PT702010E

PT702010E - Novos derivados do benzopirano processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT702010E
Application number: PT95402076T
Authority: PT
Inventors: Pierre Renard; Daniel-Henri Caignard; Marc Payard; Marie-Claire Rettori; Genevieve Baziard-Mouysset; Sallouma Younes; Youssef Labssita
Original assignee: Adir
Priority date: 1994-09-15
Filing date: 1995-09-14
Publication date: 2000-06-30
Also published as: GR3033508T3; FR2724656B1; JPH0881451A; CN1132202A; DE69515580T2; ATE190612T1; NO953621D0; FR2724656A1; CA2158484C; NO953621L; JP3061747B2; NZ280019A; ES2146297T3; AU3059995A; CA2158484A1; US5668138A; DK0702010T3; ZA957793B; DE69515580D1; AU684660B2

Description

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DESCRIÇÃO

“NOVOS DERIVADOS DO BENZOPIRANO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos derivados do benzopirano ou do di-hidrobenzofurano com estrutura piperazínica assim como ao seu processo de preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. A técnica anterior descreve compostos com estrutura arilalquilpiperazino-cetobenzofurânica (DE 2157424) úteis como antidepressores ou anti-inflamatórios e desprovidos de efeitos secundários associados.

Conhece-se além disso na literatura amino-rnelil-cromarios (Indian Journal of Chemistry, 1981, 20 B : 1063 - 1067 e 1982, 21 B : 344 - 347). Os únicos derivados de estrutura piperazínica descritos nestes documentos são derivados da fenil-piperazina. Alguns deles são mencionados como sendo dotados de propriedades depressoras do sistema nervoso central. Uma pesquisa do mecanismo da sua actividade mostrou que estes compostos de estrutura fenilpiperazínica possuíam uma forte actividade sobre os receptores da serotonina e da dopamina. A actividade central de tais substâncias é acompanhada por efeitos secundários importantes tais como, entre os mais frequentes, sedação, sonolência ou, mais graves, acidentes agudos paroxisticos : tais como espasmos bucolinguais e crises oculogiras muito prejudiciais para o doente.

Os compostos de acordo com a presente invenção, que possuem uma estrutura de arílalquil-piperazino-alquil-benzopirano assim como os seus derivados, são, pelo contrário, desprovidos de afinidade simultaneamente para os receptores da serotonina e da dopamina mas possuem uma afinidade selectiva e de nível muito alto para os receptores sigma. Este perfil toma os compostos da invenção úteis em numerosas perturbações do sistema nervoso central, sendo desprovidos de efeitos secundários encontrados nos produtos da técnica anterior. Os compostos da invenção são igualmente úteis na prevenção e no tratamento de doenças que implicam os receptores sigma. Em particular, eles são úteis na prevenção e no tratamento das doenças circulatórias cerebrais, das perturbações da memória e da doença de Alzheimer, das doenças inflamatórias de origem imunitária tais como a artrite e das perturbações do peristaltismo intestinal.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos derivados de fórmula geral (I).

na qual o símbolo Ar representa um grupo fenilo, naftilo, fenilo substituído ou naftilo substituído, o símbolo n representa um número inteiro compreendido ínclusivamente entre 1 e 4, • o símbolo RB representa um grupo alquilo, e neste caso o símbolo A representa uma ligação simples e os símbolos RA e RC, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo halogéneo, alquilo, alquilo substituído, por um ou mais átomos de halogéneo, e alcoxi, • ou os símbolos RB e RC formam em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)q- na qual o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2 e neste caso o símbolo A representa uma ponte de fórmula geral -(CH2)P- na qual o símbolo p representa o número 0, I ou 2 e tal que p + q = 1 ou 2, e neste caso o símbolo RA representa um grupo hidroxi ou alcoxi situado em posição 5 do núcleo aromático que o comporta ou o símbolo RA representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, em posição qualquer do anel aromático, • ou os símbolos RB e RC formam em conjunto uma ponte -CH=, e a ligação que a liga ao anel aromático é simples, e neste caso o símbolo A representa um grupo CH2 e o símbolo RA representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou alcoxi situado em posição 5 do núcleo aromático que o comporta, • ou os símbolos RB e RC formam em conjunto uma ligação simples e então o símbolo A representa um grupo de fórmula - C - CH = 11

O encontrando-se o grupo carbonilo ligado ao átomo de oxigénio e a ligação que liga o símbolo A ao átomo de carbono portador da cadeia lateral é dupla, e neste caso, o simbolo RA representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alcoxi. 4 4

- quando o símbolo RB representa um grupo alquilo, os símbolos X e Y representam, cada um, dois átomos de hidrogénio ou formam em conjunto com o átomo de carbono que os comporta um grupo C = O, e o símbolo RD representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - quando os símbolos RB e RC formam uma ponte, os símbolos X e Y representam, cada um, dois átomos de hidrogénio e o símbolo RD, que só existe quando todas as ligações do átomo de carbono que o comporta são simples, representa um átomo de hidrogénio, entendendo-se que, a menos que se indique o contrário, - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos saturados de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, - o termo “substituído” que afecta os substituintes fenilo e nafhlo significa que estes podem ser substituídos por 1 a 3 grupos escolhidos entre hidroxi, alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, alcoxi e halogéneo, os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual, tomados em conjunto ou separadamente, - o símbolo RA representa um átomo de hidrogénio, o símbolo RA representa um átomo de halogéneo, - o símbolo RA representa um grupo hidroxi, o símbolo RA representa um grupo alcoxi, o símbolo Ar representa um fenilo não substituído,

D - o símbolo Ar representa um fenilo substituído, - o símbolo Ar representa um fenilo substituído por um grupo alcoxi, - o símbolo Ar representa um grupo naftilo, - o símbolo RB representa um grupo alquilo e o símbolo RC representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo n é igual a 1, - o símbolo RD representa um átomo de hidrogénio, e o símbolo RD representa um grupo metilo.

De maneira preferencial, a presente invenção diz respeito : • aos compostos de fórmula geral (Ic), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) para os quais os símbolos RB e RC formam uma ponte de fórmula geral -(CH2)q- na qual o símbolo q representa o número 2 e o símbolo RD representa um átomo de hidrogénio,

na qual os símbolos RA, n e Ar têm os mesmos significados que na fórmula geral 0), os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, • os compostos de fórmula geral (Id), caso particular dos compostos de fórmula 6

geral (I) nos quais os símbolos RB e RC formam uma ponte de fórmula geral -(CH2)q- na qual o símbolo q representa o número 1, o símbolo A representa um grupo CH2 e o símbolo RD representa um átomo de hidrogénio,

RA

(Id) na qual os símbolos RA, n e Ar têm os mesmos significados que na fórmula geral os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura assim como os seus sais de adição com um ácido ou cóm uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, • os compostos de fórmula geral (le), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) nos quais os símbolos RB e RC formam uma ponte de fórmula -CH=, a ligação que a liga ao átomo de carbono portador da cadeia lateral é dupla e o símbolo A representa um grupo de fórmula -CH2-, /"Λ RA.

na qual os símbolos RA, n e Ar têm os mesmos significados que na fórmula geral (I), os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. os compostos de fórmula geral (If), caso particular dos compostos de fórmula 7 gera] (I) nos quais os símbolos RB e RC representam uma ligação simples e o símbolo A representa uma cadeia -CO-CH=, encontrando-se o grupo carbonilo ligado ao átomo de oxigénio. 7

na qual os símbolos RA, n e Ar têm os mesmos significados que na fórmula geral (I), os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, • os compostos de fórmula geral (Ig), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo RB representa um grupo alquilo inferior,

rio JsRD > C — N N—(CH2)n—Ar (IS) na qual os símbolos RA, RC, RD, X, Y, n e Ar têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, δ • os compostos de fórmula geral (Ih), caso particular dos compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos RB e RC formam uma ponte de fórmula geral -(CH2)q- na qual o símbolo q representa o número 1, o símbolo RD representa um átomo de hidrogénio e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH2)P- na qual o símbolo p representa o número 0, RA. (Ih) / \ na qual os símbolos RA, n e Ar têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo e hexilo.

Os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.

