TW464650B - 7-[3-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and allergy - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作杜~製 4646 5 Ο Α7 _ Β7 _ 五、發明説明（/ ) 本發明係關於7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)呢啶-1-基]丙氧基]-色烯-4-酮衍生物，其具有一般式（I ):

其中R爲氫，CHO，CH2OR2或COOH ; R i爲氫或 CH2OH ;以及R2爲具有1至4個碳原子的烷基，其條件 爲選自R及Ri間的一個取代基係爲氫，以及其等醫藥上可 接受的加成鹽類。 本發明的化合物係爲新穎的，且其係根據架構1，在 一種選自一鹼性或鹼土金屬碳酸鹽或酸性碳酸鹽間之鹼以 及一種催化量的碘化鉀存在之下，藉由使—般式（I I) 之2(或3)-取代的7-(3-鹵素丙氧基)-4Η-1·苯並哌喃_4-酮， 其中R及Ri爲如（I )中所定義且X爲較佳選自氯或溴之 S素’與6-氟-3-(4-呢陡基)-苯並[d]異嚼嗤（I ϊ I )反應 而獲得。該反應係在加熱下及於一非極性介質中適宜地發 生，例如一種選自N，N-二甲基甲醯胺，乙腈或其類似物 中的溶劑所組成者。 _____4 _ 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} -- {; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 464650 A7 B7 五、發明説明（i) 架構1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或者，化合物（I，R : CHO，R ! : H)及（I ’ R : CH2OR2，Ri : H)也可由 7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)顿啶-1-基]丙氧基]-3-(羥基甲基)-色烯-4-酮（西班牙專 利申請案第9 6 0 0 3 2 3號)分別經由氧化或烷基化作用 而得到，氧化作用係適宜地於一鹵化的溶劑，較佳爲二氯 甲烷，中與草醯基氯化物及二甲基亞硼進行，烷基化作用 係適宜地在一酸性介質中及在混合物的沸點時與相對應醇 類112 —OH ( I V)進行，其中R2爲（I )中所定義者 。由一般式（I )的新穎化合物，其等鹽類可根據有機化 _5_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ2ί>7公釐） 464650 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) 學的習知方法藉由加入個別的酸而得到。 西班牙專利申請案第9 5 0 0 7 3 7號及第9 6 0 0 3 2 3號係敘述具有致類精神病症狀及減輕焦慮作用之色 烯衍生物。 本發明化合物的性質係與先前所提到的專利案中揭示 的化合物不同，事實上，本案申請人已發現一般式（I ) 化合物係顯示除了在本身作爲抗精神病劑之D 2及5 — Η 受體上的有效作用以外，亦在組織胺Hi上有一重要的 作用。相反地，上述專利中的任何化合物仍尙未被報導具 有Η: —抗組織胺作用。 D 2受體：一種放射性螺環呢陡酮(spiperone)之2 η Μ 溶液（〔3 Η〕螺環哌啶酮），其作爲一種特殊的配位體， 係以相當於2 0毫克的老鼠紋狀體(striatum)之膜在3 5 °C 下培育2 0分鐘且以Tris-HCl緩衝於p Η 7 · 4下，接著 非專一性的結合係藉由加入一微莫耳濃度的未標記的螺環 哌啶酮來測定。I C 5。（抑制濃度5 0%)係由加入十一 種不同濃度之欲測試的化合物所得到的專一性結合之抑制 速率而計算得到。在培育完成之後，樣本通過玻璃纖維過 濾器中而過濾，且接著以Tris-HCl緩衝液淸洗三次，結合 受體的放射性之量係保留在膜上並以液態閃爍計數法 (liquid scintillation counting)來測定。 5 - Η T 2A ： 一種放射性縮酮絲氨酸(ketanserin)之◦ • 5 η Μ溶液（〔3 Η〕縮酮絲氨酸），其作爲一種特殊的 配位體，係以相當於1毫克的老鼠皮質之膜在3 5 °C下培 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 b 4 6 5 Ο A7 ___B7 _ _ 五、發明説明（（f ) 育3 0分鐘且以THs-HCl緩衝於p Η 7 · 4下，接著非專 一性的結合係藉由加入5微莫耳濃度的未標記的米安絲氨 酸(mianserin)來測定。I C5〇 (抑制濃度5 0%)係由加 入十一種不同濃度之欲測試的化合物所得到@專一性結合 之抑制速率而計算得到。在培育完成之後，樣本通過玻璃 纖維過濾器中而過濾，且接著以Tris-HCl緩衝液淸洗三次 ，結合受體的放射性之量係保留在膜上並以液態閃爍計數 法（liquid scintillation counting)來測定。

