KR0182088B1

KR0182088B1 - 4-p-플로오로벤조일-1-피페리디닐-프로폭시-크로멘-4-온 유도체, 그의 제조, 및 그의 정신병 및 정신분열증 치료에의 이용

Info

Publication number: KR0182088B1
Application number: KR1019950705162A
Authority: KR
Inventors: 라파엘 포겟; 조르디 보로스; 오레리오 사크리스탄; 조세 에이. 오티즈
Original assignee: 라파엘 포겟; 페레르 인터내쇼날 에스.에이.
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1999-05-01
Also published as: ZA951962B; KR960702457A; ES2101635B1; ES2101644B1; ES2101620A1; ES2101620B1; ES2101644A1; ES2101635A1

Abstract

본 발명은, 일반식(I) :

(상기식에서, R₁및 R₂수소, 탄소원자 1 내지 4개를 가진 알킬, 할로겐 트리플루오로메틸, 선택적으로 치환된 페닐 또는 히드록시메틸임)의 신규 크로멘 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

이들 화합물은 정신병 및 정신분열증의 치료에 유용하다.

Description

4-P-플루오로벤조일-1-피페리디닐-프로폭시-크로멘-4-온 유도체, 그의 제조, 및 그의 정신병 및 정신분열증 치료에의 이용

본 발명은 다음의 일반식(1)을 가진 신규 크로멘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁및 R₂는 수소, 탄소원자 1 내지 4개를 가진 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 히드록시 메틸이다.

약학적으로 허용되는 염증에서는, 염산염이 바람직하다.

상기 페닐기는, C_1-C₄알킬, 히드록시, C_1-C₄알콕시, 할로겐 아미노, 모노 또는 디-C_1-C₄알킬-아미노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다.

일반식(I)의 화합물은 다음의 반응식 1에 따라 얻어질 수 있다.

상세히는, 4-(P-플루오로벤조일)-피페리딘(II)을, 일반식(III)(이 식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R₁및 R₂는 (I)에 대해 정의된 것과 같음)의 7-(3-할로프로폭시)크로멘-4-온으로 알킬화 시키면, 본 발명의 화합물을 얻는다. 반응은, 비극성 용매중 또한 염기의 존재하에서 편리하게 일어난다.

아세토니트릴이 비극성 용매로서 적당하며, 염기로서는 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소를 이용하는 것이 유리하다. 요오드화 칼륨을 촉매로 사용할 수 있다. 반응은, 가열하에서, 바람직하게는 혼합물의 비점에서, 일어난다. 중간물질(II)은 상업원으로부터 구입될 수 있다. 이 반응은 반응식 1로 표시할 수 있다.

일반식(III)의 중간물질(이 식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R₁및 R₂는 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 선택적으로 치환된 페닐임)은, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 반응식 2에 표시된 것처럼, a) 대응하는 일반식(IV)(이 식에서 R₁및 R₂는 (I)에서 정의된 대로임)의 7-히드록시-크로멘-4-온을, 일반식(V)(이 식에서 X는 (III)에서 정의된 대로임)의 1-브로모-3-할로프로판으로 알킬화 시킴으로써, 또는 b) 대응하는 일반식(VI)(이 식에서 X는 상기 구조식에서 정의된 대로임)의 4-(3-할로프로폭시)-2-히드록시아세토페논을 환형성시킴으로써, 제조될 수 있다. 이 반응식에서, [Y]는, tert-부틸 하이포클로라이트, 염소, 브롬 또는 요오드와 같이, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 도입시킬 수 있는 할로겐화제이다. 반응 매질내에서 일반식(VIII)의 중간 물질이 자발적 분자내 환형성되면, R₁은 수소이고 R₂는 Y에 대해 정의된 것과 같을 때, 일반식(III)의 중간물질이 얻어진다.

일반식(III)(이 식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R₁은 수소이고 R₂는 히드록시메틸임)의 중간 물질은, 반응식 2'에 표시된 것과 같은 통상적인 유기화학의 과정에 따라, 일반식(VI)의 4'-(할로프로폭시)-2'-히드록시 아세토페논으로부터 출발하여, 디메틸포름아미드 중에서 염화 포스포릴로 알킬화시키고 얼음을 가하고, 이어서 그렇게하여 생성된 일반식(LX)(이 식에서 X는 상기 구조식에서 정의된 것과 같음)의 7-(3-할로프로폭시)-3-포르밀-크로멘-4-온을 수소화 붕소나트륨으로 환원시키는 2단계를 거쳐 제조될 수 있다.

