MXPA06014573A - Compuestos amido y su uso como farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a moduladores de 11-?? hidroxil esteroide dehidrogenasa tipo 1, a antagonistas del receptor de mineralocorticoides (MR) y a composiciones farmaceuticas de los mismos. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresion o actividad de 11-?? hidroxil esteroide dehidrogenasa tipo 1 y/o enfermedades asociadas con exceso de aldosterona.

Description

COMPUESTOS AMIDO Y SU USO COMO FARMACÉUTICOS Campo de la invención La presente invención se refiere a moduladores de 11-ß hidroxil esteroide dehidrogenasa tipo 1 (llßHSDl) y/o receptor de mineralocorticoides (MR) , a composiciones de los mismos y a métodos para usar los mismos.

Antecedentes de la invención Los glucocorticoides son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, función y distribución de grasa. En vertebrados, los glucocorticoides también tienen profundos y diversos efectos fisiológicos en el desarrollo, neurobiología, inflamación, presión sanguínea, metabolismo y muerte celular programada. En humanos, el principal glucocorticoide producido endógenamente es el cortisol. El cortisol es sintetizado en la zona fasciculada de la corteza adrenal bajo el control de un circuito de retroalimentación neuroendocrino de corto plazo llamado el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) . La producción adrenal de cortisol procede bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) , un factor producido y secretado por la pituitaria anterior. La producción de ACTH en la pituitaria anterior es a su vez altamente regulada, conducida por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) producida por el núcleo REF.: 177892 paraventr cular del hipotálamo. El eje HPLA mantiene concentraciones de cortisol circulantes dentro de limites restringidos, con un impulso hacia adelante en el máximo diurno o durante periodos de estrés, y es rápidamente atenuado por un circuito de retroalimentación negativo que resulta de la capacidad del cortisol para suprimir la producción de ACTH en la pituitaria anterior y la producción de CRH en el hipotálarnc. La aldosterona es otra hormona producida por la corteza adrenal; la aidosterona regula la homeostasis de sodio y potasio. Hace cincuenta años, un papel para el exceso de la alüoscerona en enfermedades humanas fue reportado en una descripción del síndrome de aldosteronismo primario (Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med . 45:6-17). Ahora es claro que niveles elevados de aldosterona están asociados con efectos dañinos en el corazón y ríñones, y son un principal factor contribuyente a mcrb aez y mortalidad tanto en insuficiencia cardiaca como en hipertensión. Dos miembros de la superfamil a del receptor de hormona nuclear, receptor de glucocorticoides (GR) y receptor de mmeralocorticoides (MR) , median la función del cortisol m vivo, mientras que el receptor mtracelular primario para alaosterona es el MR. Estos receptores también son referidos como 'factores de transcripción dependientes de ligandos' , deb_cto a que su funcionalidad depende ae que el receptor sea unido al ligando (por ejemplo, cortisol); después de la unión a ligando estos receptores modulan directamente la transcripción por medio de dominios de dedo de zinc de unión a ADN y dominios de activación transcripcional . Históricamente, las principales determinantes de la acción de los glcocorticoides fueron atribuidas a tres factores primarios: 1) niveles circulantes de glucocorticoide (conducidos principalmente por el eje HPA) , 2) unión a proteínas de glucocorticoides en la circulación y 3) densidad de receptores mtracelulares dentro de tejidos objetivo. Recientemente, una cuarta determinante de la función de glucocorticoides fue identificada: metabolismo pre-receptor especifico de tejidos por enzimas activadoras e inactivadoras de glucocorticoides . Estas enzimas 11-beta-h?drox?estero?de deshidrogenasa (11-ß-HSD) actúan como enzimas de control pre-receptor que modulan la activación del GR y MR por la regulación de hormonas glucocortico des . Hasta la fecha, dos isozímas distintas de 11-beta-HSD han sido clonadas y caracterizadas: llßHSDl (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, llbetaHSDl, HSD11B1, HDL y HSD11L) y lißHSD2. llßHSDl y llßHSD2 catalizan la mterconversión de cortisol hormonalmente activo (corticosterona en roedores) y cortisona inactiva ( 11-desh?drocort?costerona en roedores). llßHSDl es distribuida ampliamente en tejidos de rata y humanos; la expresión de la enzima y ARNm correspondiente han sido detectadas en pulmón, testículos y más abundantemente en tejido hepático y adiposo. ilßHSDl cataliza tanto la 11-beta- deshidrogenación como la il-oxidorreducción inversa, aunque llßHSDl actúa principalmente como ' una oxorreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la activación de cortisol a partir de cortisona inerte (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174) y se ha reportado que regula el acceso de glucocorticoides al GR. De manera inversa, la expresión de llßHSD2 se encuentra en tejidos objetivo mineralocorticoides tales como riñon, placenta, colon y glándula salival, y actúa como una deshidrogenasa NAD-dependiente catalizando la inactivación de cortisol a cortisona (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105 : R11-R17 ) , y se ha encontrado que protege al MR del exceso de glucocorticoides, tales como altos niveles de cortisol activo en receptor (Blum, et al., (2003) Prog. Nucí. Acid Res. Mol. Biol.. 75:173-216). In vi tro, el MR se une al cortisol y aldosterona con afinidad igual. La especificidad tisular de actividad de aldosterona, sin embargo, se confiere por la expresión de llßHSD2 (Funder et al. (1988), Science 242:583-585). La inactivación de cortisol a cortisona por llßHSD2 en el sitio del MR hace posible que la aldosterona se una a su receptor in vivo . La unión de aldosterona al MR da como resultado la disociación del MR activado por ligando a partir de un complejo de varias proteínas que contiene proteínas chaperonas, la transubicación del MR en el núcleo y su unión a elementos de respuesta a hormonas en regiones reguladoras de promotores de genes objetivo. Dentro de la nefroña distal del riñon, la inducción de la expresión de c?nasa-1 inducible por suero y glucocortico des (sgk-1) lleva a la absorción de iones de Na" y agua a través del canal de sodio epitelial, asi como la excreción de potasio con una subsecuente expansión de volumen e hipertensión (Bhargava et al., (2001), Endo 142:1587-1594) . En humanos, las concentraciones elevadas de aldosterona están asociadas con disfunción endotelial, infarto de miocardio, atrofia ventricular izquierda y muerte. En intentos por modular estos efectos de enfermedad, varias estrategias de intervención han sido adoptadas para controlar la excesiva actividad de aldosterona y atenuar la hipertensión resultante y sus consecuencias cardiovasculares asociadas. La inhibición de enzima convertidora de angiotensina (ACE) y el bloqueo del receptor de angiotensina tipo 1 (ATIR) son dos estrategias que impactan directamente el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) . Sin embargo, aunque la inhibición de ACE y el antagonismo de ATIR micialmente reducen las concentraciones de aldosterona, las concentraciones circulantes de esta hormona regresan a los niveles de linea de base con terapia crónica (conocida como 'escape de aldosterona' ) . En forma importante, la coadministración del antagonista de MR espironolactona o eplerenona bloquea directamente los efectos dañinos de este mecanismo de escape y reduce dramáticamente la mortalidad de pacientes (Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341:709-719; Pitt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321) . Por lo tanto, el antagonismo de MR puede ser una estrategia de tratamiento importante para muchos pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular, particularmente aquellos pacientes hipertensos en riesgo de daño a órganos objetivo . Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las enzimas 11-beta-HSD están asociadas con patologías humanas. Por ejemplo, llßHSD2 es expresada en tejidos sensibles a aldosterona tales como la nefrona distal, glándula salival y mucosa colónica en donde su actividad cortisol deshidrogenasa sirve para proteger el MR intrínsecamente no selectivo de la ocupación ilícita por cortisol (Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989). Los individuos con mutaciones en llßHSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol y, como resultado, se presentan con un síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides (también referido como 'SAME' ) caracterizado por hipertensión, hipocalemia y retención de sodio (Wilson et al. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95:102000-10205). Asimismo, las mutaciones en llßHSDl, un regulador primario de la biodisponibiiidad de glucocorticoides especifica de tejidos, y en el gen que codifica para una enzima generadora de NADPH co-localizada, hexosa 6-fosfato deshidrogenasa (H6PD), pueden dar como resultado la deficiencia en cortisona reductasa (CRD) , en la cual la activación de cortisona a cortisol no ocurre, dando como resultado un exceso de andrógenos mediado por adrenocorticotropma . Los pacientes de CRD excretan virtualmente todos los glucocorticoides como metabolitos de cortisona (tetrahidrocortisona) con metabolitos de cortisol bajos o ausentes (tetrahidrocortisoles) . Cuando son atacados con cortisona oral, los pacientes de CRD exhiben concentraciones de cortisona en plasma normalmente bajas. Estos individuos se presentan con un exceso de andrógenos mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , un fenotipo que simula síndrome de ovarios poliquisticos (PCOS) (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439) . La importancia del eje HPA para controlar las excursiones de glucocorticoides es evidente a partir del hecho de que la ruptura de la homeostasis en el e e HPA ya sea por una secreción o acción excesiva o deficiente da como resultado síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller y Chrousos (2001) Endocpnology and Metabolism, eds. Fel g y Forman (McGraw-Hill, Nueva York), 4a edición: 387-524). Los pacientes con síndrome de Cushing (una rara enfermedad caracterizada por un exceso sistémico de glucocorticoides que se origina a partir de tumores adrenales o pituitarios) o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. De manera interesante, el fenotipo de los pacientes de síndrome de Cushing simula cercanamente aquél del síndrome metabólico de Reaven (también conocido como Síndrome X o síndrome de resistencia a insulina) cuyos síntomas incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131). Sin embargo, el papel de los glucocorticoides en formas prevalentes de obesidad humana a permanecido oculto toda vez que las concentraciones circulantes de glucocorticoides no son elevadas en la mayoría de los pacientes de síndrome metabólico. De hecho, la acción de los glucocorticoides en tejido objetivo depende no sólo de los niveles circulantes sino también de la concentración intracelular, la acción localmente incrementada de los glucocorticoides en tejido adiposo y el músculo esquelético ha sido demostrado en síndrome metabólico. Se ha acumulado evidencia de que la actividad ezimática de llßHSDl, la cual regenera glucocorticoides activos a partir de formas inactivas y juega un papel central en la regulación de la concentración mtracélular de glucocorticoides , es comúnmente elevada en depósitos de grasa de individuos obesos. Esto sugiere un papel para la reactivación local de glucocorticoides en obesidad y síndrome metabólico. Dada la capacidad de llßHSDl para regenerar cortisol a partir de cortisona circulante inerte, se ha prestado una considerable atención a su papel en la amplificación de la función de glucocorticoides . llßHSDl es expresada en muchos tejidos clave ricos en GR, incluyendo tejidos de importancia metabólica considerable tales como higado, tejido adiposo y músculo esquelético, y, como tal, se ha postulado que ayudan en la potenciación especifica de tejidos del antagonismo mediado por glucocorticoides de la función a insulina. Considerando a) la similitud fenotipica entre el exceso de glucocorticodes (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides circulantes normales en éste último, asi como b) la capacidad de llßHSDl para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva de una manera especifica de tejidos, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en el síndrome X resultan a partir de actividad incrementada de llßHSDl dentro de tejido adiposo, dando como resultado 'enfermedad de Cushing del omento' (Bu alska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213). De hecho, llßHSDl ha demostrado ser sobrerregulada en tejido adiposo de roedores y humanos obesos (Livingstone et al. (2000) Endocnnology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocpnol. Metab. 86:1418-1421; Lmdsay et al. (2003) J. Clin. Endocpnol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocnnol. Metab. 88:3983-3988). Soporte adicional para esta noción ha provenido de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresion especifica de adiposo de llßHSDl ba o el control del promotor aP2 en ratón produce un fenotipo notablemente reminiscente del síndrome metabólico humano (Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Climcal Invest. 112:83-90). De manera importante, este fenotipo ocurre sin un incremento en la corticosterona circulante total, pero más bien es impulsado por una producción local de corticosterona dentro de los depósitos adiposos. La actividad incrementada de llßhSDl en estos ratones (2-3 veces) es muy similar a aquella observada en obesidad humana (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocpnol. Metab. 86:1418- 1421) . Esto sugiere que la conversión local mediada por llßHSDl de glucocorticoide inerte a glucocorticoide activo puede tener profundas influencias en la sensibilidad completa de insulina al cuerpo. Con base en estos datos, se predecirla que la pérdida de llßHSDl podria llevar a un incremento en la sensibilidad a insulina y la tolerancia a glucosa debido a una deficiencia especifica de tejidos a niveles de glucocorticoiaes activos. Esto es, de hecho, el caso como se muestra en los estudios con ratones deficientes en llßHSDl producidos por recombmación homologa (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Bioi. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938). Estos ratones están completamente llores de actividad 11-cetorreductasa, confirmando que llßHSDl codifica para la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-desh?drocort?costerona inerte. Ratones deficientes en llßHSDl son resistentes a hiperglucemia inducida por dieta y estrés, exhiben una inducción atenuada de enzimas glaconeogénicas hepáticas (PEPCK, G6P) , muestran sensibilidad a insulina incrementada dentro del tejido adiposo, y tienen un perfil de lípidos mejorado ( tpglicéridos reducidos y HDL cardio-protector incrementado). Ademas, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por una dieta alta en grasas. Tomados juntos, estos estudios en ratones transgénicos confirman un papel para la reactivación local de glucocorticoides en el control de la sensibilidad a insulina hepática y periférica, y sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede probar ser benéfica para tratar un número de trastornos relacionados con glucocorticoides, incluyendo obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia e hiperlipidemia . Datos que apoyan esta hipótesis han sido publicados. Recientemente, se reportó que llßHSDl juega un papel en la patogénesis de obesidad central y en la aparición del síndrome metabólico en humanos. La expresión incrementada "del gen llßHSDl está asociada con anormalidades metabólicas en mujeres obesas y se sospecha que esa expresión incrementada de este gen contribuye a la conversión local incrementada de cortisona en cortisol en tejido adiposo de individuos obesos (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17) . Una nueva clase de inhibidores de llßHSDl, los arilsulfonamidotiazoles, ha demostrado mejorar la sensibilidad a insulina hepática y reducir niveles de glucosa en sangre en cepas hiperglucémicas de ratones (Barf et al., (2003) J. Med. Chem. 45:3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144:4755-4762). Más aún, se reportó recientemente que inhibidores selectivos de llßHSDl pueden disminuir hipergiucemia severa en ratones obesos diabéticos genéticamente. Así, llßHSDl es un objetivo farmacéutico promisorio para el tratamiento del síndrome metabólico (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62).

