JPH0881451A - 新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物

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JPH0881451A
JPH0881451A JP7232433A JP23243395A JPH0881451A JP H0881451 A JPH0881451 A JP H0881451A JP 7232433 A JP7232433 A JP 7232433A JP 23243395 A JP23243395 A JP 23243395A JP H0881451 A JPH0881451 A JP H0881451A
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サルマ・ユーヌ
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マルク・ペイヤール
Daniel-Henri Caignard
ダニエル−アンリ・カニャール
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系疾患及び免疫起源の炎症性疾患の
予防または治療に有用な新規なベンゾピラン誘導体、そ
の製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物を提供
すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２１】 （式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、置換フェニル又
は置換ナフチルを表し、ｎは、１〜４の整数を表し、Ｒ
Ｂは、アルキルを表すか或はＲＣと一緒になって−（Ｃ
Ｈ2 ）q −結合、−ＣＨ＝結合又は単結合を形成し、Ｒ
Ａ及びＲＣは、水素原子又はハロゲン、アルキル、置換
アルキル及びアルコキシから選ばれる基を表し、かつＲ
Ａは、ヒドロキシル基を表し、ＲＤは、水素原子又はア
ルキル基を表し、Ａは、単結合、ＣＨ2 基 、−（ＣＨ
2 ）p −結合又は−ＣＯＣＨ＝結合を表し、Ｘ及びＹ
は、水素原子を表すか又はそれらと結合する炭素原子と
一緒になってＣ＝Ｏ基を形成する）で示される化合物、
純粋な形又は混合物の形でのその光学異性体及び製薬学
的に許容可能な酸又は塩基とのその付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジン構造を
含有する新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及び
それを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノエチルクロマン類は、文献（Indi
an Journal of Chemistry, 1981, 20B, 1063-1067 及び
1982, 21B, 344-347）において知られている。これらの
文献に記載されているピペラジン構造を有する誘導体
は、フェニルピペラジン誘導体だけである。いくつかの
誘導体は、中枢神経を抑制する性質を有すると述べられ
ている。それらの活性の機構に関する研究によって、フ
ェニルピペラジン構造を有するこれらの化合物が、セロ
トニン及びドパミン受容体に対して、高い親和性を有す
ることが示されている。このような物質の中枢活性は、
しばしば、鎮静、眠気、又は更に深刻には、患者に対し
て多大な迷惑となる頬舌の痙攣及び動眼の痙攣性発作等
の急性発作障害等の深刻な副作用を伴う。
【０００３】
【課題を解決するための手段】これに対し、アリールア
ルキルピペラジノアルキルベンゾピラン構造を有する本
発明の化合物及びその誘導体は、セロトニン受容体又は
ドパミン受容体のいずれに対しても親和性を有さないが
シグマ受容体に対して、非常に高いレベルの選択的親和
性を有する。本発明の化合物は、従来技術の生成物にお
いて見られる副作用を有さないので、この性質によっ
て、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患に有用とな
る。また、本発明の化合物は、シグマ受容体に関連する
疾患の予防及び治療に有用である。特に、本発明の化合
物は、大脳循環障害、記憶障害、アルツハイマー病、関
節炎等の免疫起源の炎症障害及び腸ぜん動障害の予防及
び治療に有用である。
【０００４】
【発明の実施の形態】更に特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化７】
【０００６】（式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、置
換フェニルまたは置換ナフチル基を表し、ｎは、１〜４
の整数を表し、ＲＢは、アルキル基を表し、かつ、この
場合、Ａは、単結合を表し、同一もしくは異なっている
ＲＡ及びＲＣは、互いに独立して、水素原子又は、ハロ
ゲン、アルキル、１もしくは複数のハロゲンによって置
換されたアルキル及びアルコキシから選ばれる基を表
し、或いは、ＲＢ及びＲＣは、一緒になって、ｑが０、
１又は２の値を有する−（ＣＨ2 ）q −結合を形成し、
かつ、この場合、Ａは、ｐが０、１又は２を表す−（Ｃ
Ｈ2 ）p −結合を表し（ｐ＋ｑ＝１又は２になるよう
に）、かつ、この場合、ＲＡは、ＲＡに結合する芳香環
の５位に位置するヒドロキシル又はアルコキシ基を表す
か又はＲＡは、芳香環のいずれかの位置にある水素又は
ハロゲン原子を表し、或いは、ＲＢ及びＲＣは、一緒に
なって、−ＣＨ＝結合を形成し、それを芳香環に結合す
る結合は単結合であり、かつ、この場合、Ａは、ＣＨ2
基を表し、ＲＡは、水素原子又はＲＡが結合する芳香環
の５位に位置するヒドロキシルもしくはアルコキシ基を
表し、或いは、ＲＢ及びＲＣは、一緒になって、単結合
を形成し、次いで、Ａは、−ＣＯＣＨ＝基を形成し、そ
のカルボニルは、酸素に結合され、Ａを、側鎖に結合す
る炭素に結合する結合は、二重結合であり、この場合、
ＲＡは、水素原子又はヒドロキシルもしくはアルコキシ
基を表し、ＲＢが、アルキル基を表すとき、Ｘ及びＹ
は、各々２個の水素原子を表すか又はＸ及びＹと結合す
る炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成し、ＲＤは水素原子
又はアルキル基を表し、ＲＢ及びＲＣが架橋結合を形成
するとき、Ｘ及びＹは、各々２個の水素原子を表し、Ｒ
Ｄが結合している炭素のすべての結合が単結合であると
きのみ存在するＲＤは、水素原子を表す）で示される化
合物であって、特に述べる場合以外は、用語「アルキ
ル」及び「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を含有す
る直鎖又は分岐した飽和基を表し、フェニル及びナフチ
ル置換基に関する用語「置換」は、後者が、ヒドロキシ
ル、アルキル、１又は複数のハロゲンによって置換され
たアルキル、アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１〜
３の基によって置換され得ることを意味し、純粋な形又
は混合物の形でのその光学異性体及び製薬学的に許容可
能な酸又は塩基とのその付加塩にも関する。
【０００７】特に、本発明は、一緒に又は別々に、ＲＡ
が、水素原子を表し、ＲＡが、ハロゲン原子を表し、Ｒ
Ａが、ヒドロキシル基を表し、ＲＡが、アルコキシ基を
表し、Ａｒが、非置換フェニルを表し、Ａｒが、置換フ
ェニルを表し、Ａｒが、アルコキシ基によって置換され
たフェニルを表し、Ａｒが、ナフチルを表し、ＲＢが、
アルキル基を表し、かつＲＣが、水素原子を表し、ｎ
が、１であり、ＲＤが、水素を表し、かつ、ＲＤが、メ
チルを表す式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０００８】好ましくは、本発明は、ＲＢ及びＲＣが、
ｑが２の値を有する−（ＣＨ2 ）q−結合を形成し、Ｒ
Ｄが水素原子である、式（Ｉ）で示される化合物の特定
の場合である、式（Ｉｃ）：
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、ＲＡ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と
同じ定義を有する）で示される化合物、純粋な形または
混合物の形でのそれらの光学異性体及び製薬学的に許容
可能な酸または塩基とのその付加塩に関し、また、ＲＢ
及びＲＣが、ｑが１の値を有する−（ＣＨ2 ）q −結合
を形成し、Ａが、ＣＨ2 を表し、かつＲＤが水素原子を
表す、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である式
（Ｉｄ）：
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、ＲＡ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と
同じ定義を有する）で示される化合物、その純粋な形ま
たは混合物の形での光学異性体及び製薬学的に許容可能
な酸または塩基とのその付加塩に関し、また、ＲＢ及び
ＲＣが、−ＣＨ＝結合を形成し、側鎖を有する炭素にそ
れを結合する結合が、二重結合であり、かつ、Ａが、−
ＣＨ2 −基を表す、式（Ｉ）で示される化合物の特定の
場合である、式（Ｉｅ）：
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、ＲＡ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と
同じ定義を有する）で示される化合物、その純粋な形ま
たは混合物の形での光学異性体及び製薬学的に許容可能
な酸または塩基とのその付加塩に関し、また、ＲＢ及び
ＲＣが、単結合を表し、Ａが−ＣＯ−ＣＨ＝結合を表
し、そのカルボニルが酸素に結合されている、式（Ｉ）
で示される化合物の特定の場合である、式（Ｉｆ）：
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、ＲＡ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）中
と同じ定義を有する）で示される化合物、その純粋な形
または混合物の形での光学異性体及び製薬学的に許容可
能な酸または塩基とのその付加塩に関し、また、ＲＢ
が、低級アルキル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物
の特定の場合である、式（Ｉｇ）：
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、Ｘ、Ｙ、ｎ及
びＡｒは、式（Ｉ）と同じ定義を有する）で示される化