한편, 이들 반응식에 표시된 반응을 행하는데 요구되는 원료는 상업원으로부터 수득될 수도 있고 또는 통상적인 유기화학과정에 의해 제조될 수도 있다.

아민기를 가진 크로멘 화합물들은 특허 문헌에 알려져 있고, 각종 질병에 그것들을 이용할 것이 추천되고 있다. EP특허 제 546389호는, 치환된 피페리딜-메틸 크로만을, 불안, 우울증, 정신이상, 알쯔하이머병등과 같은 CNS질병을 치료하는데 잠재적으로 유용한 도파민 및 세로토닌 수용체 억제제로서 기재하고 있다. EP특허 제 441506호는, 뇌졸증, 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병과 같은 CNS질병에 이용될 수 있는 3-피페리디노-4-히드록시-크로만을 개시하고 있다.

PCT특허출원 제 9012795호는, 공격적 행동, 정신착란 및 혼란, 및 음위와 같은 CNS질병을 치료하는데 잠재적으로 유용한 치환된 크로만을 개시하고 있다. PCT특허출원 제 8702359호는, 항고혈압, 항혈전, 항지방혈, 진경, 칼슘 길항제 및 신경이완 작용을 가진, 디히드로벤 조티오펜족으로부터의 아미노알코올과 티오크로만을 개시하고 있다.

미국특허 제 4678787호는, 정신이상 및 정신분열증을 치료하는데 잠재적으로 유용한, 4H-1-벤조피란-4-온 및 황을 함유한 그 동족체를 개시하고 있다. 미국특허 제 4617314호는 항도파민, 항구토 및 메탐페타민 강화작용을 가진, 디히드로벤조푸라닐- 및 벤조피라닐-카르복스아미드류를 개시하고 있다. EP특허 제 89781호는, 항설사제, 항구토제, 항오심제, 안정제, 이뇨제, 항천식제 및 항 녹내장제로서, 7-치환된 5-히드록시-3,4-디히드로벤조피란 화합물류를 개시하고 있다.

DE특허 제 2037852호는, 진정제, 신경이완제, 안정제, 기관지진경제 및 혈압강하제로서, N-아릴프로필(2)-N'-아릴-피페라진류를 개시하고 있다. 미국특허 제 4428955호는 히스타민 길항제로서 벤조피라닐에테르 유도체를 개시하고 있다. 미국특허 제 4320128호는, 항 고혈압 작용을 가진 7-(2-히드록시-3-피페라지노-프로폭시)-3,3-디메틸크로마논을 개시하고 있다.

그래서, 식(I)의 화합물들은 상기한 특허에 개시된 화합물들과는 상이하며 이들 특허에 기재된 선행기술에 비추어 자명하지 않은 것이 분명하다. 본 화합물들은 생화학적 및 약리학적 데이터에 의해 증명되는 바와 같이 신경이완제로서 흥미로운 면모를 보여준다. 구체적으로는, 생화학적 시험에 의해, 일반적으로 신경이완작용에 관여하는 것으로 생각되는 여러 수용체에(σ,D₂, 5HT₂, 수용체, B.L. Largent등 : Eur.J.Pharmacol., 155,345-7, 1988; 5HT₁a, 수용체, B.A.McMillen등 : Drug Dev. Res., 12, 53-62, 1988; D₃수용체, P.Sckoloff등 : Nature, 347,146-151, 1990)상기 화합물들이 강한 작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. σ, D₂, D_3,5HT₂, 및 5HT₁a, 수용체에 대한 구체적 결합이 다음과 같이 시험되었다 :

σ 수용체 : 특이 리간드로 작용하는 방사성 3-PPP((+)[³H]3-[3-히드록시페닐]-N-(1-프로필)-피페리딘)의 2-nM용액에서, 돼지쥐의 전체 뇌의 40mg에 해당하는 막을 25℃에서 90분동안 배양하고, 트리스 HC1로 pH8.5로 완충시켰다. 그리하여 막에 리간드가 모두 결합되게 하였다. 그런 뒤 마이크로몰 농도의 비표지된 3-PPP를 가함으로써 비특이 결합을 구했다. 시험하려는 11가지 상이한 농도의 화합물을 가하여 얻은 특이 결합의 억제율(저지율)로부터 IC_{5 0}치(억제농도 50%)를 계산했다. 배양이 완결된 뒤 샘플을 유리섬유 필터를 통해 여과하고 그런 뒤 트리스 HC1완충액으로 3회 세척했다. 수용체-결합 방사능의 전량이 막에 보유되었고 그것을 액체 신틸레이션 계수법에 의해 구했다.