A. Obesidad y síndrome metabólico Como se describió arriba, varias lineas de evidencia sugieren que la inhibición de la actividad de llßHSDl puede ser efectiva para combatir obesidad y/o aspectos del racimo del síndrome metabólico, incluyendo intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia . Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de la acción de insulina, y las reducciones en los niveles locales de glucocorticoides mediante la conversión intracelular de cortisona en cortisol deoen incrementar la sensibilidad a insulina hepática y/o periférica y reducir potencialmente la adiposidad visceral. Como se describió arriba, ratones ágemeos llßHSDl son resistentes a hiperglucemia, exhiben inducción aguada de enzimas gluconeogémcas hepáticas clave, muestran sensibilidad a insulina marcadamente incrementada dentro de tejido adiposo, y tienen un perfil de lípidos mejorado. Además, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por dieta alta en grasas (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938). Así, se predice que la inhibición de llßHSDl tiene varios efectos benéficos en el hígado, tejido adiposo y/o músculo esquelético, relacionados particularmente con el alivio de componentes del síndrome metabólico y/u obesidad.

B . Función pancreática Se sabe que los glucocorticoides inhiben la secreción estimulada por glucosa de insulina de células beta pancreáticas (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560). En ratas faifa Zucker tanto con síndrome de Cushing como diabéticas, la secreción de insulina estimulada por glucosa es marcadamente reducida. (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504). ARNm y actividad de llßHSDl ha sido reportada en las células de las ísletas pancreáticas de ratones ob/ob y la inhibición de esta actividad con carbenoxolona, un inhibidor de llßHSDl, mejora la liberación de insulina estimulada por glucosa (Daban et al. (2000) J. Biol.. Chem. 275:34841-34844). De esta manera, se predice que la inhibición de llßHSDl tiene efectos benéficos en el páncreas, incluyendo el incremento en la liberación de insulina estimulada por glucosa.

C . Cognición y demencia El deterioro cognitivo leve es una característica común del envejecimiento que .puede estar relacionada finalmente con la progresión de demencia. En animales y humanos de edad avanzada, las diferencias entre individuos en la función cognitiva general ha estado ligada en la variabilidad en la exposición a glucocorticoides a largo plazo (Lupien et al. (1998) Nat. Neuroscí . 1:69-73). Además, se ha propuesto que la desregulación del eje HPA que resulta en exposición crónica a un exceso de glucocorticoides en ciertas subregiones del cerebro contribuye a la reducción de la función cognitiva (McEwen y Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurooiol. 5:205-216). lißHSDl es abundante en el cerebro, y es expresada en varias subregiones incluyendo el hipocampo, corteza frontal y cerebelo (Sandeep et al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edición: 1-6) . El tratamiento de células hipocámpicas primarias con el inhibidor de llßHSDl carbenoxolona protege a las células de la exacerbación mediada por glucocorticoides de neurotoxicidad por aminoácidos excitadores (Rajan et al. (1996) J. Neuroscí . 16:65-70). Además, ratones eficientes en llßHSDl son protegidos de la disfunción hipocámpica asociada con glucocorticoides que esta asociada con el envejecimiento (Yau et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98:4716-4721). En dos estudios cruzados controlados por placebo de doble ceguera y aleatorios, la administración de carbeoxolona mejoró la fluencia verbal y la memoria verbal (Sandeep et al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. Early Edition: 1-6) . Así, se predice que la inhibición de llßHSDl reduce la exposición a glucocorticoides en el cerebro y protege contra efectos dañinos de glucocorticoides en la función neuronal, incluyendo deterioro cognitivo, demencia y/o depresión.

D. Presión intraocular Los glucocorticoides pueden usarse tópicamente y sistémicamente para una amplia gama de condiciones en oftalmología clínica. Una complicación particular con estos regímenes de tratamiento es el glaucoma inducido por corticosteroides . Esta patología se caracteriza por un incremento significativo en la presión infraocular. En su forma más avanzada y no tratada, la IOP puede llevar a una pérdida parcial del campo visual y eventualmente ceguera. La IOP se produce por la relación entre la producción y drenaje de humor acuoso. La producción de humor acuoso ocurre en las células epiteliales no pigmentadas (NPE) y su drenaje es a través de las células de la retícula trabecular. llßHSDl se ha localizado en células NPE (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) y su función es probablemente relevante para la amplificación de la actividad de glucocorticoides dentro de estas células. Esta noción ha sido confirmada por la observación de que una concentración de cortisol libre excede ampliamente aquella de cortisona en el humor acuoso (relación 14:1) . El significado funcional de llßHSDl en el ojo ha sido evaluado usando el inhibidor carbenoxolona en voluntarios saludables (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2037-2042) . Después de siete días de tratamiento con carbenoxolona, la IOP fue reducida en un 18%. De esta manera, se predice que la inhibición de llßHSDl en el o o reduce las concentraciones locales de glucocorticoides e IOP, produciendo efectos benéficos en el manejo del glaucoma y otros trastornos visuales .

E . Hipertensión Las sustancias hipertensas derivadas de adipocitos tales como leptina y angiotensinógeno han sido propuestas como estando implicadas en la patogénesis de hipertensión relacionada con obesidad (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892:146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21:697-738) . La leptma, la cual es secretada en exceso en ratones transgénicos aP2-llßHSDl (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), puede activar varias vías del sistema nervioso simpático, incluyendo aquellas que regulan la presión sanguínea (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci . 892:146-154). Además, el sistema de renina-angiotensina (RAS) ha demostrado ser un principal determinante de la presión sanguínea (Walker et al. ,(1979) Hypertensión 1:287-291) . El angiotensinógeno, el cual se produce en el hígado y tejido adiposo, es el substrato clave para reniña y conduce a la activación de RAS. Los niveles de angiotensinógeno en plasma son marcadamente elevados en ratones transgénicos aP2-llßHSDl, al igual que la angiotensina II y aldosterona (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90). Estas fuerzas probablemente coducen la presión sanguínea elevada observada en ratones transgénicos aP2-llßHSDl. El tratamiento de estos ratones con bajas dosis de un antagonista del receptor de angiotensina II detiene esta hipertensión (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90) . Estos datos ilustran la importancia de la reactivación de glucocorticoides locales en tejido adiposo y hepático, y sugiere que la hipertensión puede ser causada o exacerbada por la actividad de llßHSDl. Así, se predice que la inhibición de llßHSDl y la reducción en niveles de glucocorticoides en tejido adiposo y/o hepáticos tienen efectos benéficos en la hipertensión y en trastornos cardiovasculares relacionados con hipertensión.

F . Enfermedad ósea Los glucocorticoides pueden tener efectos adversos en tejidos esqueléticos. Una exposición continua a dosis incluso moderadas de glucocorticoides puede dar como resultado osteoporosis (Cannalis (,1996) J. Clin. Endocrínol. Metab. 81:3441-3447) y riesgo incrementado de fracturas. Experimentos in vi tro confirman los efectos dañinos de los glucocorticoides tanto en células de resorción ósea (también conocidas como osteoclastos) como en células formadoras de hueso (osteoblastos) . llßHSDl ha demostrado estar presente en cultivos de osteoblastos primarios humanos así como en células de hueso adulto, probablemente una mezcla de osteoclastos y osteoblastos (Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381), y el inhibidor de lißHSDl carbenoxolona ha mostrado atenuar los efectos negativos de glucocorticoides en la formación de nodulos óseos (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Así, se predice que la inhibición de llßHSDl reduce la concentración local de glucocorticoides en osteoblastos y osteoclastos, produciendo efectos benéficos en varias formas de enfermedad ósea, incluyendo osteoporosis. Los inhibidores de molécula pequeña de llßHSDl se están desarrollando actualmente para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con llßHSDl tales como aquellas descritas arriba. Por ejemplo, ciertos inhibidores a base de amida se reportan en WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 y WO 2004/065351. Los antagonistas de llßHSDl han sido evaluados en pruebas clínicas humanas (Kurukulasuriya, et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10:123-53). En vista de datos experimentales que indican un papel de llßHSDl en trastornos relacionados con glucocorticoides, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovarios poliquisticos (PCOS), son deseables agentes terapéuticos dirigióos a incrementar o suprimir estas vías metabólicas, al modular la transducción de señales de glucocorticoides al nivel de llßHSDl. Más aun, debido a que MR se une a aldosterona (su ligando natural) y cortisol con afinidades iguales, compuestos que sean diseñados para interactuar con el sitio activo de llßHSDl (el cual se une a cortisona/cortisol) también pueden mteractuar con el MR y actuar como antagonistas. Debido a que MR está implicado en insuficiencia cardiaca, hipertensión y patologías relacionadas incluyendo aterosclerosis, arteriesclerosis , enfermedad de arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a la pared vascular y embolia, los antagonistas de MR son deseables y también podrían ser útiles para tratar patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias complejas incluyendo trastornos del metabolismo de lipidos tales como dislipidemia o hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hiper.crigliceridemia, así como aquellas asociadas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico y resistencia a insulina, y daño general a órganos objetivos relacionados con aldosterona . Como se evidencia en la presente, existe una necesidad continua por fármacos nuevos y mejorados que se dirijan a llßHSDl y/o MR. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente ayudan a satisfacer esta y otras necesidades.