合物、その純粋な形または混合物の形での光学異性体及
び製薬学的に許容可能な酸または塩基とのその付加塩に
関し、また、ＲＢ及びＲＣが、ｑが１の値を有する−
（ＣＨ2 ）q −結合を形成し、ＲＤが、水素原子を表
し、かつ、Ａが、ｐが０の値を有する−（ＣＨ2 ）p −
基を表す、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉｈ）：
【００１９】
【化１３】
【００２０】（式中、ＲＡ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と
同じ定義を有する）で示される化合物、その純粋な形ま
たは混合物の形での光学異性体及び製薬学的に許容可能
な酸または塩基とのその付加塩に関する。
【００２１】特定的には、式（Ｉ）中にあるアルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、
ペンチル及びヘキシルから選択することができる。
【００２２】式（Ｉ）中にあるアルコキシ基は、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選択する
ことができる。
【００２３】式（Ｉ）中にあるハロゲンは、臭素、塩
素、フッ素及びヨウ素から選択することができる。
【００２４】また、本発明は、特に、１−〔（５−フル
オロ−２，３−ジヒドロベンゾフル−２−イル）メチ
ル〕−４−ベンジルピペラジン、１−〔（２，３−ジヒ
ドロベンゾフル−２−イル）メチル〕−４−ベンジルピ
ペラジン、１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−４
−ベンジルピペラジン、１−〔（７−メトキシ−２Ｈ−
２−オキソクロム−３−エン−４−イル）メチル〕−４
−ベンジルピペラジン、１−〔（７−メトキシ−２Ｈ−
２−オキソクロム−３−エン−４−イル）メチル〕−４
−（４−メトキシベンジル）ピペラジン、１−〔２−
（フェノキシ）プロピル〕−４−ベンジルピペラジンで
ある式（Ｉ）で示される化合物、その純粋な形または混
合物の形での光学異性体及び製薬学的に許容可能な酸と
のその付加塩に関する。
【００２５】また、本発明は、式（II）：
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ａｒ及びｎは請求項１で定義され
たものである）で示される化合物を、式（III ）：
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＡ
は、請求項１で定義されたものであり、Ｚは、ヒドロキ
シル基又は塩素原子を表す）で示される化合物と反応さ
せて、式（Ｉａ）：
【００３０】
【化１６】
【００３１】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ａｒ、
ｎ及びＡは、上記の如く定義されたものである）で示さ
れる化合物を得、この化合物（Ｉａ）は、得たいと望ま
れる式（Ｉ）で示される化合物の構造に従って、還元を
受けることができ、式（Ｉｂ）：
【００３２】
【化１７】
【００３３】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ａｒ、
ｎ及びＡは、上記と同じ定義を有する）で示される化合
物を得、或いはアルカリ剤の存在下、式（IV）：
【００３４】
【化１８】
【００３５】（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＡ
は、上記の如く定義されたものであり、Ｘはハロゲン原
子を表す）で示される化合物のいずれかを反応させるこ
とからなり、上記の如く定義された式（Ｉｂ）で示され
る化合物を得るために、請求項１記載の、式（Ｉ）で示
される化合物の基を形成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で
示される化合物を、純粋な形及び混合物の形で、種々の
光学異性体に分離することができるか又は製薬学的に許
容し得る酸又は塩基で塩化することができる式（Ｉ）で
示される化合物の製造方法に関する。
【００３６】本発明の化合物と付加塩を形成するために
用いることができる製薬学的に許容可能な酸のうち、例
として制限を伴うことなく、塩酸、硫酸、リン酸、酒石
酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸及びクエン酸
を挙げることができる。
【００３７】本発明の化合物と付加塩を形成するために
用いることができる製薬学的に許容可能な塩基のうち、
例として制限を伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタ
ノールアミン、アルギニン、リシン及びジエタノールア
ミンを挙げることができる。
【００３８】上記方法に用いられる出発物質は、文献で
知られている方法に従って、当業者が、商業上入手可能
であるか又は用意に利用できるものである。
【００３９】酸クロリドは、それが商業上入手不可能な
場合には、対応する酸を、チオニルクロリド等の塩素化
剤で処理することによって得られる。
【００４０】式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を
有している。シグマ受容体に対する本発明の誘導体の非
常に高い親和性によって、その誘導体を、失調症（Walk
er JM., Drug Specificity of Pharmacology Dystonia,
Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 36, 151) 、晩期
ジスキネジー（Lindstrom L.H., Acta Psychiatr. Scan
d., 1988, 77, 1122) 又は精神障害（Chouinard F.,Ann
able L., Psychopharmacology, 1984, 84, 282)等の運
動障害の治療、虚血、大脳循環障害、記憶障害、アルツ
ハイマー病及びショック症状（Pontecorvo M.J., Brain
Res. Bull., 1991, 26, 461) に関連した疾患等の障害
の治療、免疫現象（Carroll F.I., Med. Chem. Re., 19
92, 2, 3) の抑制、コカイン嗜癖の治療（Abou-Gharbia
M., Academic Press (Inc. Bristol. J. Ed. Publishe
r) 1993,28, 1) 、腫瘍の診断及び限局化（Hudzick T.
J., Psychopharmacology, 1992,108, 115; Abou-Gharbi
a M., Academic Press (Inc. Bristol. J. Ed. Publish
er) 1993, 28, 1) 、嘔吐（Hudzick, T.J., Eur. J. Ph
armacol., 1993, 236, 279)の治療、関節炎、気管支肺
の炎症及び乾癬等の免疫に由来する炎症性疾患、アレル
ギー疾患、湿疹、敗血症性ショック及び腸の運動障害の
治療に用いることが可能になる。中枢神経系疾患の治療
に関しては、本発明の化合物は、シグマ受容体以外の中
枢受容体に対する親和性を有さないので、この種の活性
において従来あった副作用を示さない。
【００４１】本発明の他の目的は、１又は複数の賦形剤
と組み合わされる、式（Ｉ）で示される化合物又は製薬
学的に許容可能な酸又は塩基とのその付加塩の一つを含
有する製薬学的組成物である。
【００４２】更に特には、本発明に従った製薬学的組成
物のうち、経口、非経口、点鼻、経皮、経直腸、経舌、
点眼又は気管投与に適したもののうち、経口的に投入さ
れるか又は注射されるものとして、特に、単純錠又は糖
衣錠剤、舌下錠剤、チャーテュラス（chartulas ）、パ
ケット（packets ）、ゼラチンカプセル、グロセット
（glossettes）、ハッカドロップ、坐薬、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル及び小ビン入り薬（バイアル入り）を挙
げることができる。
【００４３】投与量は、患者の年齢、性別及び体重、投
与ルート、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って
変化し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．
１mg〜１ｇ、更に特には、１〜１００mg、例えば、１〜
１０mgの範囲にある。
【００４４】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、いかなる限定を加えるものではない。
【００４５】1Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、内部標準と
して、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて得られ
た。ケミカルシフトは、百万分率（p.p.m.) で表現され
た。赤外スペクトルは、分析されるべき約１％の生成物
を含有する臭化カリウムディスクの形で記録された。
【００４６】
【実施例】
実施例１ １−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフル−
２−イル）メチル〕−４−ベンジルピペラジン １−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフル−
２−イル）カルボニル〕−４−ベンジルピペラジン（５
−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カル
ボン酸とＮ−ベンジルピペラジンとの縮合により得られ
た）０．０３mol を、無水テトラヒドロフラン（Ｔ．
Ｈ．Ｆ．）１５０mlに溶解させた。水素化アルミニウム
リチウム０．０３mol を、ペレットの形で２回添加し
た。混合物を、室温で撹拌した。標記化合物を得た。 特性： Ｃ20Ｈ23ＦＮ2 Ｏ・２ＨＣｌの分子質量：３９９g.mol
-1 収率：８５％ Ｒｆ：０．６６（エタノール） 融点：２１４℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3140-2800(CH,CH2), 255
0-2440(NH+), 1620-1600(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：3.01(2dd,2H,CH 2
-CH-O:J1=9.00Hz及びJ2=15.87Hz), 3.78-3.45(m,12H,CH
2-N+,+N-CH 2-Ar 及び8H, ピペラジン), 5.43(m,1H,CH2-
CH-O), 7.77-6.84(m,8H, 芳香族プロトン).
