成できるアルカリ金属化合物またはトリエ
チルアミンなどの有機アミンなどが挙げられる。

【００１６】一般式（ＩＩＩ）は、Ｇが水素原子、低級
アルキル基、または、アシル基の場合は一般式（Ｉ）を
与え、アシル基、あるいは、その他の保護基の場合は、
通常の酸加水分解、還元などの方法により脱保護するこ
とにより、一般式（Ｉ）を得ることができる。

【００１７】本発明による一般式（Ｉ）で表される化合
物および薬理学上許容されるその塩は抗メタンフェタミ
ン作用を有し、更に抗精神病作用の重要な作用機序と考
えられるＤ₂受容体および欝病・不安・精神分裂病を含
めた中枢神経系の精神・神経疾患と関連するとされてい
る５-ＨＴ受容体との親和性が高い。従って、本発明に
よる化合物および薬理学上許容されるその塩は向精神薬
として用いることができる。なお、本明細書中において
向精神薬とは抗精神分裂病薬、抗不安薬、抗欝薬を含む
ものとする。

【００１８】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。

【００１９】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。

【００２０】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、などを用い
て常法により製造することができる。

【００２１】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コ−ンスタ−チ、ソルビット、結晶セルロ−スなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルエ−
テル、メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ−
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。

【００２２】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐＨ調整剤、安定化剤などを添加して製造することがで
きる。

【００２３】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度で
ある。

【００２４】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍ
ｇ，好ましくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回
または数回に分けて投与する。

【００２５】

【実施例】本発明を以下の実施例・試験例により更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。以下実施例で合成した化合物の化学構造式を表１
として示す。

【００２６】

【表１】

【００２７】実施例１ １−ベンゾイル−３−［２−
［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］ペルヒド
ロベンゾイミダゾール−２−オン ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル）ピペリジン（２８６ｍｇ，１．３ｍｍｏ
ｌ）と１−ベンゾイル−３−（ブロモエチル）ペルヒド
ロベンゾイミダゾール−２−オン（４６０ｍｇ，１．３
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、炭
酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２３時間，８０℃で２時間撹拌した。この反応液
をジクロロメタンで希釈し、水洗した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、油状物質
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離し、上記目的物を４８０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ，
７５％）得た。

【００２８】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３
５−１．６ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．６−１．７２
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．７２−１．８３ （１
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９−２．３５ （８Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂），２．４６−２．６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．
９９−３．１７ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ），３．６
５−３．７４ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８１−３．
８７ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．３７−４．４５ （１
Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０６ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．
０，８．７，２．３Ｈｚ，Ａｒ）， ７．２５ （１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，Ａｒ）， ７．３
４−７．４ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４２−７．４８
（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５５−７．６（２Ｈ，ｍ，
Ａｒ），７．６６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１
Ｈｚ，Ａｒ）； ＭＷ ４９０．５８（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₃
Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ⁺）

【００２９】実施例２ １−［２−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−オン １−ベンゾイル−３−［２−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−
２−オン（４６５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をメタノー
ル２ｍｌと、１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し、５Ｎ
塩酸２ｍｌを加え、室温で１４時間、８０℃で２時間撹
拌した。この反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基
性とし、ジクロロメタンで抽出した。これを水洗した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すること
により、油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離し、上記目的物のフリー体を３０
０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ，８２％）得た。

【００３０】フリー体：¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）
δ １．２３−１．４２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．
４４−１．６４ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．６５−
１．８２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９８−２．１１
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．１７−２．２９（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂）， ２．４８−２．６３ （２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂），３．０１−３．１５ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，Ｃ
Ｈ）， ３．５３−３．７１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，Ｃ
Ｈ）， ４．２５ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）， ７．０６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．６，２．０Ｈｚ，
Ａｒ）， ７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０
Ｈｚ，Ａｒ）， ７．６７ （１Ｈ，ｄｄ，８．６，
５．１Ｈｚ，Ａｒ） ；ＭＷ ３８６．４７（Ｃ₂₁Ｈ₂₇
Ｎ₄Ｏ₂Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ⁺）

【００３１】上記フリー体をメタノールに溶解し、４Ｎ
ジオキサンー塩酸を加え、析出した粉末を濾取すること
により、上記目的物の塩酸塩を得た。 塩酸塩：ＭＷ ４２２．９３（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂ＦＣ
ｌ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ３８６（Ｍ⁺−ＨＣｌ）；ｍｐ
２１５℃（ｄｅｃ．）

