CN101001850A

CN101001850A - 酰胺基化合物及其作为药物的应用

Info

Publication number: CN101001850A
Application number: CNA2005800205246A
Authority: CN
Inventors: W·姚; Y·李; M·徐; J·卓; C·张; B·梅特卡夫
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2007-07-18
Also published as: EP1758882A4; MXPA06014573A; BRPI0512630A; CA2569507A1; AU2005267331A1; US20050288317A1; EP1758882A1; WO2006012173A1; JP2008504274A

Abstract

本发明涉及11－β羟基类固醇脱氢酶I型的抑制剂，盐皮质素受体(MR)的拮抗剂，以及它们的药物组合物。本发明化合物可用于与11－β羟基类固醇脱氢酶I型的表达或活性有关的疾病和/或与醛固酮超量有关的疾病的治疗。

Description

酰胺基化合物及其作为药物的应用

技术领域

本发明涉及1型11-β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)和/或盐皮质素受体(MR)的调制剂，它们的组合物和其使用方法。

背景技术

糖皮质素是调节脂肪代谢、功能及分布的类固醇激素。在脊椎动物中，糖皮质素还对发育、神经生物学、炎症、血压、代谢和编程性细胞死亡有显著和各式各样的生理作用。在人类中，主要的内源产生的糖皮质素是皮质醇。皮质醇是在称为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的短期神经内分泌反馈回路的控制下在肾上腺皮质的束状带内合成的。肾上腺产生皮质醇在促肾上腺皮质激素(ACTH)的控制下进行，它是由垂体前叶产生和分泌的一种因子。ACTH在垂体前叶内的产生本身是受由下丘脑的室旁核产生的促肾上腺皮质素释放激纱(CRH)的高度调节和驱动的。HPA轴维持循环的皮质醇浓度在限定的范围内，在每日峰值或应激期间正向驱动，同时由于皮质醇抑制垂体前叶内的ACTH生产和下丘脑中CRH生产的能力造成的负反馈环而快速衰减。

醛固酮是由肾上腺皮质产生的另一种激素；醛固酮调节钠和钾的体内稳态。50年以前，在一篇关于原发性醛固酮增多综合症的描述(Cohn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.45：6-17)中，报道了醛固酮超量在人类疾病中起的作用。现已清楚，醛固酮水平升高与对心脏和肾的有害作用相关，并且是心力衰竭和高血压的发病和死亡的一个主要原因。

细胞核激素受体超家族的两个成员，糖皮质素受体(GR)和盐皮质素受体(MR)，调节体内的皮质醇功能，而对于醛固醇，主要的胞内受体是MR。这些受体也称为“依赖于配体的转录因子”，因为它们的功能性取决于和其配体结合的受体(例如，皮质醇)；由于和配体结合，这些受体通过DNA-结合的锌指结构域和转录活化域直接调制转录作用。

历史上，糖皮质素功能的主要决定因素被归因为三个主要因素：1)糖皮质素的循环水平(主要受HPA轴驱动)，2)循环中的糖皮质素的蛋白质结合，和3)靶组织内部的胞内受体密度。近来，糖皮质素功能的第四个决定因素已被确定：由糖皮质素激活和灭活的酶产生的组织特异性前受体代谢作用。这些11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)作为前受体控制酶起作用，通过调节糖皮质素激素调节GR和MR的活化。至今已经克隆和鉴定了11-β-HSD的两种不同的同工酶：11βHSD1(也称作1型11-β-HSD、11βHSD1、HSD11B1、HDL和HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1和11βHSD2对激素活性的皮质醇(啮齿动物中为皮质酮)和失活的可的松(啮齿动物中11-β脱氢皮质酮)的相互转化起催化作用。11βHSD1广泛地分布在大鼠和人的组织中；已在肺、睾丸以及最大量地在肝和脂肪组织内检测出该酶和相应的mRNA的表达。11βHSD1对11-β-脱氢化和逆向的11-氧化还原反应都起催化作用，虽然11βHSD1在完整细胞和组织内主要是作为依赖于NADPH的氧化还原酶起作用，催化由惰性的可的松形成皮质醇的活化反应(Low等.(1994).J.Mol.Endocrin.13：167-174)，并已报道能调节糖皮质素向GR的通路。相反，11βHSD2表达主要发现于盐皮质素靶组织，例如肾、胎盘、结肠和唾腺，起NAD依赖性脱氢酶的作用，催化皮质醇失活形成可的松(Albiston等(1994)Mol.Cell.Endocrin.105：R11-R17)，并且发现能保护MR免于受到超量的糖皮质素，例如高水平的受体活性的皮质醇(Blum等(2003).Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75：173-216)。

在体外，MR以相同的亲合力与皮质醇和醛固酮结合。然而，11βHSD2的表达使醛固酮活性具有组织特异性(Funder等(1988)，Seience 242：583-585)。在MR位点处的11βHSD2作用下皮质醇失活形成可的松，这使得醛固酮能在体内与这种受体结合。醛固酮与MR的结合造成配体激活的MR从含伴侣蛋白质的多蛋白复合体中解离，MR转运至细胞核中，以及它与靶基因启动子的调节区内激素应答单元结合。在肾的远端肾单位，引入血清和糖皮质素诱导型激酶-1(sgk-1)表达导致Na⁺离子和水穿过内皮钠通道的吸收，以及伴随后继的体积膨胀的钾排泄及高血压(Bhargava等，(2001)，Endo 142：1587-1594)。

在人类中，醛固酮浓度升高伴随内皮功能不良、心肌梗死、左心室萎缩以及死亡。在试图调制这些致病效应时，曾采用多重介入的策略来控制醛固酮活性过高和降低所造成的高血压及其相关的心血管后果。抑制血管紧张素转化酶(ACE)和封闭血管紧张素I受体(ATIR)是对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)产生直接影响的两种策略。但是，虽然ACE的抑制和ATIR的拮抗在最初降低了醛固酮的浓度，但这种激素的循环浓度随着长期治疗回到了基线水平(称作“醛固酮逃逸”)。重要的是，同时服用MR拮抗剂螺内酯或伊普利酮直接阻断了这种逃逸机制的不利作用，并且大大降低了患者死亡率(Pitt等，New England J.Med.(1999)，341：709-719；Pitt等，New England J.Med.(2003)，348：1309-1321)。因此，MR拮抗作用可能对很多高血压和心血管病患者，特别是有靶器官损伤危险的高血压患者，是一种重要的治疗策略。

编码11-β-HSD酶的任何一种基因的突变都会伴随着人的病理特征。例如，11βHSD2是被表达在诸如远端肾单位、唾腺和结肠粘膜这些醛固酮敏感性组织中，其皮质醇脱氢酶活性起着保护内在无选择性的MR免受皮质醇非法占据的作用(Edwards等(1988)，Lancet2：986-989)。11βHSD2中发生突变的个体缺乏这种皮质醇灭活活性，结果表现出明显的盐皮质素超量综合症(也称作“SAME”)，其特征是高血压、低钾血、和钠潴留(Wilson等(1998)proc.Natl.Acad.Sci.95：10200-10205)。类似地，在作为组织特异性糖皮质素生物利用度的主要调节剂的11βHSD1中和在编码共定位的NADPH产生酶己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因中的突变，会造成可的松还原酶缺少(CRD)，这时可的松活化成皮质醇不能发生，结果使促肾上腺皮素调节的雄激素过量。CRD患者实际上将所有的糖皮质素作为可的松代谢物(四氢可的松)排泄掉，而皮质醇代谢物(四氢皮质醇)没有或很少。当口服可的松激发时，CRD患者显示出异常低的血浆皮质醇浓度。这些个体表现出ACTH介导的雄激素超量(多毛症、月经失调、雄激素过多症)，一种与多囊卵巢综合症(PCOS)相似的表型(Draper等(2003)Nat.Genet.34：434-439)。

HPA轴在控制糖皮质素漂移变化中的重要性由以下事实显而易见：由于分泌或作用过强或不足造成的HPA轴内的稳态破坏会分别引起库软综合症或艾迪生病(Miller and Chrousos(2001)Endocrinologyand Metabolism，Felig and Frohman编者(McGraw-Hill，New York)，第4版：387-524)。库欣综合症(以起源于腺体或垂体肿瘤的系统性糖皮质素超量为特征的一种罕见病)患者或接受糖皮质素疗法的患者会发展可逆的内脏脂肪性肥胖症。有意思的是，库欣综合症患者的表型与Reaven代谢综合症(也称作X综合症或胰岛素抗性综合症)的表型很相似，其症状包括内脏性肥胖、葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、高血压、II型糖尿病和高脂血症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：121-131)。然而，糖皮质素在普遍形式的人类肥胖中的作用仍不清楚，因为在大多数代谢综合症患者中循环的糖皮质素浓度并不升高。事实上，糖皮质素对靶组织的作用不仅取决于循环浓度，而且还与胞内浓度有关，糖皮质素在脂肪组织和骨骼肌中的局部增高作用已在代谢综合症中得到证实。已经积累了在肥胖个体的脂库中11βHSD1的酶活性通常会升高的证据，这种酶从失活形式中再生出活性糖皮质素，并且在调节胞内糖皮质素浓度中起关键作用。这暗示着局部部糖皮质素再激活在肥胖和代谢综合症中的作用。

考虑到11βHSD1从惰性的循环可的松中再生出皮质醇的能力，对于它在扩增糖皮质素功能方面的作用给予了相当大的关注。11βHSD1表达在很多关键的富GR组织中，包括有相当大的代谢重要性的组织，例如肝、脂肪和骨骼肌，因此假设它有助于糖皮质素介导的胰岛素功能拮抗作用的组织特异性增强。考虑到a)在糖皮质素超量(库欣综合症)和代谢综合症之间的表型类似性，而后者中具有正常的循环糖皮质素浓度，以及b)11βHSD1以组织特异性方式从失活的可的松中产生活性皮质醇的能力，曾提出在X综合症中的中心性肥胖和相关的代谢并发症是由脂肪组织内11βHSD1的活性增高引起的，产生“网膜库欣病”(Bujalska等(1997)Lancet 349：1210-1213)。确实，在肥胖的啮齿动物和人的脂肪组织中已显示出11βHSD1被向上调节(Livingstone等(2000)Endocrinology 131：560-563；Rask等(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421；Lindsay等(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：2738-2744；Wake等(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3983-3988)。