Os átomos de halogéneo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo. A invenção diz igualmente respeito muito particularmente aos compostos 9 de fórmula geral (I) que são : a l-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofur-2-il)-metil]-4-benzilpiperazina, - a l-[(2,3-di-hidrobenzofur-2-il)-metil]-4-benzilpiperazina, - a I-[(croman-2-il)-metiI]-4-benzilpiperazina, - a 1 -[(7-metoxi-[2H]-2-oxocrom-3-en-4-il)-metil]-4-benzilpiperazina, - a 1 -[(7-metoxi-[2H]-2-oxocrom-3-en-4-il)-metil]-4-(4-metoxibenzil)-piperazina, - a l-[2-(fenoxi)-propil]-4-benzilpiperazina, os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção abrange igualmente o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) : H-f/ ^N—(CH2)n—Ar (II) na qual os símbolos Ar e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), - ou com um composto de fórmula geral (III):

na qual os símbolos RA, RB, RC, RD e A têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Z representa um grupo hidroxi ou um átomo de cloro, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) :

RA

RB » v_y (Ia) na qual os símbolos RA, RB, RC, RD, Ar, n e A têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (Ia) que pode ser submetido, em função da estrutura do composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, a uma redução para se obter um composto de fórmula geral (Ib):

URD -A^XH,—N

RB N—(CH.)n—Ar (Ib) na qual os símbolos RA, RB, RC, RD, Ar, n e A têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV) na presença de um agente alcalino :

RB (IV)

‘O-A-^ CH—X na qual os símbolos RA, RB, RC, RD e A têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) tal como definida anteriormente, formando os compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib) o conjunto dos compostos de fórmula geral (l) que podem ser separados nos seus diferentes isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura e salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se 11 podem utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, podem-se citar, a título de exemplos e de maneira não limitativa, os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, canfórico e cítrico.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, podem-se citar, a título de exemplos e de maneira não limitativa a soda, a potassa, a trietilamina, a dietilamina, a etanolamina, a arginina, a lisma e a dietanolamina.

As matérias primas utilizadas no processo descrito anteriormente são ou comerciais ou facilmente acessíveis ao especialista na matéria de acordo com processos conhecidos na literatura.

Os cloretos de ácidos, se não forem comerciais, são obtidos mediante tratamento dos ácidos correspondentes com um agente de cloração tal como o cloreto de tionilo.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas interessantes. A afinidade muito alta dos derivados da invenção para os receptores σ (sigma) toma-os utilizáveis no tratamento das perturbações motoras tais como as distonias (Walker JM. Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36 : 151), a disquinésia tardia (Lindstrom L.H. Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77 : 1122), as perturbações psicóticas (Chouinard F., Annable L. Psychopharmacology 1984, 84 : 282), e de perturbações tais como os danos ligados à isquémia, à insuficiência circulatória cerebral, as perturbações da 12

memória, a doença de Alzheimer e o estados de choque (Pontecorvo M J. Brain Res. Buli. 1991, 26 . 461), a regulação dos fenómenos imunitários (Carroll F.I. Med. Chem. Re. 1992, 2 : 3), o tratamento das toxicomanias devidas à cocaína (Abou - Gharbia M., Academic. Press (Inc. Bristol. J. Ed. Publisher) 1993, 28 : 1), o diagnóstico e a localização de tumores (Hudzick T.J., Psychopharmacology, 1992, 108 : 15, Abou - Gharbia M. Academic. Press. (Inc. Bristol. J. Ed. Publisher) 1993, 28 : 1), o tratamento dos vómitos (Hudzick, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236 : 279), as doenças inflamatórias de origem imunitária como a artrite, a inflamação broncopulmonar e a psoríase, as patologias alérgicas, o eczema, o choque séptico, assim como as perturbações da motricidade intestinal. No que diz respeito ao tratamento das perturbações do sistema nervoso central, os compostos da invenção são desprovidos de afinidade para os receptores centrais diferentes do receptor σ, e são portanto desprovidos de efeitos secundários classicamente encontrados neste tipo de actividade. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes.

Entre as composições farmacêuticas de acordo coma invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que são convenientes para administração por via oral. parentérica, nasal, per ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drag ei ficados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os 13 cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante a idade, o sexo e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou 2 tomas, mais particularmente entre 1 e 100 mg, por exemplo entre 1 e 10 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.

Os espectros de ressonância magnética nuclear 'H foram realizados utilizando o TMS (tetrametilsilano) como referência intema. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (p.p.m). Os espectros no infravermelho foram efectuados sob a forma de pastilha de brometo de potássio que contém cerca de 1 % do produto a analisar. EXEMPLO 1 :

1 - [(SFLUORO-23-Dl-HIDROBE>JZOFUR-2-IL)-METILJ^-B ENZILPIPERAZIN A

Solubiliza-se 0,03 mole de l-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofur-2-il)--carbonil]-4-benzilpiperazina (resultante da condensação do ácido 2-(5-fluoro-2,3--di-hidrobenzofuril)-carboxílíco com a N-benzil-piperazina) em 150 ml de tetra-hidrofurano (T.H.F.) anidro. Adiciona-se por duas vezes 0,03 mole de hidreto de alumínio e lítio sob a forma de grânulos. Agita-se a mistura à temperatura ambiente. Obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C20H23FN2O, 2HC1: 399 g.mol'1

Rendimento : 85 %

Rf: 0,66 (Etanol)

Ponto de fusão : 214°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3140 - 2800 (CH, CH2); 2550 - 2440 (NET); 1620 - 1600 (C = C).

Ressonância magnética nuclear !H (D.M.S.O.-d6, δ ppm): 3,01 (2dd, 2H, ÇHrCH-0 : J1 = 9,00 Hz e J2 = 15,87 Hz) 3,78 - 3,45 (m, 12H, ÇHrN+, 'N-CHj-Ar e 8H piperazina; 5,43 (m, 1H, CH2-ÇH-0); 7,77 - 6,84 (m, 8H, aromáticos). EXEMPLO 2 : 1 - [ (CROMAN-2-IL)-\I ETIL]-4-B E NZIL PIP E RAZI NA Estádio A : l-[(croman-2-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina

Em um erlenmeyer contendo uma solução de 0,01 mole de 1-benzil-piperazina em 100 ml de cloreto de metileno, introduz-se uma solução de 0,01 mole de cloreto de ácido croman-2-carboxílico em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Segue-se a reacção mediante cromatografia sobre camada fina de sílica. Após filtração, obtém-se o produto do título sob a forma de cloridrato que se recristaliza em etanol. Características :

Massa molecular para C21H24N2O2, HC1: 372,5 g.mol'1 Rendimento . 52 %

Rf: 0,77 (Acetato de etilo)

Ponto de fusão : 230°C 15

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 3150, 3090, 3035, 2995, 2810 (CH, CH2); 2600 - 2400 (NtT); 1650 (CO); 1610 (C=C).

Ressonância magnética nuclear !H (CDCI3,6 ppm): 2,42 (m, 2H, CHj-CHa-CH3); 2,51 (m, 4H, piperazma); 2,89 (t, 2H, ÇH2-CH2-CH); 3,52 (s, 2H, N-CH2-Ar), 3,82 (m, 4H, piperazma); 4,74 (m, 1H, O-ÇH-O); 6,80 -7,34 (m, 9H, aromáticos).

Estádio B : l-l(croman-2-il)-metil]-4-benzilpiperazina

Procedendo da mesma maneira que no Exemplo 1, mas partindo do cloridrato da l-[(croman-2-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina obtido no estádio A, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C2|H26N20, 2HC1 . 395 g.mol'1 Rendimento . 93 %

Rf: 0,55 (Etanol)

Ponto de fusão : > 230°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 3210, 3000, 2980 (CH, CH2); 2700 - 2200 (NH+); 1605 - 1590 (C = C). Ressonância magnética nuclear 'H (D.M.S.O.-d6, δ ppm): 1,69 - 2,96 (m, 14H, ÇH2-ÇH2-CH-0, CHrM piperazma); 3,46 (s, 2H, N-ÇH2); 4,26 (m, 1H, CH?-CH?-CH-Q); 6,79 - 7,47 (m, 9H, aromáticos). Os 2ΡΓ não são visíveis uma vez que o produto e o D.M.S.O. são higroscópicos, o que implica uma permuta com a água. 16 EXEMPLO 3 : l-[(7-METOXI-2-OXOCROM-3-EN-4-IL)-METIL]-4-BENZILP[PERAZtNA (base e cloridrato)

Em um erlenmeyer contendo 150 ml de tetra-hidrofurano, introduz-se 0,03 mole de 1-benzilpiperazma, 0,03 mole de 7-metoxi-2-oxo-4-(bromo-metil)--crom-3-eno e 0,33 mole de bicarbonato de potássio. Leva-se a mistura a refluxo durante 24 horas. Interrompe-se a reacção e, após arrefecimento, filtra-se e evapora-se a solução sob pressão reduzida. Purifica-se então o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica utilizando geralmente o cloreto de metileno como eluente. Obtém-se em seguida o produto final sob a forma de base. Características :

Massa molecular para C22H24N2O3, 2HC1 : 437 g.mol'1 Rendimento : 80 %

Rf: 0,62 (Etanol)

Ponto de fusão : 246°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3010, 3000, 2980, 2965 (CH, CH2, CH3); 2650 - 2250 (NH‘ ); 1600 (C = C).

