RU2179556C2 - Производные 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она, способ их получения, фармацевтическая композиция для ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов и способ ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении - Google Patents
Производные 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она, способ их получения, фармацевтическая композиция для ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов и способ ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении Download PDFInfo
- Publication number
- RU2179556C2 RU2179556C2 RU99120682/04A RU99120682A RU2179556C2 RU 2179556 C2 RU2179556 C2 RU 2179556C2 RU 99120682/04 A RU99120682/04 A RU 99120682/04A RU 99120682 A RU99120682 A RU 99120682A RU 2179556 C2 RU2179556 C2 RU 2179556C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- receptors
- treatment
- psychosis
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- IRRPXMUZTPWEPJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]chromen-4-one Chemical class O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OCCCN1CCC(CC1)C=1C3=CC=C(C=C3ON=1)F)=CC=2 IRRPXMUZTPWEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- -1 6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl Chemical group 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGQYWTDKCKZQHJ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)-2-(hydroxymethyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(OCCCCl)C=C2OC(CO)=CC(=O)C2=C1 RGQYWTDKCKZQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXQSQOALQLSOII-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C=C(C=O)C(=O)C=2C1=CC(OCCCN1CCC(CC1)C=1C3=CC=C(C=C3ON=1)F)=CC=2 KXQSQOALQLSOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDADHEKMRZBYDI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-(hydroxymethyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(CO)=CC(=O)C2=C1 JDADHEKMRZBYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHEDVRGGTUGTPR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-2-(hydroxymethyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=C4C(=O)C=C(OC4=C3)CO)=NOC2=C1 RHEDVRGGTUGTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUVKWXOVHGTBN-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-2-(hydroxymethyl)chromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=C4C(=O)C=C(OC4=C3)CO)=NOC2=C1 JQUVKWXOVHGTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAXEUYZCLRXKY-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC=3C=C4OC=C(C(C4=CC=3)=O)CO)=NOC2=C1 ICAXEUYZCLRXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC1=C(*)Oc(cc(cc2)OCCCC(CC3)CCC3c3c[o]c4cc(F)ccc34)c2C1=O Chemical compound CC1=C(*)Oc(cc(cc2)OCCCC(CC3)CCC3c3c[o]c4cc(F)ccc34)c2C1=O 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- RKIMFICEWCXBCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 RKIMFICEWCXBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропокси] -хромен-4-она формулы I, где R означает водород, СНО, CH2OR2 или СООН; R1 означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, при условии, что один из заместителей R и R1 является водородом, и их фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для использования при лечении психоза и шизофрении, а также к способу получения этих соединений, фармацевтической композиции на их основе и способу ингибирования D2-, 5-HT2a- и Н1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении. Технический результат - получение новых соединений, используемых в медицине в качестве лекарственных средств. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к химическим препаратам, в частности к производным 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил]пропокси] -хромен-4-она и их солям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности при изготовлении средства для лечения психоза и шизофрении.
Изобретение относится к химическим препаратам, в частности к производным 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил]пропокси] -хромен-4-она и их солям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности при изготовлении средства для лечения психоза и шизофрении.
Уровень техники
В патентных заявках Испании 9500737 и 9600323 описаны производные хромена, обладающие нейролептическим и анксиолитическим действием. Известные соединения воздействуют на D2- и 5-НТ2А-рецепторы, что характерно для психотропных средств. Однако, до настоящего времени нет публикаций об Н1-антигистаминном действии соединений, известных из предшествующих патентов.
В патентных заявках Испании 9500737 и 9600323 описаны производные хромена, обладающие нейролептическим и анксиолитическим действием. Известные соединения воздействуют на D2- и 5-НТ2А-рецепторы, что характерно для психотропных средств. Однако, до настоящего времени нет публикаций об Н1-антигистаминном действии соединений, известных из предшествующих патентов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она общей формулы (I)
где R означает водород, СНO, CH2OR2 или СООН; R1 означает водород или СН2ОН и R2 означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода при условии, что один из заместителей R и R1 является водородом, а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Настоящее изобретение относится к производным 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она общей формулы (I)
где R означает водород, СНO, CH2OR2 или СООН; R1 означает водород или СН2ОН и R2 означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода при условии, что один из заместителей R и R1 является водородом, а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми и их получают путем взаимодействия 2- (или 3)-замещенного 7-(3-галоидпропокси)-4Н-1-бензопиран-4-она общей формулы (II), где R и R1 определены для формулы (I), a X является галогеном, предпочтительно хлором или бромом, с 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-бензо[d] изоксазолом (III) в соответствии со схемой 1 в присутствии основания, которое выбирают из карбонатов или бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов и каталитического количества иодида калия. Реакция обычно протекает при нагревании и в неполярной среде, например, содержащей растворитель, который выбирают из N,N-диметилформамида, ацетонитрила или т. п.