D₂수용예 : 특이 리간드로 작용하는 방사성 스피페론([³H]스피페론)의 2-nM용액에서 쥐선조체의 20mg에 해당하는 막을 35℃에서 20분간 배향하고, 트리스 HC1로 pH 7.4로 완충시켰다. 그리고 마이크로몰농도이 비표지된 스피페론을 갓함으로써 비특이 결합성을 구했다.

11가지 다른 농도의 시험할 화합물을 가함에 의해 얻은 특이 결합성의 억제율로부터 IC_{5 0}(억제농도 50%)를 계산했다. 배양이 완결된 뒤 샘플을 유리섬유 필터를 통해 여과하고 그런 뒤 트리스 HC1완충액으로 3회 세척했다. 수용체-결합 방사능의 양은 막위의 보유되었고 액체 신틸레이션 계수법에 의해 구해 졌다.

D₃수용체 : 특이 리간드로서 작용하는 방사성 YM-0951([³H]YM-0951)의 0.1nM용액을 생쥐 섬유아세포(CCL1,3)로부터 얻어진 RBI에 의해 제공된 막과 37℃에서 15분동안 배양하고 트리스 HC1로 pH7.4로 완충시켰다. 그런 뒤 마이크로몰 농도의 비표지된 7-OH-DPAT를 첨가함으로써 비특이 결합을 구했다. 11가지 상이한 농도의 시험할 화합물을 가함으로써 얻어진 특이 결합의 억제율로부터 IC_{5 0}(억제농도 50%)를 계산했다. 배양을 완료한 뒤 유리섬유 필터를 통해 시료를 여과하고 그런 뒤 트리스 HC1완충액으로 3회 세척했다. 수용체에 결합된 방사능의 양은 막에 보유되어 있었으며 액체 신틸레이션 계수법에 의해 구했다.

5HT₁a 수용체 : 특이 리간드로 작용하는 방사성 5-OH-DPAT([³H] 5-OH-DPAT)의 1nM용액에서 쥐 피질 1mg에 해당하는 막을 35℃에서 20분동안 배양시키고 트리스 HC1로 pH7.4로 완충시켰다. 그런 뒤 20 마이크로몰 농도의 비표지된 부스피론을 가하여 비특이 결합을 구했다.

11가지 상이한 농도의 피시험화합물을 가하여 얻은 특이 결합의 억제율로부터 IC_{5 0}(억제농도 50%)를 계산했다. 배양을 완료된 뒤 유리섬유 필터를 통해 여과하고 그런 뒤 트리스 HC1완충액으로 3회 세척했다. 수용체에 결합된 전량의 방사능은 막에 보유되어 있어 액체 신틸레이션 계수법에 의해 구했다.

5HT₂수용체 : 특이 리간드로 작용하는 방사성 케탄세린([³H]케탄세린)의 0.5nM용액에 쥐 피질 1mg에 해당하는 막을 35℃에서 30분동안 배양하고 트리스 HC1로 pH7.4로 완충시켰다. 그런 뒤 5마이크로몰 농도의 비표지된 미안세린을 가하여 비특이 결합을 구했다. 11가지 다른 농도의 피시험화합물을 가하여 얻은 특이 결합의 억제율로부터 IC_{5 0}(억제농도 50%)를 계산했다. 배양을 완료된 뒤 유리섬유 필터를 통해 시료를 여과하고 그런 뒤 트리스 HC1완충액으로 3회 세척했다. 수용체에 결합된 전량의 방사능은 막에 보유되어 있어 액체 신틸레이션 계수법에 의해 정량했다.

실시예 1,2,3 및 4의 화합물들 대 몇가지 참고화합물들의 생화학적 비교결과는 표 1에 표시되어 있다. 값들은 몰농도로된 IC_{5 0}으로 표시되어 있다.

