KR102351054B1

KR102351054B1 - 신규한 퀴놀린 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102351054B1
Application number: KR1020200148796A
Authority: KR
Inventors: 문호상; 구보성; 김정원; 나도형; 김건화; 홍신형; 이민지; 이지훈
Original assignee: 엠비디 주식회사
Priority date: 2019-11-11
Filing date: 2020-11-09
Publication date: 2022-01-14
Also published as: US20220402890A1; KR20210057680A; WO2021096335A1

Abstract

본 발명은 신규한 퀴놀린 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, CYP4A 저해 활성을 보이는 신규 퀴놀린 화합물 및 이의 대사질환의 예방, 개선, 치료용 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 개시하는 화합물은 CYP4A 저해 효과가 현저하며 간세포로의 포도당 흡수 촉진, 간 세포에서의 지방 축적 억제, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 억제, 지방간염 치료 등의 활성을 나타내어, 당뇨병 및 지방간 등 대사질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

Description

신규한 퀴놀린 화합물 및 이의 용도{Novel quinoline compounds and uses thereof}

본 발명은 신규한 퀴놀린 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, CYP4A 저해 활성을 보이는 신규 퀴놀린 화합물 및 이의 대사질환의 예방, 개선, 치료용 용도에 관한 것이다.

비만인구의 증가와 동반하여 대사 질환(대사 증후군)으로 분류되는 당뇨병, 지방간, 이상지질혈증, 고혈압 등의 유병률은 지속적으로 증가하는 추세에 있다. 대사 질환(대사 증후군)의 발병 원인은 명확하지 않지만, 인슐린 저항성이 근본적인 문제라고 추정하고 있다. 인슐린 저항성은 혈당을 낮추는 호르몬인 인슐린에 대한 신체의 반응이 감소함으로써, 근육 및 지방세포가 포도당을 잘 섭취하지 못하게 되고, 이를 해결하고자 더욱 많은 인슐린이 분비되어 당뇨병, 지방간 등의 질환의 위험도를 높이는 것이다 (Korean J Fam Pract. 2015;5;375-420). 인슐린 저항성의 근간 메커니즘은 불명확하지만, 소포체(ER, Endoplasmic Reticulum) 스트레스가 비만인 개인에서 인슐린 내성의 발생에 대한 새로운 메커니즘인 것으로 제안되어 왔다. (Science 2004;306;457-461, J Biol Chem 2005;280;847-851) ER 스트레스는 Ca2+ 항상성의 파괴, 단백질/지질 생합성의 과부하, 및 산화적 스트레스에 의해 일어나는 것으로 보고되었으며, 최근에는 ER 스트레스 및 UPR (Unfolded Protein Response)경로가 당뇨병의 병인론에서 한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Apoptosis 2009; 14;1424-1434, Endocr Rev 2008;29;42-61). 그러나, UPR 경로를 직접 조절하는 정확한 메커니즘은 아직까지는 밝혀진 바는 없다.

주요 대사 질환(대사 증후군)중의 하나인 당뇨병은 췌장에서 분비되는 인슐린이 부족하거나 인슐린이 우리 몸에 제대로 작용하지 못하는 질환이다. 그래서 혈액 속의 혈당이 에너지로 이용되지 못하고 혈액 속에 쌓여서 고혈당 증상이 나타나게 된다. 이러한 당뇨병에는 두가지 주요한 종류가 있다. 제1형 당뇨병은 인슐린을 분비하는 췌장의 베타세포가 서서히 파괴되어 결국 인슐린 분비가 없어지는 질환이다. 주로 소아에게 발병하나 성인에게도 나타날 수 있다. 제1형 당뇨병에 대한 치료는 주로 인슐린을 하루에 수회 주입하는 것으로 이루어져 있으며, 인슐린 투여량의 조절을 위해 혈당량을 수회 검사한다. 이는 과량의 인슐린으로 인해 저혈당을 초래하고 뇌 또는 다른 기능의 손상을 초래하기 때문이다.

제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 인슐린의 분비량 부족으로 초래되는 질환이다. 이 두 가지 병인은 모든 당뇨병환자들에게서 반드시 존재하며, 인슐린 저항성이 우세한 경우(비만증 동반)와 인슐린 분비결핍(저체중)이 우세한 경우로 나누어지기도 한다. 복잡한 병인을 고려하여 치료해야 장기적인 혈당 관리가 가능하다. 제2형 당뇨병 치료에는 1) 직접적으로 인슐린 분비를 자극하지만, 저혈당을 유발하는 위험이 있는 인슐린 방출제, 2) 포도당-유도 인슐린 분비를 강화하지만 매 식사전에 섭취를 하여야 하는 식사 인슐린 방출제, 3) 간의 포도당신생(이는 당뇨병에서 크게 상승된다)을 억제하는 메트포르민을 포함하는 비구아니아드, 4) 인슐린에 대한 말초적 반응성을 개선하지만, 체중증가, 부종 및 간독성과 같은 부작용을 갖는 티아졸리딘디온 유도체로 시글리타존 및 피오글리타존과 같은 인슐린 민감제, 5) 만성적 고자극 하에서 췌장소도가 기능부전할 때 당뇨병 말기에서 종종 요구되는 인슐린 주입이 사용되어지고 있다. (Korean Academy of Medical Sciences, 2014)