这一看法的另一证据来自对小鼠转基因模型的研究。11βHSD1在aP2启动子控制下在小鼠内的脂肪特异性超量表达产生一种使人明显地联想到人类代谢综合症的表型(Masuzaki等(2001)，Science294：2166-2170；Masuzaki等(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。重要的是，这种表型发生时不增加的总的循环皮质酮，而是受脂库内局部产生皮质酮所驱动。这些小鼠中11βHSD1的活性提高(2-3倍)与在人类肥胖症中观察到的相似(Rask等(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421)。这暗示局部的11βHSD1调制的惰性糖皮质素向活性糖皮质素转化对整体胰岛素敏感性有显著的影响。

根据这一数据，预期11βHSD1的减少会由于活性糖皮质素浓度中的组织特异性缺乏而导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐受量增加。事实上这正是在用通过同源重组产生的11βHSD1-缺陷小鼠所作的研究显示出的情形(Kotelevstev等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等(2004)Diabetes 53：931-938)。这些小鼠完全没有11-酮还原活性，证实了11βHSD1编码唯一能从惰性的11-脱氢皮质酮产生活性的皮质酮的活性。11βHSD1-缺陷小鼠对于饮食和紧张诱发的高血糖具有抗性，显示出肝糖异生酶(PEPCK，G6P)的诱导作用减弱，脂肪内胰岛素敏感性增高，并具有改进的脂质分布(甘油三酯减少，保护心脏的HDL增加)。另外，这些动物对高脂饮食引起的肥胖显示抗性。合起来看，这些转基因小鼠的研究证实了糖皮质素的局部再激活在控制肝和外周胰岛素敏感性中的作用，并表明抑制11βHSD1的活性结果会对于治疗许多与糖皮质素有关的疾病有利，包括肥胖、胰岛素抗性、高血糖和高脂血症。

支持这一设想的数据已经发表。近来有报道说，11βHSD1在人类的中心型肥胖的发病机制和代谢综合症的出现中起一定作用。11βHSD1基因的表达增加与肥胖妇女中的代谢异常有关，并且推测这种基因的表达增加会有助于增加肥胖个体的脂肪组织内可的松局部转化为皮质醇(Engcli等，(2004)Obes.Res.12：9-17)。

一类的新的11βHSD1抑制剂芳基磺酰胺基噻唑显示出改善肝的胰岛素敏感性并降低血糖过高的小鼠品系中的血糖水平(Barf等(2002).J.Med.Chem.，45：3813-3815；Alberts等，Endocrinology(2003)144：4755-4762)。另外，近来还曾报道，11βHSD1的选择性抑制剂能改善遗传性糖尿病肥胖小鼠的严重的高血糖症。由此，对于治疗代谢综合症，11βHSD1是一个有希望的药物靶点(Masuzaki等，(2003)Curr.Drug TarRets Immune Endocr.Metabol.Disord.3：255-62)。

A.肥胖和代谢综合症

如上所述，多条证据表明抑制11βHSD1活性会对战胜肥胖和/或代谢综合症群的许多方面有效，包括葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、高血糖、高血压和/或高脂血症。糖皮质素是已知的胰岛素功能拮抗剂，而且由于抑制胞内可的松向皮质醇转化而造成的局部糖皮质素浓度的降低会增高肝和/或外周的胰岛素敏感性，并且有可能减小内脏性肥胖。如上所述，11βHSD1敲除小鼠对高血糖具有抗性，显示出关键肝糖异生酶的诱导减弱，表现出脂肪内胰岛素敏感性显著提高，而且脂质分布改善。另外，这些动物对高脂饮食诱发的肥胖显示抗性(Kotelevstev等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929：Morton等(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等(2004)Diabetes 53：931-938)。因此，抑制11βHSD1预期对肝、脂肪和/或骨骼肌有多种好处，尤其是与代谢综合症和/或肥胖症的组成成分减弱有关。

B.胰腺功能

糖皮质素已知能抑制葡萄糖激发的胰岛素自胰腺β-细胞中的分泌(Billaudel and Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。在库欣综合症和糖尿病Eucker fa/fa鼠中，葡萄糖激发的胰岛素分泌显著减少(Ogawa等(1992)J.Clin.Invest.90：497-504)。已报道了在ob/ob小鼠的胰岛细胞中的11βHSD1 mRNA及活性，用一种11βHSD1抑制剂甘珀酸抑制这一活性会改善葡萄糖激发的胰岛素释放(Davani等(2000).J.Biol.Chem.275：34841-34844)。因此，预期对11βHSD1的抑制对于胰腺会产生有利作用，包括葡萄糖激发的胰岛素释放增强。

C.认知和痴呆

轻度认知损伤是老化的共有特点，它最终可能发展成痴呆。在年老的动物和人中，个体间的一般认知功能的差异已经与和糖皮质素长期接触情况的不同相联系(Lupien等(1998)Nat.Neurosci.1：69-73)。另外，已经提出，造成某些大脑亚区域内长期与超量糖皮质素接触的HPA轴调节异常是认知功能衰退的原因之一(McEwen and Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5：205-216)。11βHSD1在大脑中大量存在，并被表达在多个亚区域中，包括海马、额叶皮质以及小脑(Sandeep等(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition：1-6)。用11βHSD1抑制剂甘珀酸处理原发海马细胞，保护了该细胞免受由糖皮质介导的兴奋性氨基酸神经毒性的加剧作用(Rajan等(1996)J.Neurosci，16：65-70)。另外，11βHSD1缺陷小鼠则被保护，免于伴随着老化发生的和糖皮质素有关的海马功能不良(Yau等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.98：4716-4721)。在两项随机、双盲、安慰剂-对照的交叉研究中，服用甘珀酸改善了言语流利性和语言记忆(Sandeep等(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition：1-6)。因此，抑制11βHSD1预期会减少脑内对糖皮质素的暴露，阻抗糖皮质素对神经元功能的有害影响，包括认知损伤、痴呆和/或抑郁。

D.眼内压

糖皮质素可以局部地或全身地用于临床眼科的多种病症。这些治疗方案适用的一种特殊的并发症是皮质酮诱发的青光眼。其病理特征是眼内压(IOP)显著增高。在其最晚期和未治疗的情况，IOP会导致部分视野丧失和最终失明。IOP是由房水的产生和排液之间的平衡关系造成的。房水产生是在非色素上皮细胞(NPE)中进行的，而其排液则经过小梁网的细胞。11βHSD1被局限在NPE细胞(Stokes等(2000)Invest，Ophthalmol.Vis.Sci.41：1629-1683：Rauz等(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)，其功能很可能与这些细胞内的糖皮质素活性扩增有关。这一观点已由观察到游离的皮质醇浓度大大超过房水中的可的松浓度(14∶1)得到证实。曾利用抑制剂甘珀酸在健康的志愿者中对于11βHSD1在眼中的功能显著性进行评价(Rauz等(2001)Invest.Ophtahlmol.Vis.Sci.42：2037-2042)。在甘珀酸治疗7天后，IOP降低了18％。因此，抑制眼内的11βHSD1预期会降低局部糖皮质素浓度和IOP，对处理青光眼和其它视觉障碍产生有利作用。

E.高血压

脂肪细胞衍生的高血压物质，例如瘦蛋白和血管紧张素原，被认为参与了与肥胖有关的高血压的发病机制(Matsuzawa等(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21：697-738)。在aP2-11βHSD1转基因小鼠(Masuzaki等(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)中过量分泌的瘦蛋白，能激活各种交感神经系统通道，包括调节血压的通道(Matsuzawa等(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154)。另外，肾素-血管紧张素系统(RAS)显示出是决定血压的主要因素(Walker等(1979)Hypertension 1：287-291)。在肝和脂肪组织内产生的血管紧张素原是肾素的关键底物并驱动RAS激活。血浆中血管紧张素原浓度在aP2-11βHSD1转基因小鼠中与血管紧张素II和醛固酮一样显著升高(Masuzaki等(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。这些力很可能引起在aP2-11βHSD1转基因小鼠中观察到的血压升高。用低剂量的血管紧张素II受体拮抗剂治疗这些小鼠消除了这一高血压(Masuzaki等(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。这些数据说明了在脂肪组织和肝中局部糖皮质再激活的重要性，并暗示高血压可能是由11βHSD1活性引起或加剧的。因此，抑制11βHSD1和降低脂肪组织和/或肝内的糖皮质浓度预期会对高血压和与高血压有关的心血管病产生有利的作用。

F.骨病

糖皮质素对骨组织会有不利影响。连续暴露于即使是中等剂量的糖皮质素也能造成骨质疏松(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.81：3441-3447)并且骨折的危险增加。体外试验证实了糖皮质素对骨重收细胞(也称作破骨细胞)和骨形成细胞(成骨细胞)均有不利影响。11βHSDI已显示出存在于人类初生成骨细胞及成年骨细胞的培养物中，很可能是破骨细胞和成骨细胞的混合物(Cooper等(2000)Bone27：375-381)，而且11βHSD1抑制剂甘珀酸显示出能减轻糖皮质素对钙化结节形成的不利影响(Bellows等(1998)Bone 23：119-125)。因此，抑制11βHSD1预期能减小成骨细胞和破骨细胞内的局部糖皮质素浓度，对各种形式的骨病，包括骨质疏松，产生有利的作用。

目前正在研发11βHSD1的小分子抑制剂以便治疗或预防与11βHSD1有关的疾病，例如上述疾病。例如，在WO 2004/089470、WO2004/089896、WO2004/056745和WO2004/065351中报道了某些基于酰胺的抑制剂。

11βHSD1的拮抗剂已在人类临床试验中作了评价(Kurukulasuriya等(2003)Curr.Med.Chem.10：123-53)。

鉴于实验数据表明了11βHSD1在与糖皮质素有关的疾病、代谢综合症、高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、高脂血症、II型糖尿病、雄激素超量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合症(PCOS)中的作用，通过在11βHSD1水平上调制糖皮质素信号转导以便扩大或抑制这些代谢通道的治疗药物是合乎需要的。

再者，因为MR以相同的亲和力与醛固醇(其天然配体)和皮质醇结合，所以设计成与11βHSD1的活性部位(它与可的松/皮质醇结合)相互作用的化合物也可以与MR相互作用，起着拮抗剂的作用。因为MR和心力衰竭、高血压及相关的病理特征，包括粥样动脉硬化、动脉硬化、冠状动脉病、血栓形成、心绞痛、外周血管病、血管壁损伤和中风等有关，所以MR拮抗剂是合乎需要的，并且还可用于治疗复杂的心血管、肾和发炎病理特征，包括脂代谢障碍，例如血脂异常或高脂蛋白血，糖尿病性血脂异常，混合性血脂异常，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，以及与I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、代谢综合症和胰岛素抗性有关的病理特征，及和醛固酮有关的广泛性靶器官损伤。