【００４７】実施例２ １−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−４−ベンジル
ピペラジン 工程Ａ： １−〔（クロマン−２−イル）カルボニル〕
−４−ベンジルピペラジン メチレンクロリド（塩化メチレン）１００ml中のクロマ
ン−２−カルボン酸クロリド０．０１mol 溶液を、メチ
レンクロリド１００ml中の１−ベンジルピペラジン０．
０１mol 溶液を含有するエルレンマイヤーフラスコ中に
導入した。混合物を、室温で５時間撹拌した。その反応
を、シリカ薄層クロマトグラフィーによって監視した。
ろ過後、標記生成物を、塩酸塩の形で得、次いで、エタ
ノールから再結晶した。 特性： Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ・ＨＣｌの分子質量：３７２．５g.mo
l-1 収率：５２％ Ｒｆ：０．７７（酢酸エチル） 融点：２３０℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3150, 3090, 3035, 299
5, 2810(CH,CH2), 2600-2400(NH+), 1650(CO), 1610(C=
C).1 Ｈ核磁気共鳴(CDCl3, δppm)：2.42(m,2H,CH2-CH 2-C
H), 2.51(m,4H, ピペラジン), 2.89(t,2H,CH 2-CH2-CH),
3.52(s,2H,N-CH 2-Ar), 3.82(m,4H, ピペラジン), 4.74
(m,1H,O-CH-CO), 6.80-7.34(m,9H,芳香族プロトン).
【００４８】工程Ｂ： １−〔（クロマン−２−イル）
メチル〕−４−ベンジルピペラジン工程Ａで得られた１
−〔（クロマン−２−イル）カルボニル〕−４−ベンジ
ルピペラジンの塩酸塩を出発物質として用いた以外は、
実施例１と同じ方法によって、標記化合物を得た。 特性： Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ・２ＨＣｌの分子質量：３９５g.mol-1 収率：９３％ Ｒｆ：０．５５（エタノール） 融点：＞２３０℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3210, 3000, 2980(CH,CH
2), 2700-2200(NH+), 1605, 1590(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：1.69-2.96(m,14
H,CH 2-CH 2-CH-O,CH 2-N, ピペラジン), 3.46(s,2H,N-C
H 2), 4.26(m,1H,CH2-CH2-CH-O), 6.79-7.47(m,9H, 芳香
族プロトン).２Ｈ+ プロトンは、生成物とＤ．Ｍ．Ｓ．
Ｏ．が吸湿性で、水との交換を包含するので、目で見る
ことはできない。
【００４９】実施例３ １−〔（７−メトキシ−２−オキソクロム−３−エン−
４−イル）メチル〕−４−ベンジルピペラジン（塩基及
び塩酸塩）
【００５０】
【化１９】
【００５１】１−ベンジルピペラジン０．０３mol 、７
−メトキシ−２−オキソ−４−ブロモメチル−３−クロ
メン０．０３mol 及び炭酸水素カリウム０．０３mol
を、テトラヒドロフラン１５０mlを含有するエルレンマ
イヤ−フラスコ中に導入した。混合物を２４時間還流さ
せた。反応を終結し、冷却後、その溶液をろ過し、減圧
下蒸発させた。次いで、残渣を、溶離液として一般的に
用いられているメチレンクロリドを用い、シリカゲルカ
ラムを用いたクロマトグラフィーによって、精製した。
このようにして、最終生成物を塩基の形で得た。 特性： Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 ・２ＨＣｌの分子質量：４３７g.mol
-1 収率：８０％ Ｒｆ：０．６２（エタノール） 融点：２４６℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3010, 3000, 2980, 2965
(CH,CH2,CH3), 2650-2250(NH+), 1600(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：3.15(m,8H,ピペ
ラジン), 3.95(s,2H,CH 2-N), 3.89(s,3H,O-CH3), 4.32
(s,2H,CH 2Ar), 6.45(s,1H,CO-CH), 6.92-7.87(m,8H,芳
香族プロトン), 11.2(幅広いs,2H,2NH +).
【００５２】実施例４ １−〔（２，３−ジヒドロベンゾフル−２−イル）メチ
ル〕−４−ベンジルピペラジン ２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン０．
０３mol を出発物質として用いた以外は、実施例１と同
じ方法によって、標記化合物を得た。 特性： Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ・２ＨＣｌの分子質量：３８１g.mol-1 収率：８２％ Ｒｆ：０．７６（エタノール） 融点：２４６℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3100, 3000, 2925(CH,CH
2), 2650-2210(NH+), 1595(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：3.02(m,2H,CH 2-C
H-CH2-N), 3.50(m,10H,ピペラジン及びCH2-CH-CH 2-N),
4.43(s,N-CH 2-Ar), 5.33(m,1H,CH2-CH-CH2-N), 6.88-7.
70(m,9H, 芳香族プロトン).
【００５３】実施例５ １−〔（５−メトキシクロマン−３−イル）メチル〕−
４−ベンジルピペラジン（塩基及び塩酸塩） 工程Ａ： １−〔（５−メトキシクロマン−３−イル）
カルボニル〕−４−ベンジルピペラジン塩酸塩 クロマン−２−カルボン酸の塩化物の代わりに、５−メ
トキシクロマン−３−カルボン酸の塩化物を用いた以外
は、実施例２（工程Ａ）の如く製造を行うことによっ
て、標記化合物を得た。 特性： Ｃ22Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌの分子質量：４０２．５g.mo
l-1 収率：６３％ Ｒｆ：０．８０（エタノール） 融点：２３７℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3000, 2916, 2836(CH,CH
2,CH3), 2668-2331(NH+), 1635(CO), 1603(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：2.84(m,3H,Ar-CH
2及びCH-CO), 3.28(m,8H,CH 2N), 3.88(s,3H,OCH 3), 4.3
9(m,2H,OCH 2), 4.60(m,2H,CH 2-Ar), 6.51-7.72(m,8H,A
r), 11.64(幅広いs,1H,NH +).