또 다른 주요 대사 질환(대사 증후군) 중 하나인 지방간은 지방의 과도한 섭취나 내인적으로 간내 지방합성이 증가하거나 배출이 감소되어 간세포내에 지방이 축적되는 것을 말한다. 지방간의 분류는 크게 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 나눌수 있다. 알코올성 지방간은 알코올 섭취량, 유전적 알코올 대사능력, 및 영양 상태에 영향을 받을 수 있다. 알코올성 지방간은 알코올성 간염 혹은 간경변으로 진행되어 결국 간암이나 말기 간부전으로 이르게 될 수도 있다. 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)는 음주와 관계없이 간내 중성지방이 축적되는 질환을 의미하고, 여기에는 단순 지방간(steatosis)과 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)을 포함한다. 단순 지방간은 임상적으로 예후가 양호한 양성 질환으로 생각되고 있으나, NASH는 진행성 간질환으로 간경변이나 간암을 유발하는 전구 질환으로 인지되고 있다 (Korean Journal of Medicine, 2009;76;6;677-679).

한편, 전술한 바와 같이 인슐린 내성증, 당뇨병 등에 기인하여 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)/ 지방간, 지방간염, 지방간염 관련(연관) 간경변 등)이 발생하는 경우가 많이 보고되고 있어 상기한 질환들의 치료 매커니즘 및 전략은 근본적으로 유사할 수 있으나, 실질적으로 구체적인 치료 물질에 따라서는 인슐린 내성을 감소시키는 효과와는 별개로 지방간염 등의 간질환에 대하여 얼마만큼의 유효한 수준의 치료 효능을 보일 수 있는지는 논란이 있다. 현재까지 비알콜성 지방간질환의 치료제로 승인된 약물은 없는 실정이다. 지방간염이나 비알콜성 지방간 연관 간경변에 대한 치료제는 반드시 필요하다. 그러나 현재까지 섬유화의 개선에 효과적이고 안전한, 승인된 약제는 없다. 현재 많은 연구들이 진행되고 있고, 일부에서는 효과가 관찰되나, 아직 임상에 적용하기에는 제한점들이 있다. 일례로, 2형 당뇨병 치료에 사용되는 메트포르민(Metformin)의 경우 성인과 소아 NASH(비알코올성 지방간염) 환자의 연구에서는 지방 간염의 조직학적 개선효과가 없는 것으로 보고되기도 하였다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 또한 피오글리타존의 투여에 의하여 간 섬유화가 개선되지는 못했다고 보고되기도 하였다(비특허문헌 3).

따라서 당뇨병, 지방간 질환 등의 대사 질환(대사 증후군)에 대하여 다각도로 유효한 효과를 나타내는 치료제의 개발이 요구되고 있다.

한편, 본 발명자들은 선행연구를 통하여 포유동물의 간에서 소포체(endoplasmic reticulum, ER)막에 편재화 되어 있는 CYP4A(cytochrome P450 4A)가 대사 질환 (당뇨병, 지방간) 마우스 모델에서 정상 마우스보다 발현이 증가되어 있는 것이 확인되었고, CYP4A의 활성 혹은 발현을 억제 시 ER 스트레스에 의해 유도된 간 인슐린 내성과 지방 축적, 그리고 활성 산소 생성 및 간세포 사멸을 개선하는 효과가 관찰되어 당뇨병 및 지방간의 예방 또는 치료 타겟임을 확인한 바가 있다(한국 등록특허 10-1235811, 10-1886118, Gastroenterology, 2014;147;860-869).

천갑진, 김영돈, 비알콜성지방간 질환의 약물치료: 제한점, 대한내과학회 춘계학술발표논문집 2018, 251-256. Haukeland JW et al., Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol 2009; 44:853-860. Arun J. Sanyal et al., Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis, N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

이에, 본 발명자들은 당뇨병 및 지방간 질환과 같은 질병군의 대사질환에 대하여 탁월한 효능을 나타내는 물질을 찾고자 예의 노력을 기울인 결과, 본 발명에서 개시하는 화학식 I의 신규한 퀴놀린 화합물이 CYP4A 저해 효과가 현저하며 간세포로의 포도당 흡수를 촉진하고, 간 세포에서의 지방 축적을 억제하며, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 생성을 억제하는 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 지방간염에 대한 치료효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 염을 제공하는 것이다:

[화학식 I]

(상기 식에서,

상기 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소(hydrogen), 할로(halo), 할로알케인(haloalkane),　히드록시(hydroxy), 카르복실(carboxyl), 카르보닐(carbonyl), 아미노(amino), 아미드(amide), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl) 및 알콕시(alkoxy)로 이루어지는 군에서 선택되며,

상기 R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소(hydrogen), 할로(halo), 할로알케인(haloalkane),　히드록시(hydroxy), 카르복실(carboxyl), 카르보닐(carbonyl), 아미노(amino), 아미드(amide), 설포닐(sulfonyl), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 알콕시(alkoxy), 페녹시(phenoxy), 치환 또는 비치환 페닐, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (heteroaryl) 로 이루어지는 군에서 선택된다.)

본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다

본 발명의 또다른 목적은 상기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

(상기 식에서,

상기 R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소(hydrogen), 할로(halo), 할로알케인(haloalkane),　히드록시(hydroxy), 카르복실(carboxyl), 카르보닐(carbonyl), 아미노(amino), 아미드(amide), 설포닐(sulfonyl), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 알콕시(alkoxy), 페녹시(phenoxy), 치환 또는 비치환 페닐, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (heteroaryl) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

이하 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.

본 발명에서의 하기 용어들은 달리 지시되지 않으면 하기에 기재된 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.

본 발명에서 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플로오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.