正如在本文中显而易见的，仍然需要以11βHSD1和/或MR为靶点的改进的新药物。本文中所述的化合物、组合物及方法有助于满足这种及其它需要。

发明概述

本发明特别提供了式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物：

或其可药用的盐或前药，其中组成成员在本文中被定义。

本发明还提供了含有本发明化合物和一种可药用载体的组合物。

本发明还提供了通过用本发明化合物与11βHSD1或MR接触来调制11βHSD1或MR的方法。

本发明还提供了通过用本发明化合物与11βHSD1或MR接触来抑制11βHSD1或MR的方法。

本发明还提供了通过细胞与本发明化合物接触来抑制细胞内可的松向皮质醇转化的方法。

本发明还提供了通过细胞与本发明化合物接触来抑制细胞内皮质醇的产生的方法。

本发明还提供了治疗与11βHSD1或MR的活性或表达有关的疾病的方法。

本发明还提供了用于治疗的本发明化合物和组合物。

本发明还提供了用于制备治疗用的药物的本发明化合物和组合物。

发明详述

本发明特别提供了式I化合物：

或其可药用的盐或前药，其中：

L是S，SO或SO₂；

R¹是芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；

R²基是：

R³是H或C_1-10烷基；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地是H，C(O)R^a’，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C11(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，C_1-10烷基，C_14-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；

或者R⁴和R⁵与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各自任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者R⁶和R⁷与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者R⁸和R⁹与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者R¹⁰和R¹¹与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者R⁴和R⁶与它们连接的两个相邻C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者R⁶和R⁸与它们连接的两个相邻C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者R¹⁰和R⁹合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；

或者R¹⁰和R⁷合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；

或者R¹⁰和R⁵合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；

或者R⁸和R⁵合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；

W、W’和W”各自独立地不存在或代表C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，O，S，NR^e，CO，COO，CONR^e，SO，SO₂，SONR^e或NR^eCONR^f，其中该C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

X、X’和X”各自独立地不存在或代表C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，其中该C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

Y、Y’和Y”各自独立地不存在或代表C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，O，S，NR^e，CO，COO，CONR^e，SO，SO₂，SONR^e或NR^eCONR^f，其中该C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

Z、Z’和Z”各自独立地代表H，卤素，CN，NO₂，OH，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，氨基，C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选地被1、2或3个卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^eC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d取代；

其中两个-W-X-Y-Z与它们都连接的原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；

其中两个-W-X-Y-Z与它们连接的两个相邻原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；

其中两个-W’-X’-Y’-Z’与它们都连接的原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；

其中两个-W’-X’-Y’-Z’与它们连接的两个相邻原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；

或者其中两个-W’-X’-Y’-Z’与它们连接的两个相邻原子一起可任选地形成一个5或6元芳基或者5或6元杂芳基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；

其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；

R^a和R^a’各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^b和R^b’各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^c和R^d各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^c和R^d与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；

R^c’和R^d’各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^c’和R^d’与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；

R^e和R^f各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^e和R^f与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；

m是0、1、2、3、4或5；

q是0或1；

r是0、1、2、3、4或5；和

t是1或2。

本发明还提供了式I化合物：

或其可药用盐或前药，其中：

L是S、SO或SO₂；

R¹是芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，它们均可任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；

R²是Hy¹，Hy²或Hy³；

R³是H或C_1-10烷基；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地是H，C(O)R^a’，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；

R¹³是COOH，C(O)OR¹⁶，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，卤素，CN，NO₂，OR^a’，SR^a’，C(O)R^b’，OC(O)R^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^d’，NR^c’C(O)OR^a’，S(O)R^b’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^b’，或S(O)₂NR^c’R^d’，其中该芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴是卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，CN，NO₂，OR^a’，SR^a’，C(O)R^b’，C(O)NR^c’R^d’，C(O)OR^a’，OC(O)R^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^d’，NR^c’C(O)OR^a’，S(O)R^b’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；

R¹⁵是H，C_1-6烷基，C_1-4卤烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，C(O)R^b’，C(O)NR^c’R^d’或C(O)OR^a’；

R¹⁶是C_1-6烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳基烷基，它们均可任选地被一或多个R¹⁴取代；

Hy¹是下式基团：

Hy²是哌啶-1-基，或下式基团：

Hy³是下式基团：

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；

其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；

m是0、1、2、3、4或5；

n是2，3，4或5；

q是0或1；和

r是1，2，3，4或5。

在一些实施方案中，当R₂是

时，R²不是2，3-二氢吲哚-1-基或2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基。

在一些实施方案中，当R²是被R¹³取代的哌啶-1-基、2-甲基十氢喹啉-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或十氢喹啉-1-基时，R¹不是4-取代的苯基。

在一些实施方案中，当R²是1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或哌啶-1-基时，R¹不是任选被一个-W-X-Y-Z取代的苯基。

在一些实施方案中，L是SO₂。

在一些实施方案中，R¹是芳基或杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。

在一些实施方案中，R¹是芳基或杂芳基，各自任选地被1、2或3个卤原子、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、OH、C_1-4烷氧基、CN或NO₂取代。

在一些实施方案中，R¹是任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的苯基。

在一些实施方案中，R¹是未被取代的。

在一些实施方案中，R¹被至少一个-W-X-Y-Z取代。

在一些实施方案中，R¹被至少二个-W-X-Y-Z取代。

在一些实施方案中，R¹被至少三个-W-X-Y-Z取代。

在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、OH、卤素、CN或NO₂。

在一些实施方案中：

-W’-X’-Y’-Z’独立地是C(O)R^a’，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，卤素，C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个以下基团取代；卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，CN，NO₂，OR^a’，SR^a’，C(O)R^b’，C(O)NR^c’R^d’，C(O)OR^a’，OC(O)R^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^d’，NR^c’C(O)OR^a’，S(O)R^b’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；

R^a’独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^b’独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^c’和R^d’彼此独立地是H，C_1-10烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被以下基团取代：H，OH，氨基，卤素，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或杂环基烷基；

或者R^c’和R^d’与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；和

m是1、2、3、4或5。

在一些实施方案中，m是1或2。

在一些实施方案中，m是1。

在一些实施方案中，m是2。

在一些实施方案中，R²是被一个芳基或一个杂芳基取代的吡咯烷基。

在一些实施方案中，R²是被一个杂芳基取代的吡咯烷基。

在一些实施方案中，R²是被一个吡啶基取代的吡咯烷基。

在一些实施方案中：

R¹⁷是一个5或6元芳基或者5或6元的杂芳基，各自任选地被一个或多个卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；和

q¹是0、1、2或3。

在一些实施方案中，q¹是0或1。

在一些实施方案中，R¹⁷是未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。

在一些实施方案中，R¹⁷是苯基或吡啶-3-基。

在一些实施方案中：

m是2、3、4或5；且

两个-W’-X’-Y’-Z’与它们都连接的碳原子一起形成一个3-14元的环烷基或一个3-14元的杂环烷基，它们均任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代。

在一些实施方案中：

环A是一个3-14元的环烷基或一个3-14元的杂环烷基；

q¹是0、1或2；

q²是0、1或2；且

q¹和q²之和是0、1、2和3。

在一些实施方案中，环A是一个双环6-14元环烷基或一个双环6-14元的杂环烷基。

在一些实施方案中：

R²是：

Q¹是O、S、NH、CH₂、CO、CS、SO、SO₂、OCH₂、SCH₂、NHCH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CONH、COO、SOCH₂、SONH、SO₂CH₂或SO₂NH；

Q²是O、S、NH、CH₂、CO、CS、SO、SO₂、OCH₂、SCH₂、NHCH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CONH、COO、SOCH₂、SONH、SO₂CH₂或SO₂NH；

环B是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；且

q¹、q²和q³之和为0、1、2或3。

在一些实施方案中，Q¹和Q²合起来形成一个有1、2或3个成环原子的组成部分。在另一些实施方案中，Q¹和Q²当结合在一起时，形成一个不含O-O或O-S成环键的组成部分。

在一些实施方案中，Q¹是O、S、NH、CH₂或CO，其中NH和CH₂均任选地被-W”-X”-Y”-Z”取代。

在一些实施方案中，Q²是O、S、NH、CH₂、CO或SO₂，其中NH和CH₂均任选地被-W”-X”-Y”-Z”取代。

在一些实施方案中，Q¹和Q²之一是CH₂，另一个是O、S、NH或CH₂，而且NH和CH₂均可任选地被-W”-X”-Y”-Z”取代。

在一些实施方案中，Q¹和Q²之一是CH₂。

在一些实施方案中，Q¹和Q²都是CH₂。

在一些实施方案中，Q¹和Q²之一是O。

在一些实施方案中，Q¹和Q²之一是CO。

在一些实施方案中，Q¹和Q²之一是CH₂，而另一个是O。

在一些实施方案中，Q¹和Q²之一是CO，而另一个是O。

在一些实施方案中，q¹是0或1。

在一些实施方案中，q¹是0。

在一些实施方案中，q²是0或1。

在一些实施方案中，q²是0。

在一些实施方案中，q³是0或1。

在一些实施方案中，q³是0。

在一些实施方案中，q¹、q²和q³都是0。

在一些实施方案中，环B是一个稠合的6元芳基或一个稠合的6元杂芳基。

在一些实施方案中，环B是一个稠合的苯环。

在一些实施方案中：

R²是：

Q³和Q⁴各自独立地是CH或N；

q¹是0、1或2；

q²是0、1或2；

q³是0、1或2；且

q¹、q²和q³之和是0、1、2或3。

在一些实施方案中，Q³是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。

在一些实施方案中，Q⁴是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。

在一些实施方案中，Q³是CH，Q⁴是CH，各自任选地被-W”-X”-Y”-Z”取代。

在一些实施方案中：

m是2、3、4或5；且

两个-W’-X’-Y’-Z’与它们连接的两个相邻的原子一起形成一个3-14元的环烷基或一个3-14元的杂环烷基，它们均任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代。