Hi受體：活性之測試係藉由將天竺鼠小腦膜，於存 在或不存在測試化合物之情形下，在1 nM之作爲特定標 記的〔3H〕一甲氧苄二胺(pyrilamine)溶液中於2 5°C下 培育6 0分鐘，結合的放射性係經由在Brandel Harvester 中過濾（Whatman GF/B)而分離，存在於過濾器中的結合 受體的放射性之量係使用Packard 1800TR計數器來測定， 特定之結合是以1 μΜ濃度的曲普立啶(triprolidine)所建立 的。 以莫耳濃度爲單位的I C 5。所表示之生化結果，係爲 顯示相對地在表1中對於D 2和5 — Η T 2A受體之西班牙 專利申請案號第9 6 0 0 3 2 3中實例2 ’之化合物與標準 氟顿啶醇(haloperidol)，以及相對地在表2中對於Η :受體 之西班牙專利案號第9 6 0 0 3 2 3 2號中實例2 ’之化合 物與標準普羅米近(promethazine)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝· 訂 464650 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（J：) 表1 化合物 d2 5-ΗΤ2α 實例1 1.31 χ ΙΟ'8 2.11 χ ΙΟ·9 實例2 1·28χ1〇·β 5.94 χ 10·Ιϋ 實例 2,（ES 9600323) 1.72x10'* 3.08 χ10·9 翰成啶醇(Haloperidol) 1.37xl0's 1.04 χ ΙΟ'7 由表1的數據中，可下結論爲本發明中實例1及2的 化合物在作爲D 2及5 — Η T 2A的配位體上係較西班牙專 利申請案第9 6 0 0 3 2 3號中實例2 ’之化合物更爲有效 ，D2/5 — ΗΤ2Α之比率顯示所有的化合物係比標準的 氟顿啶醇更優越，其可使得錐體束外效應(extrapyramidal effect)之危害性降低。 表2 化合物 Hi 實例3 3.39x 10'1U 實例ό 1.01 χ 10'y 實例2’ 1.20 χ 10'9 普羅米近(Promethazine) 8.93 χ 10'1ϋ 相似地，由表2的數據中，可下的結論爲本發明中實 例3及6的化合物在作爲H i受體的配位體上較西班牙專利 申請案號第9 6 0 0 3 2 3號中實例更爲有效’並且與 普羅米近爲相同的等級，除此之外’實例3的化合物之有 效性係高於標準的普羅米近。 本發明的化合物係與西班牙專利申請案第9 6 0 0 3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X2.97公釐） ---^ Ί -- . 、、· (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •τ