【００５４】工程Ｂ： １−〔（５−メトキシクロマン
−３−イル）メチル〕−４−ベンジルピペラジン（塩基
及び塩酸塩） １−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフル−
２−イル）カルボニル〕−４−ベンジルピペラジンの代
わりに、工程Ａで得られた１−〔（５−メトキシクロマ
ン−３−イル）カルボニル〕−４−ベンジルピペラジン
の塩酸塩を用いた以外は、実施例１の如く製造を行うこ
とによって、標記生成物を得た。 特性： Ｃ22Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 の分子質量：３５２g.mol-1 収率：４２％ Ｒｆ：０．６０（酢酸エチル） 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3020, 2980, 2900, 2800
(CH,CH2,CH3), 1600(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：2.82-3.20(m,13
H,CH 2-N), 3.41(s,2H,N-CH 2-Ar), 3.89(s,3H,O-CH 3),
4.27(m,2H,CH2-CH-CH 2 -O), 7.31-6.37(m,8H, 芳香族プ
ロトン).
【００５５】塩酸塩： 特性： Ｃ22Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 ・２ＨＣｌの分子質量：４２５g.mol
-1 収率：８５％ Ｒｆ：０．７９（エタノール） 融点：２４０℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3040, 2990, 2870, 2800
(CH,CH2,CH3), 2500-2400(NH+), 1610-1600(C=C).
【００５６】実施例６ １−〔（５−メトキシクロム−３−エン−３−イル）メ
チル〕−４−ベンジルピペラジン（塩基及び塩酸塩） 工程Ａ：１−〔（５−メトキシクロム−３−エン−３−
イル）カルボニル〕−４−ベンジルピペラジン塩酸塩 クロマン−２−カルボン酸の塩化物の代わりに、５−メ
トキシクロム−３−エン−３−カルボン酸の塩化物を用
いた以外は、実施例２（工程Ａ）の如き製造を行うこと
によって、標記生成物を得た。 特性： Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌの分子質量：４００．５g.mo
l-1 収率：７１％ Ｒｆ：０．５７（酢酸エチル） 融点：２３４℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3110, 3025, 2990, 2950
(CH,CH2,CH3), 2657-2461(NH+), 1645(CO), 1610(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：3.42(m,8H,CH
2N), 3.81(m,3H,OCH 3), 4.31(s,2H,N-CH 2-Ar), 4.23(s,
1H,CH-C-CO), 4.74(s,2H,CH 2-O), 6.47-7.64(m,8H,Ar),
11.68( 幅広いs,1H,NH +).
【００５７】工程Ｂ： １−〔（５−メトキシクロム−
３−エン−３−イル）メチル〕−４−ベンジルピペラジ
ン（塩基及び塩酸塩）
【００５８】
【化２０】
【００５９】１−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフル−２−イル）カルボニル〕−４−ベンジルピ
ペリジンの代わりに、先の工程における１−〔（５−メ
トキシクロム−３−エン−３−イル）カルボニル〕−４
−ベンジルピペラジン塩酸塩を用いた以外は、実施例１
の如き製造を行うことによって、標記生成物を得た。 特性： Ｃ22Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 の分子質量：３５０g.mol-1 収率：６１％ Ｒｆ：０．６９（酢酸エチル） 融点：９５℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：2970, 2930, 2810, 2795
(CH,CH2,CH3), 1610(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：2.46(m,8H,ピペ
ラジン), 3.06(s,2H,CH 2-N), 3.51(s,2H,CH 2-Ar), 3.80
(s,3H,O-CH 3), 4.70(s,2H,O-CH 2), 6.39-7.32(m,9H, 芳
香族プロトン及びH4).
【００６０】塩酸塩： 特性： Ｃ22Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・２ＨＣｌの分子質量：４２３g.mol
-1 収率：８５％ Ｒｆ：０．８０（エタノール） 融点：２１６℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：2970, 2930, 2810, 2795
(CH,CH2,CH3), 1610(C=C), 2550-2225(NH+).
【００６１】実施例７ １−（２−フェノキシプロピオニル）−４−ベンジルピ
ペラジン塩酸塩 クロマン−２−カルボン酸の塩化物の代わりに、２−フ
ェノキシプロピオン酸の塩化物を用いた以外は、実施例
２（工程Ａ）の如く製造を行うことによって、標記化合
物を得た。 特性： Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ・ＨＣｌの分子質量：３６０．５g.mo
l-1 収率：８２％ Ｒｆ：０．７８（エタノール） 融点：２５８℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3075, 2990, 2950(CH,CH
2,CH3), 2600-2750(NH+), 1665(CO), 1610(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：3.47(m,10H,CH 2N
及びN-CH 2-Ar), 4.47(m,3H,CH 3), 5.37(m,1H,O-CH-C
O), 6.90-7.68(m,10H,Ar), 11.11(幅広いs,1H,NH+).
【００６２】実施例８ １−（２−フェノキシブチリル）−４−ベンジルピペラ
ジン塩酸塩 クロマン−２−カルボン酸の塩化物の代わりに、２−フ
ェノキシ酪酸の塩化物を用いた以外は、実施例２（工程
Ａ）の如く製造を行うことによって、標記化合物を得
た。 特性： Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・ＨＣｌの分子質量：３７４．５g.mo
l-1 収率：３９％ Ｒｆ：０．８２（エタノール） 融点：２１０℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3005, 2850, 2810(CH,CH
2,CH3), 2500-2750(NH+), 1675(CO), 1610, 1595(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：1.13(t,3H,CH2-C
H 3), 1.89(q,2H,CH 2-CH3), 3.55(m,8H,CH 2 N), 4.44(s,2
H,CH 2-Ar), 5.15(t,1H,CH-C2H5), 6.94-7.74(m,10H,A
r), 12.04( 幅広いs,1H,NH +).
【００６３】実施例９ １−（２−フェノキシプロピル）−４−ベンジルピペラ
ジン（塩酸塩及び塩基） １−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフル−
２−イル）カルボニル〕−４−ベンジルピペラジンの代
わりに、実施例７で得られた１−（２−フェノキシプロ
ピオニル）−４−ベンジルピペラジン塩酸塩を用いた以
外は、実施例１の如く製造を行うことによって、標記化
合物を得た。 特性： Ｃ20Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 の分子質量：３１０g.mol-1 収率：４０％ Ｒｆ：０．４２（酢酸エチル） 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3145, 3010, 2885, 284
0, 2815(CH,CH2,CH3), 1605(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(CDCl3, δppm)：1.27(d,3H,CH 3-CH), 3.
51(m,10H,CH 2N及び8H, ピペラジン), 3.47(s,2H,CH 2-A
r), 4.52(q,1H,CH-CH3), 6.84-7.30(m,10H, 芳香族プロ
トン).
【００６４】塩酸塩： 特性： Ｃ20Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・２ＨＣｌの分子質量：３８３g.mol
-1 収率：７７％ Ｒｆ：０．９１（酢酸エチル） 融点：２０３℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3095, 3020, 3000, 2975
(CH,CH2,CH3), 2650-2200(NH+), 1605(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(d6-D.M.S.O., δppm)：1.23(d,3H,CH 3-C
H), 3.51(m,10H,CH 2N及び8H, ピペラジン), 4.36(s,2H,
CH 2-Ar), 5.03(q,1H,CH-CH3), 6.95-7.64(m,10H, 芳香
族プロトン).
【００６５】実施例１０ １−（２−フェノキシブチル）−４−ベンジルピペラジ
ン（塩基及び塩酸塩）１−〔（５−フルオロ−２，３−
ジヒドロベンゾフル−２−イル）カルボニル〕−４−ベ
ンジルピペラジンの代わりに、実施例８で得られた１−
（２−フェノキシブチリル）−４−ベンジルピペラジン
塩酸塩を用いた以外は、実施例１の如く製造を行うこと
によって、標記化合物を得た。 特性： Ｃ21Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 の分子質量：３２４g.mol-1 Ｒｆ：０．５６（酢酸エチル） 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3150, 3125, 2975, 281
0, 2815(CH,CH2,CH3), 1600(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(CDCl3, δppm)：0.94(t,3H,CH2-CH 3),
1,70(q,2H,CH 2-CH3), 2.43-2.70(m,10H,CH 2-N+8H, ピペ
ラジン), 3.46(s,2H,CH 2-Ar), 4.26-4.37(m,1H,CH-CH2-
N), 6.84-7.30(m,10H,芳香族プロトン).
