JP2001515517A - ７−〔（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ〕−クロメン−４−オン誘導体、それらの製造およびそれらの医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒは水素、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ₂またはＣＯＯＨであり；Ｒ₁は水素またはＣＨ₂ＯＨであり；そしてＲ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；但し、置換基ＲおよびＲ₁の１つは水素であるべきであることを条件とする）を有する７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−クロメン−４−オン誘導体ならびにそれらの製薬的に許容出来る塩。その製造方法およびそれを含有する製薬組成物がまた記載される。本化合物は新規でありそして精神病、精神分裂病およびアレルギーの治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ７−〔（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ〕−クロメン−４−オン誘導体、 それらの製造およびそれらの医薬としての使用 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ₂またはＣＯＯＨであり；Ｒ₁は水素また はＣＨ₂ＯＨであり；そしてＲ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり； 但し、置換基ＲおよびＲ₁の１つは水素であるべきあることを条件とする）を有 する７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル ）ピペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−クロメン−４−オン誘導体ならびにそ れらの製薬的に許容出来る付加塩に関する。 本発明の化合物は新規であり、そしてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の 炭酸塩または重炭酸塩から選ばれた塩基および触媒量の沃化カリウムの存在下に 図式１に従って、一般式（II）（式中、ＲおよびＲ₁は（Ｉ）について定義した とおりでありそしてＸは、好ましくは塩素または臭素から選ばれる、ハロゲンで ある）の２（または３）置換７−（３−ハロプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピ ラン−４−オンを６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソ オキサゾール（III）と反応させることにより得られる。その反応は、加熱下に そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、等から選ばれた溶媒か ら構成される媒体のような非極性媒体中で都合よく起こる。 図式 １ 別法として、本化合物（式（Ｉ）、Ｒ：ＣＨＯ、Ｒ₁：Ｈ）および（式（Ｉ） 、Ｒ：ＣＨ₂ＯＲ₂、Ｒ₁：Ｈ）はまた、それぞれ、酸化によりあるいはアルキル 化により、７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３ −イル）ピペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−３−（ヒドロキシメチル）−ク ロメン−４−オン（スペイン特許出願第９６００３２３号）から得られることが 出来る。その酸化はハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で塩化オキサ リルおよびジメチルスルホキシドを用いて都合よく行われる。該アルキル化は、 酸媒体中でそして混合物の沸騰温度で、対応するアルコールＲ₂−ＯＨ（IV）（ 但し、Ｒ₂は（Ｉ）について定義したとおりである）を用いて、都合よく行われ る。一般式（Ｉ）の新規化合物から、それらの塩は、有機化学の慣用方法に従っ て、各酸を加えることにより得られることが出来る。 スペイン特許出願第９６００７３７号および同第９６００３２３号は神経遮断 作用および抗不安作用を有するクロメン誘導体を記載している。 本発明の化合物の性質は上記特許に開示された化合物の性質とは異なる。事実 、本出願人は、一般式（Ｉ）の化合物が、それら自体で抗精神病薬としての作用 で あるＤ₂および５−ＨＴ_2A受容体上への有力な作用に加えて、ヒスタミンＨ₁受容 体上に重要な作用を示すことを見い出した。対照的に、Ｈ₁−抗ヒスタミン作用 は前記特許のどの化合物についても、以前に報告されていなかった。Ｄ₂−受容体： 特異リガンドとして働く放射性スピペロン（〔³Ｈ］スピペロン）の２−ｎＭ 溶液を、トリス．ＨＣｌでｐＨ７．４に緩衝化された、３５℃で２０分間、ねず み線条（ｓｔｒｉａｔｕｍ）の２０ｍｇに相当する膜を用いて、インキュベート した。次に、非特異結合を、非標識化スピペロンのミクロモル濃度の添加により 調べた。ＩＣ₅₀（阻止濃度５０％）は、試験されるべき本化合物の１１の異なる 濃度の添加により得られた特異結合の阻止率から計算された。