Breve descripción de la invención La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de las Fórmulas I, la, Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII: la Ib p m IV vi rx x xi xn o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los elementos constituyentes se definen en la presente. La presente invención proporciona además composiciones que comprenden ios compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además métodos para modular lißHSDl o MP al poner en contacto la llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para inhibir llßHSDl o MR ai poner en contacto la llßHSDl o MR con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la conversión de cortisona en cortisol en una célula al poner en contacto la célula con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la producción de cortisol en una célula al poner en contacto la célula con un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades asociadas con actividad o expresión de llßHSDl o MR. La presente invención proporciona además compuestos y composiciones de la presente para usarse en terapia. La presente invención proporciona además compuestos y composiciones de la presente para la preparación de un medicamento para usarse en terapia.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de la fórmula I: i o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L es S, SO o S02; X es arilo, heteroaplo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R2 es: R3 es H o alquilo de Ci-io; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno, independientemente, H, C(0)Ra', C(0)ORb', C(0)NRc'Rd', OC(0)Ra', OC(0)OR', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRc'C(0)Rb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb' , SRb' , alquilo de Ci-io, haloalquilo de Ci-io/ alquenilo de C2-?o, alquinilo de C_?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?0, haloalquilo de C?-?o, alquenilo de C2_?o, alquinilo de C-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por uno o mas R ; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman a grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido cada uno opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X" -Y" -Z" ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y" -Z" ; o R8 y R9 junto con. el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R4 y R6 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R° y R8 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z"; o R10 y R9 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R7 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 ,-W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R5 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R5 forman juntos un puente alquileno de C?-sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Ci-e, alquenilenilo de C2-s, alquinilenilo de C2.s, 0, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de d-6, alquenilenilo de C2_e, alquinilenilo de C2-6, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilammo de C?_ o dialquilamino de C2-8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2-6r aplo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilenilo de Ci-g, alquenilenilo de C2-6, alquin lenilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilammo de C?_4 o dialquilammo de C2-8; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Os, alquenilenilo de C2.6, alqumilenilo de C2-6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe o NReC0NRf, en donde el alquilemlo de Os, alquenilenilo de C2-ß t alqumilenilo de C2-6 son cada uno sustituido opcional ente por 1, 2 o 3 halo, OH, alcoxi de C?_ 4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilammo de C?- o dialquilamino de C2-8>' Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_4, amino, alquilamino de C?- o dialquilamino de C2_s, alquilo de Ci-g, alquenilo de C2-6? alquinilo de C2_6, aplo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de C?-6, alquenilo de X- , alqumilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicioalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-g, alqumilo de Ci-s, haloaiquilo de C?-_, aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, OC(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S (O) Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb ? S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmence un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcional ente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde dos -W-X-Y-Z junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo al cual escán ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo aplo de 5 ó 6 miembros o grupo heteroaplo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de -ßr alquinilo de C2-6, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Og, haloalquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, arilo, aplalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; RD y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Og, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alqumilo de C2-g, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o hecerocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Og, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alqumilo de C2-6, aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ar lalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, ammo, halo, alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?-6, haloalquilo de C?_g, arilo, arilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo ; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloaíquilo de Og, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2-e, aplo, c cloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?-g, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2-g, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heceroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?_s, haloalquilo de Ci-g, haloalquilo de C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo de Ci-g, alquenilo de C2_6, alquinilo de C?-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-10, haloalquilo de C?-S, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Os, haloalquilo de C?-g, haloalquilo de C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloaiquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, ß ó 7 miembros; Re y RE son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?-S, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_?o, haloalquilo de C?-g, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es susticuido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Ci-g, haloalquilo de Ci- , haloalquilo de Ci-g, arilo, arilalquilo, heceroarilo, heCeroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y X junco con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; q es 0 ó 1; r es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y t es 1 ó 2. La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula I: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L es S, SO o S02; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R2 es Hy1, Hy2 o Hy3; R3 es H o alquilo de C?-?o; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y Ru son cada uno, independientemente, H, C(0)Ra', C(0)ORb', C(0)NRc'Rd', OC (O) Ra' , OC(0)ORb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRc'C(0)Rb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (0)2NRc'Rd', 0Rb' , SRb' , alquilo de C?-10, haloalquilo de C?_?0, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?o, haloalquilo de Oío, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por uno o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman a grupo cicloalquiio de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros suscituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo hecerocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por i ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o Ri0 y Ru junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R4 y R6 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R6 y R8 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R9 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R7 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R5 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R5 forman juntos un puente alquileno de C?_4 suscituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; R13 es COOH, C(0)OR16, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, halo, CN, N02, 0Ra' , SRa' , C(0)Rb', OC(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)Ra', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S (0) 2NRC' Rd' , en donde el arilo, heteroaplo, heterocicloalquilo o cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más R14; R14 es halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4/ arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hecerocicloalquilo, CN, N02, 0Ra', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', 0C(0)Rb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC'C (O) 0Ra' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S(0)2NRc'Rd'; R15 es H, alquilo de Os, haloalquilo de C?_4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, C(0)Rb', C(0)NRc'Rd' o C(0)0Ra'; R16 es alquilo de C?-g, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o mas R ; Hy1 es un grupo de la fórmula: Hy2 es piperidin-1-ilo, o un grupo de la fórmula: Hy3 es un grupo de la fórmula: W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?_6, alquenilenilo de C2-s, alquinilenilo de C2-s, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2-s, alquinilenilo de C2-g, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?- , amino, alquilamino de C?_4 o dialquilamino de C2-s; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de O , alquenilenilo de C2-g, alquinilenilo de C2-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilenilo de Os, alquenilenilo de C2-6, alquinilenilo de C2-s, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_ , amino, alquilamino de C?_4 o dialquilamino de C2-8; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?_6, alquenilenilo de C2-g, alquinilenilo de C2-g, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de Os, alquenilenilo de C2_6, alquinilenilo de C2-g- son cada uno suscituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de C?_ 4, haloalcoxi de C?-4, ammo, alquilammo de C:-4 o dialquilammo de C2-ß; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilammo de C2_e, alquilo de C?_d, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de Ci-g, alquenilo de C2-s/ alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquimlo de Os, haloalquilo de O4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa, C (0) Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, OC (0) Rb, 0C(0)NRcR , NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S (0) Rb, S (0) NRcRd, S(0)2R o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junco con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmence un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo hecerocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde dos -W-X-Y-Z junco con dos áComos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquOo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo arilo de 5 o 6 miembros o grupo heteroaplo de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra' son cada ano, independientemente, H, alquilo de Os, haloalquilo de Ci-s, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heceroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_6, haloalquilo de Os, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?-s, haloalquilo de Os, haloalquilo de Og, arilo, arilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y R son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-g, haloalquilo de Ci-g, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-s, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Ci-s, haloalquilo de Ci-s, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-g, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, ammo, halo, alquilo de Os, haloalquilo de Ci-g, haloalquilo de C?_6, aplo, arilalquilo, heteroaplo, heceroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?-S, alquenilo de C2-S, alqumilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alqumilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heceroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, haloalquilo de Ci-g, arilo, aplalquilo, heceroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rc y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?_?o, haloalquilo de C?_ß, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2.e, aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?o, haloalquilo de Ci-s, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, a ino, halo, alquilo de C?-5, haloalquilo de Ci-g, haloalquilo de C?-6, arilo, arilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-io, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_10-• haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 r arilo, cicloalquílo, heteroarilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Os, haloalquilo de C?_s, haloalquilo de Ci-g, arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; m es l, 2, 3, 4 ó 5; n es 2, 3, 4 ó 5 ; q es 0 ó 1 y r es l, 2, 3, 4 ó 5. En algunas modalidades, cuando R2 es R2 no es 2 , 3-dihidro-indol-l-ilo o 2-metil-2, 3-dihidro-indol- 1-ilo. En algunas modalidades, cuando R2 es piperidin-1- ilo sustituido con R13, 2-metil-decahidro-quinolin-l-ilo, 1,4-d?oxa-8-aza-esp?ro[4.5] decan-8-?lo, 1,3, 3-tpmet?l-6-aza-b?c?clo[3.2.1]octan-6-?lo, 1,2,3, -tetrah?dro-qu?nol?n-l-?lo o decah?dro-qu?nol?n-1-?lo, R1 no es fenilo 4-sust?tu?do . En algunas modalidades, cuando R2 es 1,2,3,4-tetrah?dro-?soqu?nolj.n-2-?lo o p?per?d?n-1-?lo, R1 no es fenilo sustituido opcionalmente por un -X-X-Y-Z. En algunas modalidades, L es S02, En algunas modalidades, R~ es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmence por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-z.

En algunas modalidades, Rx es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4, OH, alcoxi de C?_4, CN o N02. En algunas modalidades, R1 es femlo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, R1 no es sustituido. En algunas modalidades, R1 es sustituido por al menos uno de -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, R1 es sustituido por al menos dos de -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, R1 es sustituido por al menos tres de -W-X-Y-Z. En algunas modalidades, cada -W-X-Y-Z es, independientemente, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_ , hidroxialquilo de C?_ , alcoxi de C?_4, OH, halo, CN o N02 En algunas modalidades: X es -W'-X'-Y'-Z' es, independientemente, C(0)Ra', C(0)ORb', C(0)NRc'Rd', OC(0)Ra', 0C(0)0Rb', OC (0) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRc'C(0)0R', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SR', halo, alquilo de C?-?0, haloalquilo de C?-?o, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, aplo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?o, haloalquilo de C^-io, alque ilo de C2-?o, alqumilo de C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o hecerocicloalquilalquilo es susCituido opcionalmente por uno o más de halo, alquilo de C?- , haloalquilo de C?_4, aplo, cicloalquilo, heteroa ilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', 0C(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC' C (0) 0Ra' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S (0)2NRc'R' ; Ra' es independientemente H, alquilo de Os, haloalquilo de C?_s, alquenilo de C2-s, alqumilo de C2-s, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, ' heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Os, haloalquilo de O , alquenilo de Os, alquinilo de C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquílalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?-6, haioalquilo de Os, haloalquilo de Ci-e, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb' es independientemente H, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-ß , alquinilo de C2-s, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Og, haloalquilo de Os, haloalquilo de C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Oío, haloalquilo de Os, alquenilo de C2_g, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Oío, haloalquilo de Os, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2-g, arilo, heteroaplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o hecerocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, ammo, halo, alquilo de Ci-g, haloalquilo de Ci-g, haloalquilo de Ci-g, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,• o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; m es 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas modalidades, m es 1 o 2. En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, m es 2. En algunas modalidades, R2 es pirrolidmilo sustituido por un aplo o un heteroaplo. En algunas modalidades, R2 es pirrolidmilo sustituido por un heteroarilo. En algunas modalidades, R2 es pirrolidinilo sustituido por un piridmilo. En algunas modalidades: R2 es R -.n' es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarílo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más halo, OH, alquilo de O-s, haloalquilo de s, hidroxialquilo de Ci- , alcoxi de C?_ , haloalcoxi de C¡.-4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y ql es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, ql es 0 ó 1. En algunas modalidades, R17 es arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. En algunas modalidades, R 17 es fenilo o piridin-3-ilo. En algunas modalidades: X es m es 2, 3, 4 ó 5 y dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W' ' -X' ' -Y' ' -Z' ' . En algunas modalidades: X es el anillo A es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, el anillo A es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bícíclico de 6-14 miembros. En algunas modalidades: R¿ es Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; el anillo B es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, Q1 y Q2 forman juntos una porción que tiene 1, 2 ó 3 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades más, Q1 y Q2 cuando se unen juntos forman una porción que no tiene un enlace formador de 0-0 o 0-S. En algunas modalidades, Q1 es O, S, NH, CH2 o CO, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades, Q2 es O, S, NH, CH2, CO, o SO2, en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0, S, NH o CH2, y en donde cada uno del NH y CH2 es sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CH2. En algunas modalidades, Q1 y Q2 son ambos CH2. En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es O. En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CO. En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CH2 y el otro es 0. En algunas modalidades, uno de Q1 y Q2 es CO y el otro es 0. En algunas modalidades, ql es 0 ó 1. En algunas modalidades, ql es 0. En algunas modalidades, q2 es 0 ó 1. En algunas modalidades, q2 es 0. En algunas modalidades, q3 es 0 ó 1. En algunas modalidades, q3 es 0. En algunas modalidades, ql, q2 y q3 son cada uno 0. En algunas modalidades, el anillo B es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, el anillo B es un anillo de benceno fusionado. En algunas modalidades: Rz es Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO,' SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, Q3 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q4 es CH sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades, Q3 es CH y Q4 es CH, cada uno sustituido opcionalmente por -W"-X"-Y"-Z" . En algunas modalidades: R" es m es 2 , 3 , 4 ó 5 y dos -W' -X' -Y' -Z ' j unto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z". En algunas modalidades: X es el anillo A' es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros o un heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, el anillo A' es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros . En algunas modalidades, el anillo A' es un grupo arilo fusionado de 6 miembros o heteroarilo fusionado de 6 miembros . En algunas modalidades, el anillo A' es un grupo benceno fusionado.

En algunas modalidades, A' es un grupo cicloalquilo bicíclico fusionado de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico fusionado de 6-14. En algunas modalidades: R2 es: Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH?, SONH, S02CH2 o S02NH; el anillo B es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es, 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades: R2 es: Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q31 Q Q5 y Q6 son cada uno, independientemente, CH o N; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3 En algunas modalidades: " es el anillo A' ' es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, siempre y cuando el anillo A'' no sea 1, 3-dioxolano; ql es O, 1 ó 2 ; q2 es O, 1 ó 2 y la suma de ql y q2 es O, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, el anillo A'' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros. En algunas modalidades, el anillo A'' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros. En algunas modalidades, el anillo A' ' es un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros. En algunas modalidades: X es Q1 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2/ CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 O S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; el anillo B es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades: R es Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, 0CH2, SCH , NHCH2/ CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N; ql es O, 1 ó 2; q2 es O, 1 ó 2; q3 es O, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es O, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, R2 es piperidin-1-ilo sustituido por al menos un arilo, heteroarilo o C(0)ORld. En algunas modalidades: R¿ es R14 es halo, alquilo de 4, haloalquilo de C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NR C(0)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S(0)2NRc'Rd'; Rl0 es alquilo de C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más R14; R17 es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más halo, OH, alquilo de Ci-g, haloalquilo de Ci-g, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?-4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o , heterocicloalquilo y ql es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades: R2 es R15 es H, alquilo de Od, haloalquilo de C?-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, C (O) Rb' , C(0)NRc'Rd' o C(0)ORa'; r es l, 2, 3, 4 ó 5 y -W'-X'-Y'-Z' es independientemente alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, OH, halo, CN o N02. En algunas modalidades, r es 1 ó 2. En algunas modalidades, r es 1. En algunas modalidades, R4 es H. En algunas modalidades, R5 es H. En algunas modalidades, R6 es H.

En algunas modalidades, R7 es H. En algunas modalidades, R8 es H. En algunas modalidades, R9 es H. En algunas modalidades, R10 es H. En algunas modalidades, Rxl es H. En algunas modalidades, R13 es C(0)ORld, arilo o heteroarilo . En algunas modalidades, R13 es C(0)OR15 o arilo. En algunas modalidades, R13 es fenilo. En algunas modalidades, R13 es C (O) O-alquilo de C?_4. En algunas modalidades, R14 es halo, alquilo de C?_ , alcoxi de 4, OH o arilo. En algunas modalidades, R15 es arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, R15 es arilo. En algunas modalidades, R15 es fenilo. En algunas modalidades, R15 es alquilo de C?-4, En algunas modalidades, R17 es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, R17 es un grupo arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros. En algunas modalidades, R17 es fenilo o piridinilo. En algunas modalidades: L es SO2; R1 es: R' es (C) (D) (E) (F) (G) (H (D R3 es H; R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más -W' ' -X' ' -Y' ' -Z' ' ; el anillo A es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros; el anillo A' es un grupo aplo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros o un heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros; el anillo A' ' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros. -W-X-Y-Z y -w"-X"-Y"-Z" son cada uno, independientemente, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_ , hidroxialquilo de 0_, alcoxi de C?-4, OH, halo, CN • o N02; p es 0, 1, 2 ó 3; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2 ; la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3; q es 1 y r es l, 2, 3, 4 ó 5. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula la la o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables constituyentes se definieron anteriormente en la presente: R2 es: (C) (D) (E) (F) (G) (H) (D R ,?"1v' es aplo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más -W' ' -X' ' -Y' ' -Z' ' ; el anillo A es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros; el anillo A' es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros o un heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros; el anillo A' ' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros, siempre y cuando el anillo A'' no sea 1,3-dioxoloano; p es 0, 1, 2 ó 3; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3 y r es 1, 2, 3, 4 ó 5.