상기표의 결과로부터, 본 발명의 화합물들은, D/5HT비로 표시된 D수용체 대 5HT수용체에 관한 이 화합물들의 특이성이 할로페리돌의 대응 특이성보다 유리하게도 높기 때문에, 순수한 신경이완적 면모가 특징이다. 추가하여, 실시예 1의 화합물의 D수용체 대 σ 수용체에 관한 특이성은 또한 할로페리돌의 특이성보다 높고, 또한 그 특이성은 D/5HT비에 있어서는 BMY-14802 및 리스페리돈을 능가한다. 또한, 그 화합물은 7-OH-DPAT와 같은 정도로 D수용체에 대해 효과를 갖는다. 이런 모든 것들이 정신이상 및 정신분열증에 유용한 신경이완제로서의 귀중한 잠재성을 본 발명의 화합물에 제공하며, 어떤 추체외로 효과도 이 화합물들이 D수용체와 상호작용함에 기인하는 것은 아니다.

본 발명의 화합물들의 신경이완 활성은, 동물 약리학(Animal Pharmacology)에 있어서, p-클로로-암페타민-유도활동 항진의 억제(T.G.Heffner등 : J. Pharmacol. ExP. Ther., 251, 105, 1989), 아포모르핀-유도 활동항진의 억제(A.Puech등 : Eur.J.Pharmacol., 50, 291-300,(1978) 및 아포모르핀-유도 상승 행동의 억제(P.Protais 등 : Psychopharmacology, 50, 1-6, 1976)의 경구 투여 시험에 의해 확인되었다.

다음과 같이 세가지 약리학적 시험을 행했다 :

A) p-클로로-암페타민-유도 활동항진의 억제

체중 22 내지 26g의 숫 스위스 생쥐를 사용했다. 실험하기 일주일 전에, 동물들을 20 내지 22℃의 온도에서 또한 12/12시간 명암 사이클로 출원인의 시설에 수용하고 자유스럽게 먹이 및 물에 접근할 수 있게 했다.

4개의 감지 유니트로부터 데이터를 기록하는 DAS 16 컴퓨터 지원 액티미터(Actimeter)(Actisystem, Panlab)를 사용하여 운동활동성을 측정했다. 상기 유니트는 LC회로에서의 공명주파수 발진을 통해 활동성을 검출했다. 장치는 동물을 수용하기 위한 상부의 투명 케이지와 장치의 시동 및 교정을 위한 하부의 제어반, 또한 동물 활동성 검출용 시스템으로 구성되었다.

시각 0에 동물들에 시험약을 경구투여하고 그런 뒤 3마리씩의 무리로 각 액티미터 케이지 내에 투입시켰다.

60분후 p-클로로-암페타민을 50mg/kg의 용량으로 피하주사하고 즉시 동물들을 케이지에 다시 투입시켰다. 장치를 기동시키고 동물들의 운동 활동성을 90분 동안 감시했다. 이 시험에서 얻어진 결과들은 표 2(A)에 표시되어 있다.

B) 아포모리민-유도 활동항진의 억제 :

체중 22 내지 26g의 숫 스위스 생쥐를 사용했다. 시험하기 1주일전에, 동물들을 20 내지 22℃의 온도에서 또한 12/12시간의 명암 사이클로 출원인의 시설에 수용하고

먹이와 물에 자유롭게 접근하게 했다.

4개의 감지 유니트로부터 데이터를 기록하는 DAS 16 컴퓨터 지원 액티미터(Actimeter)(Actisystem, Panlab)를 사용하여 운동활동성을 측정했다. 상기 유니트는 LC회로에서의 공명주파수 발진을 통해 활동성을 검출했다. 장치는 동물을 수용하기 위한 상부의 투명 케이지와 장치의 시동 및 교정을 위한 하부의 제어반, 또한 동물 활동성 검출 시스템으로 구성되었다.

시각 0에 동물들에 시험약을 경구투여하고 그런 뒤 3마리씩 각 액티미터 케이지 안에 투입시켰다.

30분후, 아포모르핀을 1mg/kg의 용량으로 피하주사하고 그런 직후 동물들을 각 케이지에 도루 넣었다. 장치를 기동 시키고 동물들의 운동 활동성을 60분동안 감시했다. 이 시험에서 얻은 결과는 표 2(B)에 표시되어 있다.

C) 아포모르핀-유도 상승행동의 억제 :

체중 22 내지 26g되는 숫 스위스 생쥐를 사용했다. 실험 일주일전, 동물들을 20 내지 22℃의 온도에서 또한 12/12시간 명암 사이클로 시설에 수용하고 먹이 및 물에 자유롭게 접근될 수 있게 했다. 실험하기 2시간전에, 먹이에 접근시키지 않고 각 케이지 안에 동물들을 넣었다.