在一些实施方案中：

R²是：

环A’是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基，稠合的3-14元环烷基或稠合的3-14元杂环烷基；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；且

q¹和q²之和是0、1、2或3。

在一些实施方案中，环A’是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基。

在一些实施方案中，环A’是一个稠合的6元芳基或稠合的6元杂芳基。

在一些实施方案中，环A’是一个稠合苯环。

在一些实施方案中，A’是一个稠合的双环6-14元环烷基或稠合的双环6-14元杂环烷基。

在一些实施方案中：

R²是：

环B是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；且

q¹、q²和q³之和为0，1，2或3。

在一些实施方案中：

R²是：

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地是CH或N；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；且

q¹、q²和q³之和为0、1、2或3。

在一些实施方案中：

R²是：

环A”是一个3-14元的环烷基或3-14元的杂环烷基，条件是，环A”不是1，3-二氧杂环戊烷；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；且

q¹和q²之和为0，1，2或3。

在一些实施方案中，环A”是一个双环6-14元环烷基或双环6-14元杂环烷基。

在一些实施方案中，环A”是一个双环6-14元环烷基。

在一些实施方案中，环A”是一个双环6-14元杂环烷基。

在一些实施方案中：

R²是：

环B是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；且

q¹、q²和q³之和是0，1，2或3。

在一些实施方案中：

R²是：

Q³和Q⁴各自独立地是CH或N；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；且

q¹、q²和q³之和是0，1，2或3。

在一些实施方案中，R²是被至少一个芳基、杂芳基或C(O)OR¹⁶取代的哌啶-1-基。

在一些实施方案中：

R²是：

R¹⁶是C_1-6烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基或杂芳基烷基，它们均任选地被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁷是一个5或6元芳基或是5或6元杂芳基，各自任选地被一个或多个卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷或或杂环烷基取代；和

q¹是1、2或3。

在一些实施方案中：

r是1，2，3，4或5；和

-W’-X’-Y’-Z’独立地是C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，C_1-4羟基烷基，C_1-4烷氧基，OH，卤素，CN或NO₂。

在一些实施方案中，r是1或2。

在一些实施方案中，r是1。

在一些实施方案中，R⁴是H。

在一些实施方案中，R⁵是H。

在一些实施方案中，R⁶是H。

在一些实施方案中，R⁷是H。

在一些实施方案中，R⁸是H。

在一些实施方案中，R⁹是H。

在一些实施方案中，R¹⁰是H。

在一些实施方案中，R¹¹是H。

在一些实施方案中，R¹³是C(O)OR¹⁶，芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，R¹³是C(O)OR¹⁶或芳基。

在一些实施方案中，R¹³是苯基。

在一些实施方案中，R¹³是C(O)O-C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R¹⁴是卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，OH或芳基。

在一些实施方案中，R¹⁵是芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，R¹⁵是芳基。

在一些实施方案中，R¹⁵是苯基。

在一些实施方案中，R¹⁶是C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R¹⁷是一个5或6元芳基或5或6元杂芳基。

在一些实施方案中，R¹⁷是一个6元芳基或6元杂芳基。

在一些实施方案中，R¹⁷是苯基或吡啶基。

在一些实施方案中：

L是SO₂；

R¹是：

R²是：

R³是H；

R¹⁷是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个-W”-X”-Y”-Z”取代；

环A是一个3-14元的环烷基或3-14元的杂环烷基；

环A’是一个稠合的5或6元芳基或是稠合的5或6元杂芳基，稠合的3-14元环烷基或稠合的3-14元杂环烷基；

环A”是一个双环6-14元环烷基或双环6-14元杂环烷基；

-W-X-Y-Z和-W”-X”-Y”-Z”各自独立地是C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，C_1-4羟烷基，C_1-4烷氧基，OH，卤素，CN或NO₂；

p是0，1，2或3；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q¹和q²之和为0，1，2或3；

q是1；和

r是1，2，3，4或5。

在一些实施方案中，本发明化合物具有化学式Ia：

或是其可药用盐或前药，其中各组或变量与以上定义的相同；

R²是：

环A是一个3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；

环A”是一个3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，条件是，环A”不是1，3-二氧杂环戊烷；

p是0，1，2或3；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q¹和q²之和是0，1，2或3；和

r是1，2，3，4或5。

本发明还提供了式Ib化合物：

或其可药用盐或前药，其中各组成变量与以上定义的相同。

在一些实施方案中：

-W-X-Y-Z和-W’-X’-Y’-Z’各自独立地是卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，C_1-4羟烷基，OH，C_1-4烷氧基，CN或NO₂；和

p是0，1，2或3。

在一些实施方案中，p是0，1或2。

在一些实施方案中，p是0或1。

在一些实施方案中，L是SO₂。

本发明还提供了式II、III和IV化合物：

或其可药用盐和前药，其中各组成变量与以上定义的相同。

本发明还提供了式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物：

或其可药用盐和前药，其中各组成变量与以上定义的相同。

在本发明书的各个地方，本发明化合物的取代基都成组地或以范围的形式公开。这具体意味着本发明包括这些组和范围的成员的每一个个别的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”具体地用来逐一公开甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

对于其中某个变量出现一次以上的本发明化合物，各变量可以是选自定义该变量的Markush族中的不同组成部分。例如，在某个结构被描述成有两个R基团同时存在于同一化合物的情形，该两个R基团可以代表从对R定义的Markush族中选择的不同的组成部分。在另一实例中，当一种任选存在的多重取代基被表示成以下形式时：

则应理解，取代基R可以在环上出现S次，并且每次出现时R可以是不同的组成部分。另外，在以上实例中，如果变量Q被定义成包含氢，例如当Q是CH₂、NH等时，则任何浮置的取代基，例如上例中的R，均可像取代环中任何其它非变量组分中的H一样，取代Q变量中的一个氢。

这里使用的术语“取代的”或“取代”，是指一个氢原子被一个非氢的组成部分置换。例如，“N-取代的哌啶-4-基”指哌啶基的NH被一个非氢取代基例如烷基取代。在另一实例中，“4-取代的苯基”是指苯基4-位上的H原子被一个非氢取代基(例如氯)取代。

本发明化合物还预期是稳定的。这里所说的“稳定”是指化合物足够结实，能经受从反应混合物中分离成适当纯度的操作，并优选能配制成有效的治疗药物。

还应理解，为清楚起见在分开的实施方案的正文中描述的本发明的某些特点，也可以在单一的实施方案中联合体现。反之，为简明起见描述在单一实施方案中的本发明的各个特点，也可以分开地或以任何合适的次级组合的形式体现。

这里所说的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基中可含有1至约20个，2至约20个，1至约10个，1至约8个，1至约6个，1至约4个，或1至约3个碳原子。术语“亚烷基”指二价的烷基连接基团。

这里使用的“烯基”一词是指有一个或多个碳-碳双键的烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基等。术语“亚烯基”是指二价的烯基连接基团。C₁亚烯基的实例是-CH＝。

这里所用的“炔基”一词是指有一个或多个碳-碳三键的烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”是指二价的炔基连接基团。

这里所用的“卤烷基”一词，是指有一个或多个卤素取代基的烷基。卤烷基的实例包括CF₃，C₂F₅，CHF₂，CCl₃，CHCl₂，C₂Cl₅等。

这里使用的“芳基”一词，是指单环或多环(例如有2、3或4个稠合环)的芳族烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢化茚基、茚基等。在一些实施方案中，芳基有约6-20个碳原子。

这里使用的“环烷基”一词，是指非芳族的环状烃，包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括单环或多环(例如有2、3或4个稠合的环)环系，以及2-环、3-环、4-环螺环系(例如，有8-20个成环原子)。环烷基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(有一个共有键)的芳族环的组成部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并、吡啶(pryido)并或噻吩并衍生物。环烷基的碳原子可任选地被氧化，例如带有一个氧或硫基(sulfildo)以形成CO或CS。

这里所用的“杂芳基”一词是指有至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如有2、3或4个稠合环)环系。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基，N-氧代吡啶基、嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基、三嗪基、呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基有1至约20个碳原子，在进一步的实施方案中，有约3-20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含3至约14个、3至约7个、或者5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基有1至约4、1至约3、或1至2个杂原子。

这里所用的“杂环烷基”一词是指非芳族的杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环原子被一个杂原子例如O、N或S原子取代。杂环烷基的定义中还包括这样的组成部位，它具有与非芳族杂环稠合(即，共有一个键)的一个或多个芳族环，例如杂环化合物的邻苯二甲酰亚胺基、苯二甲酰亚胺基及苯并衍生物，如二氢吲哚和异二氢吲哚基。杂环烷基可以是单环或多环(例如有2、3、4或更多的稠合环，或有一个2环、3环、4环的螺环系(例如有8-20个成环原子))。杂环烷基的杂原子或碳原子可以任选地被氧化，例如，带有1个或2个氧基或硫基以形成SO，SO₂，CO，NO等。在一些实施方案中，杂环烷基有1至约20个碳原子，在进一步的实施方案中有约3-20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至约14个，3至约7个，或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基有1至约4个，1至约3个，或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含0至2个三键。“杂环烷基”的实例包括吗啉基，硫代码啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯，苯并-1，4-二氧杂环己烷，哌啶基，吡咯烷基，异唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，以及3H-异苯并呋喃-1-酮、1，3-二氢苯并呋喃、2，3-二氢苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物等的残基。

这里所说的“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

这里使用的“烷氧基”一词是指-O-烷基基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。

这里使用的“卤代烷氧基”一词指-O-卤烷基。卤代烷氧基的一个实例是-O-CF₃。

这里使用的“芳烷基”一词是指被芳基取代的烷基，“环烷基烷基”指被环烷基取代的烷基。芳烷基的一个实例是苄基。

这里说的“氨基”指NH₂。

这里所用的“烷氨基”一词指被一个烷基取代的氨基。

这里所用的“二烷基氨基”一词，指被2个烷基取代的氨基。

本文所述化合物可以是不对称的(例如，有一个或多个立构中心)。除非另外指明，所有的立体异构体，例如对映体和非对映体，都在计划之内。本发明的含有被不对称取代的碳原子的化合物可以分离成旋光形式或外消旋形式。如何从旋光性起始物制备旋光形式化合物的方法是本领域已知的，例如利用外消旋混合物的拆分或利用立体选择性合成法。在本文所述化合物中还可能存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，所有这些稳定的异构体都在本发明的设想之内。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，它们可以以异构体混合物的形式或分离的异构体形式被分离。

化合物的外消旋混合物的拆分可以用本领域已知的许多方法中任何一种来进行。一种示例方法包括用一种“手性拆分酸”进行分级重结晶，该酸是一种旋光性成盐有机酸。适用于分级重结晶法的拆分剂是例如旋光性酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸、或各种旋光性的樟脑磺酸、例如β-樟脑磺酸。其它的适合分级结晶法的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基氨乙醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。