La presente invención proporciona además compuestos de la fórmula Ib: ib o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables constituyentes se definieron anteriormente en la presente: En algunas modalidades: -W-X-Y-Z y -W'-X'-Y'-Z' son cada uno, independientemente halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?- , OH, alcoxi de C?-4, CN o N02 y p es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, p es 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, p es 0 ó 1. En algunas modalidades, L es SO2. La presente invención proporciona además compuestos de las fórmulas II, III y IV: p m IV o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables constituyentes se definieron anteriormente en la presence: La presente invención proporciona además compuestos de las fórmulas V, VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII: VI IX XI xn o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables constituyentes se definieron anteriormente en la presente. En varios lugares en la presente descripción, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en escalas. Se intenta específicamente que la invención incluya cada uno y cada subcombmación individual de los miembros de estos grupos y escalas. Por ejemplo, el término "alquilo de g" está destinado específicamente a describir individualmente metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5 y alquilo de Cs. Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparezca más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada del grupo de Markush que defina la variable. Por ejemplo, cuando se describa que una estructura tiene dos grupos R que estén presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos pueden representar porciones diferentes seleccionadas del grupo de Markush definido para R. En otro ejemplo, cuando un sustituyente opcionalmente múltiple, se designa en la forma: se entiende entonces que el sustituyente R puede ocurrir s número de veces en el anillo, y R puede ser una porción diferente cada que se presente. Además, en el ejemplo anterior, si la variable Q fuera definida como incluyendo hidrógenos, tal como cuando se dice que Q es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante tal como R en el ejemplo anterior, puede reemplazar un hidrógeno de la variable Q así como un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo. Según se usa en la presente, el término "suscituido" o "sustitución" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno con una porción que no sea H. Por ejemplo, un "p?per?d n-4-?lo N-sustituido" se refiere al reemplazo del NH del pipepdinilo con un sustituyente que no es hidrógeno, tal como alquilo. En otro ejemplo, un "fenilo 4-sust?tu?do se refiere al reemplazo del átomo de H en la posición 4 del fenilo con un sustituyente que no es hidrógeno, tal como cloro. Se desea además que los compuestos de la invención sean estables. Según se usa en la presente, "estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y de preferencia capaz de su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también pueden ser provistas en combinación en una sola modalidad. De manera inversa, varias características de la invención las cuales son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también pueden ser proviscas por separado o en cualquier combinación adecuada. Según se usa en la presente, el término "alquilo" intenta referirse a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena recta o ramificado. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-bucilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. El término "alquilenilo" se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Según se usa en la presente "alquenilo", se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo de enlace divalente. Según se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo de enlace divalente. Según se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o" más sustituyentes halógeno. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15 y similares. Según se usa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono . Según se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policiclicos (por ejemplo, que tengan 2, 3 ó 4 anillos fusionados) así como sistemas espiro de 2 anillos, 3 anillos y 4 anillos (por ejemplo, que tengan 8 a 20 átomos formadores de anillo). Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenílo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) ei anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de pentano, penteno, hexano y similares. Los átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden ser oxidados opcionalmente, por ejemplo, portar un grupo oxo o sulfido para formar CO o CS. Según se usa en la presente, los grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxigeno o nitrógeno. Los grupos heteroaplo incluyen los sistemas onociclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). Ejemplos de grupos heteroaplo incluyen, sin limitación, piridilo, N-oxopipdilo, pirimidinilo, pirazinilo, pipdazinilo, triazmilo, fuplo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, ímidazolilo, tiazolilo, indolilo, pimío, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, mdazol lo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, ,benzot?en?lo, purimlo, carbazolilo, bencimidazolilo, mdolinilo y similares. En algunas modalidaaes, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroaplo contiene 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3 ó 1 a 2 heteroátomos. Según se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados en donde uno o más de los átomos de carbono formadores de anillo es reemplazado por un heteroétomo tal como un átomo de O, N o S. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (por ejemplo, que tienen un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo derivados ftalimidilo, naftalimidilo y benzo de heterociclos tales como grupos indoleno e isoindoleno. Los grupos heterocicloalquil pueden ser mono- o policíclicos (por ejemplo, tener 2, 3, 4 ó más anillos fusionados o tener un sistema espiro de 2 anillos, 3 anillos, 4 anillos (por ejemplo, que tenga 8 a 20 átomos formadores de anillo) ) . Los heteroátomos o átomos de carbono del grupo heterocicloalquilo pueden ser oxidados opcionalmente, por ejemplo, portar uno o dos grupos sulfido para formar SO, S02, CO, NO, etc. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7 ó 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicioalquilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3 ó 1 a 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 3 dobles enlaces. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 2 triples enlaces. Los grupos "heterocicloalquilo" ejemplares incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazimlo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2, 3-d?h?drobenzofur?lo, 1, 3-benzod?oxol, benzo-1, 4-d?oxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidmilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, ímidazolidmilo, así como radicales de 3H-?sobenzofuran-l-ona, 1,3-d?h?dro-ísobenzofurano, 1,1-d?óx?do de 2 , 3-d?h?dro-benzo [d] isotiazol y similares. Según se usa en la presente, "halo" o "nalógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Según se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. Según se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo . Un grupo haloalcoxi ejemplar es OCF3. Según se usa en la presente, "aplalquilo" se refiere a alquilo sustituido por aplo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo suscituido por cicloalquilo. Un grupo arilalquilo ejemplar es bencilo. Según se usa en la presente, "ammo" se refiere a NH2. Según se usa en la presente, "alquilamino" se refiere a un grupo a mo sustituido por un grupo alquilo. Según se usa en la presente "dialquilammo" se refiere a un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo. Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros) .

Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden ser aislados en formas ópticamente activa o racémica.

Los métodos sobre cómo preparar las formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos se conocen en la técnica, tales como mediante la resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva.

Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden estar también presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. La resolución de mezclas racémicas de los compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccional usando un "ácido de resolución quiral" el cual es un ácido orgánico formador de sal y ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoilcartárico, ácido andélico, ácido málico, ácido láctico o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido ß-alcanforsulfónico . Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras) , 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1, 2-diaminociclohexano y similares. La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elusión en una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición de solvente de elusión adecuada puede determinarse por alguien capacitado en la técnica. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurran en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, isótopos de masa incluyen tritio y deuterio. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis los cuales son, dentro del alcance de juicio médico justo, adecuados para usarse en contacco con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmesurado con una relación beneficio/riesgo razonable. La presente invención, incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Según se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de origen se modifica al convertir un ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presence invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto de origen que contenga una porción básica o acida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas acida o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométpca de la base o ácido adecuado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitplo se prefieren. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remmgton ' s Pharma ceutical Sciences , 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, pág. 1418 y Journal of Pharma ceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. La presence invención incluye también profármacos de los compuestos descritos en la presente. Según se usa en la presente, "profármacos" se refiere a cualquier portador unido covalentemente que libere el fármaco de origen activo cuando se administre a un sujeto mamífero. Los profármacos pueden prepararse al modificar grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones sean cortadas, ya sea en manipulación de rutina o in vi vo, a los compuestos de origen. Los profármacos incluyen compuestos en los que los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administre a un sujeto mamífero, se corte para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo libre respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se describe en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y in Bioreversible Carriers in Drug Design , ed. Edward B. Roche, . American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 19,87, ambos de los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad.

Síntesis Los compuestos nuevos de la presente invención pueden prepararse en una variedad de formas conocidas por alguien capacitado en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos como los descritos abajo en la presente, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o variaciones en los mismos según se aprecie por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) se den; otras condiciones y procesos también pueden usarse a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solvente particulares usados, pero estas condiciones pueden determinarse por alguien capacitado en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Los procedimientos descritos en la presente pueden ser monitoreados de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de un producto puede monitorearse mediante medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) , o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa delgada. La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados se puede determinar fácilmente por alguien capacitado en la técnica. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Syn thesis , 2a ed., Wiley & Sons, 1991, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por alguien dé capacidad en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos) , los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se lleven a cabo, es decir, temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueaen seleccionarse. Los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, usando las vías de reacción como las descritas abajo . Una serie de p?pepdm-3-carboxam?das de la fórmula 4 se han preparado mediante el método delineado en el esquema de reacción 1. Ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) p?pepdm-3-carboxilico 1 se acopla a una amina R2H (en donde R2 se define como arriba en la presente (por ejemplo R~H es pipepdma, piperazma, pirrolidma o ( IR) -3H-esp?ro [2-benzofuran-1 , 3' -pirrolidm] -3-ona, cada uno sustituido opcionalmente por aplo, heteroaplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo o similar) , usando un reactivo de acoplamiento tal como BOP para proporcionar el producto 2 deseado. El grupo protector Boc de 2 se remueve mediante TFA en cloruro de metileno para dar la sal ammo 3, la cual se acopla directamente con una variedad de cloruros de sulfenilo R1SC1 o cloruros de sulfonilo R1S02C1 en donde R1 es una porción cíclica tal como aplo, heteroaplo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, para dar los compuestos finales con la fórmula 4. En casos en los que se usen cloruros de sulfenilo R1SC1, el átomo de azufre del compuesto tio-piperidma 4 resultante (en donde L es S) pueden ser oxidados por un oxidante tal como m-CPBA para dar la sulfinamida o sulfonamida 4 correspondiente (en donde L es SO o S02) • Esquema de reacción 1 Una serie de piperidin-3-carboxamidas de la fórmula 5 se preparan mediante el método delineado en el Esquema de Reacción 2. Piperidin-3-carboxilato de etilo 6 se trata con (Boc)20 para dar un compuesto Boc-protegido 7. El compuesto 7 se trata después con LiHMDS, seguida por alquilación con haluros orgánicos R3X (X es halo, R3 puede ser alquilo de Ci-10/ alquenilo de C2_10, alquinilo de C2_10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o similar) para dar el producto de acoplamiento 8. El éster etílico de 8 se convierte directamente en las amidas 9 correspondientes, usando una amina cíclica R'H, en donde R se define como arriba en la presente (por ejemplo R2H es piperidina, piperazina, pirrolidina o ( IR) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidin] -3-ona, cada uno sustituido opcionalmente por arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo o similar. El grupo Boc del compuesto 9 se remueve mediante TFA para dar la sal TFA 10, la cual puede ser acoplada con una variedad de cloruros de sulfenilo R1SC1 o cloruros de sulfonilo R1S02C1 en donde R1 es una porción cíclica tal como arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, para dar los productos de acopiamiento 5 deseados. En casos en los que se usen cloruros de sulfenilo R1SC1, el átomo de azufre de los productos de tio-piperidina 5 resultantes (en donde L es S) pueden ser oxidados por un oxidante tal como -CPBA para dar los productos de sulfinamida o sulfonamida 4 correspondientes (en donde L es SO o S02) .

Esquema de reacción 2 10 Una serie de pirrolidinas 3-sustituidas 13 y 15 pueden prepararse mediante el método delineado en el esquema de reacción 3 (R' es, por ejemplo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, etc.). El compuesto 11 puede ser tratado con un reactivo de organolitio o de Grignard para proporcionar el alcohol 12. El grupo protector Boc de 12 puede ser removido mediance CraCamiento con TFA para dar la pirrolidina 3-sustituida 13. Como alternativa, 12 puede ser tratado con HCl para proporcionar el compuesto no saturado 14, seguido por hidrogenación para dar la pirrolidina 3-suscituida 15.

Esquema de reacción 3 Boc-N O<R0H - ? my-* ^o * 12 14 15 Una serie de pirrolidinas 3-susticuidas 16 pueden prepararse mediante el método delineado en el esquema de reacción 4 (Ar es una porción aromática tal como fenilo o piridilo) . Una secuencia de una reacción de acoplamiento catalizada con Pd del compuesto insaturado 17 con bromuros de arilo o bromuros de heteroarilo, seguida por hidrogenación, proporciona las pirrolidinas 3-sustituidas 16.

Esquema de reacción 4 Cbz-l j| 1, Ar-Br, P (0Ac)2 nT? 2, H2, Pd/C N — 17 16 Una serie de pirrolidinas 3-hidroxil-4-sustituidas 19 pueden prepararse mediante el método delineado en el esquema de reacción 5 (Ar es una porción aromática tal como fenilo o piridilo) . El compuesto insaturado 17 puede reaccionar con ?JCPBA para proporcionar el epóxido correspondiente, el cual luego del tratamiento con un reactivo de organolitio o Grignard en presencia de Al(Me) u otro ácido de Lewis da los alcoholes 18 deseados. Finalmente, la hidrogenólisis proporciona las pirrolidinas 3-hidroxi-4-sustituidas 19 deseadas.

Esquema de reacción 5 Cbz Una serie de compuestos 20 (pirrolidinas o piperidinas 3, 3-disustituidas en donde n es 1) pueden prepararse mediante el método delineado en el esquema de reacción 6 (Ar es una porción aromática tal como fenilo o piridilo) . La cetona 21 puede ser tratada con el reactivo de Wittig adecuado para proporcionar los compuestos olefínicos 22. La reacción de 22 con un organocuprato Ar2CuLi proporciona los productos de 1,4 adición 23 correspondientes. El grupo protector Cbz de 23 puede ser cortado mediante hidrogenación para proporcionar las pirrolidinas 3,3-disustituidas o piperidinas 3, 3-disustituidas 20 (en donde n es 1) deseadas.