Ressonância magnética nuclear lH (D.M.S.O.-d6, δ ppm) : 3,15 (m, 8H, piperazina); 3,95 (s, 2H, ÇHrN); 3,89 (s, 3H, O-ÇH3); 4,32 (s, 2H, CH^Ar), 6,45 (s, 1H, CO-ÇH); 6,92 - 7,87 (m, 8H, aromáticos); 11,2 (s largo, 2H,

17 2ΝΗ). EXEMPLO 4 :

1 - [ (13-DI-HIDROBEXZOFUR-2-IL)-MEnnL]-4-B ENZIL PIP E RAZIN A

Procedendo da mesma maneira que no Exemplo 1, mas partindo de 0,03 mole de 2-bromometil-2,3-di-hidrobenzofiirano, obtém-se o composto do título. Características :

Massa molecular para C20H24N2O, 2HC1: 381 g.mol'1 Rendimento : 82 %

Rf: 0,76 (Etanol)

Ponto de fusão : 246°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3100, 3000, 2925 (CH, CH2); 2650 - 2210 (NTH); 1595 (C = C).

Ressonância magnética nuclear (D.M.S.O.-d^, 6 ppm) : 3,02 (m, 2H, ÇHrCH-CH2-N); 3,50 (m, 10H, piperazina e CH2-CH-ÇHrN); 4,43 (s, N-ÇHrAr); 5,33 (m, 1H, CH2-ÇH-CH2-N); 6,88 - 7,70 (m, 9H, aromáticos). EXEMPLO 5 : 1 - [ (5-\IETOXlCROMAN\3-IL)-M ETI LJ^J-B ENZILP ΓΡ ERAZΙΝΛ (base e cloridrato)

Estádio A : cloridrato de l-[(5-metoxicroman-3-iI)-carbonil]-4-benzilpiperazina

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2 (estádio A) mas substituindo o cloreto do ácido croman-2-carboxílico pelo cloreto do ácido 5-metoxicromanil-3-carboxílico obtém-se o produto do titulo.

Características :

18

Massa molecular para C22H26N203, HC1: 402,5 g.mol"1 Rendimento: 63 %

Rf: 0,80 (Etanol)

Ponto de fusão . 237°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1) : 3000, 2916, 2836 (CH, CH2, CH3); 2668 - 2331 (NET); 1635 (CO); 1603 (C = C). Ressonância magnética nuclear ]H (D.M.S.O.-d6,6 ppm): 2,84 (m, 3H, Ar-CH, e ÇH-CO); 3,28 (m, 8H, ÇH2N); 3,88 (s, 3H, OCH3); 4,39 (m, 2H, OCH2J, 4,60 (m, 2H, ÇHrAr), 6,51 - 7,72 (m, 8H, Ar); 11,64 (s, largo, 1H, ΝΕΓ).

Estádio B : l-[(5-METOXICROMAN-3-IL)-]VIETIL]-4-BENZILPIPERAZINA (base e cloridrato)

Procedendo tal como no exemplo 1 mas substituindo a l-[(5-fluoro-2,3--di-hidrobenzofur-2-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina pelo cloridrato da l-[(5-metoxi-croman-3-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina obtido no estádio A, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C22H28N202: 352 g.mol'1 Rendimento : 42 %

Rf: 0,60 (Acetato de etilo)

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 3020, 2980, 2900, 2800 (CH, CH2, CH3); 1600 (C = C).

Ressonância magnética nuclear lH (D.M.S.O.-d6, δ ppm) :

19 2,82 - 3,20 (m, 13H, ÇHrN); 3,41 (s, 2H, N-CHrAr); 3,89 (s, 3H, 0-CH3); 4,27 (m, 2H, CH2-CH-CH2-O); 7,31 - 6,37 (m, 8H, aromáticos).

Cloridrato :

Características :

Massa molecular para C22H28N2O2, 2HC1, 425 g.mol'1 Rendimento : 85 %

Rf: 0,79 (Etanol)

Ponto de fusão : 240°C

Espectroscopia no infravermelho )KBr, v cm'1) : 3040, 2990, 2870, 2800 (CH, CH2, CH3); 2500 - 2400 (NFT); 1610- 1600 (C=C). EXEMPLO 6 : 1 -[(5-\IETOXlCROM-3-EN-3-IL)-METILl-4-BENZLLPI PERAZINA (Base e cloridrato)

Estádio A : cloridrato da l-[(5-metoxicroman-3-en-3-il)-carbonil]-4-benzil-piperazina

Procedendo conforme descrito no exemplo 2 (estádio A), mas substituindo o cloreto do ácido croman-2-carboxílico pelo cloreto do ácido 5-metoxicrom-3-en-3-carboxílico obtém-se o produto do título.

Características :

Massa molecular para C22H24N2OJ, HC1.400,5 g.mol'1 Rendimento : 71 %

Rf: 0,57 (Acetato de etilo)

Ponto de fusão : 234°C

20

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1) : 3110, 3025, 2990, 2950 (CH, CH2, CH3); 2657 - 2461 (NÍT); 1645 (CO); 1610 (C = C).

Ressonância magnética nuclear 'H (D.M.S.O.-d^ δ ppm): 3,42 (m, 8H, CH2N); 3,81 (m, 3H, OÇH3); 4,31 (s, 2H, N-ÇHrAr); 4,23 (s, 1H, ÇH-C-CO); 4,74 (s, 2H, CHrO), 6,47 a 7,64 (m, 8H, Ar); 11,68 (s, largo, 1H, NH~). Estádio B : l-[(5-metoxicrom-3-en-3-il)-metil]-4-benziIpiperazina (Base e cio rid rato)

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo a 1 -[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofur-2-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina pelo cloridrato da l-[(5-metoxicrom-3-en-3-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina no estádio anterior, obtém-se o produto do título.

Características :

Massa molecular para C22H26N202: 350 g.mol'1 Rendimento : 61 %

Rf: 0,69 (Acetato de etilo)

Ponto de fusão : 95°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 2970, 2930, 2810, 2795 (CH, CH2, CH3), 1610 (C = C).

21

Ressonância magnética nuclear ‘Η (D.M.S.O.-d6,6 ppm): 2,46 (m, 8H, piperazina); 3,06 (s, 2H, CH2-N); 3,51 (s, 2H, CH2-Ar); 3,80 (1 s, 3H, 0-CH3); 4,70 (ls, 2H, O-CH2); 6,39 - 7,32 (m, 9H, aromáticos e Rj).

Cio rid rato :

Características :

Massa molecular para C22H26N202, 2HC1: 423 g.mol'1 Rendimento : 85 %

Rf: 0,80 (Etanol)

Ponto de fusão : 216°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 2970, 2930, 2810, 2795 (CH, CH2, CH3); 1610 (C=C); 2550 - 225 (ΝΡΓ). EXEMPLO 7:

CLORIDRATO DA l-(2-FENOXIPROPIONIL)-4-BENZILPIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 2 (estádio A) mas substituindo o cloreto do ácido croman-2-carboxílico pelo cloreto do ácido 2-fenoxi-propiónico, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C20H24N2O2, HC1 : 360,5 g.mol'1 Rendimento : 82 %

Rf: 0,78 (Etanol)

Ponto de fusão : 258°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3075, 2990, 2950 (CH, CH2, CH3); 2600 - 2750 (NFT); 1664 (CO); 1610 (C = C).