インキュベーショ ンを完了後に、ガラス繊維フィルター中を通過させてサンプルを濾過しそして次 に、トリス．ＨＣｌ緩衝液で３回洗浄した。受容体結合放射能の量を膜上に維持 しそして液体シンチレーション計数により測定した。５−ＨＴ_2A受容体： 特異リガンドとして働く放射性ケタンセリン（〔³Ｈ〕ケタンセリン）の０． ５ｎＭ溶液をトリス．ＨＣｌでｐＨ７．４に緩衝化された、３５℃で３０分間、 ねずみ皮質の１ｍｇに相当する膜でインキュベートした。次に、非特異結合を非 標識化ミアンセリンの５ミクロモル濃度の添加により調べた。ＩＣ₅₀（阻止濃度 ５０％）は、試験されるべき本化合物の１１の異なる濃度の添加により得られた 特異結合の阻止率から計算された。インキュベーションを完了後に、ガラス繊維 フィルター中を通過させてサンプルを濾過しそして次に、トリス．ＨＣｌ緩衝液 で３回洗浄した。受容体結合放射能の量を膜上に維持しそして液体シンチレーシ ョン計数により測定した。Ｈ₁受容体： 活性についての試験は、６０分間２５℃で、特異標識として〔³Ｈ〕−ピリラ ミンの１ｎＭ溶液中で、試験化合物の存在下にあるいは不存在下にモルモットの 小脳膜のインキュベーションにより行われた。結合放射能を、ブランデルハーベ スター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）中で濾過（Ｗｈａｔｍａｎ Ｇ Ｆ／Ｂ）により分離した。フィルターに存在する受容体結合放射能の量は、 Ｐａｃｋａｒｄ １８００ＴＲカウンターを用いて測定された。特異結合は、１ μＭ濃度のトリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）を用いて達成された。 モル濃度でＩＣ₅₀として表される生化学的結果はＤ₂受容体および５−ＨＴ_2A 受容体について表１において、スペイン特許出願第９６００３２３号における実 施例２’の化合物とおよび標準のハロペリドールと比較して提供されそしてＨ₁ 受容体について表２において、スペイン特許出願第９６００３２３号における実 施例２’の化合物とおよび標準のプロメタジンと比較して提供される。 表１のデータから、本発明の例１および２の化合物はＤ₂受容体および５−Ｈ Ｔ_2A受容体のリガンドとしてスペイン特許出願第９６００３２３号の実施例２’ の化合物より一層効力があると結論することが出来る。比Ｄ₂／５−ＨＴ_2Aは、 すべての本化合物が、標準のハロペリドールより優れていることを示しており、 これは錐体外路作用（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ）の一層 低い危険性を生ずる。 同様に、表２のデータから、本発明の例３および６の化合物が、Ｈ₁受容体の リガンドとして、スペイン特許出願第９６００３２３号における実施例２’の化 合物より一層効力がありそしてプロメタジンと同じオーダーの効力があると結論 することが出来る。また、例１の化合物の効力は標準のプロメタジンの効力より 大きい。 本発明の化合物を、アポモルフィン誘導よじ登り挙動の阻止試験（Ｐ．Ｐｒｏ ｔａｉｓ等による“Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，５０，１−６（ １９７６））により動物薬理学において、スペイン特許出願第９６００３２３号 の実施例２’の化合物と比較した。この実験の実際的実施のために２２〜２４ｇ の重さを有する雄のスイスねずみを使用した。実験の１週間まえに２０〜２２℃ の温度そして１２時間／１２時間の明−暗のサイクルで動物を、本出願人の施設 に維持しそして食事および水を自由に与えた。実験の２時間まえに、食事を与え ずにそれぞれのケージに入れた。 時間０で、試験医薬または０．２５％寒天を動物に経口投与した。６０分後、 アポモルフィンを１ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下注射しそしてさらに７０分後、動 物の挙動を評価した。１０分間隔で２つの追加の評価を行った。 評価のために、各動物を小さな直立ボックス（１１ｘ７．５ｘ４．５ｃｍ）の 床においた。ボックスの壁は、３ｍｍワィヤメッシュである側面の１つ（７．５ ｃｍ幅）以外は、半透明のメタクリレートから造られた。以下の基準に従って、 ２分間動物の位置を得点した：０＝床上に４足；１＝床上に３足；２＝床上に２ 足；３＝床上に１足；４＝４足がワィヤメッシュにつかまっている。もし動物が ２分の観察以内に数カ所の位置に維持されているならば、各位置において経過し た秒を記録する。最後に平均得点を計算した。経日経路による本化合物のカタレ プシー活性は、ねずみにおいて同時に評価されそして有効投与量５０％（ＥＤ₅₀ ）として表された。得られた結果を、よじ登り挙動試験における阻止投与量５０ ％（ＩＤ₅₀、ｍｇ／ｋｇ）としてそしてカタレプシー試験におけるＥＤ₅₀（ｍｇ ／ｋｇ）として表３に示す。試験化合物の使用のための安全性測定である治療指 数（ＴＩ）をまた表３に示す。 （＊）測定されず 表３のデータに従えば、本発明の例３および６の化合物は、スペイン特許出願 第９６００３２３号の実施例２’の化合物よりもそしてハロペリドールよりも高 い治療指数を示し、このことは治療上の投与量での錐体外路作用（ｅｘｔｒａｐ ｙｒａｍｉｄal ｅｆｆｅｃｔｓ）の一層低い危険性の利点を確認する。 