Esquema de reacción 6 20 La pirrolidina 24 puede ser preparada de acuerdo con el esquema de reacción 7. El intercambio de metales halogenados entre yoduro de anlo 25 y bromuro de isopropilmagnesio seguido por la reacción con N-Boc-3-oxo-pirrolidina proporciona la lactona espiral 26 la cual después del corte con ácido del grupo Boc rinde la pirrolidina 24 deseada .

Esquema de reacción 7 Como alternativa, la pirrolidina 27 puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 8. La litiación orto del ácido carboxílico 28, seguida por la reacción del organolitio resultante con ?-Boc-3-oxo-pirrolidina rinde la lactona espiral 29, la cual luego del corte con ácido del grupo Boc proporciona la pirrolidina 27 deseada.

Esquema de reacción 8 27 Las ?Z-Boc-2- arilpiperazinas de la fórmula 30 pueden ser preparadas de acuerdo con el esquema de reacción 9 (Ar es una porción aromática tal como arilo o heteroarilo) . Los esteres bromo 31 reaccionan con et lend amma en presencia de EtONa para proporcionar las 2-ar?l-3-oxo-piperazmas 32. La protección con Boc20 seguida por la reducción con LAH rinde las 2-ar?lp?perazmas monoprotegidas 30 deseadas.

Esquema de reacción 9 33 30 La pirrolidina 64 puede prepararse de acuerdo con el método delineado en el esquema de reacción 10.

Esquema de reacción 10 64 Métodos Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de llßHSDl y/o MR. El término "modular" intenta referirse a una capacidad para incrementar o reducir la actividad de enzima o receptor. En consecuencia, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para modular llßHSDl y/o MR al poner en contacto la enzima o receptor con cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en la presence. En algunas modalidades, los compuesCos de la, presente invención pueden actuar como inhibidores de llßHSDl y/o MR. En modalidades adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de llßHSDl y/o MR en un individuo que requiera la modulación de la enzima o receptor al administrar una cantidad moduladora de un compuesco de la invención . La presente invención proporciona además métodos para inhibir la conversión de cortisona en cortisol en una célula, o para inhibir la producción de cortisol en una célula, en donde la conversión en o la producción de cortisol es mediada, al menos en parte, por actividad de llßHSDl. Los métodos para medir velocidades de conversión de cortisona en cortisol y viceversa, así como métodos para medir niveles de cortisona y cortisol en células, son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además métodos para incrementar la sensibilidad a insulina de una célula al poner en concacCo la célula con un compuesto de la invención. Los métodos para medir la sensibilidad a insulina son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además métodos para tracar enfermedades asociadas con actividad o expresión, incluyendo actividad y sobreexpresión anormales, de llßHSDl y/o MR en un individuo (por ejemplo, paciente) al administrar al individuo que requiera este , tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de la presente invención o un composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades ejemplares pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que esté directa o indirectamente ligado a la expresión o actividad de la enzima o recepcor. Una enfermedad asociada con llßHSDl también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda ser prevenida, disminuida o curada al modular la actividad de la enzima. Una enfermedad asociada con MR también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda ser prevenida, disminuida o curada al modular la actividad del receptor o al unirse al receptor de ligandos endógenos. Ejemplos de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, deterioro cognitivo, demencia, depresión, glaucoma, trastornos cardiovasculares, osteoporosis e inflamación. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con llßHSDl incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) . La presente invención proporciona además métodos para modular la actividad de MR al poner en contacto el MR con un compuesto de la invención, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o composición del mismo. En algunas modalidades, la modulación puede ser inhibición. En modalidades adicionales, se proporcionan métodos para inhibir la unión de aldosterona al MR (opcionalmente en una célula) .

Los métodos para medir la actividad MR y medir la inhibición aldosterona son rutinarios en la técnica. La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad asociada con la accividad o expresión del MR. Ejemplos de enfermedades asociadas con actividad o expresión del MR incluyen, pero no están limitadas a, hipertensión, así como patologías cardiovasculares, renales e inflamatorias tales como insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a las paredes vasculares, embolia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aquellas asociadas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólico de obesidad, resistencia a insulina y daño a órganos objetivo relacionado con aldosterona general. Según se usa en la presente, el término "célula" se intenta referir a una célula que es in vi tro, ex vivo o in vivo . En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido excirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in vi tro puede ser una célula en un cultivo de células. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, la célula es un adipocito, una célula pancreática, un hepacocito, neurona o célula que comprende el ojo . Según se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a poner juntas porciones indicadas en un sistema m vi tro o en un sistema m vi vo . Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima lißHSDl con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tenga llßHSDl, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o purificada que contenga la enzima llßHSDl. Según se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, borregos, caballos o primates, y muy preferiblemente humanos. Según se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que desarrolla la respuesta biológica o medicinal que se está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, el cual incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien pudiera estar dispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimente o presente la patología o sintomatología ae la enfermedad (ejemplos no limitativos son prevenir síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS); (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien esté experimencando o presenCando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patología y/o smtomatología) tal como inhibir el desarrollo de síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, exceso de andrógenos (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) o síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , estabilizar la carga viral en caso de una infección viral; y (3) disminuir la enfermedad; por ejemplo, disminuir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo quien esté experimentando o presentando la patología o smtomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o smtomatología) tal como reducir la severidad del síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes cipo 2, exceso de androgenos (por ejemplo, hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), o reducir la carga viral en caso de una infección viral .

Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar mediante una variedad de rucas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área que será tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y a membranas mucosas incluyendo suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; mtratraqueal, mtranasal, mtradérmica y transdérmica) , ocular, oral o parenteral. Los métodos para suministro ocular pueden incluir administración tópica (gotas para ojos) , inyección o introducción subconjuntiva, periocular o intravítrea mediante catéter de balón o insertos oftálmicos quirúrgicamente colocados en el saco conjuntivo. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o administración incracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede estar en forma de una dosis de un solo bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rocíos, líquidos y polvos. Los vehículos farmacéuticos convencionales, las bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriores en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En la elaboración de las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se incluye por un excipiente o se encierra dentro de un vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, trociscos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelacina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Para preparar una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede ser molido hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustancialmence soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse por molienda al proporcionar una distribución sustancialmence uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente 40 mallas. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como calco, esCearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxi benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de su administración al paciente empleando los procedimientos conocidos en la técnica . Las composiciones pueden formularse en una forma de dosis única, cada dosis conteniendo alrededor de 5 a aproximadamente 100 mg, más normalmente alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis única" se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéucico adecuado. El compuesto activo puede ser efectivo sobre una amplia gama de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente activa. Sin embargo, se entenderá que la cancidad del compuesto en realidad administrada normalmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que sera tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del pacience individual, la severidad de los síntomas del pacience y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre-formulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a escás composiciones de pre-formulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme a lo largo de la composición de tal manera que la composición pueda ser subdividida fácilmente en formas de dosis única igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta pre-for ulación sólida es después subdividida en formas de dosis única del tipo descrito arriba que contienen de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o mezcladas de otra manera para proporcionar una forma de dosis que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, éste último estando en forma de una envolcura sobre el primero. Los dos componenCes pueden ser separados por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o para retrasar su liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para estas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración oralmente o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares . Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como los descritos arriba. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico.

Las composiciones pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser unido a una máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse oralmente o nasalmente desde dispositivos que suministran la formulación de una manera adecuada . La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, tal como la profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya esté sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente ios síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición o enfermedad que se esté tratando así como del juicio del médico que atienda dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas arriba. Estas composiciones pueden ser esterilizadas mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden empacarse para usarse como tales, o liofílizarse, la preparación liofilizada siendo combinada con un vehículo acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones del compuesto típicamente será de entre 3 y 11, muy preferiblemente de 5 a 9 y más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se haga el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico que atienda. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un número de factores incluyendo dosis, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de ^ la invención pueden ser provistos en una solución reguladora de pH fisiológica acuosa que contenga alrededor de 0.1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunas escalas de dosis típicas son de alrededor de 1 µg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas modalidades, la escala de dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del excipiente y su ruta de administración. Dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos m vi tro o animales. Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antivirales, anticuerpos, inmunosupresores, agentes antnnflamator os y similares.

Compuestos marcados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos radio-marcados de la invención que pudieran ser útiles no sólo en la formación radiológica de imágenes sino también en ensayos, tanto m vi tro como m vivo, para localizar y cuantificar la enzima en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos mediante la unión por inhibición de un compuesto radio-marcado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos enzimáticos que contienen estos compuestos radio-marcados. La presente invención incluye además compuestos isotópicamente marcados de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente a la masa atómica o número de masa encontrado típicamente en la naturaleza (es decir, que ocurre naturalmente) . Los radionúclidos adecuados que pueden ser incorporados en compuestos de la presente invención incluyen pero no están limitados a 2H (también escrito como D por deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio) , UC, 13C, 1 C , Oí , 15N 150 17 C 18 o ^ 18 F 35 ^ 36^ 82 ^ 75^ 76^ 77 ß ^ 123I, 12 I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radio-marcados dependerá de la aplicación especifica de ese compuesto radio-marcado. Por ejemplo, para los ensayos de marcación y competición de receptores ín vi tro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 32Br, 125I, 131I, 35S, o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radioformación de imágenes nC, 18F, 125I, 123I, 12 I, 131I, 75Br, 76Br o 7Br generalmente serán los más útiles. Se entiende que un compuesto "radio-marcado" o "marcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido se selecciona de un grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y se conocen bien en la técnica. Un compuesto radio-marcado de la invención puede usarse en un ensayo de tamizado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede ser evaluado para su capacidad para reducir la unión del compuesto radio-marcado de la invención a la enzima. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto radio-marcado para unirse a la enzima se correlaciona directamente con su afinidad de unión.

Equipos La presente invención también incluye equipos farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con llßHSDl, obesidad, diabetes y otras enfermedades mencionadas en la presente que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Estos equipos pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes de equipos farmacéuticos convencionales tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica. Instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que serán administrados, lmeamientos para administración y/o lineamientos para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el equipo. La invención será descrita en mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen por propósitos ilustrativos, y no están destinados a limitar la invención de ninguna manera. Aquellos de capacidad en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de la sección de ejemplos eran inhibidores de o antagonistas de llßHSDl o MR de acuerdo con uno o más de los ensayos provistos en la presente .

Ejemplos Ejemplo 1 3- (l-{ [1- (Fenilsulfonxl)p?per?d?n-3-?l] carbon-l}p?rrolid-n-3- il) iridina Etapa 1 . A una solución de ácido l-(ter-butoxicarbonil) p?per?d?n-3-carboxíl?co (46 mg, 0.2 mmole), 3-p?rrol?d?n-3-?lp?r?d?na (30 mg, 0.20 mmoles), hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-íloxitris (dimetilammo) fosfonio (94 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno (1.0 mL) se le añadió N,N-dusopropiletilamina (46 µL, 0.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó directamente mediante cromatografía por vaporización para proporcionar 65 mg (rendimiento: 89%) de 3- [ (3-p?r?dm-3-?lp?rrol?d?n-l-?l) carbonil] piper?d?n-1-carboxilato de ter-butilo.

Etapa 2. La solución de 3- [ ( 3-p?r?d?n-3-?lp?rrol?d?n-l-il) carbonil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (65 mg, 0.18 mmoles) en 1.0 mL de cloruro de metileno y 1.0 mL de TFA se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se concentró para rendir 88 mg (100%) de bis (trifluoroacetato) de 3- [1- (piperidin-3-ilcarbonil) pirrolidin-3-il] piridina .

Etapa 3. La mezcla de bis (trifluoroacetato) de 3-[l- (piperidin-3-ilcarbonil) pirrolidin-3-il] piridina (21 mg, 0.043 mmoles), cloruro de bencensulfonilo (5.5 µL, 0.043 mmoles), trietilamina (21 µL, 0.151 mmoles) en acetonitrile (200 µl) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas.

La mezcla de reacción se purificó directamente con HPLC para dar 15.2 mg del producto deseado (rendimiento: 88%). LCMS: m/z 400.0 (M+H)4". 3- [1- ({!-[ (2-Nitrofenil) sulfonil]piperidin-3- il }carbonil) pirrolidin-3-il] piridina La mezcla de bis (trifluoroacetato) de 3-[l- (piperidm-3-ilcarbonil) pirrolidin-3-il] piridina (21 mg, 0.043 mmoles), cloruro de o-nitrobencensulfonilo (9.5 mg, 0.043 mmoles) y trietilamina (21 µL, 0.151 mmoles) en acetonitrilo (200 uL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se purificó directamente con HPLC para proporcionar 3.6 mg del producto deseado (rendimiento: 71%). LCMS: m/z 445.0 (M+H)+. 3- (l-{ [ (3R) -1- (Fenilsulfonil)piperidin-3- il] carbonil }pirrolidin-3-il) piridina Etapa 1 . La mezcla de ( 3R) -piperidin-3-carboxilato de etilo (200 mg . 1.27 mmoles), cloruro de bencenesulfonilo (162 µL, 1.27 mmoles), y trietilamina (266 µL, 1.91 mmoles) en acetonitrilo (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de HCl 1N, agua, salmuera; se secó sobre Na2S04. Después de remover el agente de secado, la solución fue concentrada para dar un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2. A una solución del residuo resultante de la Etapa 2 en THF-water se le añadió un equivalente de LiOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se acidificó con solución de HCl 1N . El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera una vez, se secó sobre Na2SOa. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar ácido (3R) -1- ( fenilsulfonil) p?per?d?n-3-carboxílico .