22

Ressonância magnética nuclear 'H (D.M.S.O.-d6, δ ppm): 3,47 (m, 10H, CH2N e N-CHrAr); 4,47 (m, 3H, CH3); 5,37 (m, 1H, O-CH-CO); 6,90 - 7,68 (m, 1 OH, Ar); 11,11 (s, largo, 1H, ΝΪΓ). EXEMPLO 8 :

CLORÍDRATO DA l-(2-FENOXIBUTIRIL)-4-BENZILPIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 2 (estádio A) mas substituindo o cloreto do ácido croman-2-carboxílico pelo cloreto do ácido 2-fenoxi-butírico, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C2]H26N202, HC1: 374,5 g.mol'1 Rendimento : 39 %

Rf: 0,82 (Etanol)

Ponto de fusão : 210°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1) : 3005, 2850, 2810 (CH, CH2, CH3); 2500 - 2750 (MT), 1675 (CO); 1610, 1595 (C = C).

Ressonância magnética nuclear 'H (D.M.S.O.-d6, δ ppm) : 1,13 (t, 3H, CH2-CH3); 1,89 (q, 2H, ÇH2-ÇH3); 3,55 (m, 8H, CH2N); 4,44 (s, 2H, CHrAr); 5,15 (t, 1H, CH-C2H5); 6,94 - 7,74 (m, 10H, Ar); 12,04 (s, largo, 1H, ΝΕΓ) EXEMPLO 9: l-(2-FEN0XIPR0PIL)-4-BENZILPIPERAZINA (Clorídrato e base)

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo a l-[(5-

23 -fluoro-2,3-di-hidrobenzofur-2-il)-carboml]-4-benzilpiperazma pelo cloridrato da l-(2-fenoxipropionil)-4-benzilpiperazina obtido no exemplo 7, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C20H26N2O2, HC1 : 310 g.mol'1 Rendimento : 40 %

Rf: 0,42 (Acetato de etilo)

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 3145, 3010, 2885, 2840, 2815 (CH, CH2, CH3); 1605 (C = C).

Ressonância magnética nuclear (D.M.S.O.-d6, δ ppm) : 1,27 (d, 3H, CH3-CH); 3,51 (m, 10H, CH2N e 8H piperazma); 3,47 (s, 2H, CH2-Ar); 4,52 (q, 1H, CH-CH3); 6,84 - 7,30 (m, 10H, aromáticos).

Cloridrato :

Características :

Massa molecular para Ο20Η26Ν2Ο2, 2HC1: 383 g.mol'1 Rendimento: 77 %

Rf: 0,91 (Acetato de etilo)

Ponto de fusão : 203°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3095, 3020, 3000, 2975 (CH, CH2, CH3); 2650 - 2200 (NH+); 1605 (C=C) Ressonância magnética nuclear *11 (D.M.S.O-d6, δ ppm): 1,23 (d, 3H, CH3-CH); 3,51 (m, 10H, CHaN e 8H piperazma); 4,36 (s, 2H, CH2-Ar); 5,03 (q, 1H, CH-CH3); 6,95 - 7,64 (m, 10H, aromáticos).

EXEMPLO 10 : l-(2-FENOXIBUTIL)-4-BENZILPIPERAZINA (Base e cloridrato)

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo a 1 -[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofiir-2-il)-carboml]-4-benzilpiperazma pelo cloridrato da l-(2-fenoxibutiril)-4-benzilpiperazina obtido no exemplo 8, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molecular para C2iH28N202 : 324 g.mol'1 Rf: 0,56 (Acetato de etilo)

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3150, 3125, 2975, 2810, 2815 (CH, CH2, CH3); 1600 (C = C).

Ressonância magnética nuclear *11 (D.M.S.O.-d6. δ ppm) : 0,94 (t, 3H, CH2-CH3); 1,70 (q, 2H, CH^-CH,); 2,43 - 2,70 (m, 10H, CH2-N + 8H piperazina; 3,46 (s, 2H, CHrAr); 4,26 - 4,37 (m, 1H, CH-CH2-N); 6,84 - 7,30 (m, 10H, aromáticos).

Cloridrato :

Características:

Massa molecular para C21H28N202, HC1 : 397 g.mol'1 Rendimento : 88 %

Rf: 0,81 (Etanol)

Ponto de fusão : 229°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1): 3095, 3020, 3000, 2975 (CH, CH2, CH3); 2650 - 2200 (NFÇ); 1605 (C=C) 25

Ressonância magnética nuclear *Η (D.i\l.S.O-d6, δ ppm): 0,92 (t, 3H, CH2-CH3); 1,64 (q, 2H, CH2-CH3); 3,45 (m, 10H, CH2-N + 8H piperazina); 4,32 (s, 2H, CHrAr); 4,87 (m, 1H, CH-CHrN); 6,94 - 7,59 (m, 10H, aromáticos); 11,70 (s, largo, 2H, 2ΝΡΓ). EXEMPLO 11 :

1 - [(7-METOXI-2-OXO-CROM-3-EN-4-lL)-METIL]-4-(4-METOXIBENZIL)--PIPERAZINA

Em um erlenmyer contendo 100 ml de tetra-hidrofurano, introduz-se 0,01 mole de 1-(4-metoxibenzil)-piperazina e 0,01 mole de 4-bromometil-7-metoxi-2-oxo-crom-3-eno. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adiciona-se então 0,01 mole de carbonato de potássio e leva-se a refluxo. Segue-se a reacção por cromatografía por camada fma. Logo que ela está terminada fíltra-se a solução e evapora-se sob pressão reduzida. Purifica-se então o resíduo mediante cromatografía sobre coluna de gel de sílica com cloreto de metileno e depois com acetato de etilo como eluentes. Obtém-se assim o produto sob a forma de base. Características :

Rendimento : 45 %

Ponto de fusão . 108°C

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm'1) : 3100 - 2980 (CH); 2850 - 2800 (CH2, CH3); 1715 (COO), 1610 (C = C). Ressonância magnética nuclear *11 (CDC13, δ ppm) : 2,50 (m, 8H, CH2N); 3,45 (s, 2H, C6H4-CH2); 3,52 (s, 2H, Ar-ÇH2); 3,79 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 6,15 (s, 1H, H3); 6,85 (m, 4H, α dos OCH3); 7,20 (cl 26 26

2Η, β dos OCH3, J = 8 Hz); 7,70 (α, 1H, Hs, J = 8 Hz).

Obtenção do cloridrato

Dissolve-se a base (0,002 mole) em 100 ml de isopropanol quente. Após dissolução, despeja-se 5 ml de isopropanol clorídrico. Após arrefecimento filtra-se e seca-se o produto.

Características :

Rendimento : 83 %

Ponto de fusão : 208°C EXEMPLO 12 :

l-(2-FENOXI-2-METLLPROPIONlL)-4-BENZIL-PIPERAZINA

Em um erlenmeyer contendo uma solução de 0,01 mole de 1-benzil-piperazina em 100 ml de cloreto de metileno, introduz-se uma solução de 0,01 mole de cloreto do ácido 2-fenoxiisobutírico (obtida mediante acção de cloreto de tionilo sobre o ácido 2-fenoxiisobutírico) em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Filtra-se. Evapora-se até à secura. Retoma-se com água. Alcaliniza-se. Extrai-se com clorofórmio. Reúnem-se as fases orgânicas. Seca-se e evapora-se. EXEMPLO 13 :

1 -(2-FEN OXI-2-MET1L PRO PI L)-4-B EN ZILPIP ERAZIN A A 0,01 mole do produto obtido no Exemplo 12 anterior dissolvido em 100 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se 1 g de hidreto de lítio e alumínio. Repete-se a operação 3 horas mais tarde. Após o final da reacção, seguida por cromatografia sobre camada fina, destrói-se o excesso de hidreto com 20 ml de metanol. Após 27 evaporação até à secura, retoma-se o resíduo com 5 ml de água e com 100 ml de acetato de etilo. Filtra-se a fase orgânica, evapora-se e purifica-se mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica utilizando o cloreto de metileno e o acetato de etilo como eluentes. Obtém-se assim o produto sob a forma de base. Características :

Rendimento: 33 %

Espectroscopia no infravermelho (KBr, v cm1): 3100 - 3000 (CH); 2970 - 2810 (CH2-CH3); 1591 (C=C)

Ressonância magnética nuclear ’Η (CDC13,6 ppm) : 1,26 (singuleto 6H, 2CH3); 3,50 (singuleto 2H, Ar-CFL-N)

Obtenção do cloridrato

Dissolve-se 0,01 mole de base em 100 ml de isopropanol quente. Após dissolução, despeja-se 5 ml de isopropanol clorídrico. Após arrefecimento filtra-se e seca-se o produto.