464650 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 2 3號中實例2 ’的化合物比較，藉由阿扑嗎啡所誘導的爬 升行爲(climbing behaviour)之抑制測試來比較其動物藥理 性（P. Protais et al: “Psychopharmacology”，50，1_6，1976) ，在實際進行此實驗上，係使用重量爲2 2 — 2 4公克的 雄性瑞士鼠，在實驗開始前一週，動物保持在溫度爲2 0 一 2 2°C及1 2/1 2小時的光-暗循環週期於設備中， 並可自由得到食物及水，在實驗開始的兩小時前，該等動 物被置於個別的籠子中且無法得到食物。 以測試藥物或0·25%洋菜在時間0時經口服施用 於動物中，經過6 0分鐘之後，阿扑嗎啡以1毫克/公斤 之劑量皮下注射，並且在另外6 0分鐘之後分析動物之行 爲，在1 0分鐘的間隔來進行額外兩種分析。 在進行分析上，每一個動物係被置於小的垂直箱子（ 1 1 X 7 . 5 X 4 . 5公分）之底部，除了爲3毫米的鐵絲 網篩之側表面之一以外’箱子的壁是由透明的甲基丙烯酸 酯所組成（7_ 5公分寬）’動物的姿勢係根據下列標準來 評分2分鐘：〇=地板上四個腳掌；1=地板上三個腳掌 ;2 =地板上兩個腳掌；3 =地板上一個腳掌；以及4 = 四個腳掌抓住鐵絲網篩。若是動物在兩分鐘的觀察內保持 多種姿勢時，每種姿勢之經過秒數將被記錄’最後’計算 平均的記分，經由口服途徑之化合物的強直性昏厥 (cataleptic)活性係同時於大鼠中分析並以有效劑量5 0 % (E D 5())來表示’所得到的結果表格化於表3中’在爬 升行爲測試中以抑制劑量5 0 % ( 1 D 5。’毫克/公斤） 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之注$項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464650 A7 _____B7__ 五、發明説明（η ) 且在強直性昏厥性(catalepsy)測試中以ED5。（毫克/公 斤）來表示’表3中亦顯示治療指數（T I )，其爲使用 測試化合物之安全測量。 表3 化合物 爬升之ro50 強直性昏厥15^ EDs〇 Ή=ΕΌ5(/Ι〇5ΓΊ 實例3 0.21 6.79 32.3 實例6 5.87 >100 (*) >17(*) 實例 2, ES9600323 0.25 3.8 15.2 氟呢D定醇 0.32 2.00 6.25 (*)未測定的 根據表3之數據，本發明中實例3及6之化合物具有 比西班牙專利申請案第9 6 0 Q 3 2 3號中實例2,的化合 物及氟呢啶醇較高的治療指數，其確認了本發明化合物在 對治療劑量上錐體束外效應的較低危害之優點。 本發明的化合物可作爲抗精神病劑用於治療精神病及 精神分裂症’其係經由口服、可注射或直腸途徑以每日劑 量由1至5 0 0毫克，較佳爲2至5 0 (含)毫克來進行， 作爲抗精神病劑的通常施用形式爲溶液，錠劑，包覆的錠 劑’膠囊’顆粒，糖漿及其類似物。本發明的化合物也可 作爲抗組織胺物用於治療過敏，其係經由口服、可注射或 直腸途徑以每日劑量由1至5 0 0毫克，較佳爲2至1 5 0(含)毫克來進行，在口服施用這些化合物治療過敏上， 可以溶液’錠劑，包覆的錠劑，膠囊，顆粒，糖漿及其類 似物來施用。作爲抗過敏劑而言，這些化合物也可以局部 _______10__ 本紙張適用中關家標準（CNS ) A4娜^( 21GX297公酱） ' --------3^-- v.:y (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 464650 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) 配方來施用，例如乳霜，油膏，乳液，粉末以及其類似物 ，其濃度爲0 · .5至5 %，較佳爲1至2 %(含）。 實例1 : 7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑_3_基)顿啶-1-基] 丙氧基]-3-甲醯基-色烯-4-酮 在3 5毫升之冷卻至一 7 0°C的乾燥二氯甲烷中2毫 升（2 3毫莫耳）的草醯基氯化物之溶液內，逐滴加入溶 :解於1 0毫升的二氯甲烷中之3毫升（4 2毫莫耳）的二 甲亞硼，且該混合物被攪拌5分鐘，然後，將5公克（1 1毫莫耳）的7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁嗖基)哌啶_1_基] 丙氧基]-3-羥基甲基-色烯-4-酮（專利案E S 9 6 0 0 3 2 3 )分成數個部分在1 5分鐘內加入，並在一 7 CTC下 進一步攪拌3 0分鐘，1 5毫幵（1 0 7毫莫耳）的三乙 胺被逐滴加入並在使其逐漸回溫至室溫下時攪拌隔夜，在 冷卻至一 2 0°C之前，加入5 0毫升的水，使該混合物回 溫至室溫下且將有機相倒掉，以硫酸鈉上乾燥並蒸發之， 所得到的固體係藉由層析法在矽凝膠管柱上純化，以C Η CI3· CH3OH (98 . 2 ’ ν/ν)沖提該管柱，得 到2 · 1 2公克的7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氧基]-3-甲醯基-色烯-4-酮，其產率爲4 3 %，m p 1 6 3 - 5 °C。 IR(KBr): 1691，1652, 1619, 1441 cm·1。 NMR (CDC13)： 2.10 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.10 (m, 3H), 4.19 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.37 (s, __Π____ 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 464650 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（？） 1H)。 啻例2 : 7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3_基)哌啶小基] 丙氧基]-4-氧基色烯一 3-羧酸氫氯化物 0 · 8 7公克（3毫莫耳）的7-(3-氯丙氧基氧基 色烯-3-羧酸，〇 . 