外消旋混合物的拆分也可以通过在一根装填着旋光性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。

本发明化合物还包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。

本发明化合物还可包括存在于中间体或最终化合物内的各原子的所有同位素。同位素包括有相同的原子序但不同的质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。

短语“可药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，在正当的医学判断的范围内，它们适合用来与人类和动物的组织接触，不会有过分的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。

本发明还包括本文所述化合物的可药用盐。这里所说的“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现在的酸或碱部分转化成其盐形式而被改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。本发明的可药用盐包括常规的无毒性盐或例如由无毒的无机或有机酸形成的本发明化合物的季铵盐。本发明的可药用盐可以由含碱性或酸性组成部分的母体化合物用常规的化学方法合成。通常，这些盐可以通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量数量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应制备；一般来说，优选使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的名单可在Remington’s Pharmaceutical Science，17th ed.，MackPublishing Comany，Easton，Pa，1985，P.1418和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中查到，上述文献均在本申请中全文引用作为参考。

本发明还包括所述化合物的前药。这里所说的“前药”是指哺乳动物对象服用后释放出活性母体药物的任何共价键合的载体。前药可以通过将化合物中存在的官能基以一定的方式改性制得，该改性物或是以常规的操作，或是在体内，被裂解成母体化合物。前药包括其中的羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团键合的化合物，在对哺乳动物对象施用后，该化合物裂解，分别形成自由的羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能基的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。在T.Higuchi andV.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery systema，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，and inBioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中讨论了前药的制备和应用，两篇文献均在这里全文引用作为参考。

合成

本发明的新化合物可以用有机合成领域的专业人员已知的多种方法制备。本发明化合物可以用后面叙述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员理解的它们的变型来合成。

本发明化合物可以由容易得到的起始物，用以下的通用方法和步骤制备。应当理解，在给出了典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情形，除非另外指明，也可以使用其它的工艺条件。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变，但这些条件可以由本领域技术人员按照常规的最优化程序确定。

这里所述的方法可以按照本领域已知的合适方法监测。例如，产物形成可以用谱学方法，例如核磁共振谱法(如，¹H或¹³C)，红外光谱法、分光光度法(例如，紫外-可见)或质谱法监测，或是利用色谱法，例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱法监测。

化合物的制备会涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要，以及合适的保护基团的选择，容易由本领域技术人员确定。在Green等的Protective Groups in Organic Synthesis(第二版，Wiley&Sons，1991)一书中可以查到保护基团的化学，其内容在这里全文引用作为参考。

这里所述方法中的反应可以在合适的溶剂中进行，该溶剂容易由有机合成领域的技术人员选定。合适的溶剂可以是在反应进行的温度(即，可以是从溶剂的凝点至溶剂沸点的范围内的温度)下对于起始物(反应物)、中间体或产物基本上无反应活性。指定的反应可以在一种溶剂中或一种以上溶剂的混合物中进行。适合具体反应步骤的溶剂可以根据具体的反应步骤选择。

本发明化合物可以用例如下述的反应途径和技术制备。

用方案1中概述的方法制备了一系列式4的哌啶-3-甲酰胺。1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸1与其中R²定义如上的环胺R²H(例如，R²H是哌啶，哌嗪，吡咯烷，或(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮，它们均可任选地被芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基等取代)用偶联剂如BOP偶联，形成所要的产物2。2的BOC保护基团用TFA在二氯甲烷中除去，得到氨基盐3，它直接与多种烃硫基氯R¹SCl或磺酰氯R¹SO₂Cl偶联，其中R¹是一个环形部分，例如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，得到式4的最终化合物。如果使用烃硫基氯R¹SCl，则形成的硫代哌啶化合物4(其中L是S)的硫原子可以用氧化剂如m-CPBA氧化，得到相应的亚磺酰胺或磺酰胺4(其中L是SO或SO₂)。

方案1

按照方案2中概述的方法制备了一系列式5的哌啶-3-甲酰胺。哌啶-3-羧酸乙酯6用(Boc)₂O处理，得到Boc保护的化合物7。化合物7随后用LiHMDS处理，接着用有机卤化物R³X(X是卤素，R³可以是C_1-10烷基、C_2-10烯基，C_2-10炔基，环烷基，杂环烷基，芳烷基等)烷基化，得到偶联产物8。将式8的乙基酯用环胺R²H直接转化成相应的酰胺9，其中R²的定义如上(例如R²H是哌啶、哌嗪、吡咯烷或(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮，它们均可任选地被芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基等取代)。化合物9的Boc基团用TFA除去，得到三氟乙酸盐10，它可以与多种烃硫基氯R¹SCl或磺酰氯R¹SO₂Cl偶联，其中R¹是一个环形部分，例如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，得到所要的偶联产物5。如果使用烃硫基氯R¹SCl，则形成的硫代哌啶产物5(其中L是S)的硫原子可以用氧化剂如m-CPBA氧化，得到相应的亚磺酰胺或磺酰胺产物5(其中L是SO或SO₂)。

一系列3-取代的吡咯烷13和15可以用方案3中概述的方法制备(R’是例如烷基、卤素、卤烷基、环烷基等)。化合物11可以用有机锂或格利雅试剂处理，得到醇12。12的Boc保护基团可以用TFA处理除掉，得到3-取代的吡咯烷13。或者是，12可以用HCl处理，得到不饱和化合物14，随后通过氢化得到3-取代的吡咯烷15。

一系列3-取代的吡咯烷16可以用方案14中概述的方法制备(Ar是一个芳族部分，例如苯基或吡啶基)。用芳基溴化物或杂芳基溴化物，随后利用加氢，对不饱和化合物17进行序列的Pd催化偶联反应，得到所要的3-取代的吡咯烷16。

一系列3-羟基-4-取代的吡咯烷19可以用方案5中概述的方法制备(Ar是芳族部分，例如苯基或吡啶)。不饱和化合物17可以与mCPBA反应，得到相应的环氧化物，它在Al(Me)₃或其它Lewis酸存在下用有机锂或格利雅试剂处理，得到所要的醇18。最后经氢解作用得到所要的3-羟基-4-取代的吡咯烷19。

一系列化合物20(3，3-二取代的吡咯烷或哌啶，其中n是1)可以用方案6中概述的方法制备(Ar是一个芳族部分，例如苯基或吡啶基)。酮21可以用适当的Witig试剂处理，得到烯属化合物22。化合物22与有机酮酸盐Ar₂CuLi反应，得到相应的1，4-加成产物23。23的Cbz保护基团可以通过氢化裂解掉，得到所要的3，3-二取代的吡咯烷或3，3-二取代的哌啶20(其中n是1)。

吡咯烷24可以按照方案7制备。芳基碘化物25和溴化异丙基镁之间进行卤金属交换，随后与N-Boc-3-氧代吡咯烷反应，得到螺内酯26，它在Boc基团酸化裂解后得到所要的吡咯烷24。

或者是，吡咯烷27可以按照方案8制备。将羧酸28邻位锂化，随后将形成的有机锂与N-Boc-3-氧代吡咯烷反应，生成螺内酯29，它在Boc基团酸化裂解后形成所要的吡咯烷27。

式30的N-Boc-2-芳基哌嗪可以按照方案9制备(Ar是一个芳族部分，例如芳基或杂芳基)。溴代酯31与乙二胺在EtONa存在下反应，生成2-芳基-3-氧代哌嗪32。用Boc₂O保护，随后用LAH还原，得到所要的单保护的2-芳基哌嗪30。

吡咯烷64可以按照方案10概述的方法制备。

方法

本发明化合物可以调制11βHSD1和/或MR的活性。“调制”一词是指增高或减小酶或受体的活性的能力。因此，本发明化合物可用在通过使酶或受体与本文所述的任何一种或多种化合物或组合物接触，实现调制11βHSD1和/或MR的活性的方法中。在一些实施方案中，本发明化合物可以作为11βHSD1和/或MR的抑制剂起使用。在另一些实施方案中，本发明化合物可用在对于需要调制酶或受体的个体中的11βHSD1和/或MR的活性进行调制的方法中，该方法包括施用调制数量的本发明化合物。

本发明还提供了抑制细胞内可的松向皮质醇转化，或抑制细胞内皮质醇的产生的方法，其中向皮质醇的转化或其产生至少是部分地由11βHSD1活性介导的。测定可的松向皮质醇转化或其逆过程的转化率的方法，以及测量细胞内可的松和皮质醇含量的方法，是本领域的常规方法。

本发明还提供了通过使细胞与本发明化合物接触来提高细胞的胰岛素敏感性的方法。测量胰岛素敏感性的方法是本领域的常规方法。

本发明还提供了治疗与个体(例如患者)中11βHSD1和/或MR的活性或表达，包括反常活性的超量表达，有关的疾病的方法，包括对需要这种治疗的个体施用治疗有效数量或剂量的本发明化合物或其药物组合物。疾病的实例可包括与该酶或受体的表达或活性直接或间接有关的任何疾病、障碍或症状。与11βHSD1有关的疾病还可以包括能通过调制酶活性预防、减轻或治愈的任何疾病、障碍或症状。

与11βHSD1有关的疾病实例包括肥胖症，糖尿病，葡萄糖不耐受，胰岛素抗性，高血糖症，高血压，高脂血症，认知损伤，痴呆，青光眼，心血管病，骨质疏松和炎症。与11βHSD1有关的疾病的其它实例包括代谢综合症，II型糖尿病，雄激素超量(多毛症，月经不调，雄激素过多症)和多囊性卵巢综合症(PCOS)。

本发明还提供了通过使MR与本发明化合物、其可药用的盐、前药或组合物接触来调制MR活性的方法。在一些实施方案中，这种调制作用可以是抑制。在另一些实施方案中，提供了抑制醛固酮与MR(任选地在细胞内)结合的方法。测定MR活性和对醛固醇结合的抑制作用的方法是本领域的常规方法。

本发明还提供了治疗与MR的活性或表达有关的疾病的方法。与MR的活性或表达有关的疾病实例包括但不限于高血压以及心血管、肾和炎性病理特征，例如心力衰竭、粥样动脉硬化、动脉硬化、冠状动脉病、血栓形成、心绞痛、外周血管病、血管壁损伤、中风、血脂异常、高脂蛋白血、糖尿病血脂异常、混合性血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，以及与I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、代谢综合症、胰岛素抗性及与醛固酮有关的广泛性靶器官损伤有关的疾病。