Согласно другому способу соединения (I, R=CHO, R1=H) и (I, R=CH2OR2, R1= H) можно получить, соответственно, путем окисления или алкилирования 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропокси]-3-гидроксиметил) -хромен-4-она (см. заявку на выдачу патента Испании 9600323). Окисление обычно проводят в присутствии оксалилхлорида и диметилсульфоксида в галогенированном растворителе, предпочтительно дихлорметане. Алкилирование обычно проводят с использованием соответствующего спирта R2-OH (IV), где R2 определен ранее для формулы (I), в кислой среде при температуре кипения реакционной смеси. Из новых соединений формулы (I) можно получить их соли путем добавления соответствующих кислот с использованием известных методов органической химии.
Свойства соединений согласно настоящему изобретению отличаются от соединений, описанных в упомянутых выше патентах. Действительно, заявителями было найдено, что соединения общей формулы (I) обладают, кроме сильного действия на D2- и 5-НТ2А-рецепторы, что характерно для психотропных средств, сильным действием на Н1-рецепторы гистамина. В противоположность этому, до настоящего времени ни в одной из публикаций не описано Н1-антигистаминное действие соединений, известных из предшествующих патентов.
Сведения, подтверждающие возможность использования изобретения
Специфическое связывание с рецепторами D2, 5-НТ2А и Н1 исследовали, как описано ниже.
Специфическое связывание с рецепторами D2, 5-НТ2А и Н1 исследовали, как описано ниже.
D2-рецепторы: мембранную фракцию, соответствующую 20 мг полосатого тела (striatum) крысы, инкубируют в 2 нМ растворе радиоактивного спиперона ([3Н] спиперона), который используют в качестве специфического лиганда, в Трис-НСl буферном растворе при 35oС и рН 7,4 в течение 20 мин. Затем определяют неспецифическое связывание путем добавления немеченного спиперона в микромолярной концентрации. Величину IС50 (концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование) рассчитывают по степени ингибирования специфического связывания, определенного при добавлении 11 различных концентраций тестируемых соединений. После завершения инкубирования образец фильтруют через стекловолоконный фильтр и промывают три раза буферным раствором Трис-HCl. Связанная с рецептором радиоактивность удерживается на мембране и определяется с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
5-НТ2А-рецепторы: мембранную фракцию, соответствующую 1 мг коры головного мозга крысы, инкубируют в 0,5 нМ растворе радиоактивного кетансерина ([3Н] кетансерин), который используют в качестве специфического лиганда, в Трис-НСl буферном растворе при 35oС и рН 7,4 в течение 30 мин. Затем определяют неспецифическое связывание путем добавления немеченного миансерина при концентрации 5 мкМ. Величину IС50 (концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование) рассчитывают по степени ингибирования специфического связывания, определенного при добавлении 11 различных концентраций тестируемых соединений. После завершения инкубирования образец фильтруют через стекловолоконный фильтр и промывают три раза буферным раствором Трис-HCl. Связанная с рецептором радиоактивность удерживается на мембране и определяется с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Н1-рецепторы: определение активности проводят путем инкубирования мембран мозжечка морской спинки в присутствии или отсутствии тестируемых соединений в 1 нМ растворе [3Н]-пириламина, используемого в качестве специфического маркера, при 25oС в течение 60 мин. Связанную радиоактивность отделяют фильтрованием (Whatman GF/B) на коллекторе клеток Brandel Harvester. Количество связанной с рецептором радиоактивности, удержанной на фильтре, определяют с использованием счетчика Packard 1800TR. Специфическое связывание оценивают с использованием трипролидина в концентрации 1 мкМ.
Результаты биохимического исследования, представленные в виде величины IC50 (молярная концентрация) для D2- и 5-НТ2А-рецепторов по сравнению с соединением согласно примеру 2', описанным в испанской заявке 9600323, и со стандартным галоперидолoм сведены в таблицу 1, а результаты для Н1-рецептора по сравнению с соединением согласно примеру 2', описанным в патенте Испании 9600323, и со стандартным прометазином сведены в таблицу 2.
На основании данных таблицы 1 можно заключить, что соединения согласно настоящему изобретению, полученные, как указано в примерах 1 и 2, проявляют в качестве лигандов D2- и 5-НТ2A-рецепторов более сильное действие, чем соединение согласно примеру 2' испанской заявки 9600323. Соотношение D2/5-HT2A свидетельствует о том, что все соединения по активности превосходят стандартный галоперидол, что в результате свидетельствует о снижении риска экстрапирамидальных эффектов.