시각 0에 동물들에 시험약 또는 0.25% 한천을 경구 투여했다. 60분후, 1mg/kg의 용량으로 아포모르핀을 피하 주사하고, 다시 60분 경과후, 동물들의 행동을 평가했다. 10분씩의 간격으로 2회의 추가 평가를 했다.

평가를 위해, 각 동물을 작은 직립상자(7.5 × 4.5cm)의 바닥에 넣었다. 상자의 벽들은 반투명 메타크릴레이트로 만들고 다만 측방표면(7.5cm 폭)중의 하나는 3mm와이어 메시로 했다. 다음기준에 따라 동물의 위치(자태)를 2분 동안 채점했다 : 0=바닥위에 네발 있음; 1=바닥위에 세발있음 ; 2=바닥위에 두발있음 ; 3=바닥위에 한발있음 ; 및 4=네발이 와이어 메시를 붙듬. 동물이 2분의 관찰기간내에 몇가지 위치를 취하면, 각 위치에서 경과한 시간(초)을 기록한다. 마지막으로 평균 점수를 계산했다. 이 시험에서 얻은 결과가 표 2(C)에 표시되어 있다.

곧, 본 발명의 화합물들은, 정신이상 및 정신 분열증 치료용 신경 이완제로서 유용하다는 것이 발견된 것이다. 본 발명에 기재된 화합물들 중에서, 실시예 1의 화합물인 7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온 염산염, 실시예 3의 화합물인 7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-3-메틸-크로멘-4-온 염산염, 및 실시예 4의 화합물인 3-히드록시메틸-7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온 염산염이 바람직하다. 사실, 실시예 1의 화합물이 생화학적으로 D수용체대 5HT수용체의 특이성에서 가장 높았다. 실시예 3의 화합물은 동물 약리학 시험에서 활성이 대단히 높았고, 더욱이 이 화합물의 추체외로(錐體外路) 영향은 그다지 크지 않았다. 이 화합물을 50mg/kg의 용량 (시험 C에서의 ED의 10배 이상)으로 쥐에 경구 투여했을 때 투여 3시간후 처치된 동물의 60%만 강직증이 일어났으며, 동물의 23%에만 상동증이 억제되었다. 실시예 4의 화합물도 또한 동물 약리학 시험에 있어 대단히 활성이 높았으며 그 다지 심한 추체외로 효과를 나타내지도 않았다. 실제로, 쥐의 경구시험에서, 처치된 동물 50%에서 강직성이 일어나게 하는데는 용량 15mg/kg의 화합물을 투여할 필요가 있었다.

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온 염산염

250㎖의 아세토니트릴에 든 3.9g(18.8mmole)의 4-p-플루오로벤조일피페리딘 및 4.5g(18.8 mmole)의 7-[3-클로로프로폭시)크로멘-4-온의 용액에, 2.7g(18.8 mmole)의 무수 탄산칼륨과 0.2g의 요오드화 칼륨을 가했다. 얻어진 현탁액을 24시간 환류시키고 그런다음 냉각 시키고 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 얻어진 오일(기름)을 클로로메탄에 용해시키고 NaCl 포화용액으로 세척하고 황산 나트륨위에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올에 용해시키고, 이소프로판올중의 HCl용액을 가하여 침전시켜, 2.2g(26%)의 생성물을 얻었다.

[실시예 2]

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-2-메틸-크로멘-4-온 염산염

a)4-(p-플루오로벤조일)피페리딘의 알킬화의 일반과정

4.5g(19mmole)의 4-(p-플루오로벤조일)피페리딘, 19mmole의 대응하는 7-(3-할로프로폭시)크로멘-4-온, 2.7g(19mmole)의 무수 탄산칼륨 및 0.2g의 요오드화 칼륨이 250㎖의 아세토니트릴에 든 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열했다. 혼합물을 방냉하고 여과했으며 여액을 증발, 건조했다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 염화나트륨 포화액으로 세척하고 무수 황산 나트륨위에서 건조시킨 다음 증발시켰다.