【００６６】塩酸塩： 特性： Ｃ21Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 ・ＨＣｌの分子質量：３９７g.mol-1 収率：８８％ Ｒｆ：０．８１（エタノール） 融点：２２９℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3095, 3020, 3000, 2975
(CH,CH2,CH3), 2650-2200(NH+), 1605(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(CDCl3, δppm)：0.92(t,3H,CH2-CH 3),
1.64(q,2H,CH 2-CH3), 3.45(m,10H,CH 2-N+8H,ピペラジ
ン),4.32(s,2H,CH 2-Ar), 4.87(m,1H,CH-CH2-N), 6.94-
7.59(m,10H, 芳香族プロトン), 11.70( 幅広いs,2H,2NH
+).
【００６７】実施例１１ １−〔（７−メトキシ−２−オキソクロム−３−エン−
４−イル）メチル〕−４−（４−メトキシベンジル）ピ
ペラジン １−（４−メトキシベンジル）ピペラジン０．０１mol
及び４−ブロモメチル−７−メトキシ−２−オキソクロ
ム−３−エン０．０１mol を、テトラヒドロフラン１０
０mlを含有するエルレンマイヤ−フラスコ中に導入し
た。混合物を、室温で３時間撹拌した。次いで、炭酸カ
リウム０．０１mol を添加し、混合物を還流させた。反
応を、薄層クロマトグラフィーによって監視した。反応
終結時、溶液をろ過し、減圧下蒸発させた。次いで、残
渣を、メチレンクロリド次いで酢酸エチルを溶離剤とし
て用いたシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー
によって、精製した。このようにして、生成物を塩基の
形で得た。 特性： 収率：４５％ 融点：１０８℃ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3100-2980(CH), 2850-28
00(CH2,CH3), 1715(COO), 1610(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(CDCl3, δppm)：2.50(m,8H,CH 2N), 3.45
(s,2H,C6H4-CH 2), 3.52(s,2H,Ar-CH 2), 3.79(s,3H,OC
H 3), 3.85(s,3H,OCH 3), 6.15(s,1H,H3),6.85(m,4H,OCH3
基のα), 7.20(α,2H,OCH3基のβ,J=8Hz), 7.70(α,1
H,H5,J=8Hz).
【００６８】塩酸塩の製造 塩基（０．００２mol ）を、温イソプロパノール１０ml
に溶解させた。溶解後、塩酸のイソプロパノール溶液５
mlを注いだ。冷却後、生成物をろ過し、乾燥した。 特性： 収率：８３％ 融点：２０８℃
【００６９】実施例１２ １−（２−フェノキシ−２−メチルプロピオニル）−４
−ベンジルピペラジン メチレンクロリド１００ml中の２−フェノキシイソ酪酸
クロリド（チオニルクロリドと２−フェノキシイソ酪酸
との反応によって得られた）０．０１mol 溶液を、メチ
レンクロリド１００ml中の１−ベンジルピペラジン０．
０１mol 溶液を含有するエルレンマイヤーフラスコ中に
導入した。混合物を、室温で５時間撹拌し、ろ過し、蒸
発乾固させた。残渣を、水に溶かし、アルカリ性にし、
クロロホルムで抽出した。有機相を合せ、乾燥し、蒸発
させた。
【００７０】実施例１３ １−（２−フェノキシ−２−メチルプロピル）−４−ベ
ンジルピペラジン 水素化アルミニウムリチウム１ｇを、テトラヒドロフラ
ン１００mlに溶解した先の実施例１２で得られた生成物
０．０１mol に添加した。３時間後に、その操作を繰り
返した。薄層クロマトグラフィーによって監視によって
決められた反応終了後、過剰の水素化物をメタノール２
０mlで分解した。蒸発乾固後、残渣を、水５ml及び酢酸
エチル１００mlに溶かした。有機相を、ろ過し、蒸発さ
せ、メチレンクロリド及び酢酸エチルを溶離剤として用
いたシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーによ
って精製した。このようにして、生成物を、塩基の形で
得た。特性： 収率：３３％ 赤外線分光法(KBr, νcm-1) ：3100-3000(CH), 2970-28
10(CH2,CH3), 1591(C=C).1 Ｈ核磁気共鳴(CDCl3, δppm)：1.26( シングレット,6
H,2CH 3), 3.50(シングレット，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ ２−
Ｎ）．
【００７１】塩酸塩の製造 得られた塩基０．０１ｍｏｌ を、温イソプロパノール
１０mlに溶解させた。溶解後、塩酸のイソプロパノール
溶液５mlを注いだ。冷却後、生成物をろ過し、乾燥させ
た。 特性： 収率：８６％ 融点：１８９℃
【００７２】実施例１４ １−〔２−（４−クロロフェノキシ）プロピオニル〕−
４−ベンジルピペラジン ２−（４−クロロフェノキシ）プロピオン酸を用いた以
外は、実施例１２の如く製造を行うことによって、標記
生成物を得た。
【００７３】実施例１５ １−〔２−（４−クロロフェノキシ）プロピル〕−４−
ベンジルピペラジン 実施例１４で得られた１−〔２−（４−クロロフェノキ
シ）プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジンを用いた
以外は、実施例１３の如く製造を行うことによって、標
記生成物を得た。
【００７４】実施例１６ １−〔２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロ
ピオニル〕−４−ベンジルピペラジン ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン
酸を用いた以外は、実施例１２（工程Ａ）の如く製造を
行うことによって、標記生成物を得た。
【００７５】実施例１７ １−〔２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロ
ピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例１６で得られた１−〔２−（４−クロロフェノキ
シ）−２−メチルプロピオニル〕−４−ベンジルピペラ
ジンを用いた以外は、実施例１３の如く製造を行うこと
によって、標記生成物を得た。
【００７６】実施例１８ １−（２−フェノキシプロピオニル）−４−（４−メト
キシベンジル）ピペラジン ２−フェノキシプロピオン酸の塩化物及び１−（４−メ
トキシベンジル）ピペラジンを用いた以外は、実施例１
２（工程Ａ）の如く製造を行うことによって、標記生成
物を得た。
【００７７】実施例１９ １−（２−フェノキシプロピル）−４−（４−メトキシ
ベンジル）ピペラジン実施例１８で得られた１−（２−
フェノキシプロピオニル）−４−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジンを用いた以外は、実施例１３の如く製造
を行うことによって、標記生成物を得た。
【００７８】実施例２０ １−（２−フェノキシ−２−メチルプロピオニル）−４
−（４−メトキシベンジル）ピペラジン ２−フェノキシ−２−メチルプロピオン酸の塩化物及び
１−（４−メトキシベンジル）ピペラジンを用いた以外
は、実施例１３の如く製造を行うことによって、標記生
成物を得た。
【００７９】実施例２１ １−（２−フェノキシ−２−メチルプロピル）−４−
（４−メトキシベンジル）ピペラジン 実施例２０で得られた１−（２−フェノキシ−２−メチ
ルプロピオニル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペ
ラジンを用いた以外は、実施例１３の如く製造を行うこ
とによって、標記生成物を得た。
【００８０】実施例２２〜５５ クロマン−２−カルボン酸の塩化物を、適切な酸クロリ
ドで置き換えた以外は、実施例２（工程Ａ）の如く製造
を行うことによって、以下の実施例の生成物を得た。 実施例２２：１−〔２−（３−フルオロフェノキシ）プ
ロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例２３：１−〔２−（２，４−ジエチルフェノキ
シ）プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例２４：１−〔２−（２−メチル−４−イソプロピ
ルフェノキシ）プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジ
ン 実施例２５：１−〔２−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例２６：１−〔２−（３−エチルフェノキシ）プロ
ピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例２７：１−〔２−（４−エチルフェノキシ）プロ
ピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例２８：１−〔２−（４−エトキシフェノキシ）プ
ロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例２９：１−〔２−（４−プロポキシフェノキシ）
プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３０：１−〔２−（２−メチル−４−sec −ブチ
ルフェノキシ）プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジ
ン 実施例３１：１−〔２−（４−イソプロピルフェノキ
シ）プロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３２：１−〔２−（３−ブロモフェノキシ）−２
−メチルプロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３３：１−〔２−（４−エトキシフェノキシ）−
２−メチルプロピオニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３４：１−〔２−（２，４−ジクロロフェノキ
シ）−２−メチルプロピオニル〕−４−ベンジルピペラ
ジン 実施例３５：１−〔２−（３−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）ブチリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３６：１−〔２−（４−tert−ブチルフェノキ
シ）ブチリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３７：１−〔２−（３−イソプロピルフェノキ
シ）ブチリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３８：１−〔２−（４−フルオロフェノキシ）ブ
チリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例３９：１−〔２−（３−ヨードフェノキシ）ブチ
リル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４０：１−〔２−（２，４−ジヨードフェノキ
シ）ブチリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４１：１−〔２−（２，４−ジクロロフェノキ
シ）ブチリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４２：１−〔２−（４−ブロモフェノキシ）ブチ
リル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４３：１−〔２−（４−メチルフェノキシ）ブチ
リル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４４：１−〔２−（２−トリフルオロメチル−４
−フルオロフェノキシ）ブチリル〕−４−ベンジルピペ
ラジン 実施例４５：１−〔２−（３−クロロフェノキシ）−２
−メチルブチリル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４６：１−（２−フェノキシペンタノイル）−４
−ベンジルピペラジン 実施例４７：１−（２−フェノキシ−２−メチルペンタ
ノイル）−４−ベンジルピペラジン 実施例４８：１−〔２−（４−クロロフェノキシ）ペン
タノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例４９：１−〔２−（４−クロロフェノキシ）−２
−メチルペンタノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５０：１−〔２−（４−ヘキシルフェノキシ）ペ
ンタノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５１：１−〔２−（３−クロロフェノキシ）ペン
タノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５２：１−（２−フェノキシヘキサノイル）−４
−ベンジルピペラジン 実施例５３：１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）ヘキサノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５４：１−〔２−（４−メトキシフェノキシ）ヘ
プタノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５５：１−（２−フェノキシオクタノイル）−４
−ベンジルピペラジン
【００８１】実施例５６〜８９ 実施例２２〜５５の化合物を出発物質として用いた以外
は、実施例１の如く還元することによって、以下の生成
物をそれぞれ得た。 実施例５６：１−〔２−（３−フルオロフェノキシ）プ
ロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５７：１−〔２−（２，４−ジエチルフェノキ
シ）プロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５８：１−〔２−（２−メチル−４−イソプロピ
ルフェノキシ）プロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例５９：１−〔２−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）プロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６０：１−〔２−（３−エチルフェノキシ）プロ
ピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６１：１−〔２−（４−エチルフェノキシ）プロ
ピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６２：１−〔２−（４−エトキシフェノキシ）プ
ロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６３：１−〔２−（４−プロポキシフェノキシ）
プロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６４：１−〔２−（２−メチル−４−sec −ブチ
ルフェノキシ）プロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６５：１−〔２−（４−イソプロピルフェノキ
シ）プロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６６：１−〔２−（３−ブロモフェノキシ）２−
メチルプロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６７：１−〔２−（４−エトキシフェノキシ）−
２−メチルプロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６８：１−〔２−（２，４−ジクロロフェノキ
シ）−２−メチルプロピル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例６９：１−〔２−（３−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）ブチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７０：１−〔２−（４−tert−ブチルフェノキ
シ）ブチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７１：１−〔２−（３−イソプロピルフェノキ
シ）ブチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７２：１−〔２−（４−フルオロフェノキシ）ブ
チル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７３：１−〔２−（３−ヨードフェノキシ）ブチ
ル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７４：１−〔２−（２，４−ジヨードフェノキ
シ）ブチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７５：１−〔２−（２，４−ジクロロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７６：１−〔２−（４−ブロモフェノキシ）ブチ
ル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７７：１−〔２−（４−メチルフェノキシ）ブチ
ル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例７８：１−〔２−（２−トリフルオロメチル−４
−フルオロフェノキシ）ブチル〕−４−ベンジルピペラ
ジン 実施例７９：１−〔２−（３−クロロフェノキシ）−２
−メチルブチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８０：１−（２−フェノキシペンチル）−４−ベ
ンジルピペラジン 実施例８１：１−（２−フェノキシ−２−メチルペンチ
ル）−４−ベンジルピペラジン 実施例８２：１−〔２−（４−クロロフェノキシ）ペン
チル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８３：１−〔２−（４−クロロフェノキシ）−２
−メチルペンチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８４：１−〔２−（４−ヘキシルフェノキシ）ペ
ンチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８５：１−〔２−（３−クロロフェノキシ）ペン
チル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８６：１−（２−フェノキシヘキシル）−４−ベ
ンジルピペラジン 実施例８７：１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）ヘキシル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８８：１−〔２−（４−メトキシフェノキシ）ヘ
プチル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例８９：１−（２−フェノキシオクチル）−４−ベ
ンジルピペラジン
【００８２】実施例９０ １−〔（５−フルオロクロマン−２−イル）メチル〕−