본 발명에서 용어 '시아노'기는 -CN을 의미한다.

본 발명에서 용어 '아미노'는, 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통하여 결합된 일차, 이차 또는 삼차 아미노기를 의미하는 것일 수 있다. 본 발명에서 상기 이차 아미노기는 알킬 치환기를 가지는 것을 의미하는 것일 수 있고, 상기 삼차 아미노기는 두개의 유사하거나 상이한 알킬 치환기를 가지는 것을 의미할 수 있다. 이에 제한되지 않으나 예컨대 -NH₂, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 또는 메틸-에틸아미노 등일 수 있다. 바람직하게는 일차 아미노 및 C1-C6의 알킬아미노(더욱 바람직하게는 C1-C4의 알킬아미노, 더욱 더 바람직하게는 C1-C3의 알킬아미노)로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 알킬에 대해서는 후술되는 설명을 참조로 이해된다.

본 발명에서 용어 '알킬아미노'는 '아미노알킬'과 동일한 의미로 이해된다. 여기서 아미노기에 부착되는 알킬기는 1개 또는 2개 이상일 수 있다.

본 발명에서 용어 '아미드'기는 (

또는

) 를 의미하며, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, 아세트아미드, N-메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸프로피온아미드일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 용어 '니트로'기는 -NO₂를 의미한다.

본 발명에서 용어 '히드록시'기는 -OH를 의미한다.

본 발명에서 용어 '치환된'은 다르게 명시되지 않으면, 적어도 하나의 치환체, 예를 들어, 할로겐 원자, C1-C10의 알킬기, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 티올, 카르복실, 아미드, 니트릴, 설파이드, 디설파이드, 술페닐, 포르밀, 포르밀옥시 또는 포르밀아미노를 하나 또는 둘 이상 포함하는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 이러한 치환에 의해 얻어진 구조가 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 성질(특히, 본 발명에서 목적하는 용도와 관련된 활성)에 현저하게 악영향을 미치지 않는 경우에, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물에 대해 기술된 임의 기 또는 구조가 치환될 수 있다.

본 발명에서 용어 '알킬'은 지방족 포화탄화수소가 수소 원자 1개를 잃고 생성되는 1가의 기를 의미한다. 본 발명에서 알킬은 바람직하게, 비치환 또는 치환된 탄소수 1~6(C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)의 선형(직쇄 형태) 또는 분지형(측쇄 포함하는 형태) 알킬 종류를 의미하는 것일 수 있다. C1-C6의 선형 또는 분지형 알킬은, 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게 본 발명에서 알킬은 비치환 또는 치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬일 수 있으며, 더욱 더 바람직하게는 비치환 또는 치환된 C1-C3의 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다.

본 발명에서 용어 '할로알케인'은 지방족 포화 탄화수소의 수소원자가 할로젠 원자로 치환한 화합물을 일컬는다. 예를 들어, 상기 할로알케인은 클로로메틸, 디클로로메틸, 브로모에틸, 1-아이오도프로필, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등이 이에 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 '알케닐'은 적어도 1개(즉, 1개 이상)의 이중결합을 갖는 지방족 불포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 알케닐은 바람직하게, 비치환 또는 치환된 탄소수 1~6(C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)의 선형 또는 분지형 알케닐 종류를 의미하는 것일 수 있다. C1-C6의 선형 또는 분지형 알케닐은, 이에 제한되지 않으나 예를들어, 비닐(-CH=CH₂), 알릴(-CH₂CH=CH₂), -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, 1,3-부타디에닐(butadienyl, -CH=CH-CH=CH₂) 및 헵타-1,6-디엔-4-일(-CH₂-(CH₂CH=CH₂)₂) 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게 본 발명에서의 알케닐은 비치환 또는 치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알케닐일 수 있으며, 더욱 더 바람직하게는 비치환 또는 치환된 C1-C3의 선형 또는 분지형 알케닐일 수 있다.

용어 '알키닐'은 적어도 1개(즉, 1개 이상)의 삼중결합을 갖는 지방족 불포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 알키닐은 바람직하게, 비치환 또는 치환된 탄소수 1~6(C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)의 선형 또는 분지형 알키닐 종류를 의미하는 것일 수 있다. C1-C6의 선형 또는 분지형 알키닐은, 이에 제한되지 않으나 예를들어, 에틴일(-C≡CH), -C≡CH(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) 및 -CH₂C≡C(CH₂CH₃) 등이 있다. 더욱 바람직하게 본 발명에서의 알키닐은 비치환 또는 치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알키닐일 수 있으며, 더욱 더 바람직하게는 비치환 또는 치환된 C1-C3의 선형 또는 분지형 알키닐일 수 있다.

용어 '알콕시'는, '-O-알킬기'를 의미하며, 알킬은 상기에서 개시한 바와 같다. 본 발명에서 알콕시는 바람직하게 비치환 또는 치환된 탄소수 1~6(C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)의 선형 또는 분지형 알콕시 치환기 종류를 의미하는 것일 수 있다. 선형 또는 분지형의 C1-C6 알콕시는, 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게 본 발명에서의 알콕시는 비치환 또는 치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알콕시일 수 있으며, 더욱 더 바람직하게는 비치환 또는 치환된 C1-C3의 선형 또는 분지형 알콕시일 수 있다.