생성물을 이소프로판올 중에 재용해시키고 염화 수소 용액을 가하여 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 이소프로판올로 세척하고 메탄올-에틸 에테르로부터 재결정 시켰다.

b) 7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-2-메틸-크로멘-4-온 염산염

a)에 기재된 일반과정에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-2-메틸-크로멘-4-온으로부터, 화합물을 융점 250-253℃의 고체(수율=77%)로서 수득했다.

[실시예 3]

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-3-메틸-크로멘-4-온 염산염

[실시예 4]

3-히드록시메틸-7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온 염산염

1.6g(6mmole)의 7-(3-클로로프로폭시-3-(히드록시메틸)크로멘-4-온,1.2g(6mmole)의 4-(p-플루오로벤조일)피페리딘, 2g(14mmole)의 무수탄산 칼륨 및 0.5g의 요오드화 칼륨이 30㎖의 아세토니트릴에 든 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하고 냉각하고 여과하고 그런 다음 여액을 증발하여 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 포화염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨위에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 아세톤에 용해하고 염화수소 용액을 가하여 침전시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하고 메탄올-에틸 에테르로부터 재결정하여 융점 217-218℃(d)의 고체 0.5g(18%)을 얻었다.

[실시예 5]

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-2-트리플루오로메틸-크로멘-4-온 염산염

융점 ＞250℃의 고체(수율=41%)로서 화합물을 얻었다.

[실시예 6]

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-2-페닐-크로멘-4-온 염산염

[실시예 7]

3-클로로-7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온 염산염

[실시예 8]

융점 235-238℃의 고체(수율=26%)로서 화합물을 얻었다.

[실시예 9]

7-(3-클로로프로폭시)-2-메틸크로멘-4-온

3.9g(20mmole)의 7-히드록시-2-메틸크로멘-4-온, 4.4㎖(40mmole)의 1-브로모-3-클로로프로판 및 6.1g(40mmole)의 무수 탄산칼륨을 100㎖의 아세톤중에서 혼합시키고, 16시간동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 방냉시키고 불용물을 여과에 의해 분리했다. 여액을 증발건조시키고, 얻어진 잔사를 에틸에테르에 현탁시키고 여과하고 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 융점 113-115℃의 생성물을 4.76g(85%)을 수득했다.

C₁₃H₁₃C10₃에 대한 원소분석 계산치 : C 61.79 ; H 5.19 ; C1 14.03.

실측치 : C 61.47 ; H 5.26 ; C 13.91

[실시예 10]

7-(3-클로로프로폭시)-3-메틸크로멘-4-온

앞에서와 유사하게, 30g(170mmole)의 7-히드록시-3-메틸-크로멘-4-온과 25㎖(253mmole)의 1-브로모-3-클로로프로판으로부터, 27g(63%)의 생성물을 융점 83-85℃의 고체로 얻었다.

[실시예 11]

7-(3-클로로프로폭시)-2-페닐크로멘-4-온

유사하게, 8.5g(36mmole)의 4-히드록시-2-페닐크로멘-4-온과 7㎖(71mmole)의 1-브로모-3-클로로프로판으로부터, 10.7g(96%)의 생성물을 융점 119-121℃의 고체로 얻었다.

[실시예 12]

7-(3-클로로프로폭시)-2-트리플루오로메틸크로멘-4-온

유사하게, 7-히드록시-2-트리플루오로메틸크로멘-4-온으로부터, 생성물을 융점 77-79℃의 고체(수율69%)로 얻었다.

[실시예 13]

4'-(3-클로로프로폭시)-2'-히드록시아세토페논

10g(66mmole)의 2',4'-디히드록시아세토페논, 10㎖(101mmole)의 1-브로모-3-클로로프로판 및 22.7g(164mmole)의 무수 탄산칼륨을 250㎖의 아세톤중에서 혼합하고 환류하에 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 고체 불용물을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 에테르중에 분산시키고 여과하고 건조시켜 융점 74℃의 생성물 13.1g(87%)을 얻었다.

[실시예 14]

(E)-1-(4-(3-클로로프로폭시)-2-히드록시페닐-3-디메틸아미노-1-프로페논

6g(26mmole)의 실시예 13의 화합물과 5.2㎖(39mmole)의 디메틸포름아미드-디메틸케탈을 혼합하고 가열하에 3.5시간 동안 환류시켰다.

얻어진 용액을 진공에서 증발시키고 잔사를 40㎖의 에틸에테르중에 현탁시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 융점 119-121℃의 고체로서 생성물 5.6g(75%)을 얻었다.