本発明の化合物は、１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ（２ｍｇおよび ５０ｍｇを包含）の範囲の毎日の投与量で経口、注射可能なまたは経直腸経路に より、精神病及び精神分裂病の治療のために抗精神病薬として使用されることが 出来る。抗精神病薬としての通常の経日投与形は、溶液、錠剤、被覆錠剤、カプ セル、顆粒およびシロップ、等である。本発明の化合物はまた、１〜５００ｍｇ 、好ましくは２〜１５０ｍｇ（２ｍｇおよび１５０ｍｇを包含）の範囲の毎日の 投与量で、経口、注射可能または経直腸経路によりアレルギーの治療のための抗 ヒスタミン剤として使用されることが出来る。アレルギーの治療におけるこれら の化合物の経口投与のために溶液、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、シロップ 、等が投与されることが出来る。抗アレルギー剤としてそれらはまた０．５〜５ ％、好ましくは１〜２％（１％および２％を包含）の範囲の濃度でクリーム、軟 膏、ローション、粉末、等のような局所配合物で投与されることが出来る。例 １： ７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピ ペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−３−ホルミル−クロメン−４−オン −７０℃に冷却された乾燥ジクロロメタンの３５ｍｌ中の塩化オキサリルの２ ｍｌ（２３ミリモル）の溶液に、ジクロロメタンの１０ｍｌに溶解されたジメチ ルスルホキシドの３ｍｌ（４２ミリモル）の溶液を滴下して加えそして混合物を ５分間かき混ぜた。次に、１５分間、数回に分けて７−〔３−〔４−（６−フル オロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル〕プロポ キシ〕−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン（特許ＥＳ９６００３ ２３）の５ｇ（１１ミリモル）を加えそして−７０℃でさらに３０分間かき混ぜ た。トリエチルアミンの１５ｍｌ（１０７モル）を滴下して加えそして徐々に室 温にまで温まることを許容して、一夜かき混ぜた。−２０℃に冷却して、５０ｍ ｌの水を加え、その混合物を放置して室温にまで温めそして有機相を傾瀉し、硫 酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。得られた固体をシリカゲルカラム上 でクロマトグラフィにかけることにより精製した。ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ（９８ ：２、ｖ／ｖ）を用いてのカラムの溶離により４３％収率で７−〔３−〔４−（ ６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル 〕プロポキシ〕−３−ホルミル−クロメン−４−オンの２．１２ｇを得 た。 融点１６３〜１６５℃ 例 ２： ７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピ ペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−オキソクロメン−３−カルボン酸塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの２５ｍｌ中の７−（３−クロロプロポキシ） −４−オキソクロメン−３−カルボン酸の０．８７ｇ（３ミリモル）、６−フル オロ−３−（４−ピペリジニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール塩酸塩の０． ７ｇ（３ミリモル）、無水炭酸カリウムの０．８５ｇ（６ミリモル）および触媒 量の沃化カリウムの混合物を２４時間８９〜９０℃に加熱した。冷却した後、溶 液を１２５ｍｌの水上に注ぎそして次に、ＨＣｌでｐＨ７に中和した。得られた 沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして真空乾燥した。固体を、０．１ＭのＮａＯＨ の６０ｍｌ中に溶解し、水で３００ｍｌに希釈しそして溶液を酢酸エチルで洗浄 した。水溶液をＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性にしそして得られた沈殿物を濾過しそ して真空乾燥して４０％収率で７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イ ソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−４−オキソ クロメン−３−カルボン酸塩酸塩の０．６２ｇを得た。 例 ３： ７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピ ペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシメチル−クロメン−４−オン 塩酸塩 メタノール中２ＭのＨＣｌの２０ｍｌ中の７−〔３−〔４−（６−フルオロベ ンゾ〔d〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル〕プロポキシ〕 −３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オンの２ｇ（４．