Аналогичным образом, на основании данных таблицы 2 можно заключить, что соединения согласно настоящему изобретению, полученные, как указано в примерах 3 и 6, проявляют в качестве лигандов Н1-рецептора более сильное действие, чем соединение согласно примеру 2' испанской заявки 9600323, и активность, равную действию прометазина. Кроме того, активность соединения согласно примеру 3 выше, чем активность стандартного прометазина.
Соединения согласно настоящему изобретению сравнивали с соединением согласно примеру 2' испанской заявки 9600323 посредством испытания, используемого в области фармакологии животных, а именно, по ингибирующему действию на инициированное апоморфином поведение "подъем на сетку" (P. Protais et al: "Psychopharmacology", 50, 1-6, 1976). Для выполнения этого эксперимента были использованы самцы швейцарских мышей весом 22-24 г. За одну неделю до эксперимента животных выдерживают в помещении при 20-22oС, цикличности темнота-свет 12/12 ч и со свободным доступом к пище и воде. За 2 ч до эксперимента животных помещают в индивидуальные клетки без доступа к пище. Затем в момент времени эксперимента 0 животным вводят тестируемое лекарство или 0,25% агар. Через 60 мин животным вводят подкожно апоморфин в дозе 1 мг/кг и еще через 70 мин оценивают поведение животных. Две дополнительные оценки проводят с интервалом 10 мин.
С целью оценки поведения каждое животное помещают на дно небольшой прямоугольной коробки (11•7,5•4,5 см). Стенки коробки изготовлены из полупрозрачного метакрилата кроме одной боковой поверхности (шириной 7,5 см), которая представляет собой 3 мм проволочную сетку. Позицию животного в течение 2 мин оценивают следующими баллами: 0 = четыре лапы на полу, 1 = три лапы на полу, 2 = две лапы на полу, 4 = четыре лапы на сетке. Если животное принимает несколько позиций в течение 2 мин наблюдения, записывают время нахождения животного в каждой позиции в секундах. Наконец, рассчитывают среднюю величину. Одновременно оценивают каталептическую активность соединений, введенных крысам оральным путем, и выражают ее в виде эффективной дозы 50% (ED50).
Полученные результаты, представленные в виде ингибирующей дозы 50% (ID50, мг/кг) по тесту "подъем на сетку" и в виде ED50 (мг/кг) по каталептическому тесту, сведены в таблицу 3. В этой таблице приведен также терапевтический индекс (TI), который является мерой безопасности использования исследованных соединений.
На основании данных таблицы 3 можно заключить, что соединения согласно настоящему изобретению, полученные, как указано в примерах 3 и 6, обладают более высоким терапевтическим индексом, чем соединение согласно примеру 2' испанской заявки 9600323 и чем стандартный галоперидол, что подтверждает преимущество по снижению риска экстрапирамидальных эффектов при терапевтических дозах.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве психотропных средств для лечения психоза и шизофрении путем орального введения, инъекции или введения ректальным путем, причем дневная доза составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 2 до 50 мг включительно. Обычными формами для орального введения соединений в качестве психотропных средств являются растворы, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, гранулы, сиропы и т. п. Соединения согласно настоящего изобретения можно также использовать в качестве антигистаминных средств для лечения аллергии путем орального введения, инъекции или введения ректальным путем, причем дневная доза составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 2 до 150 мг включительно. Обычными формами для орального введения этих соединений для лечения аллергии являются растворы, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, гранулы, сиропы и т.п. Соединения, используемые в качестве антиаллергенных агентов, можно также вводить в форме композиции для наружного применения, таких как мазь, лосьон, порошок и т.п. при концентрациях от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 2% включительно.
Изобретение иллюстрируется ниже следующими примерами.
Пример 1: 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси] -3-формилхромен-4-он
Раствор 3 мл (42 ммоль) диметилсульфоксида в 10 мл дихлорметана по каплям добавляют к раствору 2 мл (23 ммоль) оксалилхлорида в 35 мл сухого дихлорметана, охлажденного до -70oС, и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем несколькими порциями в течение 15 мин добавляют 5 г (11 ммоль) 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-3-(гидроксиметил)хромен-4-она (испанская заявка на патент ES 9600323) и перемешивают в течение еще 30 мин при -70oС. Затем по каплям добавляют 15 мл (107 моль) триэтиламина, перемешивают в течение ночи, оставляя реакционную смесь постепенно нагреваться до комнатной температуры. При охлаждении до -20oС к реакционной смеси добавляют 50 мл воды, смеси дают нагреться до комнатной температуры, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. При элюции колонки смесью СНСl3:СН3ОН (98:2, об.:об.) получают 2,12 г 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропокси] -3-формилхромен-4-он с выходом 43%, т. пл. 163-165oС.