这里使用的术语“细胞”是指在体外、先体外后体内或在体内的细胞。在一些实施方案中，一个先体外后体内的细胞可以是从有机体例如哺乳动物中切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养基中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生存在有机体例如哺乳动物内的细胞。在一些实施方案中，细胞是脂肪细胞、胰腺细胞、肝细胞、神经元或眼的组成细胞。

这里所说的“接触”一词是指将所指出的各部分在体外系统或体内系统中集合在一起。例如，使11βHSD1酶与本发明化合物接触，包括对带有11βHSD1的个体或患者，例如人，施用一种本发明化合物，以及，向含有其中有11βHSD1酶的细胞制剂或纯化制剂的样品中加入一种本发明化合物。

这里所用的术语“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长目动物，最优选的是人。

这里使用的短语“治疗有效数量”是指在组织、系统、动物、个体或人中能引发出研究人员、兽医、医生或其它临床医师试图得到的生物或医学响应的活性化合物或药剂数量，所述的响应包括：

(1)预防疾病；例如对于可能易感染疾病、症状或障碍，但尚未经历或显示该病的病理特征或症状的个体，预防疾病、症状或障碍(非限制性实例是预防代谢综合症，高血压，肥胖，胰岛素抗性，高血糖，高脂血症，II型糖尿病，雄激素超量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合症(PCOS))；

(2)抑制疾病；例如，抑制经历或显示某疾病、症状或障碍的病理特征或症状的个体的疾病、症状或障碍(即，阻止病理特征和/或症状的进一步发展)，例如抑制代谢综合症、高血压、肥胖、胰岛素抗性、高脂血症、高血糖、II型糖尿病、雄激素超量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)或多囊性卵巢综合症(PCOS)，在病毒感染的情形稳定病毒载量；和

(3)改善疾病；例如，改善经历或显示某疾病、症状或障碍的病理特征或症状的个体的疾病、症状或障碍(即，逆转该病理特征或症状)，例如减小下述疾病的严重程度：代谢综合症，高血压，肥胖，胰岛素抗性，高血糖，高脂血症，II型糖尿病，雄激素超量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合症(PCOS)，或在病毒感染的情形降低病毒载量。

药物制剂和剂型

当作为药物使用时，本发明化合物可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以用药物领域中众所周知的方式制备，并可用各种途径施用，这取决于希望局部治疗还是全身治疗，以及要治疗的部位。施药方式可以是局部(包括眼用和施用于粘膜，包括鼻内、阴道内和直肠释放)，肺部(例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括使用喷雾器；气管内，鼻内，表皮和透皮给药)、眼、口腔或非肠道给药。眼部释放的方法可包括局部施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射，或用球囊导管或手术置于结膜囊中的眼用植入物加入。非肠道结药包括静脉内、动脉内、皮下、腹腔内或肌内注射或输注；或者颅内，例如鞘内或脑室内给药。非肠道给药可以是单一的推注剂量，或者可以用连续的输液泵。用于局部给药的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂，膏剂，洗剂，软膏，凝胶，滴剂，栓剂，喷雾剂，液体和粉剂。可能需要或者需要加入常规的药物载体，水基、粉末或油基基料，增稠剂等。

在制备药物制剂时，可以将活性化合物研磨以便在与其它成分混合之前达到合适的粒子大小。如果活性化合物基本上不溶解，可以将其研磨至粒子大小小于200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，则粒子大小可通过研磨来调节，以便在制剂中基本上均匀分布，例如约40目。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；以及稠味剂。本发明组合物可以采用本领域已知的方法配制成在施用给患者后能快速地、持久地或延迟地释放出活性化合物。

组合物可以配制成单位剂型，每剂量中含约5-100 mg，更常见的是约10-30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类和其它哺乳动物单位投药量的物理上分离的单元，每个单元中含有经计算能产生所要治疗效果的预定数量的活性物质和与其组合的合适的药物赋形剂。

活性化合物会在很宽的剂量范围内有效，一般是以药学有效量服用。但是应该明白，实际给予的化合物准确数量常常由医师根据相关情况决定，这包括要治疗的病症，所选择的用药途径，所服用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，患者症状的严重程度等。

为制备固体组合物，例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均匀混合物。当提到这些预配的组合物是均匀的时候，活性组分通常在组合物内均匀分散，于是该组合物容易被再分成同等有效的单位剂型，例如药片、药丸和胶囊。然后将该固体预配物用分成上述类型的单位剂型，其中含有从例如0.1至约500mg的本发明活性成分。

本发明的片剂或丸剂可以被包衣或者复合，以便形成具有作用延长的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可含一个内剂量组分和一个外剂量组分，后者是包在前者之上的包膜形式。这两个组分可以被一个肠溶层分开，该层起着阻止在胃中崩解的作用，使得内组分能完整地进入十二指肠或延迟释放。许多物质可作为这种肠溶层或包衣使用，这些物质包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、十六醇及乙酸纤维素等物质的混合物。

可以掺入本发明化合物和组合物以便口服或注射给药的液体形式包括水溶液，适当增香的糖浆剂，水基或油基混悬剂，以及含食用油例如棉子油、芝麻油、花生油或椰子油的增香乳剂，和酏剂及类似的药物载体。

用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的水或有剂溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。这些液体或固体组合物可含有如上所述的合适的可药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过径口或经鼻呼吸途径施用以产生局部或全身效果。罐装组合物可用惰性气体喷雾。喷出的溶液可以从喷雾装置直接吸入，或者该喷雾装置可以附在一个面罩帐上或间歇式正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从用适当方式释放制剂的装置中经口或鼻给药。

施用给患者的化合物或组合物的数量将随所施用的物质，施用的目的，例如预防或治疗，患者的状态，施用的方式等而变化。在用于治疗时，可以向已患有疾病的患者施用数量足以治愈或至少部分阻止该疾病及其并发症的症状的组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病症状以及责任医师根据诸如疾病的严重性，患者的年龄、体重及一般状况等因素作出的判断。

施用给患者的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以用常规的天菌技术灭菌，或者过滤灭菌。水溶液可以原样包装备用，或是被冷冻干燥，冷冻干燥的制剂在施用前与无菌的水基载体结合。该化合物制剂的PH一般在3-11之间，更优选为5-9，最优选为7-8。应该清楚，某些外加的赋形剂、载体或稳定剂的使用会造成药物盐的形成。

本发明化合物的治疗剂量可根据例如该治疗的具体用途，化合物的施用方式，患者的健康和状况，以及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可依据许多因素而变，包括服用的剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如，本发明化合物可以含有约0.1-10％w/v的化合物的生理盐水缓冲液的形式非肠道给药。一些典型的剂量范围是每天每Kg体重约1μg至1g。在一些实施方案中，剂量范围是每天每Kg体重约0.01-100mg。该剂量大概与诸如疾病或障碍的类型和进展程度、具体患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物效力、赋形剂的配制及有药途径等变量有关。有效剂量可以从得自体外或动物模型试验体系的剂量-响应曲线外推得到。

本发明化合物还可以与一种或多种另外的活性成分联合配制，这可以包括任何药物制剂，例如抗病毒药、抗体、免疫抑制剂、消炎药等。

标记化合物和测定方法。

本发明的另一方面涉及放射性标记的本发明化合物，它们不仅可用于放射性成像，而且可用于体外和体内的组织样品(包括人)中酶的定位和定量测定，以及通过放射性标记化合物的抑制结合来鉴定配体。因此，本发明包括涉及这种放射性标记化合物的酶测定法。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是这样的本发明化合物，其中的一个或多个原子被原子量或质量数与自然界中通常发现的(即，天然存在的)原子量或质量数不同的原子置换或取代。可以掺加到本发明化合物中的放射性核素包括但不限于²H(对于氘也写作D)，³H(对于氚也写作氚)，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³⁵S，³⁶Cl，⁸²Br，⁷⁵Br，⁷⁶Br，⁷⁷Br，¹²³I，¹²⁴I，¹²⁵I和¹³¹I。在本发明放射性标记化合物中掺入的放射性核素取决于该放射性标记化合物的具体用途。例如，对于体外受体标记和竞争性测定，掺入³H、¹⁴C，⁸²Br，¹²⁵I，¹³⁵I，³⁵S的化合物一般最适用。对于放射成像用途，¹¹C，¹⁸F，¹²⁵I，¹²³I，¹²⁴I，¹³¹I，⁷⁵Br或⁷⁷Br一般最适用。

当然，“放射性标记的”或“标记的”化合物是掺入了至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，该放射性核素是选自³H，¹⁴C，¹²⁵I，³⁵S和⁸²Br。

用来将放射性同位素掺入到有机化合物中的合成方法可用于本发明化合物，并且是本领域所熟知的。

本发明的放射性标记化合物可在筛选试验中用来鉴别/评价化合物。一般地说，可以对新合成或鉴定的化合物(即，试验化合物)评价其降低放射性标记的本发明化合物与酶结合的能力。因此，试验化合物与放射性标记化合物与酶竞争结合的能力和其结合亲和性直接有关。

本发明还包括可用于例如治疗或预防与11βHSD-1有关的疾病或障碍、肥胖症、糖尿病及本文中提到的其它疾病的药剂盒，该药剂盒包括一个或多个装有药物组合物的容器，组合物中含有治疗有效量的本发明化合物。如果希望，这类药剂盒还可包括一个或多个各种常规的药盒组成部分，例如装有一种或多种可药用载体的容器，另外的容器等，这对本领域技术人员是显而易见的。在药剂盒中还可包括插页或标干形式的说明书，说明要服用的各组分的数量，服用指南，以及/或将各组分混合的规则。

本发明将通过具体的实施例作更详细地说明。提供以下实施例仅供示例说明，并非打算以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易认识到很多非关键参数可以改变或修改，但产生基本上相同的结果。根据这里提供的一种或多种测定方法，发明实施例部分的化合物是11βHSD1或MR的抑制剂或拮抗剂。

实施例

实施例1

3-(1-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶

步骤1：

向1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(46mg，0.2mmol)，3-吡咯烷-3-基吡啶(30mg，0.20mmol)、六氟酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)盐(94mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(46μL，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用急骤层析法直接纯化，得到65mg(产率：89％)3-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。

步骤2：

将3-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.18mmol)在1.0ml二氯甲烷和1.0ml TFA中的溶液在室温下搅拌2小时后浓缩，得到88mg(100％)3-[1-(哌啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]吡啶二(三氟乙酸)盐。