【００３２】実施例３ １−アセチル−３−［３−
［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］ペルヒ
ドロベンゾイミダゾール−２−オン １−ベンゾイル−３−（２−ブロモエチル）ペルヒドロ
ベンゾイミダゾール−２−オンに代えて、１−アセチル
−３−（３−ブロモプロピル）ペルヒドロベンゾイミダ
ゾール−２−オンを用いた以外は、実施例１と同様の方
法で合成した。

【００３３】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２
０−１．３６ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．５４−
１．７９ （５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．９８−２．２
５ （８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．４２ （２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂）， ２．４７ （３Ｈ，ｓ，
ＣＨ₃）， ３．０１−３．０８ （３Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂），３．１０−３．１８ （１Ｈ，ｍ，ピペリジン
ＣＨ）， ３．４５ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ３．６４
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ４．２６ （１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ）， ７．０４ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．
８，１．９Ｈｚ，Ａｒ），７．２２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．１，１．９Ｈｚ，Ａｒ）， ７．６６ （１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４４
２．５９ （Ｃ₂₄Ｈ ₃₁Ｎ₄Ｏ₃Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ
４４２（Ｍ⁺）

【００３４】実施例４ １−［３−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］プロピル］ペルヒドロベンゾイミダ
ゾール−２−オン 実施例３で得られたアセチル体を実施例２の方法に準じ
て加水分解することにより、上記化合物を得た。

【００３５】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２
９−１．４０ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．４２−
１．６５ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．６７−１．８
０ （５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．０３−２．２０
（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．４２−２．４５ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．９８−３．０７ （４Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂）， ３．４６ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ），
３．５３−３．６１ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ），， ４．３
０ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）， ７．０５ （１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．９，８．９，２．２Ｈｚ，Ａｒ）， ７．
２４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２ Ｈｚ，Ａ
ｒ）， ７．７０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０
Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４００．５５ （Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₂
Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ４００（Ｍ⁺）

【００３６】実施例５ １−［４−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］ブチル］ペルヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−オン １−ベンゾイル−３−（２−ブロモエチル）ペルヒドロ
ベンゾイミダゾール−２−オンに代えて、１−アセチル
−３−（３−ブロモブチル）ペルヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−オンを用いた以外は、実施例１と同様の方法
で合成し、実施例２の方法に準じて加水分解することに
より、上記化合物を得た。

【００３７】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２
６−１．３５ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．５５−
１．５８ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．７０−１．７
４ （５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．０６−２．０８
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．２０−２．２４ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．４２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），
２．９６−３．１０ （４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ），
３．４５ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ３．５７ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ４．１７ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ），
７．０５ （１Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．２６ （１Ｈ，
ｍ，Ａｒ）， ７．６８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４
１４．５２ （Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₂Ｆ）；ＥＩＭＳｍ／ｚ
４１４（Ｍ⁺）

【００３８】実施例６ １−ベンゾイル−３−［２−
［４−（６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）
−１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダ
ゾール−２−オン ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル）ピペリジンの代わりに４−（６−フルオロ
−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジンを用いた以
外は、実施例１と同様の方法で合成した。（収率 ８３
％）

【００３９】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３
２−１．８５ （８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９−２．３
６ （６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．４６−２．６１
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．６４−２．７４ （１
Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ）， ２．９５−３．０４
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ３．０５−３．１５ （２
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．６３−３．７３ （１Ｈ，ｍ，
ＣＨ₂）， ３．８−３．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），
４．３８−４．４５ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ６．９５
−７．０２ （１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１８ （１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，２．３Ｈｚ，Ａｒ），
７．３２−７．４ （３Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．４２−
７．５１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．５５−７．６（２
Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ４８９．５９ （Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃
Ｏ₃Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４８９（Ｍ⁺）

【００４０】実施例７ １−［２−［４−（６−フル
オロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペリジニ
ル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オン １−ベンゾイル−３−［２−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−
２−オンの代わりに１−ベンゾイル−３−［２−［４−
（６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール
−２−オンを用いた以外は、実施例２と同様の方法で合
成した。（収率 ７４％）

【００４１】フリー体：¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）
δ １．２５−１．４２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．
４２−１．６４ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．６４−
１．８３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９６−２．０６
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．１５−２．２５（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂）， ２．４６−２．６２ （２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂），２．６５−２．７５ （１Ｈ，ｍ，ＮＨ），
３．０２−３．１４ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ），
３．５３−３．６９ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ），
４．３７ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）， ６．９９ （１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，２．３Ｈｚ，Ａ
ｒ）， ７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈ
ｚ）， ７．３７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａ
ｒ）， ７．４９ （１Ｈ，ｄｄ，９．０，５．５Ｈ
ｚ，Ａｒ）；ＭＷ ３８５．４８（Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ
₂Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３８５（Ｍ⁺）