Características :

Rendimento : 86 %

Ponto de fusão : 189°C

EXEMPLO 14 : l-[2-(4-CLOROFENOXI)-PROPIONlLI-í-BENZILPIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 12 mas utilizando o cloreto do ácido 2-(4-clorofenoxi)-propiónico, obtém-se o produto do título.

EXEMPLO 15 : 1 -[2-(4-CLOROFENOXI)-PROPIL]^-BENZILPIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 13 mas utilizando a l-[2-(4--clorofenoxi)-propionil]4-benzilpiperazina obtida no exemplo 14, obtém-se o 28 28

produto do título.

EXEMPLO 16 : l-[2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPIONIL]-4-BENZIL-PIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 12 (estádio A) mas utilizando o cloreto do ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-propiónico, obtém-se o produto do título.

EXEMPLO 17: l-{244-CLOROFENOXI)-2-METILPROPILKBENZILPIPERAZI\A

Procedendo conforme descrito no exemplo 13 mas utilizando a l-[2-(4--clorofenoxi)-2-metilpropionil]-4-benzilpiperazina obtida no exemplo 16. obtém-se o produto do título.

EXEMPLO 18 : l-(2-FENOXIPROPIONlL>4<4-METOXIBENZIL)-PIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 12 (estádio A) mas utilizando o cloreto do ácido 2-fenoxipropiónico e a l-(4-metoxibenzil)-piperazina, obtém-se o produto do título.

EXEMPLO 19: l-(2-FENOXIPROPIL)-4-(4-METOXIBENZIL)-P IPE RAZIN A

Procedendo conforme descrito no exemplo 13 mas utilizando a 1 -(2--fenoxipropionil)-4-(4-metoxibenzil)-piperazina obtido no exemplo 18, obtém-se o produto do título.

EXEMPLO 20 : l-(2-FENOXI-2-METILPROPIONIL)-4-(4-METOXIBENZlL)--PIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 12 mas utilizando o cloreto do ácido 2-fenoxi-2-metilpropiónico e a 1 -(4-metoxibenzil)-piperazina, obtém-se o produto do título. 29

EXEMPLO 21: H2-FENOXI-2-METILPROPIL)^^METOXIBENZ[L)-PIPERAZINA

Procedendo conforme descrito no exemplo 13 mas utilizando a l-(2-fenoxi-2-metil-propionil)-4-(4-metoxi-benzil)-piperazina, obtida no exemplo 20, obtém-se o produto do titulo. EXEMPLOS 22 A 55 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 2 (estádio A) mas substituindo o cloreto do ácido croman-2-carboxílico pelo cloreto de ácido apropriado, obtém-se os produtos dos exemplos seguintes : EXEMPLO 22 : EXEMPLO 23: EXEMPLO 24 : EXEMPLO 25 : EXEMPLO 26: EXEMPLO 27 : EXEMPLO 28: EXEMPLO 29 : EXEMPLO 30 :

l-I243-FLUOROFENOXI>PROPIOMLJ-4-BENZlL-PIPERAZINA 1-(2-(2,4- DIETILFENOXI)- PROPIONILJ-4-BENZILPIPERA23NA l-|2-(2-\IETIE-4-ISOPROP[LFENOXI)-PROPIONIL]-4-BENZIL· PIPERAZINA

i - [ 2-(4 -TRIF L E O RO METILFEN0XI)-PR0P10ML]-4-BENZIL-PIPERAZINA

1-(2-( 3 -ET1LFEN 0X1)-PROPIONIL]^-BENZIL-PlPERAZINA

l-(2-(4-ETILFENOXI)PROPIONlL]-4-BENZIl^PIPERAZ3NA

1 - [2-(4-ETOXIFEN OXI)-PROPIONIL]-4-BENZ3L-PÍPERAZINA

l-{2-(4-PROPOXlFENOXl)-PROPIONIL]^-BENZlL-PIPERAZINA l-[2-(2-METIL4-SEC-BLTTLFEN0XI)-PR0P10NIL|-4-BENZIL·

PIPERAZINA

EXEMPLO 31 : 1-(2-(4- ISOPROPILFENOXI)-PROPIOMLl-4-BENZIL-P1PERAZINA EXEMPLO 32 : 1 - [2 -(3-BROMOFENOXI)-2-METILPROPIONDLl-4-BENZIL· 30 30 EXEMPLO 33 : EXEMPLO 34 : EXEMPLO 35 : EXEMPLO 36 : EXEMPLO 37 : EXEMPLO 38 : EXEMPLO 39 : EXEMPLO 40 : EXEMPLO 41 : EXEMPLO 42 : EXEMPLO 43 : EXEMPLO 44 : EXEMPLO 45 : EXEMPLO 46 : EXEMPLO 47 : EXEMPLO 48 :

PDPERAZINA

1 - [2 - (4-ETOXIFENOXI)-2-METILPROPIOIVIL]-4-BENZIL· PIPERAZINA

1-(2-(2,4-DICLOROFENOXI)-2-METTLPROPI01NIL]-4-BENZILr PIPERAZ3NA l-(2-(3-TRIFLUOROMETILFENOXI)-BUTIRIL]-4-BENZIL-

PIPERAZINA

1 - [2 - (4 - TERCIOBUTTLFENOXI)-BUTIRIL]-4-BENZIL-PIPERAZINA

H2-(3-ISOPROPILFE>OXI)-BLTIRIL|-4-BENZIL-PIPER.AZINA l-[2-(4-FLUOROFENOXI)-BUTIRIL]-4-BENZIL-PIPERAZINA l-[2-(3-IODOFENOXI)-BUTmiL]^-BENZILPIPERAZINA í - [2(2.4-DIJODOFEXOXIEBF TIRIL|-4-BENZILPÍPERAZINA l_j2-(24-DICLOROFE\OXI)-B ITI RI L (-4-BENZILPIPERAZINA l-[2-(4-BROMOFENOXI)-BUTIRÍL]^-BENZlLPIPERAZINA l-[2-(4-METILFENOXI)-BUTlRIL]^-BENZILPIPERAZINA 1-(2-(2- TRIFLEOROMETIL-EFLEOROFEN Ο XI) - B ETI RI L ]-4--BENZ1LP1PERAZENA

1-(2-(3- CLOROFENOXI)-2-METILBUTIRIL|-4-BENZIL-PBPERAZINA

l-(2-FENOXIPENTANOÍL)-4-BENZILPlPERAZINA H2-FENOXI-2- M ETILPENTANOÍ L)-4-BENZI LPIPERAZINA l-[2-(4-CLOROFENOXI)-PENTANOÍL]-4-BE>ÍZILPIPERAZlNA 31 31 EXEMPLO 49 : EXEMPLO 50: EXEMPLO 51 : EXEMPLO 52: EXEMPLO 53: EXEMPLO 54: EXEMPLO 55 : l-[2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPENTANOÍL|-4-BENZIL-

PIPERAZINA

l-{2-(4-HEXILFENOXI)-PENTANOÍL]-4-BENZILPIPERAZ3NA

l-{2-(3CLOROFENOXI)-PENTANOÍL|-4-BENZILPIPERAZ3NA

l-(2-FENOXI-eEXANOÍLH-BENZILPlPERAZINA

l-[2-<3y4-DICLOROFEiNOXI>HEXANOÍLj^-BENZILPIPERAZINA

l-[2-(4-METO-XIFEIVOXI)-HEPTANOÍLJ-4-BEXZ3LPIPERAZEVA

1 -(2-FENOXIOCT ANO ÍL)-4-B ENZf LPLPE RAZIN A EXEMPLOS 56 A 89 :

Reduzindo tal como no exemplo 1 mas utilizando no início os compostos dos exemplos 22 a 55, obtêm-se respectivamente os produtos seguintes :