본 발명에서 용어 '페녹시'는, '-O-페닐'를 의미하며, 상기 페녹시는 비치환 페녹시 또는 치환된 페녹시를 의미한다. 이의 비제한적인 예시로, 페녹시, 4-할로페녹시, 4-히드록시페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-아미노페녹시, 4-니트로페녹시, 4-알킬페녹시, 4-메틸술포닐페녹시 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서 용어 '술포닐(sulfonyl)'은 바람직하게는 C1-C10의 알킬 설포닐을 의미하며, 이의 비제한적인 예시로 메틸술포닐, 에틸술포닐, 터트-부틸 술포닐이 포함될 수 있다.

본 발명에서 용어 '헤테로아릴(heteroaryl)'은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하고 5 내지 15개의 원자를 갖는 융합된 고리계(이 중 하나 이상이 방향족임)를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 갖는 1가의 방향족 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 스피로 잔기도 상기 정의의 범위에 포함된다. 헤테로아릴기는 임의의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 할로알케인,　히드록시, 치환 또는 비치환 C1-C6 카르복실, 치환 또는 비치환 C1-C6 카르보닐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-C6 아미드, 시아노, 치환 또는 비치환 니트로, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C10 알키닐 및 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로; 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알케인; 및 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 비치환 선형 C1-C6 알킬 및 비치환 선형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 염소(Cl), 플루오르(F), 트리플루오로메틸, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서 상기 R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소; 할로; C1-C6 할로알케인;　히드록시; 치환 또는 비치환 C1-C6 카르복실; 치환 또는 비치환 C1-C6 카르보닐; 치환 또는 비치환 아미노; 치환 또는 비치환 C1-C6 아미드; 설포닐; 시아노; 니트로; 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬; 치환 또는 비치환 C1-C6 알케닐; 치환 또는 비치환 C1-C6 알키닐; 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시; 치환 또는 비치환 C6-C10 페녹시; 치환 또는 비치환 C6-C10 페닐; 및 치환 또는 비치환 C3-C10 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소; 할로; 트리플루오로메틸;　히드록시; 카르복실; C1-C6 알킬카르보닐; C1-C6 알콕시카르보닐; 디메틸아미노카르보닐; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 메틸카보닐아미노; 설포닐; 시아노; 니트로; 비치환 선형 C1-C6 알킬; 비치환 선형 C1-C6 알콕시; 치환 또는 비치환 C6-C10 페녹시; 치환 또는 비치환 C6-C10 페닐; 치환 또는 비치환 C5-C10 피리딘; 및 치환 또는 비치환 C4-C10 피리미딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬, 아민, N,N-디메틸아민, N,N-디에틸아민, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 페녹시, 시아노, 메틸설포닐, 메톡시카보닐, 페닐, 메톡시, 메틸카보닐아민, 메틸카보닐, 카르복실, N,N-디메틸아미노카보닐, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 화합물은

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-히드록시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-페녹시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

4-(3-(1-7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐) 벤조니트릴,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-메틸술포닐)페닐술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,

메틸 4-(3-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조에이트,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드,

(R)-N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드,

(S)-N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(m-토실술포닐)피페리딘-3-일) 메타논,

(1-((3,4-디메틸페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-에틸페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-2-메틸퀴론린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(트리플루오로페닐)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(3-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(펄플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(2-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-페녹시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

4-(3-1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐) 벤조니트릴,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-(메틸술포닐)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

메틸 4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조에이트,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-히드록시페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,

(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,

(R)-N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,

(S)-N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,

(R)-(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논,

(S)-(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-(디에틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

1-(4-(3-(1-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일슐포닐)페닐)에타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(R)-(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(R)-N-(3-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,

(R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(R)-(1-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논,

(1-(3-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

N-(4-(3-(1-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,

(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-토실피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(R)-(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(S)-(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(3-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(펄플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-((4-히드록시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

N-(4-((3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐) 페닐)아세트아미드,

(R)-(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(S)-(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(디에틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-브로모페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(3-메톡시페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

N-(4-(3-(1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,

(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-((4-아미노페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-((4-아미노페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

4-(3-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조익 에시드,

4-(3-(1-7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드,

4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조익 에시드,

N,N-디메틸-4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리딘-4-일)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리미딘-5-일)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,

(1-((4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)페닐)피페라진-1-일)메타논,

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-4-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-3-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리딘-3-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리미딘-5-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리미딘-5-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,

(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(피리딘-3-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

(1-(4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,

N-(4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐) 아세트아미드 및

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐)술포닐)-피페리딘-3-일)메타논으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 본 발명이 제공하는 상기 화학식 I의 화합물 중 어떤 것은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 이들 이성질체의 라세미체, 하나의 거울상 이성질체에 농축된 개별 이성질체 및 혼합물, 2개의 키랄 중심이 있는 부분입체 이성질체, 및 특이적 부분입체 이성질체가 부분적으로 농축된 혼합물 등이 본 발명의 범위에 포함된다. 당업자는 본 발명이 화학식 I의 화합물의 개별 입체이성질체 (예. 거울상 이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분 분해된 혼합물을 모두 포함하고, 적절하게는, 개별적인 호변 이성질체를 포함하는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 다양한 입체이성질체들의 순도 즉, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 순도를 다양한 "ee"이나 "de"로 포함하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 적어도 60% ee (예, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ee, 또는 이들 열거한 값들 사이의 범위)의 거울상 이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 95% ee 초과하여 최고 99.9% ee. 까지의 거울상 이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 바와 같이)은 적어도 60% de (예, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% de, 또는 이들 열거한 값들 사이의 범위)의 부분입체 이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물 (예, 본원에 기재된 바와 같이)은 99.9% de 초과의 부분입체 이성질체 순도를 갖는다.