Раствор 3 мл (42 ммоль) диметилсульфоксида в 10 мл дихлорметана по каплям добавляют к раствору 2 мл (23 ммоль) оксалилхлорида в 35 мл сухого дихлорметана, охлажденного до -70oС, и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем несколькими порциями в течение 15 мин добавляют 5 г (11 ммоль) 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-3-(гидроксиметил)хромен-4-она (испанская заявка на патент ES 9600323) и перемешивают в течение еще 30 мин при -70oС. Затем по каплям добавляют 15 мл (107 моль) триэтиламина, перемешивают в течение ночи, оставляя реакционную смесь постепенно нагреваться до комнатной температуры. При охлаждении до -20oС к реакционной смеси добавляют 50 мл воды, смеси дают нагреться до комнатной температуры, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. При элюции колонки смесью СНСl3:СН3ОН (98:2, об.:об.) получают 2,12 г 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропокси] -3-формилхромен-4-он с выходом 43%, т. пл. 163-165oС.
ИК-спектр (KBr): 1691, 1652, 1619, 1441 см-1.
ЯМР-спектр (CDCl3): 2,10 (m, 6 Н), 2,20 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 3,10 (m, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 6,96 (d, 1 Н), 7,05 (m, 2 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Пример 2: гидрохлорид 7-[3-[4-(6-фторбензол[d] изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил] пропокси] -4-оксохромен-3-карбоновой кислоты.
Смесь 0,87 г (3 ммоль) 7 (3-хлорпропокси)-4-оксохромен-3-карбоновой кислоты, 0,7 г (3 ммоль) гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)бензо[d]изоксазола, 0,85 г (6 ммоль) безводного карбоната калия и каталитического количества иодида калия в 25 мл N,N-диметилформамида нагревают при 89-90oС в течение 24 ч. После охлаждения раствор выливают в 125 мг воды и затем нейтрализуют HCl до рН 7. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл 0,1 М NaOH, разбавляют водой до 300 мл и раствор промывают этилацетатом. Водный раствор подкисляют HCl до рН 1-2, полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, при этом получают 0,62 г гидрохлорида 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил] пропокси]-оксохромен-3-карбоновой кислоты с выходом 40%.
ИК-спектр: 3100-3700, 1698, 1616, 1447, 1384, 1165, 1121 см-1.
ЯМР-спектр (ДМСО): 2,13 (m 6Н), 2,30 (m, 2H), пиперидин-2Нa и -6Ha, 
3,16 (d+m, 3H, пиперидин-2Нe, -4Н, -6Нe), 4,10 (t, J=6 Гц, 2H, О-СН2), 6,67 (s, 1H, 8-Н), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 1 H, 6-Н), 7,10 (td, J=8,4 и 2,1 Гц, 1 Н, бензизоксазол-5Н), 7,27 (dd, J=8,4 и 2,1 Гц, 1Н, бензизоксазол-7Н), 7,79 (dd, J=8,4 и 5,4 Гц, 1Н, бензизоксазол-4Н), 7,97 (d, J=8,7 Гц, 1Н, -5Н), 9,86 (s, 1H, 2-H).
Пpимeр 3: гидpoxлopид 7-[3-[4-(6-фтopбoнзo[d] изокcaзoл-3-ил) пипepидин-1-ил] пропокси]-3-метоксиметил -хромен-4-она.
Раствор 2 г (4,4 ммоль) 7-[3-[4-(6-фторобензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-3-(гидроксиметил)-хромен-4-она в 20 мл 2 М HCl в метаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором CO3HNa. Органическую фазу упаривают, остаток растворяют в ацетонитриле и осаждают с помощью добавления раствора HCl в эфире. Полученный осадок перекристаллизовывают из метанола, при этом получают 0,75 г гидрохлорида 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропокси]-3-метоксиметил-хромен-4-она, выход 34%, т. пл. 219-221oС.
ИК-спектр (KBr): 1659, 1615, 1443, 1273, 1244 см-1.
ЯМР-спектр (СDСl3-СD3ОD): 2,25 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,48 (s, 3H) 3,60 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,39 (s, 2Н), 6,90 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H).
Пример 4: 7-гидрокси-2-(гидроксиметил)-хромен-4-он
3 г боргидрида натрия добавляют несколькими порциями к суспензии 5 г (21 ммоль) этил 7-гидрокси-4-оксо-хромен-2-карбоксилата и 5 г (45 ммоль) безводного хлорида кальция в 100 мл абсолютного этанола, охлажденного до 0oС, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют еще 1 г боргидрида натрия и перемешивают еще 2 ч. Реакционную смесь суспендируют в 200 мл воды и медленно подкисляют HCl. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, при этом получают 2,7 г 7-гидрокси-2-(гидроксиметил)-хромен-4-она в виде твердого вещества, выход 66%, т. пл. 250-252oС.