EXEMPLO 56: l-(2-(3-FLUOROFENOXÍ)-PROPnL|-t-BENZíL-PlPERAZLNA EXEMPLO 57 : l-[2-(2,4-DIETILFENOXI)-PROPILKBENZILPIPERAZ3NA EXEMPLO 58 : 1 - [2 - (2 - METO A-1SOPROPILFENOXI)-PROPILJ-4-BENZIL-PIPERAZEVA

EXEMPLO 59 : 1-(2-(4- TRIFLUOROMETILfENOXI)-PROPIL]-4-BENZIL-PIPERAZINA EXEMPLO 60 : 1-(2-(3-ETILFENO Xí)-PROPIL]-l-BENZILPIPERAZENA EXEMPLO 61 : 1 - [ 2-(4 - ETILFE XO XI) - PROPIL(-4-BENZILPIPERAZTNA EXEMPLO 62 : 1-[2-(4-ΕΤΟΧΙΡΕΝΟΧΙ)-ΡΒΟΡΙί(-4-ΒΕΝΖΜ^Ρ1ΡΕΒΑΖΙΝΑ EXEMPLO 63 : 1-|2-(4-ΡΒΟΡΟΧΙΓΕΝΟΧΙ)-ΡΒΟΡΒ11·4-ΒΕΝΖΙΙ^ΡΙΡΕΒΑΖΙΝΑ EXEMPLO 64 1-(2-(2- METIL4-SEC-BLTn.FENOXI)-PROPIIL]4-BENZIL- /y >-32

PIPERAZINA

EXEMPLO 65 : l-[2-(4-ISOPROPILFE\OXI)-PROPILl^-BENZILPIPERAZINA EXEMPLO 66 : 1 - [2 - (3 - BROMOFENOXI) - 2 - METILPROPIL1-EBENZIL-PBPERAZINA EXEM PLO 67 : 1 - [2 - (4-ETOXIFENOXI) - 2 - METILPROPIL] - 4 - BENZIL· PIPERAZINA EXEMPLO 68: 1 - [2 - (2,4 - DIC LO RO F ENOXI)-2-METILPROPIL|-EBENZIL· PIPERAZINA EXEMPLO 69: 1 - [2 - (3-T R1FLUOROM ETILFENOXI)-BUTIL |-4-BENZIL-PIPERAZINA EXEMPLO 70 : 1 - [2 - (4 - TERCIOBUTILFENOXI)-BUTIL]-4-BENZIL-PIPERAZINA EXEMPLO 71 : l-[2-(3-ISOPROPILEEI\OXI)-BLrnL]-4-BENZlL-PÍPERAZr>A EXEMPLO 72 : l-|2-(4-FLLOROFENOXI)-BUTIL]-4-BENZIL-PIPERAZINA EXEMPLO 73 : l-[2-(3-lODOFENOXI)-BUTlL]-4-BENZILPIPERAZINA EXEMPLO 74 : l-[2-(2,4-DHODOFENOXI)-BUTILI-4-BENZILPIPERAZINA EXEMPLO 75 : l-[2-(2,4-DíCLO RO FENOXI)-BE TEL]-4-BENZILPÍPERAZlNA EXEMPLO 76 : l-[2-(4-BROMOFENOXI)-BUTTLl-4-BENZILPIPERAZ3NA EXEMPLO 77 : l-[2-(4-METILFENOXI)-BUTIL]-4-BENZILPIPERAZINA EXEMPLO 78 : 1 - (2 - (2 - TRIFLUOROMETILr4-FLLOROFENOXI)-B UT IL J - 4 --BENZILPIPERAZINA EXEMPLO 79: 1 - [2 - (3 - CLOROFENOXI)-2-METILBUTIL|-4-BEaNZIL-

PIPERAZINA

33 EXEMPLO 80 EXEMPLO 81 EXEMPLO 82 EXEMPLO 83 EXEMPLO 84 EXEMPLO 85 EXEMPLO 86 EXEMPLO 87 EXEMPLO 88 EXEMPLO 89 EXEMPLO 90

: l-(2-FENOXIPENTrL)-4-BENZILPÍPERAZINA : l-(2-FENOXI-2-METILPENTIL)-4-BElNZ3LPIPERAZINA : l-|2-(4<XOROFENOXI)-PENTIL]-4-BENZILPIPERAZINA : 1 - [2 - (4 - CLOROFENOXI)-2-METILPENTlL|-4-BENZILr PIPERAZINA

: l-[2^4-HEXILFENOXI)-PENTIL]-4-BENZlLPIPERAZINA : H2-(3-CLOROFE>OXI)-PEMIL|-4-BENZILPlPERAZI\A : H2-FENOXI-HEXILH-BENZILPIPERAZINA : l-[2-<3,4-DlCLOROFENOXI)-HEXlL]-4-BENZILPLPERAZINA : 1-{2-(4-METOXíFENOXI)-HEPTILJ-4-BEINZ1LPIPERAZINA : l-(2-FENOXíOCTIL)-4-BENZlLPIPERAZINA : 1 [(5-FLLOROCROMAN-ML>METIL]-4-B ENZILPIPERAZIN A

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando no início a l-[(5-fluorocroman-2-il)-carbonil]-4-benzilpiperazina resultante da condensação do ácido 5-fluorocroman-2-carboxílico com a N-benzil-piperazina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 91: 1 -j(CROMAN^EN-2-IL)-METILH-BENZILPIPERAZ1NA

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando no inicio a l-[(croman-3-en-2-il)-carboníI]-4-benziIpiperazina resultante da condensação do ácido crom-3-en-2-carboxílico com a NÍ - baiztl-pipoazma, obtén-se o com posto do título. EXEMPLOS 92 A 106 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 2 mas substituindo a 34 Ο l-benzilpiperazina pela piperazina apropriada, obtêm-se os produtos seguintes :

EXEMPLO 92 : 14(CROMAN-2-IL)-METIL]-H4-MFrOXIBENZIL)-PIPER\ZINA EXEMPLO 93 : l-l(CROMAN-2-EL)-METIL]-K2-\IErOXIBENZIL)-PIPERAZlNA EXEMPLO 94 : l-[(CROMAN-2-IL)-METIL]4-(3-METOXlBENZlL)-PIPERAZL\A EXEMPLO 95 : l-l(CROMAN-2-lL)-METILJ-4-(4-HIDROXIBE]NZIL)-PIPERAZINA EXEMPLO 96 : 1 - [(CROMAN -2- IL)-METTLl-4-(4-ISOPROPOXlBENZIL)- -PIPERAZ1NA EXEMPLO 97: 1 - [(CROMAN-2 - IL)-iMETlL]-4-(4-TRIFLUOROMETILBENZlL)- -PIPER4ZINA EXEMPLO 98 : l-[(CROMAN-2-IL)-METIL)-4-{4-METlLBENZIL)-PlPERAZINA EXEMPLO 99 : l-[(CROiVIAN-2-IL)-JVIErnL]-4-(4-CLOROBENZIL)-PIPERAZINA EXEMPLO 100 : l-[(CROMAi\-2-n>MEm|^4-FLUOROBEiNZIL)-PIFERAZINA EXEMPLO 101 : 1 - [(CROMAN-2-IL)-METIL|-4-(3,4-DICLOROBENZIL)-

-PIPERAZESA EXEMPLO 102 1 - [(CROMAN-2-IL)-METILl-4-(2,4-DICLOROBENZrL)- -PIPERAZINA EXEMPLO 103 l-[(CROMAN-2-IL)-METlLJ-4-(2,3,4-TRlMETOXlBENZIL)- -PIPERAZ1NA EXEMPLO 104 1 - [(CROM AN-2-IL)-MEriL]-4-(NAITlLMETIL)-PIPERAZlN A EXEMPLO 105 1 - [(CROM AN-2-IL)-METIL|-4-(FEN[LETIL)-PIPERAZINA EXEMPLO 106 1 - J(CROMAN-2-IL>-METILl-HFEMLBLTlL)-PIPERAZlNA 35

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA INVENÇÃO

EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 gramas) de uma dose de 100 mg.kg'1 dos compostos da invenção. Observaram-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento.

Verifica-se que os compostos da invenção são totalmente atóxicos. Eles não levam a qualquer falecimento após a administração de uma dose de 100 mg.kg'1 e não se constatam perturbações após a administração desta dose.