Etapa 3. A una solución de ácido (3R)-1-(fenilsulfonil) p?per?d?n-3-carboxíl?co (17 mg, 0.063 mmoles), 3-p?rrol?d?n-3-?lp?pdma (9.4 mg, 0.063 mmoles) y hexaflaorofosfato de benzotpazol-1-íloxitris (dimetila mo) fosfonio (29.3 mg, 0.066 mmoles) en cloruro de metileno (200 µL) se le añadió N,N-dusopropiletilamina (16.5 uL, 0.095 mmoles). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas y se purificó directamente , con HPLC preparative para dar 22 mg de producto (rendimiento: 87%). LCMS: m/z 400.1 (M+H)+, 821.3 (2M+Na)+. 3- [ l- ( { (3R) -l- [ (2-Nitrofenil) sulf onil] piperidin-3- il } carbonil ) pirrolidin-3-il] piridina Etapa 1 . La mezcla de (3R) -piperidin-3-carboxilato de etilo (200 mg, 1.27 mmoles), cloruro de o-nitro-bencenesulfonilo (280 mg, 1.30 mmoles), trietilamina (266 µL, 1.91 mmoles) en acetonitrilo (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de HCl 1N, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el filtrado se concentró para rendir un residuo.

Etapa 2. El residuo resultante de_ la etapa 1 se disolvió en THF-agua y fue seguido por la adición de un equivalente de LiOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con solución de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera; se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar un residuo.

Etapa 3. La mezcla de ácido (3R)-l-[(2-nitrofenil) sulfonil] pipepdm-3-carboxíl?co (16 mg, 0.051 mmoles), 3-p?rrol?d?n-3-?lp?r?d?na (7.5 mg, 0.051 mmoles), hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-íloxitris (dimetilammo) fosfonio (23.6 mg, 0.053 mmoles) y N, N-dnsopropiletilamma (13.3 µL, 0.076 mmoles) en cloruro de metileno (200 µL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y la mezcla de reacción se purificó directamente con HPLC preparativa para dar 22 mg de producto (rendimiento: 97%). LCMS: m/z 445.0 (M+H)"; 467.1 (M+Na)\ Ejemplo 5 2-Met?l-l-fenil-4-{ [1- (f nilsulfonil) piperidin-3- il] carbonil Ipiperazina Etapa 1 . A una solution de ácido l-(ter-butoxicarbonil) pipepdm-3-carboxíl?co (5.0 g, 22 mmoles) en benceno (40 mL) se le añadió bromuro de benceno (2.85 mL, 24 mmoles), seguido por 1, 8-d?azab?c?clo [5.4.0] undec-7-eno (3.29 mL, 22 mmoles) con agitación. Después de agitar durante tres horas, el sólido fue filtrado. El filtrado se dilutó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 10%, agua, solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el filtrado se concentró para rendir cuantitativamente p?pepd?n-1 , 3-d?carbox?lato de 3-benc?l 1-ter-but?lo.

Etapa 2 . El producto de la etapa 1 se trató con cloruro de metileno (10 ml)-TFA (10 mL) durante 1.5 horas. La solución se concentró para rendir cuantitativamente trifluoroacetato de p?per?dm-3-carbox?lato de bencilo.

Etapa 3. A una solución de acido 1- ( fenilsulfonil) pipepdin-3-carboxíl?co (20 mg, 0.007 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-?lox?tr?s (dimetilammo) fosfomo (36 mg, 0.084 mmoles) en DMF (200 µL) se le añadió 2-met?l-l-fenilpiperazma (13 mg, 0.074 mmoles), seguida por N,N-dusopropiletilamina (26 µL, 0.15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se purificó con HPLC preparativa. LCMS: m/z 428.1 (M+H)+ 450.0 (M+Na)+; 877.5 (2M+Na)+.

Ejemplo 6 3-Fenil-l- - (fenilsulfonil) piperidin- 3il] carbonilIpiperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 5. LCMS: m/z 413.1 (M+H)+; 847.3 (2M+NB)+.

Ejemplo 7 1' -{ [1- (Fenilsulfonil) piperidin-3-il] carbonil}-! , 3- dihidroespiro- [indeno-2 , 4' -piperidina] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en , el ejemplo 5. LCMS: m/z 439.1 (M+H)+; 899.3 (2M+Na)+.

Ejemplo 8 2-{ [1- (Fenilsulfonil) piperidin-3-il] carbonil } -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b- hexahidro-lH-benzo (e] isoindol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 5. LCMS: m/z 425.1 (M+H)\ 871.2 (2M+Na)+.

!'-{[!- (Fenilsulfonil)piperidin-3-il] carbonil}-3H-espiro [2- benzofuran-1 , 4 ' -piperidina] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en , el ejemplo 5. LCMS: m/z 441.0 (M+H)"; 463.0 (M+NaO 1' - { [1- (Fenilsulfonil) piperidin-3-il] carbonil} -3H-espiro [2- benzofuran-1 , 3' -pirrolidin] -3-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 5. LCMS: m/z 441.0 (M+H)"; 462.9 (M+Na)+.

Ejemplo 11 3- [ (4-Fenilpiperidin-l-il) carbonil] -1- (fenilsulfonil) piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 5. LCMS: m/z 413.1 (M+H)+; 847.3 (2M+Na)+.

Ejemplo 12 l-{ (1- (Fenilsulfonil) piperidin-3-il] carbonil }piperidin-2- carboxilato de etilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 5. Rendimiento: 100%. LCMS: m/z 409.1 (M+H)+; 839.3 (2M+Na)+. l-{ ( (3R) -1- (Fenilsulfonil) piperidin-3-il] carbonil} -1,2, 3,4- tetrahidroquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en , el ejemplo 4. LCMS: m/z 385.0 (M+H)+; 407.0 (M+Na)+; 791.2 (2M+Na)+. 1- ({ (3R) -1- [ (2-Nitrofenil) sulfonil] piperidin-3-il } carbonil) - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 4. Rendimiento: 29%. LCMS: m/z 430.0 (M+H)+; 453.1 (M+Na)+; 881.2 (2M+Na)+.

Ejemplo 15 1- (Fenilsulfonil) -3- (piperidin-1-ilcarbonil) piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 5. LCMS: m/z 337.0 (M+H)+; 695.3 (2M+Na)+.

Ejemplo 16 (4aR, 8aS) -2- ( { (3S) -1- [ (3-Cloro-2- metifenil) sulfonil]piperidin-3- il}carbonil) decahidroisoquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 439.1 (M+H)+; 446.1 (M+Na)+; 899.2 (2M+Na)+.

Ejemplo 17 (4aR,8aS) -2- ({ (3S) -l-[ (2 , 3-Diclorofenil) sulfonil]piperidin-3- il }carbonil) decahidroisoquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 459.0 (M+H)+.

Ejemplo 18 Ácido (3S) -1- ( { (3S) -1- [ (3-cloro-2- metilfenil) sulfonil]piperidin-3-il} carbonil) piperidin-3- carboxílico Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1, etapa 3. LCMS: m/z 429.0 (M+H)+.

Ejemplo 19 !-({ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin-3- il) carbonil) decahidroquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 439.1 (M+H)+.

Ejemplo 20 1- ( { (3S) -1- [ (3-Bromofenil) sulfonil] piperidin-3- il }carbonil) decahidroquinolina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 470.0 (M+H)+.

Ejemplo 21 3-( (3R)-l-({ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil]piperidin- 3-il}carbonil) pirrolidin-3-il] iridina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 448.1 (M+H)+.

Ejemplo 22 3-[ (3S)-l-({ (3S)-l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil] piperidin- 3-il}carbonil)pirrolidin-3-il] piridina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 448.1 (M+H)+.

Ejemplo 23 (3aR, 7aS) -2- ( { (3S) -1- [ (3-Cloro-2- metilfenil) suIfonil]piperidin-3-il }carbonil) octahidro-lH- isoindol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 3. LCMS: m/z 425.1 (M+H)+.

Ejemplo 24 (3S) -3- ( (4-Fenilpiperidin-l-il) carbonil] -1- (fenilsulfonil) piperidina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 413.1 (M+H)+; 847.3 (2M+Na)+.

Ejemplo 25 3-[l-({ (3S) -l-[ (3-Cloro-2-metilfenil) sulfonil] iperidin-3- il}carbonil) pirrolidin-3-il]piridina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 448.1 (M+H)+; 470.0 (M+Na)+.

Ejemplo 26 3- [1- ( { (3S) -1- [ (2-Clorofenil) sulfonil] piperidin-3- il } carbonil) pirrolidin-3-il] piridina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. LCMS: m/z 434.1 (M+H)'; 889.2 (2M+Na)+.

Ejemplo A Ensayo enzimático de llßHSDl Todos los ensayos in vi tro se llevaron a cabo con usados clarificados como la fuente de actividad llßHSDl.

Transfectantes transitorios de HEK-293 que expresaban una versión marcada con epítopes de llßHSDl humana de longitud completa fueron cosechados mediante centrifugación.

Aproximadamente 2xl07 células se resuspendieron en 40 mL de regulador de pH de lisis (25 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 0. ÍM NaCl, 1 mM de MgCl2 y 250 mM de sucrosa) y se lisaron en un microfluidizador . Los usados fueron clarificados mediante centrifugación y se hicieron alícuotas de los sobrenadantes y se congelaron. La inhibición de llßHSDl por los compuestos de prueba se evaluó m vi tro por medio de un Ensayo de Proximidad por Centelleo (SPA) . Los compuestos de prueba secos se disolvieron a 5 mM en DMSO. Estos fueron diluidos en DMSO hasta concentraciones adecuadas para el ensayo de SPA. Se colocaron 0.8 µL de diluciones en serie dos veces de los compuestos sobre placas de 384 pocilios en DMSO de tal manera que tres logaritmos de concentración de compuesto fueron cubiertos. Se añadieron a cada pocilio 20 µL de lisado purificado. Las reacciones fueron iniciadas mediante la adición de 20 µL de mezcla de substrato-cofactor de regulador de pH de ensayo (25 mM de Tps-HCl, pH 7.5, 0. ÍM de NaCl, 1 mM de MgCl2) a concentraciones finales de 400 µM de NADPH, 25 nM de 3H-cort?sona y 0.007% de Tritón X-100. Las placas se incubaron a 37°C durante una hora. Las reacciones fueron extinguidas con la aaición de 40 µL de esferas de SPA recubiertas con anti-ratón que habían sido preincubadas con 10 µM de carbenoxolona y un anticuerpo monoclonal específico de cortisol. Las placas extinguidas fueron incubadas durante un mínimo de 30 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura en un contador de centelleo Topcount. Los controles sin lisado, lisado inhibido, y sin mAb fueron corridos rutinariamente. Aproximadamente 30% de cortisona de entrada se reducen por llßHSDl en la reacción no inhibida ba o estas condiciones . Los compuestos de prueba que tienen un valor IC50 de menos de aproximadamente 20 µM de acuerdo con este ensayo se consideraron activos.

Ejemplo B Ensayos a base de células para actividad HSD Células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) fueron aisladas de voluntarios humanos normales mediante centrifugación de densidad Ficoll. Las células se colocaron a 4xl05 célula/pocilio en 200 µL de medio AIM V (Gibco-BRL) en placas de 96 pocilios. Las células fueron estimuladas durante la noche con 50 ng/mL de IL-4 humana recombinante (R&D Systems) . La mañana siguiente, 200 nM de cortisona (Sigma) se añadieron en presencia o ausencia de varias concentraciones de compuesto. Las células fueron incubadas durante 48 horas y después los sobrenadantes fueron cosechados. La conversión de cortisona a cortisol se determinó por un ELISA disponible comercialmente. Los compuestos de prueba que tenían un valor IC50 de menos de aproxmadamente 20 µM de acuerdo con este ensayo fueron considerados activos.

Ejemplo C Ensayo celular para evaluar antagonismo de MR Los ensayos para antagonismo de MR se llevaron a cabo esencialmente como se describe (Jausons-Loffreda et al.