3 г боргидрида натрия добавляют несколькими порциями к суспензии 5 г (21 ммоль) этил 7-гидрокси-4-оксо-хромен-2-карбоксилата и 5 г (45 ммоль) безводного хлорида кальция в 100 мл абсолютного этанола, охлажденного до 0oС, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют еще 1 г боргидрида натрия и перемешивают еще 2 ч. Реакционную смесь суспендируют в 200 мл воды и медленно подкисляют HCl. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, при этом получают 2,7 г 7-гидрокси-2-(гидроксиметил)-хромен-4-она в виде твердого вещества, выход 66%, т. пл. 250-252oС.
ИК-спектр (KBr): 2700-3500, 1650, 1634, 1570, 1458, 1326, 1250, 1101 см-1.
ЯМР-спектр (d6-ДМСО): 3,50 (s, ушир., 2Н, ОН) 4,40 (s, 2Н, СН2ОН), 6,20 (s, 1H, 3-Н), 6,82 (d, J=2,4 Гц, 1H, 8-Н), 6,92 (dd, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H, 6-Н), 7,86 (d J=8,7, 1H, 5-H).
Пример 5: 7-(3-хлорпропокси)-2-(гидроксиметил)-хромен-4-он
Смесь 6 г (31 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 4, 6 мл (61 ммоль) 1-бром-3-хлорпропана, 4,3 г (31 ммоль) безводного карбоната калия в 100 мл ацетона и 25 мл N,N-диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические экстракты промывают двумя порциями по 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в 25 мл этилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме, при этом получают 4,2 г 7-(3-хлорпропокси) -2- (гидроксиметил) -хромен-4-она, выход 50%, т. пл. 110-112oС.
Смесь 6 г (31 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 4, 6 мл (61 ммоль) 1-бром-3-хлорпропана, 4,3 г (31 ммоль) безводного карбоната калия в 100 мл ацетона и 25 мл N,N-диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические экстракты промывают двумя порциями по 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в 25 мл этилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме, при этом получают 4,2 г 7-(3-хлорпропокси) -2- (гидроксиметил) -хромен-4-она, выход 50%, т. пл. 110-112oС.
ИК-спектр (KBr): 2600-3500, 1651, 1628, 1592, 1448, 1246, 1099 см-1.
ЯМР-спектр (CDCl3): 
3,76 (t, J=6 Гц, 2Н, CH2C1), 4,16 (t, J=6 Гц, 2 H, O-СН2), 
6,44 (s, 1Н, 3-Н), 6,78 (d J= 2,1 Гц, 1Н, 8-Н), 6,90 (dd, J=8,7 и 2,1 Гц, 1Н, 6-Н), 7,99 (d, J=8,7 Гц, 1Н, 5-Н).
Пример 6: гидрохлорид 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил] пропокси]-2-(гидроксиметил) хромен-4-она.
Смесь 3 г (11 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 5, 2,88 г (11 ммоль) гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-бензо[d]изоксазола, 2,16 г (26 ммоль) бикарбоната натрия и каталитического количества иодида калия в 80 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды и экстрагируют 100 мл хлороформа. Слой хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток суспендируют в этиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, при этом получают 2 г 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил] пропокси]-2-(гидроксиметил) -хромен-4-она, выход 40%.
ЯМР-спектр (СDСl3): 2,0-2,2 (m, 8H), 
3,10 (d+m, 3Н, пиперидин-2Нe, -4Н и -6He), 4,13 (t,J = 6,6 Гц,2H,O-CH2-CH2-CH2), 
6,41 (s, 1Н, 3-Н), 6,89 (d, J=2,1 Гц, 1Н, 8-Н), 6,94 (dd, J=8,7 и 2,1 Гц, 1Н, 6-Н), 7,07 (td, J= 8,7 и 2,4 Гц, 1Н, бензизоксазол-5Н), 7,25 (dd, J=8,7 и 2,4 Гц, 1 Н, бензизоксазол-7Н), 7,71 (dd, J=8,7 и 5,1 Гц, 1Н, бeнзизоксазол-4Н), 8,04 (d, J=8,7 Гц, 1Н, 5-Н).
Гидрохлорид: Полученный продукт растворяют в смеси хлороформ:метанол (3: 1) и осаждают при добавлении раствора НC1 в метаноле, при этом получают 1,4 г гидрохлорида 7-[3-[4-(6-фтopбeнзo [d]изoкcaзoл-3-ил) пиперидин-1-ил] пропокси] -2-(гидроксиметил) -хромен-4-она в виде твердого вещества, т. пл. 248-251oC.
ИК-спектр (KBr): 3300, 2500, 1648, 1603, 1439, 1329, 1122, 1094 см-1.