【００４２】実施例２と同様に塩酸塩化することにより
目的物の塩酸塩を得た。 塩酸塩：ＭＷ ４２１．９４（Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂ＦＣ
ｌ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ３８５（Ｍ⁺−ＨＣｌ）；ｍｐ
１２３−１２５℃

【００４３】実施例８ １−ベンゾイル−３−［２−
［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイ
ミダゾール−２−オン ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル）ピペリジンの代わりに４−（６−フルオロ
−１−ベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジンを用い
た以外は、実施例１と同様の方法で合成した。（収率
９３％）

【００４４】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３
２−１．８５ （８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９−２．０
６ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．１−２．３４ （３
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．４８−２．６ （２Ｈ，ｍ，
ＣＨ₂）， ２．８１−２．９２（１Ｈ，ｍ，ピペリ
ジンＣＨ）， ２．９９−３．０６ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂）， ３．０６−３．１６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），
３．６４−３．７３ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ３．８
１−３．８６ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ４．３８−４．
４５ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ７．０５ （１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１２ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
８．９，８．９，２．５Ｈｚ，Ａｒ）， ７．３３−
７．３９ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．４２−７．４８
（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．９，２．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６１ （２
Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．６８ （１Ｈ，ｄｄ，８．９，
５．３Ｈｚ，Ａｒ） ；ＭＷ ５０５．６５ （Ｃ₂₉Ｈ
₃₂Ｎ₃Ｏ₂ＳＦ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ５０５（Ｍ⁺）

【００４５】実施例９ １−［２−［４−（６−フル
オロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−
オン １−ベンゾイル−３−［２−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−
２−オンの代わりに１−ベンゾイル−３−［２−［４−
（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−
１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−オンを用いた以外は、実施例２と同様の方法
で合成した。（収率 ７４％）

【００４６】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２
６−１．４１ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．４３−１．
６４ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．６６−１．８７
（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９７−２．０６ （２Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂）， ２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂）， ２．４６−２．６３ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），
２．８１−２．９２ （１Ｈ，ｍ，ピペリジンＣ
Ｈ）， ３．０４−３．１５，（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，Ｃ
Ｈ）， ３．５２−３．７ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，Ｃ
Ｈ），４．２４ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）， ７．０５
（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）， ７．１２ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝９．０，９．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ）， ７．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）， ７．６９
（１Ｈ，ｄｄ，９．０，５．１Ｈｚ，Ａｒ） ；ＭＷ
４０１．５５（Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₃ＯＳＦ）；ＥＩＭＳ ｍ
／ｚ ４０１（Ｍ⁺）

【００４７】実施例２と同様に塩酸塩化することにより
目的物の塩酸塩を得た。 塩酸塩：ＭＷ ４３８．０１（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₂ＦＣ
ｌ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ４３８（Ｍ⁺−ＨＣｌ）；ｍｐ
２３０℃（ｄｅｃ．）

【００４８】実施例１０ １−［３−［４−（６−フ
ルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］プロピル］ペルヒドロベンゾイミダゾール−
２−オン ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル）ピペリジンの代わりに４−（６−フルオロ
−１−ベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジンを，１
−ベンゾイル−２−（ブロモエチル）ペルヒドロベンゾ
イミダゾール−２−オンの代わりに１−ベンゾイル−３
−（ブロモプロピル）ペルヒドロベンゾイミダゾール−
２−オンを用いて，実施例１と同様の方法で１−ベンゾ
イル−３−［３−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチ
オフェン−３−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］
ペルヒドロベンゾイミダゾール−２−オンを合成した。
これを実施例２の方法に準じて加水分解することによ
り、上記化合物を得た。（収率 ６９％）

【００４９】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２
５−１．４２ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．４２−
１．６５ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．６５−１．９
３ （７Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．９８−２．０８
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．１−２．２２ （２Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂）， ２．３９−２．５３ （２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂）， ２．８３−２．９４ （１Ｈ，ｍ，ピペリジ
ンＣＨ）， ２．９８−３．１５ （３Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂），３．４−３．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ３．
５２−３．６３ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ）， ４．
２８ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）， ７．０５ （１Ｈ，
ｓ，Ａｒ），７．１２ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，
６．２，２．４Ｈｚ，Ａｒ）， ７．５３ （１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，Ａｒ），７．７０ （１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，Ａｒ）；ＭＷ ４
１５．５７ （Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₃ＯＳＦ）；ＥＩＭＳ ｍ／
ｚ ４１５（Ｍ⁺）