본 발명에서 용어 '거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess)' 또는 'ee'은 다른 성분에 비해 하나의 거울상 이성질체가 얼마나 존재하는지를 가리키는 것이다. R 및 S 거울상 이성질체의 혼합물에서, 거울상 이성질체 잉여의 백분율로 정의하며, 여기서 R 및 S는 혼합물내의 거울상 이성질체 각각의 몰 또는 중량 비율을 나타내고 R + S = 1 이다. 키랄 물질의 광학 회전에 관한 지식에 따르면, 거울상 이성질체 잉여 백분율은 ([a]obs/[a]max)*100과 같이 정의되고, 여기서 [a]obs는 거울상 이성질체 혼합물의 광학 회전이며, [a]max는 순수 거울상 이성질체의 광학 회전이다.

본 발명에서 용어 '부분입체 이성질체 잉여' 또는 'de'는 다른 성분에 비해 하나의 부분입체 이성질체가 얼마나 존재하는지를 가리키는 것이며, 상기의 거울상 이성질체 잉여의 경우와 유사하게 정의된다. 따라서, 부분입체 이성질체 D1 및 D2의 혼합물의 경우, 부분입체 이성질체 잉여 백분율은 와 같이 정의되고, 여기서 D1 및 D2는 혼합물내의 부분입체 이성질체 각각의 몰 또는 중량비율이며, D1 + D2 = 1이다.

본 발명의 일 구현예에서, 라세미체를 그대로 사용하거나 각각의 개별 이성질체로 분해할 수도 있다. 분해시 입체화학적으로 순수한 화합물이나 하나 이상의 이성질체에 농축된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체 분리법은 당해 분야에 공지되어 있으며, (cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) 키랄 흡착제를 이용하는 크로마토그래피법 같은 물리적 방법을 포함한다. 각각의 이성질체는 키랄 선구물질로부터 키랄 형태로 제조할 수 있다. 또는, 키랄산과 함께10-캄포술폰산, 캄포산, 알파-브로모캄포산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말릭산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별 거울상 이성질체 같은 부분입체 이성질체 염을 형성하고, 이 염을 분별 결정화하고, 분해된 염기 중 하나 또는 양쪽 모두를 유리화하고, 임의적으로 상기의 공정을 반복함으로써, 혼합물로부터 개별의 이성질체를 화학적으로 분리할 수 있으며, 이에 따라 실질적으로 이들 중 어느 하나 또는 양쪽 모두 유리된 것, 즉, 예를 들어 중량을 기준으로 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 광학 순도를 갖는 형태의 원하는 입체이성질체를 수득할 수 있다. 또는, 당업자에게 공지된 바와 같이, 키랄 보조제가 화학적으로 제거되어 순수한 거울상 이성질체를 제공한 후, 라세미체를 키랄 화합물(보조제)에 공유결합시켜 크로마토그래피 또는 분별결정으로 분리할 수 있는 부분입체 이성질체를 생성할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 본 발명이 제공하는 상기 화학식 I의 화합물에는 이의 염(salt) 형태가 포함되며, 상기 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다.

본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란, 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 목적하는 약리 활성을 갖는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물군을 의미한다.

이와 같은 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염의 형태로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다.

한편, 본 발명은 또한 화학식 I의 중간체를 합성하기 위하여, (a) 화학식 i를 피페리딘과 반응시켜 하기 화학식 ii의 화합물을 제조하는 단계; (b) 하기 화학식 ii의 화합물을 하기 화학식 iii의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 iv로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 하기 화학식 iv의 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)와 반응시켜 하기 화학식 v의 화합물을 제조하고, 이를 하기 화학식 vi와 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 신규 퀴놀린 화합물의 제조방법을 제공한다:

[화학식 i]

[화학식 ii]

[화학식 iii]

[화학식 iv]

[화학식 v]

[화학식 vi]

[화학식 vii]

(상기 식에서, R¹ 내지 R⁷은 앞서 정의된 바와 같다.)

본 발명에서 상기 제조방법은 하기 반응식 1-1과 반응식 2로 요약될 수 있다.

[반응식 1-1]

반응조건, a)EtOH, 80-90^oC, 12-24 hr. b) HATU, DIEA, DMF, rt, 2-4 hr. c) TFA, DCM, 20-40^oC, 1-3hr. d) TEA 또는 DIEA, DCM, rt, 2-12 hr.

상기 반응식 1-1에 따른 화학식 I 화합물의 제조방법에 대한 예시는 본 발명의 실시예에 구체적으로 제시되어 있다.

[반응식 2]

반응조건, a) TEA 또는 DIEA, DCM, rt, 2-12 hr. b) EDC, HOBT, DIEA, DMF, rt, 2-4 hr.

상기 반응식 2에 따른 화학식 I 화합물의 제조방법에 대한 예시는 본 발명의 실시예에 구체적으로 제시되어 있다.