[실시예 15]

7-(3-클로로프로폭시)크로멘-4-온

60㎖의 클로로포름중에 실시예 14의 화합물 3g(11mmole)이 든 용액에, 에탄올중의 5.6M염산용액 2㎖를 가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 클로로포름용액을 물 및 수소탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 증발 건조시켰다.

잔사를 에틸에테르중에 분산시키고 여과하고 건조하여 융점 76-78℃의 백색 고체로서 생성물 2g(70%)을 얻었다.

[실시예 16]

3-클로로-7-(3-클로로프로폭시)크로멘-4-온

4.5g(16mmole)의 1-(4-(3-클로로프로폭시)-2-히드록시페닐)-3-디메틸아미노-1-프로페논이 60㎖의 클로로포름에 든 용액에 1.9g (16mmole)의 tert-부틸 하이포클로라이트가 40㎖의 클로로포름에 든 용액을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되게 하고 증발 건조시켰다. 잔사를 디이스포필 에테르로 세척하여 융점 101∼103℃의 고체로서 생성물 2.9g (67%)을 얻었다.

[실시예 17]

7-(3-클로로프로폭시)-3-포르밀-크로멘-4-온

20g(87mmole)의 4'-(3-클로로프로폭시)-2'-히드록시-아세토페논이 80㎖의 N,N-디메틸포름 아미드에 든 용액을 빙욕상에서 냉각시키고 30㎖(214mmole)의 염화 포스포릴을 적가했다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 추가 16시간 동안 실온에서 방치했다. 반응 조 생성물을 얼음에 투입하고 클로로포름층으로 제거했다. 클로로포름 추출물을 물로 4회 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 건조시켰다. 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔-클로로포름)에 의해 정제하여 생성물 12g(51%)을 얻었다.

[실시예 18]

7-(3-클로로프로폭시)-3-(히드록시메틸)크로멘-4-온

상기한 생성물 2.5g(9.4mmole)이 15㎖의 클로로포름에 든 용액에, 15㎖의 무수 에탄올을 가하고 -10℃까지 냉각했다.

0.2g(5.3mmole)의 수소화 붕소나트륨을 여러부분으로 가하고 그런 뒤 -10℃에서 15분동안 그리고 0℃에서 추가 1시간 동안 교반했다.

반응 혼합물을 물에 투입하고 염산을 가하여 중화시키고 클로로포름으로 추출 제거했다. 추출물을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻고, 그 오일을 컬럼 크로마토그래피 (클로로포롬-메탄올 98:2를 용출제로 사용)에 의해 정제하여 생성물 1g(40%)을 얻었다.

[실시예 19]

주사제제

1 앰풀용 조성물 :

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]

[실시예 20]

0.1% 경구 용액 제제 :

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]

[실시예 21]

정제 제형

10mg 정제용 조성물 :

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]

[실시예 22]

정제제형

50mg 정제용 조성물 :

7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]

상기 실시예들중 실시예 1, 3 및 4의 화합물의 쥐에 행해진 무독성 시험의 결과는 아래 표 3과 같다.

Claims

식(1) :

을 가지며 ; 상기 식에서, R₁및 R₂는 수소, 탄소원자 1 내지 4개를 가진 알킬, 할로겐 트리플로로메틸, 선택적으로 치환된 페닐 또는 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 크로멘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염.
제1항에 있어서, 7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온 ; 7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-3-메틸-크로멘-4-온 ; 3-히드록시메틸-7-[3-(4-p-플루오로벤조일-1-피페리디닐)프로폭시]-크로멘-4-온인 것을 특징으로 하는 크로멘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염.
제1항 또는 제2항에 따른 식(I)의 화합물이 정신병 및 정신분열증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 크로멘 화합물.
제1항 또는 제2항의 화합물중 적어도 하나 이상을 함유하며, 선택적으로는 약학적으로 허용되는 담체 및 보조제, 또는 이들중 하나와 조합되는 것을 특징으로 하는 정신병 및 정신분열증 치료를 위한 약학 조성물.
식(II) :

의 4-(P-플루오로벤조일)피페리딘을,

식(III) :

(이 식에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R₁및 R₂는 제1항에서의 정의와 같음)의 7-(3-할로프로폴시)크로멘-4-온으로 알킬화시키고, 소망에 따라서는 유리염기형의 식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 변환시키는 것으로 되어 있는 제1항 또는 제2항의 크로멘 화합물의 제조방법.