【００５０】実施例１１ １−［２−［４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］ペル
ヒドロベンゾイミダゾール−２−オン ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル）ピペリジンの代わりに４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジンを用いて実施例１と同様の方法
で１−ベンゾイル−３−［２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］ペルヒドロベ
ンゾイミダゾール−２−オンを合成し、これを実施例２
の方法に準じて加水分解することにより、上記化合物を
得た。（収率 ３９％）

【００５１】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２
５−１．４ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．４３−１．６
４ （３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．６５−１．９ （７
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．１−２．２２ （２Ｈ，ｍ，
ＣＨ₂）， ２．４４−２．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），
２．９８−３．１２（３Ｈ，ｍ）， ３．１４−３．
２４ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ３．５１−３．６
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６４−３．７ （１Ｈ，ｍ，
ＣＨ）， ４．２１ （１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．１−
７．１７ （２Ｈ，ｍ，Ａｒ）， ７．９３−８．０
（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）；ＭＷ ３７３．４７ （Ｃ₂₁Ｈ₂₈
Ｎ₃Ｏ₂Ｆ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３７３（Ｍ⁺）

【００５２】試験例１ 抗精神病作用 本発明による化合物の抗精神病作用を、メタンフェタミ
ンによって誘発されるマウスの自発運動量亢進に対する
抑制作用を指標として評価した。体重２５〜３５ｇのｄ
ｄＹ系雄性マウスを用い、１群３〜６匹とした。マウス
にメタンフェタミン ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、１５
分後に本発明化合物を腹腔内投与した。さらに１５分後
にマウスを運動量測定装置（室町機械 ＡＮＩＭＥＸ
ＡＵＴＯＭＫ−１１０）上に設置した透明アクリル箱
（縦横高さともに３０ｃｍ）に入れ、３０分間運動量を
測定した。比較対照薬としてハロペリドールおよびクロ
ルプロマジンの作用も同様に評価した。その結果は表２
に示されるとおり、本発明化合物は抗メタンフェタミン
作用においてその強さはハロペリドールやクロルプロマ
ジンとほぼ同等であり、強い抗精神病作用を有している
ことが明らかである。

【００５３】

【表２】 抗メタンフェタミン作用 ─────────────────────── 化合物名 ＥＤ５０値(mg/kg,ip) ─────────────────────── 実施例 ９ ０．４９ ハロペリド−ル ０．２ クロルプロマジン １．１ ───────────────────────

【００５４】試験例２ 錐体外路系作用 本発明による化合物の錐体外路系作用をその代表的薬理
評価法であるカタレプシー惹起作用を指標として評価し
た。体重 ２５〜３５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用い、
１群３〜６匹とした。本発明化合物を腹腔内投与し、２
０，３０ならびに４０分後にカタレプシーの有無を判定
した。カタレプシーの有無の判定は３ｃｍの高さに水平
に渡した直径１ｍｍの鉄棒に前肢を強制的に掛けられた
マウスが、その不自然な状態を３０秒以上示した場合に
カタレプシー陽性とした。比較対照薬としてハロペリド
ールおよびクロルプロマジンの作用も同様に評価した。
その結果は表３に示されるとおり、本発明化合物のカタ
レプシー惹起作用はハロペリドールおよびクロルプロマ
ジンよりも弱く、副作用となる錐体外路系作用が減少す
ると考えられる。

【００５５】

【表３】 カタレプシ−惹起作用 ──────────────────── 化合物名 ＥＤ５０値(mg/kg,ip) ──────────────────── 実施例 ９ ９．２ ハロペリド−ル １．３ クロルプロマジン ６．２ ─────────────────────

【００５６】試験例３ 各種受容体との結合親和性 (a) ドパミン−Ｄ₂受容体との結合親和性 ラット脳線条体Ｐ₂画分を用いてＤ₂受容体に対する本発
明化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を１０倍
量の０．３２Ｍシュークロース中でホモジナイズし、９
００×ｇ，１０分間の遠心分離により得られた上清をさ
らに１１，５００×ｇで２０分間遠心分離した。得られ
た沈渣にインキュベート緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，
１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂,１ｍＭ ＣａＣｌ₂，ｐＨ ７．４）を加えてさ
らに３９，９００×ｇで２０分間遠心分離して得られた
沈渣をＰ₂画分とした。これを［³H］スピペロン０．１
ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む緩衝液中で３７
℃で３０分間インキュベートし、反応後ワットマンＧＦ
／Ｂグラスフィルターで集めて、結合［³H］スピペロン
量を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
非特異的結合量は１０^-5Ｍスルピリド共存下で測定し、
本発明化合物１０^-7Ｍにおける［³H］スピペロンのＤ₂
受容体への結合阻害率を求めた。その結果は表４に示さ
れるとおり、本発明化合物は抗精神作用の中で重要な作
用機作であるドパミン−Ｄ₂受容体に高い親和性を有し
ている。