구체적으로, 상기 반응식 1-1에서 a) 단계에서 에탄올 용매 하에서 R¹, R²로 치환된 퀴놀린의 4번 위치의 클로로와 피페라진의 반응을 통하여 2번 중간체 화합물의 제조하였다. 반응식 1에서 b) 단계는 아미드 결합의 형성을 위하여 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, 이하 HATU)을 사용하여 (참고 문헌 : Carpino, Louis A; Imazumi, Hideko; El-Faham, Ayman; Ferrer, Fernando J; Zhang, Chongwu; Lee, Yunsub; Foxman, Bruce M; Henklein, Peter; Hanay, Christiane; M

gge, Clemens; Wenschuh, Holger; Klose, Jana; Beyermann, Michael; Bienert, Michael (2002). "The Uronium/Guanidinium Peptide Coupling Reagents: Finally the True Uronium Salts".　Angewandte Chemie International Edition.　41　(3): 441.) a) 단계에서 합성 또는 상업적으로 구매가능 한 화합물 2와 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid, 또는 (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid, 또는 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid를 사용하여 아미드 결합을 형성하였다. 반응식 1에서 c) 단계는 디클로로메탄 (dichloromethane, 이하 DCM) 용매 하에서 트리플루오로아세틱 에시드(Trifluoroacetic acid, 이하 TFA)를 사용하여 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl, 이하 Boc)을 제거하였다. 반응식 1-1에서 d) 단계는 술포닐클로라이드와 피페리딘의 치환반응을 통하여 상기 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법이다.

상기 반응식 2의 a) 단계에서 디클로로메탄 (DCM) 용매 하에서 술포닐 클로라이드 (화학식 iv)와 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid, 또는 (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid, 또는 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid와 반응하여 술폰아미드 화합물 (화학식 viii)을 형성한 후, 화학식 ii와 아미드 커플링 반응을 통하여 목적화합물인 화학식 I을 합성하였다. 이때 사용된 아미드 커플링 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 이하 EDC)와 히드록시벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazole, 이하 HOBT)를 사용하였다.

추가로, 하기 반응식 1-2, 1-3, 1-4, 그리고 1-5를 통하여 상기 반응식 I 에 해당하는 목적화합물을 제조할 수 있었으며, 제조방법에 대한 예시는 본 발명의 실시예에 구체적으로 제시되어 있다.

[반응식 1-2]

반응조건., e) BBr3/DCM, 70^oC-rt, 3-5 hr.

[반응식 1-3]

반응조건, f) Pd/C, MeOH, rt, 3-5 hr.

구체적으로, 상기 반응식 1-3의 f) 단계에서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷이 수소 또는 니토로기 일 때 팔라디움 촉매를 이용한 수소화 반응을 니트로기를 아민기로 전환하였다.

[반응식 1-4]

반응조건, g) LiOH, MeOH, 70^oC, 1-2 hr. h) Dimethylamine, DIEA , HATU, DMF, rt, 3-6 hr.

구체적으로, 상기 반응식 1-4에서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷이 수소 또는 메틸에스터 일 때, g) 단계에서 에스터를 가수분해 하여 카복실릭 에시드 화합물을 제조하고, h) 단계에서 카복실릭 에시드를 커플링 반응을 통해 아미드 화합물을 제조하였다.

[반응식 1-5]

반응조건, i) Pd(dppf)Cl₂, Na₂CO₃, 70 - 100 ^oC, 4-12 hr.

구체적으로, 상기 반응식 1-4의 i) 단계에서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷이 수소 또는 브로모(Br)기 일 때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(이하, Pd(dppf)Cl₂)과 디옥사보론란 또는 보로닉 에시드 형태의 시약과 반응을 통해 (참고문헌 : Miyaura, Norio; Yamada, Kinji; Suzuki, Akira (1979).　"A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides".　Tetrahedron Letters.　20　(36): 3437-3440. 　Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). "Stereoselective synthesis of arylated (E)-alkenes by the reaction of alk-1-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst".　Chem. Comm.　0　(19): 866-867.)　 탄소-탄소 결합을 진행하여 화합물 (화학식 I-5)를 합성하였다.

상기 화학식 I-5는 상기 화학식 1의 정의에 포함되는 화합물이며, 화학식 I-5에서 R⁸은 화학식 1에서 정의된, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 그리고 R⁷에 속하며, 바람직하게는 R⁵ 위치에 비치환 또는 치환된 페닐, 그리고 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 (heteroaryl)이고, 바람직하게는 비치환 페닐 그리고 6각 링을 가진 치환된 헤테로아릴이다. 좀 더 바람직하게는 비치환 페닐, 비치환 피리딘, 비치환 피리미딘, 그리고 알킬이 치환된 피리미딘이다.

상기 반응식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 그리고 반응식 2에서 사용된 시약은 통상적으로 구매 가능한 시약을 사용하였고 필요한 경우 합성을 하여 사용하였다. 상기 반응식 1 그리고 2에서 사용한 용매는 통상적으로 구매 가능한 용매를 사용하였으며, 출발물질을 용해시키고 반응을 저해하지 않은 용매라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 또는 디옥산 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매; 디메틸설폭사이드 등의 유기 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올 등의 알코올계 용매; 또는 이들의 혼합물이나 상기 용매와 물과의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란 (THF)과 물의 혼합 용매를 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 신규한 화합물로서 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다:

[화학식 I]

(상기 식에서,

본 발명에서 용어 '약학적으로 허용가능한'은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 바람직한 약학 조성물을 제조하는 데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약학 용도에도 유용함을 의미한다.

본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란, 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 목적하는 약리 활성을 갖는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염의 형태로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다.

본 발명자들은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물이 기존에 CYP4A(cytochrome P450 4A) 특이적 저해제로 알려진 HET0016 (N-히드록시-N'-(4-부틸-2-메틸페닐)-포름아미딘) 보다도 CYP4A의 저해 효과가 우수할 뿐만 아니라 현저하게 대사질환, 예를 들어, 당뇨병 및 지방간 질환에 대하여 예방, 치료 또는 개선 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.