步骤3：

将3-[1-(哌啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]吡啶二(三氟乙酸)盐(21mg，0.043mmol)、苄基磺酰氯(5.5μl，0.043mmol)、三乙胺(21μl，0.151mmol)在乙腈(200μl)中的混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物直接用HPLC纯化，得到15.2mg所要的产物(产率88％)。LCMS：m/z 400.0(M+H)⁺。

实施例2

3-[1-({1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶

将3-[1-(哌啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]吡啶二(三氟乙酸)盐(21mg，0.043mmol)、邻硝基苯磺酰氯(9.5mg，0.043mmol)和三乙胺(21μl，0.151mmol)在乙腈(200μl)中的混合物于室温下搅拌2小时。该反应混合物直接用HPLC纯化，得到13.6mg所要的产物(产率：71％)。LCMS：m/z 445.0(M+H)⁺。

实施例3

3-(1-{[(3R)-1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶

步骤1

将(3R)-哌啶-3-羧酸乙酯(200mg，1.27mmol)、苯磺酰氯(162μL，1.27mmol)和三乙胺(226μL，1.91mmol)在乙腈(2.0ml)中的混合物于室温下搅拌2小时。用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N HCl溶液、水、盐水洗；用Na₂SO₄干燥。除去干燥剂后，将溶液浓缩，得到的残留物直接用于下一步骤。

步骤2

向步骤2中形成的残留物在THF-水中的溶液加入1当量LiOH。室温下搅拌该混合物，然后用1N HCl溶液酸化。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗1次，用Na₂SO₄干燥。过滤后将滤液浓缩，得到(3R)-1-(苯磺酰)哌啶-3-羧酸。

步骤3

向(3R)-1-(苯磺酰)哌啶-3-羧酸(17mg，0.063mmol)、3-吡咯烷-3-基吡啶(9.4mg，0.063mmol)和六氟酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)盐(29.3mg，0.066mmol)在二氯甲烷(200μL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(16.5μL，0.095mmol)。形成的溶液在室温搅拌2小时，直接用制备型HPLC纯化，得到22mg产物(产率：87％)。LCMS：m/z 400.1(M+H)⁺；821.3(2M+Na)⁺。

实施例4

3-[1-({(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶

步骤1

将(3R)-哌啶-3-羧酸乙酯(200mg，1.27mmol)、邻硝基苯磺酰氯(280mg，1.30mmol)、三乙胺(266μL，1.91mmol)在乙腈(2.0ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N HCl溶液、水、盐水洗，用Na₂SO₄干燥。过滤后将滤液浓缩，得到残留物。

步骤2

将步骤1中形成的残留物溶在THF-水中，随后加入1当量的LiOH。将该混合物在室温搅拌过夜，用1N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗，用Na₂SO₄干燥。过滤后将滤液浓缩得到残留物。

步骤3

将(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-羧酸(16mg，0.051mmol)、3-吡咯烷-3-基吡啶(7.5mg，0.051mmol)、六氟酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)盐(23.6mg，0.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.3μL，0.076mmol)在二氯甲烷(200μL)中的混合物在室温下搅拌2小时，反应混合物直接用制备型HPLC纯化，得到22mg产物(产率：97％)。LCMS：m/z 445.0(M+H)⁺；467.1(M+Na)⁺。

实施例5

2-甲基-1-苯基-4-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}哌嗪：

步骤1

向1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(5.0g，22mmol)在苯(40ml)中的溶液加入苄基溴(2.85mL，24mmol)，随后在搅拌下加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.29mL，22mL)。搅拌3小时后，滤出固体，滤液用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO₃溶液、水、盐水洗；用Na₂SO₄干燥。过滤后将滤液浓缩，定量得到哌啶-1，3-二羧酸3-苄基1-叔丁基酯。

步骤2

步骤1的产物用二氯甲烷(10ml)-TFA(10ml)处理1.5小时。将溶液浓缩，定量地得到哌啶-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐。

步骤3

向1-(苯磺酰)哌啶-3-羧酸(20mg，0.007mmol)和六氟酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)盐(36mg，0.084mmol)在DMF中的溶液依次加入2-甲基-1-苯基哌嗪(13mg，0.074mmol)和N，N-二异丙基乙胺(26μL，0.15mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，用制备型HPLC纯化。LCMS：m/z 428.1(M+H)⁺；450.0(M+Na)⁺；877.5，(2M+Na)⁺。

实施例6

3-苯基-1-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}哌啶；

此化合物利用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z413.1(M+H)⁺；847.3(2M+Na)⁺。

实施例7

1’-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-1，3-二氢螺[茚-2，4’-哌啶]

此化合物利用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z439.1(M+H)⁺；899.3(2M+Na)⁺。

实施例8

2-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]异吲哚

此化合物使用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z425.1(M+H)⁺；871.2(2M+Na)⁺。

实施例9

1’-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]：

此化合物使用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z441.0(M+H)⁺；463.0(M+Na)⁺。

实施例10

1’-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮

此化合物使用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z441.0(M+H)⁺；462.9(M+Na)⁺。

实施例11

3-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1-(苯磺酰)哌啶：

此化合物使用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z413.1(M+H)⁺；847.3(2M+Na)⁺。

实施例12

1-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}哌啶-2-羧酸乙酯

此化合物使用与实施例5中所述类似的步骤制备。产率：100％。LCMS：m/z 409.1(M+H)⁺；839.3(2M+Na)⁺。

实施例13

1-{[(3R)-1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹啉

此化合物使用与实施例4中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z385.0(M+H)⁺；407.0(M+Na)⁺；791.2(2M+Na)⁺。

实施例14

1-({(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

此化合物使用与实施例4中所述类似的步骤制备。产率：29％。LCMS：m/z 430.0(M+H)⁺；453.1(M+Na)⁺；881.2(2M+Na)⁺。

实施例15

1-(苯磺酰)-3-(哌啶-1-基羰基)哌啶：

此化合物使用与实施例5中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z337.0(M+H)⁺；695.3(2M+Na)⁺。

实施例16

(4aR，8aS)-2-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢异喹啉

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z439.1(M+H)⁺；446.1(M+Na)⁺。899.2(2M+Na)⁺。

实施例17

(4aR，8aS)-2-({(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢异喹啉

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z459.0(M+H)⁺。

实施例18

(3S)-1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)哌啶-3-羧酸

此化合物使用与实施例1步骤3中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z 429.0(M+H)⁺。

实施例19

1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢喹啉

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z439.1(M+H)⁺。

实施例20

1-({(3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢喹啉

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z470.0(M+H)⁺。

实施例21

3-[(3R)-1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z448.1(M+H)⁺。

实施例22

3-[(3S)-1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z448.1M+H)⁺。

实施例23

(3aR，7aS)-2-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)八氢-1H-异吲哚

此化合物使用与实施例3中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z425.1(M+H)⁺。

实施例24

(3S)-3-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1-(苯磺酰)哌啶

此化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z413.1(M+H)⁺；847.3(2M+Na)⁺。

实施例25

3-[1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶

化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z 448.1(M+H)⁺；470.0(M+Na)⁺。

实施例26

3-[1-({(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶

化合物使用与实施例1中所述类似的步骤制备。LCMS：m/z 434.1(M+H)⁺；889.2(2M+Na)⁺。

实施例A

11βHSD1的酶法测定

所有的体外试验都用澄清的裂解液作为11βHSD1活性源来进行。利用离心法收获表达已加表位标签形式的全长人11βHSD1的HEK-293短暂转染子。将大约2×10⁷细胞重新悬浮于40ml裂解缓冲液中(25mMTris-HCl，pH7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl₂和20mM蔗糖)，并在微得流化器中裂解。通过离心澄清裂解液，将上清液分成小份冷冻。

利用闪烁亲近测定法(SPA)体外确定试验化合物对11βHSD1的抑制作用。将干燥的试验化合物溶在DMSO，浓度为5mM。将其用DMSO稀释至适合SPA试验的浓度。将0.8μL 2倍系列的化合物稀释液点滴在384孔板上的DMSO中，使化合物的浓度覆盖3个数量级。向每孔中加入20μL澄清的裂解液。加入20μL在试验缓冲液(25mM，Tris-HCl，pH7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl₂)中的底物-辅因子混合物至最终浓度为400μM NADPH，25nM ³H-可的松和0.007％Triton x-100，以引发反应。将板在37℃温育1小时。加入40μL包被抗小鼠抗体的SPA珠以猝灭反应，该珠已经用10μM甘珀酸和一种皮质醇特异性抗体预温育。猝灭过的板在室温下温育最少30分钟，然后在Topcount闪烁计数器上读数据。不含裂解液的、含被抑制的裂解液的以及不含mAB的对照样按常规方式测定。在这些条件下，在未受抑制的反应中，加入的可的松有大约30％被11βHSD1还原。

按照此试验得到的IC₅₀值小于约20μM的那些化合物被认为是活性化合物。

实施例B

基于细胞的HSD活性测定

利用Ficoll密度离心，从正常的人类志愿者血液中分离出外周血单核细胞(PBMC)。将细胞按照每孔4×10⁵个细胞植入在96孔板内的200μL AIMV(Gibco-BRL)培养基中。用50ng/mL重组人II-4(R&DSystems)将细胞激发过夜。次晨，在各种不同浓度的化合物存在或不存在下，加入200nM可的松(Sigma)。将细胞培养48小时，然后收取上清液。利用市售的ELISA仪(Assay Design)测定可的松向皮质醇的转化。

在此试验中IC₅₀值小于约20μM的化合物被认为是活性化合物。

实施例C

评价MR拮抗作用的细胞试验

测定MR拮抗的试验可以基本上如(Jausons-Loff-Reda et al.J.Biolumin and Chemilumin，1994，9：217-221)所述进行。简言之，HEK293/MSR细胞(Invitrogen Corp.)用三种质粒共转染：1)设计成表达GAL4 DNA结合域和盐皮质素受体配体结合域的配合蛋白的质粒，2)含有位于萤火虫萤光素酶受体基因上游的GAL4上游激活序列的质粒(PFR-LUC，Stratagene，Inc.)，和3)含有在胸苷激酶启动子下游克隆的Renilla萤光素酶受体基因的质粒(Promega)。转染用FuGENE6试剂(Roche)进行。被转染的细胞一般准备用于转染后24小时的后继试验。