Пример 7: 0,025% состав для инъекций
Состав композиции на 1 ампулу
Соединение согласно примеру 3 - 0,5 мг
Метил п-гидроксибензоат - 1,0 мг
Пропил п-гидроксибензоат - 0,1 мг
Бидистиллированная вода - Довести до 2,0 мл
Пример 8: состав 0,1% раствора для орального введения
Состав композиции на 100 мл
Соединение согласно примеру 3 - 100 мг
Метил п-гидроксибензоат - 135 мг
Пропил п-гидроксибензоат - 15 мг
Сорбитол 70% - 20 мг
Сахарин натрия - 50 мг
Апельсиновая эссенция - 0,25 мл
Дистиллированная вода - Довести до 100 мл
Пример 9: состав таблетки, содержащей 1 мг активного соединения
Состав композиции на 1 таблетку
Соединение согласно примеру 3 - 1,0 мг
Кукурузный крахмал - 32,4 мг
Тальк - 4,5 мг
Гидрогенизированное касторовое масло - 1,5 мг
Лактоза - До 150,0 мг
Пример 10: состав таблетки, содержащей 5 мг активного соединения
Состав композиции на 1 таблетку
Соединение согласно примеру 3 - 5,0 мг
Кукурузный крахмал - 43,2 мг
Тальк - 6,0 мг
Гидрогенизированное касторовое масло - 2,0 мг
Лактоза - До 200,0 мг
Пример 11: состав таблетки, содержащей 10 мг активного соединения
Состав композици на 1 таблетку
Соединение согласно примеру 3 - 10,0 мг
Кукурузный крахмал - 40,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 0,50 мг
Кукурузный крахмал (предварительно желатинизированный) - 8,00 мг
Стеарат магния - 1,20 мг
Лактоза - До 240,00 мг
Пример 12: состав 1% крема для наружного применения
Состав композиции весом 100 г
Соединение согласно примеру 3 - 1,0 г
Изопропил миристат - 9,00 г
Цетостеариловый спирт - 6,00 г
Пропиленгликоль - 3,00 г
Полигликолевый эфир жирных кислот - 5,00 г
Дециловый эфир олеиновой кислоты - 6,00 г
Ароматизатор - 0,30 г
Метил п-гидроксибензоат - 0,15 г
Пропил п-гидроксибензоат - 0,02 г
Этил п-гидроксибензоат - 0,03 г
Деминерализованная вода - Довести до 100,00 г
Специалисту должно быть понятно, что приведенные примеры использованы в качестве иллюстрации и не должны ограничивать объем изобретения, предполагающий различные варианты и модификации и представленный в нижеследующей формуле изобретения.
Состав композиции на 1 ампулу
Соединение согласно примеру 3 - 0,5 мг
Метил п-гидроксибензоат - 1,0 мг
Пропил п-гидроксибензоат - 0,1 мг
Бидистиллированная вода - Довести до 2,0 мл
Пример 8: состав 0,1% раствора для орального введения
Состав композиции на 100 мл
Соединение согласно примеру 3 - 100 мг
Метил п-гидроксибензоат - 135 мг
Пропил п-гидроксибензоат - 15 мг
Сорбитол 70% - 20 мг
Сахарин натрия - 50 мг
Апельсиновая эссенция - 0,25 мл
Дистиллированная вода - Довести до 100 мл
Пример 9: состав таблетки, содержащей 1 мг активного соединения
Состав композиции на 1 таблетку
Соединение согласно примеру 3 - 1,0 мг
Кукурузный крахмал - 32,4 мг
Тальк - 4,5 мг
Гидрогенизированное касторовое масло - 1,5 мг
Лактоза - До 150,0 мг
Пример 10: состав таблетки, содержащей 5 мг активного соединения
Состав композиции на 1 таблетку
Соединение согласно примеру 3 - 5,0 мг
Кукурузный крахмал - 43,2 мг
Тальк - 6,0 мг
Гидрогенизированное касторовое масло - 2,0 мг
Лактоза - До 200,0 мг
Пример 11: состав таблетки, содержащей 10 мг активного соединения
Состав композици на 1 таблетку
Соединение согласно примеру 3 - 10,0 мг
Кукурузный крахмал - 40,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 0,50 мг
Кукурузный крахмал (предварительно желатинизированный) - 8,00 мг
Стеарат магния - 1,20 мг
Лактоза - До 240,00 мг
Пример 12: состав 1% крема для наружного применения
Состав композиции весом 100 г
Соединение согласно примеру 3 - 1,0 г
Изопропил миристат - 9,00 г
Цетостеариловый спирт - 6,00 г
Пропиленгликоль - 3,00 г
Полигликолевый эфир жирных кислот - 5,00 г
Дециловый эфир олеиновой кислоты - 6,00 г
Ароматизатор - 0,30 г
Метил п-гидроксибензоат - 0,15 г
Пропил п-гидроксибензоат - 0,02 г
Этил п-гидроксибензоат - 0,03 г
Деминерализованная вода - Довести до 100,00 г
Специалисту должно быть понятно, что приведенные примеры использованы в качестве иллюстрации и не должны ограничивать объем изобретения, предполагающий различные варианты и модификации и представленный в нижеследующей формуле изобретения.