7公克（3毫莫耳）的6-氟-3-(4-派啶 基)-苯並[d]異噁唑氫氯化物，0 · 8 5公克（6毫莫耳） 的無水碳酸鉀以及於2 5毫升的N，N-二甲基甲醯胺中一催 化量之鎮化鉀之混合物被加熱至8 0 — 9 0°C 2 4小時， 在被冷卻之後，溶液被倒入1 2 5毫升的水之上並接著以 HC1中和至pH 7,所得到沉澱物被過濾、以水淸洗並 在真空下乾燥，此固體溶解於6 0毫升的0 * 1 Μ N a 0 Η中，以水稀釋至3 0 0毫升，且該溶液以醋酸乙酯淸洗 ，水溶液係以HC1酸化至p H 1 — 2,且所得到的沉澱 被過濾並在真空下乾燥，係得到0 · 6 2公克的7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氧基]-4-氧基色烯一 3-羧酸氫氯化物，其產率爲4 0 %。 IR (KBr): 3100-3700，1698，1616，1447，1384，1165, 1121 cm]。 NMR (DMSO): 2.13 (m，6H)，2.30 (m，2H，呃啶-2Ha 及-6Ha)，2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H，-OCH2-CH2-£H2l-N), 3.16 (d+m，3H,顿B定-2Ha, -4H&-6Ha)，4.10(t，J=6Hz，2H，O-CH2), 6.67 (s, 1H, 8-H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H, 6-H), 7.10 (td，J=8.4 and 2.1 Hz, 1H，苯並異噁坐-5H)，7.27 (dd， J=8_4 and 2.1 Hz，1H，苯並異噁坐-7H)，7.79 (dd，J=8.4 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 464650 A 7 _____B7__ 五、發明説明（rc ) and 5.4 Hz, 1H，苯並異噁坐-411)，7.97(4 1=8.7 1^，111,-5H)，9.86 (s，1H，2·Η)。 實例3 : 7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)哌啶-1-基] 丙氧基]-3-(甲氧基甲基)-色烯-4-酮氫氯化物 在於甲醇的20毫升之2M HC1中之2公克（4 .4毫莫耳）的7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)呢啶小 基]丙氧基]-3·(羥基甲基)-色烯-4-酮溶液在回流下加熱2小 時，該溶劑被蒸發且殘留物溶解於二氯甲烷中，並以飽和 C Ο 3 Η N a溶液淸洗，其有機相被蒸發、溶解於乙腈中並 藉由加入etheralH C 1溶液而沉澱，所得到的固體由甲醇 中再結晶化，得到0 · 7 5公克的7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異 噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氧基]-3-(甲氧基甲基)-色烯-4_酮氫 氯化物，產率爲3 4%，mp 219-221°C。 IR (KBr): 1659, 1615, 1443, 1273, 1244 cm·1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDCI3-CD3OD): 2.25 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.4B (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)，8.20 (dd，1H) » 窗例4 : 7-羥基-2-(羥基甲基)-色烯-4-酮 在5公克（2 1毫莫耳）的乙基7-羥基-4-氧基-色烯-2-羧酸鹽及於1 0 0毫升的絕對乙醇的5公克（4 5毫莫 耳）無水氯化鈣之懸浮液中，冷卻至〇°C ’分成數個部分 加入3公克的溴氫化鈉且該混合物在室溫下攪拌16小時 13 本紙張尺度邊用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4646 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（丨丨） ，進一步加入1公克的溴氫化鈉並再攪拌2小時，此反應 混合物懸浮於2 0 0毫升的水中並以H C 1緩慢酸化，沉 澱物被過濾、以水清洗且在真空下乾燥，得到爲固體之2 • 7公克的7-羥基->(羥基甲基)-色烯-4-酮，產率爲6 6 %，mp 250-252oC。 IR (KBr): 2700-3500，1650，1634，1570，1458，1326, 1250, 1101 cm·1。 NMR (d6-DMSO): 3.50 (s, wide, 2H, OH), 4.40 (s, 2H, CH2OH), 6.20 (s, 1H, 3-H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H, 8-H), 6.92 (dd, J=S.7 and 2.4 Hz, 1H, 6-H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-H) o 實例5 : 7-(3-氯丙氧基)-2-(羥基甲基)-色烯-4-酮 6公克（3 1毫莫耳）之得自實例4的化合物，6毫 升（6 1毫莫耳）的1-溴_氯丙烷，於1 〇 〇毫升的丙酮之 4 _ 3公克（3 1毫莫耳）無水碳酸鉀及2 5毫升的N，N-二甲基甲醯胺之混合物在回流下被加熱1 6小時，此反應 混合物被倒於1 0 0毫升的水之上並以1 0 0毫升的乙酸 乙酯萃取，該有機萃取物以1 〇 〇毫升的水分成兩部分來 淸洗，在硫酸鈉之上乾燥且於真空下蒸發，所得到的殘留 物懸浮於2 5毫升的乙醚中、過濾且在真空下乾燥，係得 到4 . 2公克的7-(3·氯丙氧基)冬(經基甲基)-色烯-4-酮， 產率爲 50%，mp 110 — 112 °C。 IR (KBr): 2600-3500，1651，1628，1592，1448，1246, 1099 cm·1。 -_____14_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. ΐτ .-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