４ミリモル）の 溶液を２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させそして残留物をジクロロメタン中に 溶解しそして飽和ＣＯ₃ＨＮａ溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、アセトニト リル中に溶解しそしてエーテル性ＨＣｌ溶液の添加により沈殿させた。得られた 固体をメタノールから再結晶化させて、３４％の収率で０．７５ｇの７−〔３− 〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン− １−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシメチル−クロメン−４−オン塩酸塩を得 た。融点２１９〜２２１℃ 例 ４： ７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン ０℃に冷却された無水エタノールの１００ｍｌ中の７−ヒドロキシ−４−オキ ソクロメン−２−カルボン酸エチルの５ｇ（２１ミリモル）および塩化カルシウ ムの５ｇ（４５ミリモル）の懸濁液に、数回に分けて水素化硼素ナトリウムの３ ｇを加えそしてその混合物を１６時間、室温でかき混ぜた。水素化硼素ナトリウ ムの追加の１ｇを加えそして追加の２時間かき混ぜた。反応混合物を２００ｍｌ の水中に懸濁させそしてＨＣｌでゆっくりと酸性にした。沈殿物を濾過し、水で 洗浄しそして真空乾燥して固体として、７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ ル）−クロメン−４−オンの２．７ｇを得た。収率６６％、融点２５０〜２５２ ℃ 例 ５： ７−（３−クロロプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オ ン アセトンの１００ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの２５ｍｌ中の例 ４において得られた化合物の６ｇ（３１ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプ ロパンの６ｍｌ（６１ミリモル）、無水炭酸カリウムの４．３ｇ（３１ミリモル ）の混合物を１６時間還流加熱した。反応混合物を１００ｍｌの水上に注ぎそし て１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１００ｍｌの水で２回洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空蒸発させた。得られた残留物をエチル エーテルの２５ｍｌ中に懸濁させ、濾過しそして真空乾燥して５０％の収率で、 ７−（３−クロロプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オ ンの４．２ｇを得た。融点１１０〜１１２℃ 例 ６： ７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピ ペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４ −オン塩酸塩 アセトニトリルの８０ｍｌ中の例５において得られた化合物の３ｇ（１１ミリ モル）、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾ ール塩酸塩の２．８８ｇ（１１ミリモル）、重炭酸ナトリウムの２．１６ｇ（２ ６ミリモル）および触媒量の沃化カリウムの混合物を４８時間還流加熱した。次 に、混合物を放置して冷却させ、１００ｍｌの水上に注ぎそして１００ｍｌのク ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥しそして蒸発させた。得られた残留物をエチルエーテル中に懸濁させ、濾過 しそして真空乾燥して４０％の収率で７−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔 d〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル〕プロポキシ〕−２− −（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オンの２ｇを得た。 塩酸塩 得られた生成物をクロロホルム：メタノール（３：１）の混合物中に溶解しそ してＨＣｌメタノール溶液の添加により沈殿させて、固体として７−〔３−〔４ −（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１− イル〕プロポキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン塩酸塩の １．４ｇを得た。融点２４８〜２５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，２５００，１６４８，１６０３，１４３９， １３２９，１１２２，１０９４ｃｍ^-1 例 ７： ０．