Claims (7)
1. Производные 7-[3-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропокси] хромен-4-она формулы I
где R означает водород, СНO, CH2OR2 или СОOН;
R1 означает водород или СН2ОН;
R2 означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода при условии, что один из заместителей R и R1 является водородом,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
где R означает водород, СНO, CH2OR2 или СОOН;
R1 означает водород или СН2ОН;
R2 означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода при условии, что один из заместителей R и R1 является водородом,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что R означает СНО, CH2OR2 или СООН и R1 означает водород или R означает водород и R1 означает СН2ОН.
3. Соединения формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что эти соединения, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли предназначены для использования при лечении психоза и шизофрении.
4. Соединения формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что они предназначены для приготовления фармацевтической композиции для лечения психоза и шизофрении.
5. Фармацевтическая композиция для ингибирования D2-, 5-HT2A- и H1-рецепторов, содержащая эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Способ ингибирования D2-, 5-HT2A- и Н1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении путем введения эффективного количества соединения формулы I по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
7. Способ получения соединений формулы I или их солей, заключающийся в том, что предусматривает взаимодействие промежуточных соединений формулы II
где R и R1 определены для формулы I;
Х является галогеном, предпочтительно хлором или бромом,
с промежуточными соединениями формулы III
для получения соединений формулы I с последующей необязательной обработкой соответствующей кислотой для получения их фармацевтически приемлемых солей.
где R и R1 определены для формулы I;
Х является галогеном, предпочтительно хлором или бромом,
с промежуточными соединениями формулы III
для получения соединений формулы I с последующей необязательной обработкой соответствующей кислотой для получения их фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009702718A ES2144355B1 (es) | 1997-12-30 | 1997-12-30 | Compuestos derivados del cromeno. |
| ES9702718 | 1997-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99120682A RU99120682A (ru) | 2001-06-27 |
| RU2179556C2 true RU2179556C2 (ru) | 2002-02-20 |
Family
ID=8301662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99120682/04A RU2179556C2 (ru) | 1997-12-30 | 1998-12-29 | Производные 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она, способ их получения, фармацевтическая композиция для ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов и способ ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187793B1 (ru) |
| EP (1) | EP0970076A1 (ru) |
| JP (1) | JP2001515517A (ru) |
| KR (1) | KR20000075840A (ru) |
| AR (1) | AR017968A1 (ru) |
| AU (1) | AU2514399A (ru) |
| BR (1) | BR9807276A (ru) |
| CA (1) | CA2282596A1 (ru) |
| ES (1) | ES2144355B1 (ru) |
| IL (1) | IL131572A0 (ru) |
| NO (1) | NO994161L (ru) |
| NZ (1) | NZ337260A (ru) |
| PA (1) | PA8464301A1 (ru) |
| PL (1) | PL335463A1 (ru) |
| RU (1) | RU2179556C2 (ru) |
| TW (1) | TW464650B (ru) |
| WO (1) | WO1999035144A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9811217B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2616978C2 (ru) * | 2011-05-18 | 2017-04-19 | Раквалиа Фарма Инк. | Полиморфная форма 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси} метил)пиперидин-1-ил]метил} -тетрагидро-2н-пиран-4-карбоновой кислоты |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2359735T3 (es) | 2005-11-03 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arilsulfonilcromanos como inhibidores de 5-ht6. |
| CN102206214B (zh) | 2011-04-07 | 2014-03-12 | 华中科技大学 | 苯并吡喃酮类衍生物及其应用 |
| CN103694233B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-08-17 | 沈阳药科大学 | 苯并异噁唑类化合物及其应用 |
| CN105153246B (zh) * | 2015-08-05 | 2018-05-25 | 广州嘉德乐生化科技有限公司 | 一种蔗糖脂肪酸酯的制备方法及其乳饮料组合物 |
| CN111320619A (zh) * | 2018-12-17 | 2020-06-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种类酰胺类衍生物的杂质及用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3117389A1 (de) * | 1981-05-02 | 1982-11-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4678787A (en) * | 1985-01-30 | 1987-07-07 | Warner-Lambert Company | 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| DE69021645T2 (de) * | 1989-05-19 | 1996-02-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. |
| FR2654104B1 (fr) * | 1989-11-07 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| JP3193508B2 (ja) * | 1993-03-05 | 2001-07-30 | 興和株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| ES2074966B1 (es) * | 1994-02-11 | 1996-06-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
| IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
| IL117646A (en) * | 1995-04-12 | 2000-06-01 | Ferrer Int | 7-¬3-¬4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-YL)piperidin-1-YL¾propoxy¾3-alkyl-chromen-4-ones their preparation their uses and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1997
- 1997-12-30 ES ES009702718A patent/ES2144355B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-30 TW TW087119931A patent/TW464650B/zh active
- 1998-12-08 ZA ZA9811217A patent/ZA9811217B/xx unknown
- 1998-12-10 PA PA19988464301A patent/PA8464301A1/es unknown
- 1998-12-29 NZ NZ337260A patent/NZ337260A/xx unknown
- 1998-12-29 WO PCT/EP1998/008497 patent/WO1999035144A1/en not_active Ceased
- 1998-12-29 BR BR9807276-5A patent/BR9807276A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-29 EP EP98966856A patent/EP0970076A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-29 IL IL13157298A patent/IL131572A0/xx unknown
- 1998-12-29 AU AU25143/99A patent/AU2514399A/en not_active Abandoned
- 1998-12-29 KR KR1019997007915A patent/KR20000075840A/ko not_active Ceased
- 1998-12-29 US US09/380,092 patent/US6187793B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-29 JP JP53563099A patent/JP2001515517A/ja active Pending
- 1998-12-29 AR ARP980106728A patent/AR017968A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-29 CA CA002282596A patent/CA2282596A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-29 RU RU99120682/04A patent/RU2179556C2/ru active
- 1998-12-29 PL PL98335463A patent/PL335463A1/xx unknown
-
1999
- 1999-08-27 NO NO994161A patent/NO994161L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Каплан Г.И. и др. Клиническая психиатрия. - М.: Медицина, 1994, с. 264-269. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2616978C2 (ru) * | 2011-05-18 | 2017-04-19 | Раквалиа Фарма Инк. | Полиморфная форма 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси} метил)пиперидин-1-ил]метил} -тетрагидро-2н-пиран-4-карбоновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR017968A1 (es) | 2001-10-24 |
| EP0970076A1 (en) | 2000-01-12 |
| TW464650B (en) | 2001-11-21 |
| NZ337260A (en) | 2000-09-29 |
| PL335463A1 (en) | 2000-04-25 |
| NO994161D0 (no) | 1999-08-27 |
| ES2144355B1 (es) | 2001-01-01 |
| NO994161L (no) | 1999-10-25 |
| JP2001515517A (ja) | 2001-09-18 |
| US6187793B1 (en) | 2001-02-13 |
| ZA9811217B (en) | 1999-07-14 |
| WO1999035144A1 (en) | 1999-07-15 |
| KR20000075840A (ko) | 2000-12-26 |
| AU2514399A (en) | 1999-07-26 |
| CA2282596A1 (en) | 1999-07-15 |
| IL131572A0 (en) | 2001-01-28 |
| ES2144355A1 (es) | 2000-06-01 |
| PA8464301A1 (es) | 2000-09-29 |
| BR9807276A (pt) | 2000-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1417206B1 (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| KR20150070348A (ko) | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 | |
| US5359098A (en) | Intermediates for making sigma binding site agents | |
| RU2179556C2 (ru) | Производные 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она, способ их получения, фармацевтическая композиция для ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов и способ ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении | |
| JP3520177B2 (ja) | セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬 | |
| JPH037257A (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| JPH0560831B1 (ru) | ||
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| KR20150079677A (ko) | 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물 | |
| CA2163251A1 (en) | 4-p-fluorobenzoyl-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives | |
| KR20160068948A (ko) | RORyt의 이차 알코올 퀴놀리닐 조절제 | |
| CA2892304C (en) | Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors | |
| CZ346999A3 (cs) | 7-[(piperidin-l-yl)-propoxy]chromen-4-onové deriváty | |
| KR0182088B1 (ko) | 4-p-플로오로벤조일-1-피페리디닐-프로폭시-크로멘-4-온 유도체, 그의 제조, 및 그의 정신병 및 정신분열증 치료에의 이용 | |
| KR950007592B1 (ko) | 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 의약 | |
| US5798361A (en) | 5H-thiazolo 3,2-a!pyrimidin-5-one derivatives | |
| JPH05310719A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体 | |
| JPH04103572A (ja) | ４―フェニル―２―（１―ピペラジニル）ピリジン誘導体 | |
| JPH07196647A (ja) | シクロアルカノピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神薬 | |
| MXPA99007944A (en) | 7-[(piperidin-1-yl)-propoxy]-chromen-4-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| JPS62212372A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| HK1067626B (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| KR20040021992A (ko) | 1,2,5,6/1,2,3,6-테트라히드로피리디닐테트라히드로사이클로펜타/-헥사이속사졸 유도체 및 그 제조방법 |