46465Q Α7 Β7_____ 五、發明説明（|2) NMR (d6_DMSO): 2.28 (m，2Η，0-CH2-CHi)，3.76 (t， J=6 Hz, 2H, CH2C1), 4.16 (t, J=6 Hz, 2H, 0-CH2), 4.57 (s, 3H, CH2〇H + OH), 6.44 (s, 1H, 3-H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 8-H), 6.90 (dd, J=8.7 and 2.1 Hz, 1H, 6-H), 7.99 (d, J=B.7 Hz, 1H, 5-H)。 實例6 : 7-[3·[4-(6-氟苯並[d]異噁唑小基)哌啶-1-基] 丙氧基]-2-(羥基甲基)-色烯-4-酮氫氯化物 3公克（1 1毫莫耳）之得自實例5的化合物，2 · 8 8公克（1 1毫莫耳）的6-氟-3-(4-哌啶基)-苯並[d]異噁 唑氫氯化物，2 · 1 6公克（2 6毫莫耳）的碳酸氫鈉以 及於8 0毫升的乙腈中一催化量之鑛化鉀之混合物在回流 下被加熱4 8小時，該混合物接著被冷卻，並倒入1 0 0 毫升的水之上並以1 0 0毫升的氯仿來萃取，該氯仿萃取 物以水淸洗、在無說硫酸鈉之上乾燥且蒸發，所得到的殘 留物懸浮於2 5毫升的乙醚中、過濾且在真空下乾燥，係 得到2公克的7-[3-[4-(6_氟苯並[d]異噁唑-3-基)哌啶-1-基] 丙氧基]-2-(羥基甲基)·色烯-4-酮，其產率爲4 0%。 NMR (CDC13)： 2.0-2.2 (m, 8H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H, N_CH2-CH2-CH2-0)，3.10 (d+m，3H，哌啶-2&，-411&11(1-6HC), 4.13 (t, J=6.6 Hz, 2H, -0-CHrCH2-CH2), 4.58 (s, 3H, CH2〇H), 6.41 (s, 1H, 3-H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H, 8-H), 6.94 (dd, J=8.7 and 2.1 Hz, 1H, 6-H), 7.07 (td, J=8.7 and 2.4 Hz, 1H, benzisoxazole-5H), 7.25 (dd, J=8.7 and 2.4 Hz, 1H, benzisoxazole-7H), 7.71 (dd, J=8.7 and 5.1 Hz, 1H, _15_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（XW7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂 4 6 4 6 5 0 A7 B7 五、發明説明（f)) benzisoxazole-4H)，8.04 (d，J=8.7 Hz，1H，5-H)。 氤氢化物：所得到的產物係溶解於氯仿：甲醇（3 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 )之混合物中，並藉由加入H C 1甲醇溶液來沉澱，係 得到爲固體之1 _ 4公克的7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑-3-基)锨啶-1-基]丙氧基]-2-(羥基甲基)-色烯-4-酮氫氯化物， m p 248 — 2510C。 IR (KBr): 3300, 2500，1648，1603，1439，1329，1122, 1094 cm·1。 眚例7 : 0 * 〇 2 5 %之可注射配方 1安瓿之物 實例3之化飾 〇‘5毫克 P-羥基苯甲酸甲酯 1·〇毫克 ρ-羥基苯甲酸丙酯 1.0毫克 二次蒸離水加滿至 2.0毫升 窗例ft: 0 * 1%之口服溶液配方 1。。毫升之組成物 實例3之化合物 100毫克 P-羥基苯甲酸甲酯 135毫克 P-羥基苯甲酸丙酯 15毫克 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 山梨醇70°/。 20毫克 苯甲醯磺醯亞胺鈉 50毫克 柳檀精 0.25毫升 二次蒸飽7_K加滿至 100毫升 眚例Q:1毫克的錠劑配方 1個綻劑之組成物 實例3之化合物 5.0毫克 玉蜀黍澱粉 32.4毫克 _16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 6 4 6 5 0 A7 B7 五、發明説明（/0) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 滑石 4.5毫克 氫化篦麻油 1.5毫克 乳糖加滿至 150.0毫升 窗例ί 0 : 5毫克的錠劑配方 1個錠劑之細成物 實例3之化合物 5.0毫克 玉蜀泰澱粉 43.2毫克 滑石 6.0毫克 氫化篤麻油 2.0毫克 乳糖加滿至 200.0毫升 窗例1 1 : 1 0毫克的錠劑配方 1個錠劑之組成物 實例3之化合物 10_0毫克 玉蜀黍澱粉 40.0毫克 月桂基硫酸鈉 0.50毫克 預膠化的玉蜀黍澱粉 8_00毫克 硬脂酸鎂 1.20毫克 乳糖加滿至 240.0毫升 窗彻丨1 2 : 1 %之局部乳霜配方 1 0 0公克之組成物 實例3之化合物 1.00公克 肉豆蔻酸異丙酯 9.00公克 鯨脂蠟醇 6.00公克 丙二醇 3.00公克 脂肪酸準基乙酸酯 5.00公克 油酸癸酯 6.00公克 17 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 46 46 5 0 A7 B7 五、發明説明（) 香料 P-羥基苯甲酸甲酯 P-羥基苯甲酸丙酯 P-經基苯甲酸乙酯 去礦物質水加滿至 0.30公克 0.15公克 〇‘〇2公克 〇.〇3公克 100.00公克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X2.97公釐）