４−ベンジルピペラジン ５−フルオロクロマン−２−カルボン酸とＮ−ベンジル
ピペラジンとの縮合によって得られた１−〔（５−フル
オロクロマン−２−イル）カルボニル〕−４−ベンジル
ピペラジンを出発物質として用いた以外は、実施例１の
如く製造を行うことによって、標記化合物を得た。
【００８３】実施例９１ １−〔（クロム−３−エン−２−イル）メチル〕−４−
ベンジルピペラジン クロム−３−エン−２−カルボン酸とＮ−ベンジルピペ
ラジンとの縮合によって得られた１−〔（クロム−３−
エン−２−イル）カルボニル〕−４−ベンジルピペラジ
ンを出発物質として用いた以外は、実施例１の如く製造
を行うことによって、標記化合物を得た。
【００８４】実施例９２〜１０６ １−ベンジルピペラジンを、適切なピペラジンで置き換
えた以外は、実施例２の如く製造を行うことによって、
以下の生成物を得た。 実施例９２：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン 実施例９３：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン 実施例９４：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン 実施例９５：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン 実施例９６：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン 実施例９７：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン 実施例９８：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（４−メチルベンジル）ピペラジン 実施例９９：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕−
４−（４−クロロベンジル）ピペラジン 実施例１００：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン 実施例１０１：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン 実施例１０２：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン 実施例１０３：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン 実施例１０４：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（ナフチルメチル）ピペラジン 実施例１０５：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（フェニルエチル）ピペラジン 実施例１０６：１−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
−４−（フェニルブチル）ピペラジン
【００８５】本発明の誘導体の薬理学的検討 実施例Ａ： 急性毒性の検討 一群８匹のマウス（２６±２ｇ）に、本発明の化合物
を、１００mg.kg-1 の投与量で経口投与した後、急性毒
性を評価した。その動物を、投与後、２週間にわたっ
て、初日から毎日、規則的な間隔で観察した。本発明の
化合物は、全く毒性がないように見える。その動物は、
１００mg.kg-1 の投与量での投与後、いずれも死に至ら
ず、この投与量での投与後、障害は観察されなかった。
【００８６】実施例Ｂ： in vitro受容体親和性の評価 生成物を、各受容体について、５種類の濃度（１０-5M
、１０-6M 、１０-7M、１０-8M 及び１０-9M ）で３回
試験した。結合係数ＩＣ50（放射リガンドの５０％を移
し変える生成物の濃度）が、１０-6M の濃度未満である
場合には、Ｋｉを、１２種類の濃度の生成物を用いるこ
とによって測定した。本発明の化合物の親和性を測定し
た受容体、選択された組織、非特異的分画を測定するた
めに用いた濃度及び受容体を標識するために用いた放射
リガンドを、表Ａに示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】試験の結果は、本発明の化合物が、シグマ
受容体に対して強力な選択的なリガンドであることを示
した。シグマ受容体への結合の実施例を、以下の表Ｂに
与える。
【００８９】
【表２】
【００９０】実施例Ｃ： アンフェタミンによって誘導
された過剰運動性の拮抗作用 この試験を、Costall B., et al.(Brain Research, 197
7, 123, 89-111) によって行った。１０匹一群のＮＭＲ
Ｉ−ＣＥＲＪマウスに、試験されるべき化合物を腹腔内
注射によって注入した直後に、ｄ−アンフェタミン４m
g.kg-1 を腹腔内注射（ＩＰ）し、マウスを活性ケージ
に３０分間置いた。光電管の妨害の数を、常動性行動と
共に記録した。試験された化合物の活性を、アンフェタ
ミンによって誘導された多動の拮抗作用のパーセントと
して表現した。試験の結果は、本発明の化合物が、アン
フェタミンによって誘導された過剰運動性の強力な拮抗
物質であることを示す。このように、例えば、６４mg/k
g の投与量で、実施例１及び４の化合物は、アンフェタ
ミンによって誘導された過剰運動性を、それぞれ、４３
％及び６１％にまで拮抗する。このように、本発明の生
成物は、中枢神経系疾患の治療のための良好な候補であ
る。
【００９１】実施例Ｄ： Ｎ−アリルノルメタゾシンに
よって誘導された多動の拮抗作用 この試験を、Snyder S.H. et al.(J. Neuropsychiatry,
1989, 1, 7-15) によって行った。Ｎ−アリルノルメタ
ゾシン（（＋）−ＳＫＦ １００４７）は、ヒトの精神
病性の行動を誘発し、かつ、シグマ受容体に対する基本
型となる作用薬である。したがって、この生成物によっ
て誘導された多動の測定は、シグマ受容体に対して作用
を有する化合物の抗精神病活性を測定するための別のモ
デルとして用いた。１２匹一群のラットを、Ｎ−アリル
ノルメタゾシン５０mg/kg を皮下投与する前に、試験さ
れるべき化合物で処置した。３０分後、その動物を、活
動ケージに３０分間置いた。ハロペリドールを対照化合
物として用いた。試験の結果は、本発明の化合物が、Ｎ
−アリルノルメタゾシンによって誘導された多動の強力
な拮抗薬であることを示す。かくして、例えば、実施例
９の化合物は、３２mg.kg-1 の投与量で、Ｎ−アリルノ
ルメタゾシンによって誘導された多動を、４２％まで拮
抗した。したがって、この試験によって、中枢神経系疾
患の治療に、本発明の生成物が有利であることを確認し
た。
【００９２】実施例Ｅ： カタレプシー原性作用の検討 この試験を、Chermat R. et al. (J. Pharmacol., 197
5, 6, 493-496) によって行った。６群のウイスターラ
ットに、本発明の化合物を、腹腔内注射した。カタレプ
シー原性活性を３０分の間隔で観察した。プロクロルペ
ラジンを、対照として用いた。この試験の結果は、本発
明の化合物が、同じ試験条件下で、プロクロルペラジン
と比較して、非常に弱いカタレプシー原性作用を有する
ことを示す。この結果によって、本発明の生成物が、結
合試験（実施例Ｂ）の結果に続いて予期されうる錐体外
路タイプの副作用を有さないことが確認された。
【００９３】実施例Ｆ： 本発明の化合物の抗うつ活性
の検討 原理：生成物を、動物に、一連の制御できない嫌な出来
事によって、続いてくる不可避の仕事中の欠陥を誘発す
ることからなる「学習された拒否」モデルを用いること
によって、検討した。 プロトコル：この試験を、Sherman A.D., Sacquitne J.
L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982,
16, 449-454)によって行った。１８０〜２８０ｇの体重
を有する雄ウイスターラットを用いた。その動物を、試
験前１週間、プラスチックボックスで、水及び食物を自
由に取れる状態で、２１℃±１℃の大気温度で、動物小
屋中で保持した。次いで、この動物を、小寸法の箱に分
け、６０回の不可避の電気ショック（毎分±１５秒、
０．８mA) を与えた。一群の対照ラットは、電気ショッ
クを受けなかった。その動物のショックを避けるための
学習能力（電気ショックを避けるために１個の部屋から
他の部屋への移動）を、４８時間後そして３日間連続し
て評価した。学習授業の間に、その動物に、１分当たり
２回の試験を１５分間行った。逃亡に失敗した数を、各
々のラットについて記録した。食物を取り上げたラット
を、不可避のショックを与えた後６時間後に、そして、
４日間、朝、学習授業前３０分、夕方、午後６時〜午後
７時の間に処置した（０．５ml／１００ｇを腹腔内注
射）。検討した生成物は、蒸留水に溶解させた。検討し
た生成物を、０．０５mg/kg/日の投与量で投与した。 結果：この試験によって、本発明のある生成物が、逃亡
に失敗する数を著しく減少させることが証明された。こ
の逃亡に失敗する数は、本発明のある生成物にとって、
高い抗うつ病活性を反映する。
【００９４】実施例Ｇ： マウスのいわゆる明暗ケージ
試験と呼ばれる抗不安薬活性の検討この試験は、Crawle
y et al. (Pharmacol. Biochem. Behav. 1981, 15(5),
695-699)によって開発され、次いで、修正を加えられ、
行動について確認された。この試験においては、同じ寸
法（２０×２０×１４cm）の２個のＰＶＣケージを用い
た。一方のケージは、１００Ｗランプ（「冷」光）によ
って、強力に明るくし、他方のケージは、暗くした。２
個のケージは、小さい不透明のトンネル（５×７cm）に
よって互いに分離された。マウスを、暗いケージに個々
に入れた。照明されたケージ中の動物によって費やされ
た時間及び暗いケージと照明されたケージの間の移動の
数を、５分間、コンピュータに連結されたキーボードを
用いて記録した。各実験群は、最小１５匹の動物からな