구체적으로, 본 발명자들은 선행연구를 통하여 CYP4A(cytochrome P450 4A)의 저해가 소포체(ER) 스트레스에 의해 유도된 간 인슐린 내성 및 아폽토시스(apoptosis)에 대한 유력한(potent) 치료 타겟임을 확인한 바 있다(한국 등록특허 10-1235811). 포유동물의 간에서 시토크롬 P450 효소 군(CYP450s)은 주로 ER 막에 편재화 되어있다. 본 발명자들은 상기 선행연구를 통해 CYP4A 저해제가 소포체의 스트레스를 억제하고, 혈중 인슐린 농도를 감소시키며, 간 세포의 세포사멸을 억제하는 메커니즘을 나타내어 비만으로부터 유래한 당뇨병과 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있음을 확인한 바 있다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미할 수 있다.

대사 질환(또는 대사 증후군)은 비만, 인슐린 저항성에 의해 발생되는 제 2형 당뇨병, 대사 관련 각종 심혈관 질환의 위험 요인 등을 포함하여 다양한 여러 대사 이상이 복합적으로 발생하는 질환군을 지칭하는 것이다. 이는 인슐린저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사이상과 임상양상을 모두 포괄하여 설명할 수 있는 유용한 개념으로서, 본 발명에서 비만, 당뇨병, 지방간 질환 등과 같은 위험인자가 함께 증가하는 질환 또는 증후군을 지칭한다.

본 발명에서 용어 '대사 질환'은, 이에 제한되지 않으나 당뇨병 또는 지방간 질환 등을 포함하는 것일 수 있다.

본 발명에서 '당뇨병'이란 당대사 기능 이상을 특징으로 하는 만성질환이다. 상기 당뇨병은 혈중 포도당 농도를 조절하는 가장 중요한 호르몬인 인슐린의 절대적 생산 결핍의 결과(인슐린 의존형 당뇨병 또는 제1형 당뇨병)이거나 표적장기에서의 인슐린의 작용저하의 결과로 인해 유발된다(인슐린 비의존형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병).

바람직하게는, 본 발명에서 당뇨병은 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)을 말한다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병은 일반적으로 당대사 및 지질대사 이상을 나타낸다. 즉, 상기 인슐린 비의존형 당뇨병 환자의 경우 음식 섭취 후 인슐린 분비가 늦어지거나 충분한 양이 분비되지 못하여 간에서의 당 생성이 줄어들지 못하고 근육, 간 및 지방과 같은 말초 조직에 의한 혈당의 이용률이 증가되지 못한다. 이 때문에 생긴 식후의 과혈당 증상은 인슐린 분비를 항상 촉진시켜 결과적으로 만성적인 인슐린 과다증을 유발하고 이러한 상태가 계속되면 베타세포가 더 이상 증가된 인슐린 분비율을 유지하지 못하게 되어 궁극적으로 인슐린 저항성이 나타난다. 지속적인 인슐린 저항성은 인슐린 생성에 문제를 초래하여 저인슐린혈증을 유도하게 된다. 특히 글루카곤에 대한 인슐린 비가 감소되면 간에서의 당신생이 증가된다.

또한, 인슐린 저항성의 원인으로 혈중 유리지방산의 증가가 제시되고 있다. 혈중 유리지방산의 증가는 말초조직에서 인슐린에 의한 당 이용을 억제시키고 간 조직에서 당 신생억제를 방해함으로써 혈당치를 높인다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병에서는 혈중 유리지방산 증가뿐 만 아니라 혈중 콜레스테롤과 중성지질 증가 현상 및 HDL-콜레스테롤 감소 현상이 나타나며 이러한 지질이상혈증(dyslipidemia)의 발병은 정상인에 비해 2~4배 정도 높다.

한편 당뇨병과 당뇨 합병증에 관련된 연구에서 당뇨병이 산화적 스트레스와 밀접한 관련이 있음이 보고되고 있다. 당뇨병에서 나타나는 만성적인 고혈당은 포도당의 자동산화, 단백질 당화 등 다양한 경로에 의해 유리기의 생성을 증가시키고, 반응성이 높은 이들 물질에 의해 산화적 스트레스가 높아진다. 더구나 고혈당으로 유발된 산화적 스트레스를 방어하기에는 항산화 효소의 발현과 활성이 불충분하여 항산화 효소 활성이 비정상적으로 증가하게 되어 이들 효소사이에 유지되고 있던 균형상태가 무너지게 된다.

본 발명의 일실시예에서, 본 발명의 화합물이 당뇨병 및 높은 혈당으로 인한 산화적 스트레스를 완화할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 화합물들은 간세포로의 혈당흡수를 촉진하는 효과를 나타냈으며, 소포체 스트레스에 의한 활성 산소종(reactive oxigen spiecies, ROS)의 발생을 억제 및 ROS를 제거하는 효과가 있음을 확인하였다.

한편, 본 발명에서 용어 '지방간 질환'은 지방간에서 지방간염, 지방간 연관 간경변증까지의 전체 질환의 양상을 포괄하는 질환군을 의미하는 것일 수 있다.

상기 '지방간'이란 과도한 지방이나 알코올 섭취, 간의 지방합성 증가, 중성지방 배출 및 연소 감소 등으로 인하여 간에 지방이 축적되어 발생하며 일반적으로 간에서 축적된 지방의 비중이 5% 이상일 때 지방간으로 정의한다. 지방간에서 축적된 지방의 대부분은 트리글리세라이드(triglyceride)이다.