Claims (1)

1. 4

   1 · 7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑_3_基)顿啶-1-基]丙氧 基]-色烯-4-酮衍生物，該等衍生物係具有式（I ):

   . (X) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R爲氫，CHO，CH2OR2或COOH ; R i爲氫或 ch2oh:以及r2爲具有1至4個碳原子的烷基，其條件 爲選自R及的一個取代基係爲氫，以及其等醫藥上可 接受的加成鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之式（I )衍生物以及 其等醫藥上可接受的加成鹽類，其係用於治療精神病，精 神分裂症以及過敏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · —種用於治療精神病，精神分裂症以及過敏之醫 藥組成物，其係包含一有效量之申請專利範圍第1項之式 (I )衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽類，以及一醫藥 上可接受的載劑。 4 * —種製備申請專利範圍第1項的式（I )衍生物 之方法，其係包含使式（I I )之中間產物 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 4 6 4 6 5 0 会88 C8 D8 六、申請專利範圍

   (IX) 其中11及1^1係爲式（I )中所定義者，且X爲一種 鹵素，較佳係選自氯或溴，與式（I I I )之中間產物反 應： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂' (III) 其係在一催化量的碘化鉀以及在由選自Ν,Ν-二甲基-甲醯 胺、乙腈或其類似物的溶劑所組成的非極性介質之存在下 進行，接塞，若所欲得到的是醫藥上可接受的鹽類，則選 擇性地與相對的酸反應。 2 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4

   1 · 7-[3-[4-(6-氟苯並[d]異噁唑_3_基)顿啶-1-基]丙氧 基]-色烯-4-酮衍生物，該等衍生物係具有式（I ):

   . (X) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R爲氫，CHO，CH2OR2或COOH ; R i爲氫或 ch2oh:以及r2爲具有1至4個碳原子的烷基，其條件 爲選自R及的一個取代基係爲氫，以及其等醫藥上可 接受的加成鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之式（I )衍生物以及 其等醫藥上可接受的加成鹽類，其係用於治療精神病，精 神分裂症以及過敏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · —種用於治療精神病，精神分裂症以及過敏之醫 藥組成物，其係包含一有效量之申請專利範圍第1項之式 (I )衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽類，以及一醫藥 上可接受的載劑。 4 * —種製備申請專利範圍第1項的式（I )衍生物 之方法，其係包含使式（I I )之中間產物 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210XW7公釐）