EXEMPLO B : BALANÇO RECEPTOR1AL DE AFINIDADE IN VITRO

Ensaiaram-se os produtos sobre cada receptor para 5 concentrações diferentes (ÍO^M, 10 10''M, 10'SM, 10"9M) em triplicado. Logo que o coeficiente de ligação CI50 (concentração de produto que desloca 50 % do radioligando) for inferior a uma concentração de 10'6M, mede-se o Ki utilizando 12 concentrações do produto. O quadro A reúne os receptores para os quais se determinou a afinidade dos compostos da invenção, o tecido escolhido, a concentração retida para determinar a fracção não específica e o radioligando utilizado para marcar o receptor. 36

Quadro A . Balanço receptorial de afinidade in vitro :

Receptor ou sítio Radioligando Fracção não específica Tecido 5-HT1A 8-OH DP AT 10'5M Buspirona Hipocampo 5-ΗΤ,β [3H] Cianopindolol 10'5M Serotonina fria Cérebro de rato 5-HTlc N-metil 10'-M Córtex frontal Mesulergina Mianserina Hipocampo 5-HT2 [Ή] Cetanserina 10‘5M Espiperona Córtex frontal 5-HT3 [3H] Quipazina 10’SM Zacopride Íleo de rato 1 i a1 [ H] Prazosina 10’5M Fentolamina Cérebro de rato a2 [3H] Rauwolscina 10‘3M Ioimbina Cérebro de rato Di [3H] SCH 23390 ισ6Μ Butaclamol Estriato de rato d2 [JH] Raclopride 10'°M Haloperidol Estriato de rato M, [3H] Telenzepina 10‘5M Atropina Córtex H, [3H] Pirilamina 10½ Clorofeniramina Córtex de vitela σ [3H]DTG ou [3H] 3-PPP 10’6M 3-PPP Hipocampo de vitela σι [ H]pentazocina 5.10'6 M Haloperidol Cérebro de cobaia σ2 [JH] DTG δ.ΙΟ^Μ Haloperidol Cérebro de cobaia

Os resultados do ensaio mostraram que os compostos da invenção são ligandos potentes e selectivos dos receptores σ. Dão-se exemplos de ligação aos receptores σ no quadro B a seguir.

37

Quadro B : Resultados do ensaio de ligação aos receptores σ :

Composto Receptor Radioligando CI5o (M) Exemplo 1 σ [3Η] DTG 9,1. IO'9 Exemplo 3 σ [JH] DTG 1,3.10'9 Exemplo 4 σ [3Η] DTG 7.10'9 Exemplo 9 σ [JH] DTG 4.10'9 σ [3H] pentazocina 1,3.10'9 σ [3H] DTG 4.10's

EXEMPLO C : ANTAGONISMO DA HIPERMOBILIDADE INDUZIDA PELA ANFETAMINA

Este ensaio foi afinado por Costall B., et al (Brain Research, 1977, J_23 : 89-111).

Injecta-se em grupos de 10 murganhos NMRI-CERJ por via intraperitoneal (IP) 4 mg.kg'1 de d-anfetamina imediatamente após o composto a ensaiar (injectado também por via IP), e coloca-se os murganhos num actímetro durante 30 minutos.

Conta-se o número de interrupções de células fotoeléctricas, é de igual modo o comportamento estereotipado.

Exprimiu-se a actividade dos compostos ensaiados em percentagem de antagonismo de hiperactividade induzida pela anfetamina.

Os resultados do ensaio mostram que os compostos da invenção constituem potentes antagonistas da hipermobilidade induzida pela anfetamina. Assim, por exemplo, os compostos dos exemplos 1 e 4, para uma dose de 64 mg/kg. antagonizam respectivamente a 43 % e a 61 %a hipermobilidade induzida pela anfetamina. Os produtos da invenção são assim bons candidatos para o tratamento das perturbações do sistema nervoso central.

EXEMPLO D : ANTAGONISMO DA HIPERACTIVTDADE INDUZIDA PELA N-ALDL-NORMETAZOCINA

Este ensaio foi afinado por Snyder S.H. e al (J. Neuropsychiatry, 1989, 1: 7-15). A N-alilnormetazocina ((+) SKF 10047) induz um comportamento psicótico no homem e é o protótipo de agomsta para os receptores σ. A medida da hiperactividade induzida por este produto é portanto utilizada como modelo alternativo para detectar a actividade antipsicótica dos compostos que actuam sobre os receptores σ.

Tratou-se um grupo de 12 ratos com o composto a ensaiar antes da administração subcutânea de 50 mg/kg da N-alilinormetazocina. Trinta minutos mais tarde, colocaram-se os animais num actímetro durante 30 minutos.

Utilizou-se o haloperidol como composto de referência.

Os resultados do ensaio mostram que os compostos da invenção constituem potentes antagonistas da hiperactividade induzida pela N-alil-normetazocina. Assim, por exemplo o composto do exemplo 9 para uma dose de 32 mg.kg-1 antagoniza de 42 % a hipermobilidade induzida pela N-alilnormetazocina.

Este ensaio confirma portanto o interesse dos produtos da invenção para o tratamento das perturbações do sistemas nervoso central. 39

EXEMPLO E : PESQUISA DO EFEITO CATALEPSIGÉNICO

Este ensaio foi afinado por Chermat R. et al (J. Pharmacol., 1975, 6 : 493 - 496).

Seis grupos de ratos Wistar receberam uma injecção por via intraperitoneal dos compostos da invenção. Procurou-se uma actividade catalepsigénica a 30 minutos de intervalo. Utilizou-se a proclorperazina como referência.

Os resultados deste ensaio revelam que os compostos da invenção apresentam um efeito catalepsigémco muito fraco em comparação com a proclorperazina nas mesmas condições de ensaio. Este resultado confirma a ausência de efeitos secundários de tipo extraperamidais dos produtos da invenção que podia ser esperado no seguimento dos resultados dos ensaios de ligação (exemplo B). EXEMPLO F : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIDEPRESSORA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO PRINCÍPIO :

Realizou-se o estudo dos produtos sobre o modelo da “renúncia aprendida"’ que consiste em induzir no animal, por meio de uma série de acontecimentos aversivos incontroláveis, um défice quando das tarefas de evitamento ulteriores.

PROTOCOLO

Este ensaio foi afinado por Sherman A.D., Sacquitne J.L., et Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav, 1982, J_6 : 449 - 454). Utilizam-se ratos machos Wistar com um peso compreendido entre 180 e 200 gramas. Mantêm-se os animais 40 no local de criação durante uma semana antes do ensaio, em caixas de plástico, por grupos de 10, a uma temperatura ambiente de 21°C ± 1°C, com livre acesso à água e aos alimentos.

Isolam-se em seguida os animais em caixas de pequenas dimensões e submetem-se a 60 choques eléctricos inevitáveis (0,8 mA todos os minutos ± 15 segundos). Um grupo de ratos testemunhas não recebe choques eléctricos.

Apreciou-se a capacidade dos animais para realizar uma aprendizagem de evitamento (passagem de um compartimento para o outro, a fim de evitar os choques eléctricos) 48 horas após e durante 3 dias consecutivos. Quando das secções de aprendizagem, os animais são submetidos a dois ensaios por minuto durante 15 minutos. Toma-se nota do número de falhas de fúga para cada rato. Tratam-se os animais (injecçâo de 0,5 ml/100 g por via intraperitoneal) em jejum 6 horas após os choques inevitáveis e quatro dias depois, de manhã 30 minutos antes da sessão de aprendizagem e à tarde entre as 18 e as 19 horas.

Solubilizam-se os produtos estudados em água destilada.

Administram-se os produtos estudados nas doses de 0,05 mg/kg/dia. RESULTADOS : O ensaio prova que alguns produtos da invenção diminuem significativamente o número de falhas de fúga o que traduz, para certos produtos da invenção, uma forte actividade de tipo antidepressiva.

EXEMPLO G : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANSIOLÍTICA - ENSAIO

DITO DAS GAIOLAS CLARA/ESCURA NO MURGANHO PROTOCOLO :

Este ensaio foi afinado por Crawley et al. (Pharmacol. Biochem. Behav. 1981, L5 (5): 695 - 699), depois modificado e comportamentalmente validado.