为了评价化合物拮抗MR的能力，将试验化合物用补加了1nM醛固酮的细胞培养基(E-MEM，10％活性炭提取过的FBS，2mM L-葡糖胺)稀释，施加到转染的细胞上16-18小时。在细胞用试验化合物和醛固酮温育后，用Dual-Glo Lucifera Assay System(Promega)测定萤火虫萤光素酶的活性(醛固酮对MR拮抗作用的指示)和Renilla萤光素酶活性(归一化对照)。通过监测试验化合物减小醛固酮诱发的萤火虫萤光素酶活性的能力，确定盐皮质素受体的拮抗。

IC₅₀为100μM或更低的化合物被认为是活性化合物。

对于本领域技术人员，根据以上说明，除了本文所述的以外，本发明显然可以有各式各样的变化。这些变化也打算包括在所附权利要求的范围之内。本申请中引用的各参考文献，包括所有的专利、专利申请和出版物，均全文并入本发明作为参考。

Claims

1.一种式I化合物：

或其可药用的盐或前药，其中：

L是S、SO或SO₂；

R²是Hy¹，Hy²或Hy³；

R³是H或C_1-10烷基；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地是H，C(O)R^a’，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；

或者R¹⁰和⁹合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；

Hy¹是下式基团：

Hy²是哌啶-1-基，或下式基团：

Hy³是下式基团：

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；

其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；

m是0、1、2、3、4或5；

n是2，3，4或5；

q是0或1；和

r是1，2，3，4或5。

条件是

(a)Hy¹不是2，3-二氢吲哚-1-基或2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基；

(b)当R²是被R¹³取代的哌啶-1-基、2-甲基十氢喹啉-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3，2，1]辛-6-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或十氢喹啉-1-基时，R¹不是4-取代的苯基；以及

(c)当R²是1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或哌啶-1-基时，R¹不是任选被一个-W-X-Y-Z取代的苯基。

2.式Ia的权利要求1化合物：

其中：

R²是：

环A是一个3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；

p是0，1，2或3；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q¹和q²之和是0，1，2或3；和

r是1，2，3，4或5。

3.权利要求1的化合物，其中L是SO₂。

4.权利要求1的化合物，其中R¹是芳基或杂芳基，它们均可任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。

5.权利要求1的化合物，其中R¹是芳基或杂芳基，它们均可任选地被1、2或3个卤原子、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、OH、C_1-4烷氧基、CN或NO₂取代。

6.权利要求1的化合物，其中R¹是任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的苯基。

7.权利要求1的化合物，其中R¹是未被取代的。

8.权利要求1的化合物，其中R¹被至少一个-W-X-Y-Z取代。

9.权利要求1的化合物，其中R¹被至少两个-W-X-Y-Z取代。

10.权利要求1的化合物，其中R¹被至少三个-W-X-Y-Z取代。

11.权利要求1的化合物，其中：

R²是

-W’-X’-Y’-Z’独立地是C(O)R^a’，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，卤素，C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，CN，NO₂，OR^a’，SR^a’，C(O)R^b’，C(O)NR^c’R^d’，C(O)OR^a’，OC(O)R^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^d’，NR^c’C(O)OR^a’，S(O)R^b’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；

R^a独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^c’和R^d’独立地是H，C_1-10烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被以下基团取代：H，OH，氨基，卤素，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或杂环基烷基；

m是1、2、3、4或5。

12.权利要求11的化合物，其中：

R²是：

R¹⁷是一个5或6元芳基或是5或6元杂芳基，它们均可任选地被一个或多个卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；和

q是0、1、2或3。

13.权利要求12的化合物，其中R¹⁷是苯基或吡啶-3-基。

14.权利要求1的化合物，其中：

R²是Hy¹；

m是2，3，4或5；和

两个-W’-X’-Y’-Z’与它们都连接的碳原子一起，形成一个3-14元的环烷基或3-14元的杂环烷基，它们均可任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代。

15.权利要求1的化合物，其中

R²是：

环A是一个3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；

q¹是0、1或2；

q²是0、1或2；

q¹和q²之和为0、1、2或3。

16.权利要求15的化合物，其中环A是一个双环6-14元环烷基，或双环6-14元杂环烷基。

17.权利要求1的化合物，其中：

R²是

或

Q¹是O，S，NH，CH₂，CO，CS，SO，SO₂，OCH₂，SCH₂，NHCH₂，CH₂CH₂，COCH₂，CONH，COO，SOCH₂，SONH，SO₂CH₂或SO₂NH；

Q²是O，S，NH，CH₂，CO，CS，SO，SO₂，OCH₂，SCH₂，NHCH₂，CH₂CH₂，COCH₂，CONH，COO，SOCH₂，SONH，SO₂CH₂或SO₂NH；

环B是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基；

q¹是0、1或2；

q²是0、1或2；

q³是0、1或2；和

q¹、q²和q³之和是0、1、2或3。

18.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

或

Q³和Q⁴各自独立地是CH或N；

q¹是0、1或2；

q²是0、1或2；

q³是0、1或2；和

q¹、q²和q³之和是0、1、2或3。

19.权利要求1的化合物，其中：

R²是

m是2、3、4或5；

两个-W’-X’-Y’-Z’与它们连接的两个相邻原子一起形成一个3-14元的环烷基或3-14元的杂环烷基，它们均可任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代。

20.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

环A’是一个稠合的5或6芳基或是稠合的5或6元杂芳基，稠合的3-14元环烷基或稠合的3-14元杂环烷基；

q¹是0、1或2；

q²是0、1或2；和

q¹和q²之和是0、1、2或3。

21.权利要求19的化合物，其中环A’是一个双环6-14元环烷基或双环6-14元杂环烷基。

22.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

环B是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；和

q¹、q²和q³之和是0，1，2或3。

23.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地是CH或N；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；和

q¹、q²和q³之和是0，1，2或3。

24.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

环A”是一个3-14元的环烷基或3-14元的环杂烷基，条件是，环A”不是1，3-二氧杂环戊烷；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；和

q¹和q²之和是0，1，2或3。

25.权利要求24的化合物，其中环A”是一个双环6-14元环烷基或双环6-14元杂环烷基。

26.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

或

环B是一个稠合的5或6元芳基或稠合的5或6元杂芳基；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；和

q¹、q²和q³之和是0，1，2或3。

27.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

或

Q³和Q⁴各自独立地是CH或N；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q³是0，1或2；和

q¹、q²和q³之和是0，1，2或3。

28.权利要求1的化合物，其中R²是被至少一个芳基、杂芳基或C(O)OR¹⁶取代的哌啶-1-基。

29.权利要求1的化合物，其中：

R²是：

R¹⁶是C_1-6烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基或杂芳基烷基，各自任选地被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁷是5-或6元芳基或5或6元杂芳基，各自任选地被一个或多个卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

q是0，1，2或3。

30.权利要求1的式Ib化合物：

其中：

W-X-Y-Z和W’-X’-Y’-Z’各自独立地是卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，C_1-4羟烷基，OH，C_1-4烷氧基，CN或NO₂；和

p是0，1，2或3。

31.权利要求30的化合物，其中L是SO₂。

32.权利要求1的化合物，其中：

R²是Hy³；和

W’-X’-Y’-Z’独立地是C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，C_1-4羟烷基，C_1-4烷氧基，OH，卤素，CN或NO₂。

33.权利要求1的具有式II、III或IV的化合物：

34.权利要求1的化合物，其中各-W-X-Y-Z独立地是C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，C_1-4羟烷基，C_1-4烷氧基，OH，卤素，CN或NO₂。

35.权利要求1的化合物，其中：

L是SO₂；

R¹是：

R²是：

R³是H；

环A是一个3-14元的环烷基或一个3-14元的杂环烷基；

环A”是一个双环6-14元环烷基或双环6-14元杂环烷基；

p是0，1，2或3；

q¹是0，1或2；

q²是0，1或2；

q¹和q²之和是0，1，2或3；

q是1；和

r是1，2，3，4或5。

36.选自以下化合物的一种化合物或其可药用的盐：

3-(1-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶；

3-[1-({1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶；

3-(1-{[(3R)-1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶；

3-[1-({(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶；

3-甲基-1-苯基-4-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}哌嗪；

3-苯基-1-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}哌啶；

1’-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-1，3-二氢螺-[茚-2，4’-哌啶]；

2-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]异吲哚；

1’-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]；

1’-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮；

3-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1-(苯磺酰)哌啶；

1-{[1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}哌啶-2-羧酸乙酯；

1-{[(3R)-1-(苯磺酰)哌啶-3-基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹啉；

1-({(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉；

(4aR，8aS)-2-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢异喹啉；

(4aR，8aS)-2-({(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢异喹啉；

(3S)-1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)哌啶-3-羧酸；

1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢喹啉；

1-({(3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)十氢喹啉；

3-[(3R)-1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶；

3-[(3S)-1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶；

(3aR，7aS)-2-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)八氢-1H-异吲哚；

(3S)-3-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1-(苯磺酰)哌啶；

3-[1-({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶；和

3-[1-({(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶。

37.一种组合物，其中含有一种权利要求1或权利要求36的化合的及一种可药用的载体。

38.一种调制11βSHD1或MR的方法，包括使11βHSD1或MR与一种式I化合物或其可药用盐或前药接触

其中：

L是S，SO或SO₂；

R²基是：

R³是H或C_1-10烷基；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地是H，C(O)R^a，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；

其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；

m是0、1、2、3、4或5；

q是0或1；

r是0、1、2、3、4或5；和

t是1或2。

39.权利要求38的方法，其中的调制是抑制。

40.一种治疗患者中与11βSHD1或MR的表达或活性有关的疾病的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的式I化合物：

或其可药用的盐或前药，其中

L是S，SO或SO₂；

R²基是：

R³是H或C_1-10烷基；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；

其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；

m是0、1、2、3、4或5；

q是0或1；

r是0、1、2、3、4或5；和

t是1或2。

41.权利要求40的方法，其中该疾病是肥胖症，糖尿病，葡萄糖不耐受，高血糖，高脂血症，脂肪代谢失调，认知损伤，痴呆，青光眼，高血压，心血管障碍，骨质疏松，高血压，心血管，肾或炎性疾病，心力衰竭，粥样动脉硬化，动脉硬化，冠状动脉病，血栓形成，心绞痛，外周血管病，血管壁损伤，中风，血脂异常，高脂蛋白血症，糖尿病血脂异常，混合型血脂异常，高胆固醇血，高甘油三酯血病，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖病，代谢综合症，胰岛素抗性或与醛固酮有关的广泛性器官损伤。