J. Biolurnin and Chemilurnin, 1994, 9:217-221). Brevemente, células HEK293/MSR (Invitrogen Corp.) se co-transfectaron con tres plásmidos: 1) uno diseñado para expresar una proteína de fusión del dominio de unión a ADN de GAL4 y el dominio de unión a ligando del receptor de mmeralocorticoides, 2) uno que contenía la secuencia de activación nacía el extremo 5' de GAL4 colocada hacia el extremo 5' de un gen reportero de luciferasa de luciérnaga (pFR-LUC, Stratagene, Inc.), y 3) uno que contenía el gen reportero de luciferasa de Renilla clonado hacia el extremo tres prima de un promotor de timidina cmasa (Promega) . Se llevaron a cabo las transfecciones usando el reactivo FuGENEd (Roche) . Las células transfectadas estuvieron listas para usarse en ensayos subsecuentes 24 horas después de la transfección. Para evaluar la capacidad de un compuesto para antagonizar el MR, los compuestos de prueba fueron diluidos en medio de cultivo de células (E-MEM, 10% de FBS depurado de carbón, 2 mM de L-glutamina) complementado con 1 nM de aldosterona y se aplicaron a las células transfectadas durante 16-18 horas. Después de la incubación de las células con el compuesto de prueba y aldosterona, la actividad de luciferasa de luciérnaga (indicadora de agonismo de MR por aldosterona) y luciferasa de Renilla (control de normalización) se determinaron usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo (Promega) . El antagonismo del receptor de mmeralocorticoides se determinó al monitorear la capacidad de un compuesto de prueba para atenuar la actividad luciferasa de luciérnaga inducida por aldosterona. Los compuestos que tenían una IC50 de 100 µM o menos fueron considerados activos. Varias modificaciones ae la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones también están destinadas a estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones de patente, citadas en la presente invención se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (41)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I: I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L es S, SO o S02; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R2 es Hy1, Hy2 o Hy3; R3 es H o alquilo de C?_?0; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno, independientemente, H, C(0)Ra', C(0)ORb', C (O) NRC' Rd' , OC (O) Ra' , OC(0)ORb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRc'C(0)Rb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb' , SRb' , alquilo de d-?0, haloalquilo de Ci-io, alquenilo de C2_?o, alquinilo de C2-?o# arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Ci-io, haloalquilo de C?_?o, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-10» arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman a grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido cada uno opcionalmente por 1 ó 2 -W" -X" -Y" -Z" ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W" -X" -Y" -Z" ; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y" -Z" ; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R4 y R° junto con dos átomos ae carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R5 y R8 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R9 forman juntos un puente alquileno de CX-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R7 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R5 forman juntos un puente alquileno de C?_4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R5 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionaimente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; R13 es COOH, C(0)OR16, arilo, heteroaplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, CN, N02, ORa' , SRa' , C(0)Rb', OC(0)R', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRC'C (O) Rd' , NRc'C(0)Ra', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S (O) 2NRC' Rd' , en donde el aplo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más R14; R14 es halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRc'R', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'c (O) ORa' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S (0)2NRc'Rd' ; R15 es H, alquilo de Os, haloalquilo de C?-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aplo, heteroaplo, arilalquilo, heteroarilalquilo, C(0)Rb', C(0)NRc'Rd' o C(0)0Ra'; R 16 es alquilo de Ci- ? cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aplalquilo o heteroaplalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más R14; Hv1 es Hy~ es p?per?d?n-1-?lo , Hy3 es W, W y " son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?-6, alquenilenilo de C2_6, alqumilenilo de C2-6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, SONRe, o NReCONR-, en donde el alquilemlo de C?-6, alquemlenilo de C2-6, alquinilenilo de C2-e, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?-4, animo, alquilamino de C?-4 o dialquilammo de C2-s; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de 6, alquenilenilo de C2_e, alquimlenilo de C2_6, aplo, cicloalquilo, heteroanlo o heterocicloalquilo, en donde el alquilenilo de C?-d, alquenilenilo de C2-6, alquinilenilo de C2-6, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de 4 o dialquilam no de C2-e; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de e, alquenilenilo de C2-s, alquinilenilo de C2.6, O, S, NRe, CO, COO, CONR6, SO, S02, SONRe o NReCONRf, en donde ei alquilemlo de 0-6, alquenilenilo de C2-6, alquinilenilo de C2-6 son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de O 4, haloalcoxi de C?-4, amino, _ alquilamino de C?- o dialquilamino de C2-s; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?_4 o dialquilamino de C2-ß, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alqumilo de C2_6, aplo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de Ci-e, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.g, alquinilo de C?-6, haloalquilo de C?- , arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRa, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, OC (0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2R o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcional ente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W-X-Y-Z junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo arilo de 5 ó 6 miembros o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"- X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?_g, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C -ß , alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Od, haloalquilo de Od, haloalquilo de C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alqumilo de X- , aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aplalquiio, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de d, haloa^quilo de 6, alquenilo de C2_g, alqumilo de d/ aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?-d, haloalquilo de C?-6, aplo, aplalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y R son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alqumilo de C2_ó, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_10, haloalquiio de 06, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-e, aplo, c cloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilaiquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?_5, haloalquilo de C1-6, arilo, aplalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de ?0, haloalquilo de ß, alquenilo de C2-6, aiquinilo de C2-d, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_?o, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2-s, alqumilo de C2-6, aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?-6, haloalquilo de d, haloalquilo de C?-d, aplo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo ; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de O?o, haloalquilo de O , alquenilo de C_6, alqumilo de C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Oío, haloalquilo de Oß, alquenilo de C2_6, alqumilo de C2_e, aplo, c cloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, a mo, halo, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, aplo, aplalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; n es 2, 3, 4 6 5; q es 0 ó 1 y r es l, 2, 3, 4 ó 5 ; con las condiciones de que: (a) Hy1 no sea 2 , 3-d?h?dro-?ndol-l-?lo o 2-met?l-2, 3-d?h?dro-?ndol-l-?lo; (b) cuando R2 sea p?per?d?n-1-?lo sustituido con R1J, 2-met?l-decah?dro-qu?nol?n-l-?lo, 1, 4-d?oxa-8-aza-espiro [4.5] decan-8-?lo, 1,3, 3-tr?met?l-6-aza-b?c?clo[3.2.1] oct n-6-?lo, 1,2,3, 4-tetrah?dro-qumolin-l-?lo o decah?dro-qu?nol?n-1-?lo, R1 no sea fenilo 4-sust?tu?do y (c) cuando R2 sea 1, 2, 3, 4-tetrah?dro-?soqu?nol?n-2-ílo o p?pepd?n-1-?lo, R1 no sea fenilo sustituido opcionalmente por uno de -W-X-Y-Z.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula la: la de R¿ es (C) d>) (E) (F) (O R17 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más -W ' -X' ' -Y' ' -Z' ' ; el anillo A es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros; el anillo A' es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros o un heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros; el anillo A' ' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 3-14 miembros, siempre y cuando el anillo A'' no sea 1,3-dioxoloano; p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; ql es 0 , 1 ó 2 ; q2 es 0, 1 ó 2; la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3 y r es l, 2, 3, 4 ó 5.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es S02.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo o heteroaplo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de Ci-a, haloalqu lo de C?-4, OH, alcoxi de C?_4, CN o N02.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R~ no es sustituido.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es sustituido por al menos uno de -W-X-Y-Z.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R" es sustituido por al menos dos de -W-X-Y-Z.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es sustituido por al menos tres de -W-X-Y-Z.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es i N -T-O/V-X'-Y'-Z') -W'-X'-Y'-Z' es, independientemente, C(0)Ra', C(0)ORb', C(0)NRc'Rd', OC(0)Ra', OC(0)OR°', OC (O) NRC' Ra' , NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRc'C(0)ORb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (0)2NRc'Ra', ORb', SRb', halo, alquilo de O10, haloalquilo de Ci-io, alquemio de C2-10, alqumilo de C2-?o, aplo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroaplalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Oío, haloalquilo de ío, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroaplalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcional ente por uno o más de halo, alquilo de a, haloalquilo de C1-4, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa', C(0)R', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', OC(0)Rb', OC (0) NRC' Rd' , NRc'Ra', NRc'C(0)Ra', NRC' C (0) 0Ra' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb' o S (0)2NRc'Rd'; Ra' es independientemente H, alquilo de Os, haloalquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alqumilo de C2_6, aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_5, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alqumilo de C2-d, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Og, haloalquilo de C?-5, haloalquilo de Ci-d, aplo, aplalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb' es independientemente H, alquilo de Os, haloalquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alqumilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicioalquilalquilo, en donde el alquilo de Og, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-g, alquinilo de C-g, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloaiquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Og, haloalquilo de 0-6, haloalquilo de Ci-g, aplo, aplalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de C1-10, haloalquilo de C?_g, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2_6, arilo, heteroaplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de 10, haloalquilo de Og, alquenilo de C2_e, alqumilo de C2_6, aplo, heteroaplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, a ino, halo, alquilo de C?-6, haloalquilo de d, haloaiquilo de d, arilo, aplalquilo, heteroaplo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros y m es l, 2, 3, 4 ó 5.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es: Rb117' es un grupo arilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más halo, OH, alquilo de C?_6, haioalquilo de Ci-g, hidroxialquilo de C?-g, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_4, aplo, aplalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y ql es 0, 1, 2 ó 3.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R17 es fenilo o p?pdm-3-?lo.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R- es Hy*; m es 2, 3, 4 ó 5 y dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno sustituido opcional ente por 1 ó 2 -W' ' -X' ' -Y' ' -Z' ' .
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es: el anillo A es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el anillo A es un grupo cicloalquilo bicíclico de ,6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R¿ es: Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; el anillo B es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es: o Q1 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, C0CH2, CCNH, COO, S0CH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, C0CH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, i ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es, 0, i, 2 ó 3.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porsue: R" es m es 2, 3, 4 ó 5 y dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W" -X"- Y"-Z" .
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: es el anillo A' es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros o un heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros; ql es 0 , 1 ó 2 ; q2 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql y q2 es 0 , 1 , 2 ó 3.
21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el anillo A' es un grupo cicloalquilo de 6-14 miembros bicíclico o grupo heterocícloalquilo de 6-14 miembros.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ooraue: R¿ es 0/ es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, C0CH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es 0, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; el anillo B es un grupo aplo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroaplo fusionado de 5 ó 6 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, i ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es: Q- es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3, Q", Q5 y Q° son cada uno, independientemente, CH o N; ql es O, 1 ó 2 ; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de qi, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3.
24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R¿ es: el anillo A' ' es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, siempre y cuando ei anillo A'' no sea 1, 3-dioxolano; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3.
25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el anillo A'' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros.
26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R¿ es: o Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CK2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH , COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; el anillo B es un grupo arilo fusionado de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, I, 2 ó 3.
27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R¿ es: Q1 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, CH2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, C0CH2/ CONH, COO, S0CH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q2 es O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, S02, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2/ CONH, COO, SOCH2, SONH, S02CH2 o S02NH; Q3 y Q4 son cada uno, independientemente, CH o N; ql es O, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; q3 es 0, 1 ó 2 y la suma de ql, q2 y q3 es 0, 1, 2 ó 3..
28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es piperidin-1-ilo sustituido por al menos un arilo, heteroarilo o C(0)ORls.
29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R¿ es R14 es halo, alquilo de, C?-4, haloalquilo de C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', OC(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC'C (O) ORa' , S(0)Rb', S(0)NR ,cc'nRa , S(0)2RD o S(0)2NRcRa ; R ,16 es alquilo de Og, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aplalquilo o heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más R14; R17 es un grupo aplo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más halo, OH, alquilo de C?-d, haloalquilo de d, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?- , aplo, arilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y ql es 0, 1, 2 ó 3.
30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Ib: Ib en donde : -W-X-Y-Z y -W'-X'-Y'-Z' son cada uno, independientemente halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4/ hidroxialquilo de C?_ / OH, alcoxi de C?_4, CN o N02 y p es 0, 1, 2 ó 3.
31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque L es S02 -
32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque: R2 es Hy3 y W'-X'-Y'-Z' es independientemente alquilo de C?-4, haloalquilo de C- , hidroxialquilo de C?-4, alcoxi de 4, OH, halo, CN o N02.
33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene las fórmulas II, III y IV: p ip IV
34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada W'-X'-Y'-Z' es, independientemente, alquilo de 4, haloalquilo de C?_ , hidroxialquilo de C?_4, alcoxi de C?- , OH, halo, CN o N02.
35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L es S02; R1 es R^ es (C) (D) (E) (F) (G) (H) (D R3 es H ; R17 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más -W' ' -X' ' -Y' ' -Z' ' ; el anillo A es un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros; el anillo A' es un grupo aplo fusionado de 5 ó 6 miembros o heteroaplo fusionado de 5 ó 6 miembros, un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros o un heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miemoros; el anillo A' ' es un grupo cicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros o un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 6-14 miembros. -W-X-Y-Z y -W"-X"-Y"-Z" son cada uno, independientemente, alquilo de 04, haloalquilo de C?-4, hidroxialquilo de Ci-4, alcoxi de C?- , OH, halo, CN o O2; p es O, 1, 2 ó 3 ; ql es 0, 1 ó 2; q2 es 0, 1 ó 2; la suma de ql y q2 es 0, 1, 2 ó 3 ; q es 1 y r es l, 2, 3, 4 ó 5.