Trata-se de duas gaiolas de tamanhos iguais (20 x 20 x 14 cm) de PVC. Uma é fortemente iluminada por uma lâmpada de 100 W (luz “fria”), a outra encontra-se escurecida. Separam-se as duas gaiolas uma da outra por meio de um pequeno túnel opaco (5 x 7 cm). Introduzem-se individualmente os murganhos na gaiola escura. Regista-se, por meio de teclas ligadas a um computador, durante 5 minutos, o tempo passado pelos animais na gaiola iluminada assim como o número de transições entre a gaiola escura e a gaiola iluminada. Cada grupo experimental compreende no mínimo 15 animais. RESULTADOS: A administração, por via intraperitoneal dos produtos ua invenção leva a um aumento do tempo passado pelos murganhos na gaiola iluminada e do número de transições entre a gaiola escurecida e a gaiola iluminada.

Este aumento significativo dos dois parâmetros estudados mostra a assinalável actividade ansiolítica dos compostos da invenção.

EXEMPLO H : PESQUISA DE UMA ACTIVIDADE DE TIPO ANTI-ARTRÍTICO NO RATO PROTOCOLO:

Utilizam-se grupos de 5 ratos Lewis machos ou fêmeas com um peso de 130 g a 150 g. Administra-se uma suspensão de 0,3 mg de Mycobacterium tuberculosis mortos em 0,1 ml de óleo mineral (Adjuvante completo de Freund, 42 CF A) na região da pata traseira no dia 1. Medem-se os volumes das patas traseiras por deslocamento da água nos dias 0, 1, 5, 14 e 18. Colocam-se os produtos a ensaiar em suspensão em carboximetil-celulose e administram-se por via oral durante 5 dias consecutivos dos dias 1 a 5. RESULTADOS :

Observa-se após a administração dos produtos da invenção uma diminuição significativa do volume das patas traseiras na fase precoce e na fase tardia da inflamação (após D 14). Os produtos da invenção são, por consequência, bons candidatos ao tratamento de artrite.

EXEMPLO I : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA 1. Comprimidos doseados a 0,1 mg de l-[(5-metoxicroman-3-il)-metil]-4-benzil-piperazina utilizáveis no tratamento das perturbações do sistema nervoso central. Fórmula para iOOOO comprimidos : l-[(5-metoxicroman-3-il)-metil]-4-benzilpiperazina................................... lg

Amido de trigo ............................................................................................. 75 g - Amido de milho ........................................................................................... 75 g - Lactose......................................................................................................... 325 g - Estearato de magnésio .................................................................................. 10 g - Sílica............................................................................................................. 5 g

Hidroxipropil-celulose................................................................................. 10 g 2. Comprimidos doseados a 50 mg de l-[(7-metoxi-2-oxo-crom-3-en-4-il)-metil]-4--(4-metoxibenzil)-piperazina utilizáveis no tratamento da artrite crónica. Fórmula para 1000 comprimidos : 43 - 1 -[(7-metoxi-2-oxo-crom-3-en-4-il)-metil]-4-(4-metoxibaizil>pipQazina

Amido de trigo .................................................................................... - Amido de milho .................................................................................. - Lactose................................................................................................. - Estearato de magnésio ........................................................................ Sílica....................................................................................................

Hidroxipropil-celulose........................................................................

Lisboa, 17 de Março de 2000 50 g 150 g 150 g 450 g • 10g 5 S lOg

Rua do Salitre, 595, rlc-ffirt. i250 LISBOA

Claims

1 REIVINDICAÇÕES I. Composto de fórmula geral (Ί). RA

N—(CH2)n—Ar (I) na qual - o símbolo Ar representa um grupo fenilo, naftilo, fenilo substituído ou naftilo substituído, - o símbolo n representa um número inteiro compreendido inclusivamente entre 1 e 4, • o símbolo RB representa um grupo alquilo, e neste caso o símbolo A representa uma ligação simples e os símbolos RA e RC, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre halogéneo, alquilo, alquilo substituído, por um ou mais átomos de halogéneo, e alcoxi, • ou os símbolos RB e RC formam em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)q- na qual o símbolo q representa o número 0, 1 ou 2 e neste caso o símbolo A representa uma ponte de fórmula geral -(CH2)P- na qual o símbolo p representa o número 0, 1 ou 2 e tal que p + q = 1 ou 2, e neste caso o símbolo RA representa um grupo hidroxi ou alcoxi situado em posição 5 do núcleo aromático que o comporta ou o símbolo RA representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, em posição qualquer do anel aromático, • ou os símbolos RB e RC formam em conjunto uma ponte -CH=, e a ligação que 2 2C? a liga ao anel aromático é simples, e neste caso o símbolo A representa um grupo CH2 e o símbolo RA representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou alcoxi situado em posição 5 do núcleo aromático que o comporta, • ou os símbolos RB e RC formam em conjunto uma ligação simples e então o símbolo A representa um grupo de fórmula - C - CH = n o encontrando-se o grupo carbonilo ligado ao átomo de oxigénio e a ligação que liga o símbolo A ao átomo de carbono portador da cadeia lateral é dupla, e neste caso, o símbolo RA representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alcoxi, quando o símbolo RB representa um grupo alquilo, os símbolos X e Y representam, cada um, dois átomos de hidrogénio ou formam em conjunto com o átomo de carbono que os comporta um grupo C = O, e o símboio RD representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, quando os símbolos RB e RC formam uma ponte, os símbolos X e Y representam, cada um, dois átomos de hidrogénio e o símbolo RD, que só existe quando todas as ligações do átomo de carbono que o comporta são simples, representa um átomo de hidrogénio, entendendo-se que, a menos que se indique o contrário, os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos saturados de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, o termo “substituído” que afecta os substituintes fenilo e naftilo significa que estes podem ser substituídos por 1 a 3 grupos escolhidos entre hidroxi, alquilo, è> è>

alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, alcoxi e halogéneo, os seus isómeros ópticos sob forma pura ou sob a forma de mistura, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a l-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofur-2-il)-metil]-4-benzilpiperazina.

3. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação I que é a l-[(2,3-di-hidrobenzofur-2-il)-metil]-4-benzilpiperazina.

4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a 1 -[(croman-2-il)-metil]-4-benzilpiperazina.

5. Composto de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 que é a 1 -[(7-metoxi-[2H]-2-oxocrom-3-en-4-il)-metil]-4-benzilpiperazina.

6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a l-[(7-metoxi-[2H]-2-oxocrom-3-en-4-il)-metil]-4-(4-metoxibenzil)-piperazina.

7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a 1 -[2-(fenoxi)-propil]-4-benzilpiperazina..

8. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) : H —[/ (CH2)n-Ar (II) na qual os símbolos Ar e n têm os significados definidos antes na reivindicação 1, ou com um composto de fórmula geral (III) : (III)

na qual os símbolos RA, RB, RC, RD e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo Z representa um grupo hidroxi ou um átomo de cloro, para se obter um composto de fórmula geral (Ia): (la) •OCjcw na qual os símbolos RA, RB, RC, RD, Ar, n e A têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (Ia) que pode ser submetido, em função da estrutura do composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, a uma redução para se obter um composto de fórmula geral (Ib) : RA RC RB (CH,)n—Ar (Ib) na qual os símbolos RA, RB, RC, RD, Ar, n e A têm os significados definidos antes, ou com um composto de fórmula geral (IV) na presença de um agente alcalino : v\/RC RB (IV) LI J/RD na qual os símbolos RA, RB, RC, RD e A têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de 5 fórmula geral (Ib) tal como definida anteriormente, formando os compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, que podem ser separados nos seus diferentes isómeros ópticos sob a forma pura ou sob a forma de mistura e salifícados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

9. Composições farmacêuticas que contêm como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 em combinação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9 úteis na prevenção e no tratamento das perturbações do sistema nervoso central assim como nas doenças inflamatórias de origem imunitária. Lisboa, 17 de Março de 2000

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JOSÉ Ok sAMPMO A.Q.F.i ' Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA 1 \ RESUMO “NOVOS DERIVADOS DO BENZOPIRANO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” Derivados de fórmula geral (I):

na qual os símbolos RA, RB, RC, RD, A, N, X, Y e Ar têm os significados definidos na memória descritiva. Medicamentos. Lisboa, 17 de Março de 2000 O Agente Oficia! da Propriedade Industriai

JOSE B%SAMft A.O.F.L Rhu tio Saiitre, 5 95, sVc-Brt. 1250 LISBOA