【００５７】

【表４】 ドパミン−Ｄ₂受容体との結合親和性 ────────────────────────── 化合物名 １０^-7Ｍにおける阻害率（％） ────────────────────────── 実施例 ２ ８６．０ 実施例 ５ ８６．６ 実施例 ７ ７８．０ クロルプロマジン ９３．６ ──────────────────────────

【００５８】(b) セロトニン−５-ＨＴ₂受容体との結合
親和性ラット脳大脳皮質の５-ＨＴ₂受容体に対する本発
明化合物の親和性を次のように評価した。 (a)と同様の
方法によりＰ₂画分を調製した。これを［³H］ケタンセ
リン１ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で３７
℃，１５分間インキュベートし、反応後結合［³H］ケタ
ンセリン量を測定した。非特異的結合量は１０^-5Ｍケタ
ンセリン共存下で測定し、本発明化合物濃度１０^-9Ｍに
おける［³H］ケタンセリンの５-ＨＴ₂受容体への結合阻
害率を求めた。その結果は表５に示されるとおり、本発
明化合物は抗精神病作用、抗鬱作用、抗不安作用などの
精神疾患に有用なセロトニン−５-ＨＴ₂受容体に対し、
比較対照薬であるクロルプロマジンよりも高い親和性を
示す。

【００５９】

【表５】 セロトニン−５-ＨＴ₂受容体との結合親
和性 ───────────────────────── 化合物名 １０^-9Ｍにおける阻害率（％） ───────────────────────── 実施例 ５ ４８．１ クロルプロマジン １２．４ ─────────────────────────

【００６０】

【発明の効果】比較対照薬として評価したハロペリドー
ルおよびクロルプロマジンは抗メタンフェタミン作用、
即ち抗精神病作用を有してはいるが、同時に副作用であ
るカタレプシー惹起作用、即ち錐体外路系作用も強い。

【００６１】一方、本発明化合物は比較対照薬よりも強
力な抗精神病作用を有するとともに、錐体外路系作用が
弱いことから、本発明化合物は抗精神病薬として安全域
の広い薬物といえる。

【００６２】更に、本発明化合物はドパミン−Ｄ₂、な
らびにセロトニン−５-ＨＴ₂受容体が関与する中枢神経
系疾患へも効果があると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ (72)発明者 秋山 佳央 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式 会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 平沼 豊一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式 会社 薬品総合研究所内

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
   び薬理学上許容されるその塩 【化１】 ［上記式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアシ
   ル基を表し、ｎは、１〜５の整数を表し基Ｗは、下記の
   式(i)〜(iv)で表される基のいずれかを表し、 【化２】 Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表す。］
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）の式中、Ｗが基(i)で表され
   る請求項１記載の化合物および薬理学上許容される塩。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）の式中、Ｗが基(ii)で表され
   る請求項１記載の化合物および薬理学上許容される塩。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ）の式中、Ｗが基(iii)で表さ
   れる請求項１記載の化合物および薬理学上許容される
   塩。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ）の式中、Ｗが基(iv)で表され
   る請求項１に記載の化合物および薬理学上許容される
   塩。
6. 【請求項６】一般式（Ｉ）の式中、Ｘがフッ素原子で表
   される請求項１記載の化合物および薬理学上許容される
   その塩。
7. 【請求項７】一般式（Ｉ）の式中、Ｘがフッ素原子で表
   される請求項２記載の化合物および薬理学上許容される
   その塩。
8. 【請求項８】一般式（Ｉ）の式中、Ｘがフッ素原子で表
   される請求項３記載の化合物および薬理学上許容される
   その塩。
9. 【請求項９】一般式（Ｉ）の式中、Ｘがフッ素原子で表
   される請求項４記載の化合物および薬理学上許容される
   その塩。
10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）の式中、Ｘがフッ素原子で
    表される請求項５記載の化合物および薬理学上許容され
    るその塩。
11. 【請求項１１】少なくとも１種の請求項１〜１０のいず
    れか一項記載の化合物または薬理学上許容されるその塩
    を有効成分として含んでなる向精神薬。