36. 36. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: 3- ( l-{ [1- (fe ilsulfonil) p?per?dm-3-íl] carbon?l}p?rrol?dm-3-?l) piridina; 3- [1- ( { 1- [ (2-n trofenil) sulfonil] p?per?dm-3-íl } carbonil) pirrol?d?n-3-?l]p?r?d?na; 3-(l-{ [ (3R) -1- ( fenilsulfonil) piper ?d?n-3-íl] carbonil }p?rrol?d?n-3-?l) pipdma; 3-[l-({ (3R) -l-[ (2-n?trofen?l) sulf onil] p?per?dm-3-íl }carbon?l) p?rrol?dm-3-?l] piridma; 2-met?l-l-fen?l-4-{ [ 1- (f enilsulf onil) p?per?dm-3-íl] carbonillpipera?ina; 3-fen?l-l-{ [1- (f emlsulf onil) pipepdin-3?l] carbonil }p?per?d?na ; l'-{[l-(fen?lsulfon?I)p?per?dm-3-?l] carbonil } -1 , 3-dihidroespiro- [?ndeno-2 , ' -piperidina] ; 2- { [1- (f emlsulf onii) pipen di n-3-?l] carbonil } -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexah?dro-lH-benzo (e] isoindol; 1' -{ [1- (fenilsulf onil) piper ?d?n-3-?l] carbonil } -3H-espiro [2-benzofuran-l, 4 ' -piperidma] ; l'-{ [1- (femlsulf onil) p?per?d n-3-?i] carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l, 3' -pirrolidm] -3-ona; 3- [ (4-fen?lp?per?d?n-l-?l) carbomi] -1- (f enilsulfonil) piperidma; 1- { (1- (f enilsulfonii) p?per?dm-3-íl] carbonil }p?pepd?n-2-carbox?lato de etilo; l-( ( (3R) -1- (fenilsulfonil) p?per?d?n-3-?l] carbonil } • 1,2,3, 4-tetrah?droqu?noima; 1- ( { (3R)-l-[ (2-n?trofen?l) sulfonil] p?per?dm-3-íl } carbonil) -1,2,3, 4 -tetrah idroquinolina; (4aR,8aS)-2-({ (3S) -1- [ (3-cloro-2-metifenil) sulfon l] p?per?d?n-3-?l}carbon?l)decah?dro?soqu?nol? a; (4aR,8aS) -2-({ (3S)-l-[ (2,3-d?clorofen?l)sulfon?l]p?per?d?n-3-íl } carbonil ) decahidroisoqumolina; ácido (3S) -l-( { (3S) -l-[ (3-cloro-2-met?lfen?l)sulfon?l]p?pepd?n-3-?l} carbonil) p?pepdjn-3-carboxílico; l-({ (3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenii) sulfonil] p?per?d?n-3-íl) carbonil ) decahidroquinolma; l-({(3S)-l-[ (3-b omofen?l) sulfon l] p?pepdm-3-íl }carbon?l) decahidroqumolma; 3-((3R)-l-({(3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfon l] p?pepdm-3-?l }carbon?l) p?rrol?d?n-3-íl] pipdma; 3-[ (3S) -l-({ (3S)-l-[ (3-cioro-2-metilfenil) sulfonil] p?per?d?n-3-?l} carbonil) p?rrol?d?n-3-íl] pmdina; (3aR,7aS) -2- ( { (3S)-l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] p?per?d?n-3-?l } carbonil) octahidro-lH-ísoindol; (3S) -3-( (4-fen?lp?pepdm-l-?l)carbon?l] -1- ( f enilsulf onil) piperidina; 3-[l-({ (3S) -l-[ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] p?per?dm-3-?l Jcarbonil) p?rrol?d?n-3-?l]p?pd?na y 3- [1- ( { (3S) -1- [ (2-clorofen?l) sulfoml] p?per?dm-3-íl }carbon?l) p?rrol?d?n-3-?l] p ridma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. 37. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 36 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. 38. Un método para modular llßHSDl o MR, caracterizado porque comprende poner en contacto la llßHSDl o MR con un compuesto de la fórmula I: I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : L es S, SO o S02; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquiio o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R es R3 es H o alquilo de ?0; R4, R5, R6, R7, Ra, R9, R10 y R11 son cada uno, independientemente, H, C (O) Ra' , C(0)ORb', C(0)NRc'Rd', OC (O) Ra' , OC(0)ORD', OC(0)NRc'Rd', NRc'pd' , NRC'C (O) Ra' , NRc'C(0)Rb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (0)2NRc'Rd', ORb' , SR' , alquilo de ?0, haloalquilo de Ci-io, alquenilo de C2-.O? alquinilo de C2-?o, aplo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Cx-io, haloalquiio de ?o, alquenilo de C2-o/ alqumilo de C2-?0, aplo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroapialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opc onalmente por uno o más R o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman a grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloaiquilo de , 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R y R' junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloaiquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R"° y R11 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R4 y Rd junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o Rb y R8 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente per 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R"° y R9 forman juntos un puente alquileno de C1-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R7 forman juntos un puente alquileno de C?-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 ,-W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R° forman juntos un puente alquileno de C1-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R5 forman juntos un puente alquileno de C1-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Og, alquemlenilo de C2-d, alquinilenilo de C2-d, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, SONRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de Ci-g, alquenilenilo de C2-d, alqumilenilo de C2-g, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de 4, haloalcoxi de C?-4, amino, alquilamino de C?-4 o dialquilammo de C2_8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Cx_g, alquenilenilo de C2-ß, alqumilenilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilenilo de g, alquenilenilo de C2-g, alqumilenilo de C2_g, aplo, c cloalquilo, aeteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más halo, CN, N02, OH, alcoxi de C?- , haloalcoxi de C._4, amino, alquilammo de 4 o d alquilammo de 08; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?_g, alquenilenilo de C2_6, alqumilenilo de C2-g, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S0 , S0NRe o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de Od, alquenilenilo de C2-6, alquinilenilo de C2-g son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C?_u, auno, alquilammo de C?- o dialquilammo de C2-s; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcoxi de 4, haloalcoxi de C?_4, auno, alquilamino de C?-4 o dialquilamino de C2.8, alquilo de Og, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-g, arilo, cicioalquilo, heteroaplo o heterocicloalquiio, en donde el alquilo de Og, alquenilo de C2.s, alqumilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-g, alquinilo de Og, haioaiquilo de 4, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0a, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S (0) R°, S(0)NRcRd, S(0)2Rb o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloaíquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde dos -W-X-Y-Z junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcional ente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquiio de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo arilo de 5 ó 6 miembros o grupo heteroaplo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no es H; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de g, haloalquilo de C?_6, alqueniio de C2_s, alqumilo de C2-g, ar lo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalqu lo, aplalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalqu lo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Og, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-g, aiqumilo de C2-g, arilo, c^cloaiquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroar alquilo, cicloalquilalquiio o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, haioalquilo de C?_6, arilo, aplalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo de d, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2.5, ar lo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de d, haloaiquilo de C?-d, alquenilo de C2_6, alqumilo de C2-g, arilo, cicioalquilo, heteroaplo, heterocicioalquilo, aplalquiio, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?_g, haloalquilo de Og, haloalquilo de C?-6, arilo, aplalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicioalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo oe Og, alquenilo de C2-S, alqumilo de C2_d, ar lo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroapalquilo, cicloaiquilalquilo o heterocicloalquilaiquilo, en donde el alquilo de C?_?o, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-g, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de C?_g, haloalquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo neterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y R' son cada uno, independientemente, H, alquilo de .0/ haloalquilo de Ó, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2-6, ariio, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Oío/ haloalquilo de C?-d, alquenilo de C2-6, alqumilo de Og, arilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, ammo, halo, alquilo de CL-e, haloalquilo de C?-S, haloalquilo de Og, aplo, ariialquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junte con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rr son cada uno, xndependientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?-S, alquenilo de C2-g, alquimlo de C2-6, ar lo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloaiquilo, arilalquilo, heteroapalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Oío, haloalquilo de d, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroar alquilo, cicloaiquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Os, haloalquilo de 6, haloalquilo de d, aplo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junte con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; m es 1 , 2, 3, 4 ó 5; q es 0 ó 1 ; r es O, 1, 2, 3, 4 ó 5 y t es 1 ó 2.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la modulación es inhibición.
40. 40. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad está asociada con la expresión o actividad de llßHSDl o MR, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I : i o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : L es S, SO o S02; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloaiquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4 ó 5 -W-X-Y-Z; R2 es : R3 es H o alquilo de 10; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno, independientemente, H, C(0)Ra', C(0)ORb', C(0)NRc'Rd', OC(0)Ra', OC(0)ORb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Ra', NRc'C(0)Rb', S(0)Ra', S(0)NRc'Rd', S(0)2Ra', S (0)2NRcV, ORb' , SRb' , alquilo de C?_10, haloalquilo de ?0, aiquenilo de C_?0, alquinilo de C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicicalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?_?0, haloalquilo de ?0, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente por uno o más R14; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman a grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R5 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-2C miembros sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X'*-Y"-Z" ; o R4 y R° junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo de 4-20 miembros o un grupo heterocicloaiquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R° y R8 junto con dos átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un grupo cícloalquiio de 4-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros, cada uno sustituido opcicnalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R9 forman juntos un puente alquileno de C?-sustituido opcionalmente por í ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R7 forman juntos un puente alquileno de Cx-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R10 y R5 forman juntos un puente aíquileno de C;-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-Y"-Z" ; o R8 y R5 forman juntos un puente alquileno de Cx-4 sustituido opcionalmente por 1 ó 2 -W"-X"-í"-Z" ; W, W' y W" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de C?_d, alquemlenilo de C2-6, alqumilenilo de C2-6, 0, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, S02, S0NRe, o NReC0NRf, en donde el alquilenilo de Og, alquenilenilo de Og, alqumilenilo de C_6, son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de Ci-4, haioalcoxi de C?-4, ammo, alquilammo de C-4 o dialq ilammo de C2-8; X, X' y X" son cada uno, independientemente, ausentes, alquilenilo de Og, alquenilenilo de C2-g, alquinilenilo de C2-g, ariio, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo, en donde ei alqu lemlo de C?_g, alquenilenilo de Og, alqumilenilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por uno o mas halo, CN, NO2, OH, alcoxi de C1- , haloalcoxi de O4, ammo, alquilammo de 4 o diaiquilammo de C2-8; Y, Y' y Y" son cada uno, independientemente, ausentes, alquile ilo de Cj.-6, alquenilenilo de C2-6, alquinilenilo de C2-g, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, S02, SONRe o NReCONRf, en donde el alquilenilo de Og, alquenilenilo de Og, alqumilenilo de C2-g son cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, OH, alcoxi de 4, haloalcoxi de Ct.-4, ammo, alquilammo de C?-4 o dialquilamino de C2_8; Z, Z' y Z" son cada uno, independientemente, H, halo, CN, N02, OH, alcox de , haloalcoxi de 4, ammo, alquilamino de C1-4 o diaiquilammo de C2-8, alquilo de C?-S, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2-g, arilo, cicloalquilo, heteroaplo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo de C?_g, alquenilo de C2-g, alquimlo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroapio o heterocicloalqui^o es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo, alquilo de C1-6, alquenilo de C-g, alqumilo oe C?_5, haioaiquilo de 0-4, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterociclcalqu lo, CN, N02, 0a, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Ra, 0C(0)Rb, OC(0)NRcR , NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, S (O) Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb o S(0)2NRcRd; en donde dos -W-X-Y-Z junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquiio de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 -W"-X"-Y"-Z" ; en donde dos -W-X-Y-Z junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente per 1, 2 ó 3 -W"-X"-?"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con el átomo al cual están ambos unidos forman opcional ente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-20 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"- X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a los cuales están ambos unidos forman opcionalmente un grupo cicloalquilo de 3-20 miembros o un grupo heterocicloaiqu lo de 3-20 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"-X"-Y"-Z"; en donde dos -W'-X'-Y'-Z' junto con dos átomos a ios cuales están ambos unidos formar, opcionalmente un grupo aplo de 5 ó 6 miembros o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 -W"- X"-Y"-Z"; en donde -W-X-Y-Z no es H; en donde -W'-X'-Y'-Z' no es H; en donde -W"-X"-Y"-Z" no ,es H; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Og, haloalquilo de Og, alqueniio de C2-6, alqumilo de C2-6, aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alqueniio de C2_e, alquinilo de C2-g, aplo, cicloalquilo, heteroaplo, heterocicloalquilo, aplalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, Oh, ammo, halo, alquilo de C?_6, haloalqu lo de C?-6, haloalquiio de C?-6, aplo, aplalquilo, heteroaplo, neteroaplalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y R' son cada uno, independientemente, H, alquilo de ß, haloaiquilo de d, alqueniio de C2_6, alqumilo de C2_0, arilo, cicloaiquilo, heteroariio, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Og, haloalquiio de d, alquenilo de C2-d/ alqumiio de C2-d, anlo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aplalqui o, heteroapaiquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, a mo, halo, alquilo de C?_g, haloalquilo de C^g, haloalqu lo de C:-d, ariio, arilalquilo, heteroa iio, heteroaplalquiiQ, cicioalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalqu lo de C?_g, alquenilc de C2-g, alqumilo de C2-6? aplo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroapalquiio, c cloalquilalquilc o heterocicloaíquilalquilo, en donde el alquilo de C?-10, haloalquilo de C?-g, alquenilo de C2-g, alquinilo de C-g, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicioalquilo, arilalquiio, heteroarialquilo, cicloaiquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Og, haloalquilo de Od, haloalquilo de Og, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariialquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno ai cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo de ío, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-g, alquinilo de Og, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicioalquilalquilo o heterccicloalquilalquilo, en donde el alquilo de C?-?o, halcalquiio de C?_d, alquenilo de C2-6, alquinilo de d, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ariiaiquilo, heteroarialquilo, cicloalquilaiquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Og, haloalquilo de Og, haloalquilo de Od, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloaiquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?-?o, haloalquilo de Og, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6 arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo de Oío, haloalquilo de O-d, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarialquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es sustituido opcionalmente con H, OH, amino, halo, alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?_6, haloalquilo de C?_g, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; m es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 ; q es 0 ó 1 ; r es 0, l, 2, 3, 4 ó 5 y t es 1 ó 2.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, hipergiucemia, hiperlipidemina, lipodistrofia, deterioro cognitivo, demencia, glaucoma, hipertensión, trastornos cardiovasculares, osteoporosis , hipertensión, una enfermedad cardiovascular, renal o inflamatoria, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad de arterias coronarias, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a las paredes vasculares, embolia, dislipidemia, hiperl poproteinemia, disl pidemia diaoética, dislip demia mixta, hipercolesterolemia, h pertrigliceridemia, diabetes tipo 1, diadetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico, resistencia a insulina y daño a órganos objetivo relacionado con aldosterona general.