０２５％注射配合物１アンプルについての組成 例 ３の化合物 ０．５ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １．０ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．１ｍｇ 蒸留水 ２．０ｍｌにする量例 ８： ０．１％経口溶液配合物１００ｍｌについての組成 例 ３の化合物 １００ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １３５ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １５ｍｇ ソルビトール ７０％ ２０ｍｇ サッカリンナトリウム ５０ｍｇ オレンジエッセンス ０．２５ｍｌ 蒸留水 １００ｍｌにする量例 ９： １ｍｇ錠剤配合物１錠剤についての組成 例 ３の化合物 １．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ３２．４ｍｇ タルク ４．５ｍｇ 水素添加ひまし油 １．５ｍｇ ラクトース １５０．０ｍｇにする量例 １０： ５ｍｇ錠剤配合物１錠剤についての組成 例 ３の化合物 ５．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４３．２ｍｇ タルク ６．０ｍｇ 水素添加ひまし油 ２．０ｍｇ ラクトース ２００．０ｍｇにする量例 １１： １０ｍｇ錠剤配合物１錠剤についての組成 例 ３の化合物 １０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４０．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．５０ｍｇ 予備ゼラチン化とうもろこし澱粉 ８．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．２０ｍｇ ラクトース ２４０．００ｍｇにする量例 １２： １％局所クリーム配合物１００ｇについての組成 例 ３の化合物 １．００ｇ ミリスチン酸イソプロピル ９．００ｇ セトステアリルアルコール ６．００ｇ プロピレングリコール ３．００ｇ 脂肪酸ポリグリコールエステル ５．００ｇ オレイン酸デシルエステル ６．００ｇ 香料 ０．３０ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ０．０３ｇ 脱イオン水 １００．００ｇにする量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カステロ，ジョセプ エム. スペイン国，バルセロナ，プリセプ ダス ツリエス，35 (72)発明者 オルテイズ，ジョセ エイ. スペイン国，バルセロナ，コルセガ，429

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式（Ｉ） （式中、Ｒは水素、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ₂またはＣＯＯＨであり；Ｒ₁は水素また はＣＨ₂ＯＨであり；そしてＲ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり； 但し、置換基ＲおよびＲ₁の１つは水素であるべきことを条件とする）の７−〔 ３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）ピペリジ ン−１−イル〕プロポキシ）−クロメン−４−オン誘導体ならびにそれらの製薬 的に許容出来る塩。 2. 式（Ｉ）（但し、ＲがＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ₂またはＣＯＯＨでありそしてＲ₁ が水素であるか、あるいはＲが水素でありそしてＲ₁がＣＨ₂ＯＨである）の、 請求項１に記載の誘導体。 3. 精神病、精神分裂病およびアレルギーの治療において使用するための、式 （Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬的に許容出来る付加塩。 4. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容出来 る塩および製薬的に許容出来る担体を含む製薬組成物。 5. 精神病、精神分裂病およびアレルギーの治療のための製薬組成物の製造の ために、請求項１または２に記載の化合物の使用。 6. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容出来 る付加塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる、精神病、精神分裂病およ びアレルギーの治療方法。 7.式（II）（式中、Ｒ及びＲ₁は（Ｉ）について定義したとおりでありそしてＸは、好まし くは塩素または臭素から選ばれる、ハロゲンである）の中間体を、式（III） の中間体と反応させ、次に、もしそれらの製薬的に許容出来る塩を得るべきであ るならば、場合により対応する酸と反応させることからなる、請求項１または２ に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。