る。 結果：本発明の生成物の腹腔内投与によって、照明され
たケージ中のマウスによって費やされた時間及び暗いケ
ージと照明されたケージとの間の移動の数が増加した。
検討された２個のパラメータのこの著しい増加は、本発
明の化合物の著しい抗不安薬活性を示す。
【００９５】実施例Ｈ： ラットの抗関節炎様活性の検
討 プロトコル：１３０〜１５０ｇの体重を有する５匹の群
の雄又は雌ルイスラットを用いた。鉱油０．１ml中のMy
cobaterium tuberculosis の死菌０．３mgの懸濁液（Co
mplete Freund's Adjuvant, CFA)を、後ろ足の部分に、
１日目に投与した。後ろ足の寸法を、０、１、５、１４
及び１８日目に水に置き換えることよって測定した。試
験されるべき生成物をカルボキシメチルセルロースに懸
濁させ、５日間（１日目〜５日目）連続して、経口投与
した。 結果：本発明の生成物の投与後、後ろ足の寸法の著しい
減少が、炎症の初期段階及び後期段階（１４日後）で観
察された。したがって、本発明の生成物は、関節炎の治
療の良好な候補である。
【００９６】実施例Ｉ： 製薬学的組成物 １．中枢神経系疾患の治療に用いることができる１−
〔（５−メトキシクロマン−３−イル）メチル〕−４−
ベンジルピペラジン０．１mgの服用量を含有する錠剤 １０，０００錠の錠剤の配合 １−〔（５−メトキシクロマン−３−イル）メチル〕− ４−ベンジルピペラジン １ｇ 小麦でんぷん ７５ｇ コーンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
【００９７】２．慢性関節炎の治療に用いることができ
る１−〔（７−メトキシ−２−オキソクロム−３−エン
−４−イル）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルピ
ペラジン５０mgの服用量を含有する錠剤 １，０００錠の錠剤の配合 １−〔（７−メトキシ−２−オキソクロム−３−エン− ４−イル）メチル〕−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン ５０ｇ 小麦でんぷん １５０ｇ コーンスターチ １５０ｇ ラクトース ４５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥ ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 307/81 311/20 311/58 (72)発明者 サルマ・ユーヌ フランス国、エフ−31400 トゥルーズ、 シュマン・デ・マレシェ、35 ラボ・ド ゥ・シミ・ファルマシュティック ファキ ュルテ・ドゥ・ファルマシ内 (72)発明者 ユセフ・ラブシッタ フランス国、エフ−31400 トゥルーズ、 シュマン・デ・マレシェ、35 ラボ・ド ゥ・シミ・ファルマシュティック ファキ ュルテ・ドゥ・ファルマシ内 (72)発明者 マルク・ペイヤール フランス国、エフ−31130 バルマ、アン パース・ガブリエル・ヴォワザン ８ (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、エフ−75015 パリ、ビス・ リュ・ブランシオン 69 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 マリ−クレール・ルトリ フランス国、エフ−92400 クールブヴォ ワ、リュ・ヴィクトル・ユーゴー ５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、置換フェニルま
    たは置換ナフチル基を表し、 ｎは、１〜４の整数を表し、 ＲＢは、アルキル基を表し、かつ、この場合、Ａは、単
    結合を表し、同一もしくは異なっているＲＡ及びＲＣ
    は、互いに独立して、水素原子又は、ハロゲン、アルキ
    ル、１もしくは複数のハロゲンによって置換されたアル
    キル及びアルコキシから選ばれる基を表し、 或いは、ＲＢ及びＲＣは、一緒になって、ｑが０、１又
    は２の値を有する−（ＣＨ2 ）q −結合を形成し、か
    つ、この場合、Ａは、ｐが０、１又は２を表す−（ＣＨ
    2 ）p −結合を表し（ｐ＋ｑ＝１又は２になるよう
    に）、かつ、この場合、ＲＡは、ＲＡに結合する芳香環
    の５位に位置するヒドロキシル又はアルコキシ基を表す
    か又はＲＡは、芳香環のいずれかの位置にある水素又は
    ハロゲン原子を表し、 或いは、ＲＢ及びＲＣは、一緒になって、−ＣＨ＝結合
    を形成し、それを芳香環に結合する結合は単結合であ
    り、かつ、この場合、Ａは、ＣＨ2 基を表し、ＲＡは、
    水素原子又はＲＡが結合する芳香環の５位に位置するヒ
    ドロキシルもしくはアルコキシ基を表し、 或いは、ＲＢ及びＲＣは、一緒になって、単結合を形成
    し、次いで、Ａは、−ＣＯＣＨ＝基を形成し、そのカル
    ボニルは、酸素に結合され、Ａを、側鎖に結合する炭素
    に結合する結合は、二重結合であり、この場合、ＲＡ
    は、水素原子又はヒドロキシルもしくはアルコキシ基を
    表し、 ＲＢが、アルキル基を表すとき、Ｘ及びＹは、各々２個
    の水素原子を表すか又はＸ及びＹと結合する炭素原子と
    ともにＣ＝Ｏ基を形成し、ＲＤは水素原子又はアルキル
    基を表し、 ＲＢ及びＲＣが架橋結合を形成するとき、Ｘ及びＹは、
    各々２個の水素原子を表し、ＲＤが結合している炭素の
    すべての結合が単結合であるときのみ存在するＲＤは、
    水素原子を表す）で示される化合物であって、 特に述べる場合以外は、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６の炭素
    原子を含有する直鎖又は分岐した飽和基を表し、 フェニル及びナフチル置換基に関する用語「置換」は、
    後者が、ヒドロキシル、アルキル、１又は複数のハロゲ
    ンによって置換されたアルキル、アルコキシ及びハロゲ
    ンから選ばれる１〜３の基によって置換され得ることを
    意味し、 純粋な形又は混合物の形でのその光学異性体及び製薬学
    的に許容可能な酸又は塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 １−〔（５−フルオロ−２，３−ジヒド
    ロベンゾフル−２−イル）メチル〕−４−ベンジルピペ
    ラジンである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
    物。
  3. 【請求項３】 １−〔（２，３−ジヒドロベンゾフル−
    ２−イル）メチル〕−４−ベンジルピペラジンである請
    求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. 【請求項４】 １−〔（クロマン−２−イル）メチル〕
    −４−ベンジルピペラジンである請求項１記載の式
    （Ｉ）で示される化合物。
  5. 【請求項５】 １−〔（７−メトキシ−２Ｈ−２−オキ
    ソクロム−３−エン−４−イル）メチル〕−４−ベンジ
    ルピペラジンである請求項１記載の式（Ｉ）で示される
    化合物。
  6. 【請求項６】 １−〔（７−メトキシ−２Ｈ−２−オキ
    ソクロム−３−エン−４−イル）メチル〕−４−（４−
    メトキシベンジル）ピペラジンである請求項１記載の式
    （Ｉ）で示される化合物。
  7. 【請求項７】 １−〔２−（フェノキシ）プロピル〕−
    ４−ベンジルピペラジンである請求項１記載の式（Ｉ）
    で示される化合物。
  8. 【請求項８】 式（II）： 【化２】 （式中、Ａｒ及びｎは請求項１で定義されたものであ
    る）で示される化合物を、 式（III ）： 【化３】 （式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＡは、請求項１で
    定義されたものであり、Ｚは、ヒドロキシル基又は塩素
    原子を表す）で示される化合物と反応させて、 【化４】 （式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ａｒ、ｎ及びＡは、
    上記の如く定義されたものである）で示される化合物を
    得、この化合物（Ｉａ）は、得たいと望まれる式（Ｉ）
    で示される化合物の構造に従って、還元を受けることが
    でき、式（Ｉｂ）： 【化５】 （式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ａｒ、ｎ及びＡは、
    上記と同じ定義を有する）で示される化合物を得、或い
    はアルカリ剤の存在下、式（IV）： 【化６】 （式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＡは、上記の如く
    定義されたものであり、Ｘはハロゲン原子を表す）で示
    される化合物のいずれかを反応させることからなり、 上記の如く定義された式（Ｉｂ）で示される化合物を得
    るために、請求項１記載の、式（Ｉ）で示される化合物
    の基を形成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される化合
    物を、純粋な形及び混合物の形で、種々の光学異性体に
    分離することができるか又は製薬学的に許容し得る酸又
    は塩基で塩化することができる式（Ｉ）で示される化合
    物の製造方法。
  9. 【請求項９】 有効成分として、請求項１〜７の一つに
    請求された少なくとも一つの化合物を１又は複数の製薬
    学的に許容可能な賦形剤と組合せて含有し、シグマ受容
    体と組合せて病気の予防又は治療に有用である製薬学的
    組成物。
  10. 【請求項１０】 中枢神経系の疾患及び免疫起源の炎症
    性疾患の予防又は治療に有用な、請求項９の製薬学的組
    成物。
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