지방간은 크게 과음으로 인한 알코올성 지방과 간과 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간으로 나눌 수 있다. 알코올성 지방간은 알코올을 과다 섭취하여 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다. 반면 비알콜성 지방간은 비만, 인슐린 과민증, 당뇨병 등을 앓고 있는 사람들에게서 많이 발생한다. 이러한 현상은 인슐린 저항성이나 과도한 지방 분해에 의해 혈액 내 유리 지방산의 농도가 높아지는 것에 의하여 비알콜성 지방간이 발생될 수 있음을 시사한다(A. B.Mayerson 등, Diabetes, 51: 797-802 (2002);K. F. Petersen 등, Diabetes, 54:603-608 (2005)).

본 발명에서 상기 지방간은 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간, 영양성 지방간, 기아성 지방간, 비만성 지방간, 당뇨병성 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 비알콜성 지방간, 비만성 지방간, 당뇨병성 지방간일 수 있으며, 가장 바람직하게는 당뇨병성 지방간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 용어 '지방간염'은 간 내 지방침착을 보이면서 간세포 손상(풍선변성)을 동반한 염증소견 또는 섬유화 병변이 있는 경우를 의미하는 것으로, 간 내 지방 침착을 보이지만 간세포 손상(풍선변성) 및 섬유화의 소견은 없는 경우인 '지방간'과 구별되어 사용된다.

본 발명에서 용어 '지방간 연관 간경변증'은 조직학적으로 지방간이나 지방간염의 소견이 동반된 간경변증, 혹은 과거에 조직학적으로 증명된 지방간 또는 지방간염 환자에서 발생된 간경변증을 의미한다.

바람직한 하나의 실시 양태(embodiment)에서, 본 발명의 지방간 질환은 '비알콜성 지방간 질환'을 의미한다. 상기 비알콜성 지방간질환은, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 비알콜성 지방간 연관 간경변증을 포함하는 의미이며, 당업계에 상기 질환군으로 알려진 것이라면 그 종류가 이에 제한되지 않는다.

또한 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 전술한 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.

또한, 전술한 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01 ~ 1000 mg/일(day)이며, 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg/일(day)이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 전술한 화학식 I의 화합물은 간 세포에서 지방의 축적을 억제하는 효과를 나타내어 지방간의 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다. 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물은 소포체 스트레스에 의한 활성산소 억제능을 나타내어 지방간염의 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.

한편, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 전술한 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 염은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 다양한 식품 조성물의 형태(유형)로 제공될 수 있다.

상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 건강식품으로는 상기 화합물을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조(첨가)하여 음용할 수 있도록 액상화 하여 제공하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 제공할 수 있다.

일례로 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(차, 쥬스 및 드링크, 알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림,잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀 국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 화합물을 첨가하여 제조할 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.

제제예 1 : 약학적 제제의 제조

1. 산제의 제조

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 2 g

유당 1 g

상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

2. 정제의 제조

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

3. 캡슐제의 제조

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

4. 환의 제조

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 1 g

유당 1.5 g

글리세린 1 g

자일리톨 0.5 g

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.

5. 과립의 제조

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 150 ㎎

포도당 100 ㎎

전분 750 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.

본 발명에서 개시하는 화합물은 CYP4A 저해 효과가 현저하며 간세포로의 포도당 흡수 촉진, 간 세포에서의 지방 축적 억제, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 억제, 지방간염 치료 등의 활성을 나타내어, 당뇨병 및 지방간 등 대사질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

도 1는 탑시가르긴을 처리하여 소포체 스트레스를 유도한 간 세포에서 본 발명의 화합물이 포도당 흡수를 촉진하는 결과를 나타낸다.
도 2는 탑시가르긴을 처리하여 소포체 스트레스를 유도한 간 세포에서 본 발명의 화합물이 간 세포에서의 지방 축적을 억제하는 결과를 나타낸다.
도 3는 탑시가르긴을 처리하여 소포체 스트레스를 간 세포에서 본 발명의 화합물이 활성 산소가 제거되는 결과를 나타낸다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

본 발명자들은 합성된 화합물의 확인을 위하여 아래와 같은 분석기기를 사용하여 화합물을 확인하였다.

NMR (Nuclear Magnetic Resonance)은 Bruker Avance Ⅲ 400 MHz spectrometer, Bruker Avance Neo 400 MHz spectrometer, 또는 A ZKNJ BIXI-1 300 MHz spectrometer를 사용하였다. 화합물의 분자량 확인을 위하여 diode-array detector (DAD) 또는 photo-diode array detector (PDA) 가진 Agilent 1260 series LC/Mass system 또는 Waters Acquity UPLC system을 사용하였고 electrospray ionization source로 구성된 Mass 검출기를 통해 분자량을 측정하였다. 또한 chiral 화합물의 e.e (enantiomeric excess, 거울상 이성질체 과잉)를 측정하기 위하여 chiral HPLC를 이용하였으며, 이때 사용한 기기는 Agilent 1200 serise 또는 Waters-TharSFC 이며, 사용된 column은 chiralpak 또는 chiralcel column 등 이다.

실시예 1 : 퀴놀린계 전구체 (중간체) 물질의 합성

본 발명에서 하기 전구체의 제조방법은 하기 반응식 1-1과 반응식 2의 합성법에 의해 합성하였다.

(1) (4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 1)의 합성

(1-1) 7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린의 합성

7-chloro-4-(piperazin-1-yl)quinoline

상기 반응식 1에 따라, 에탄올 (250 ml)에 4,7-디클로로퀴놀린 (5.0 g, 25.25 mmol)과 피페라진 (10.0 g, 116 mmole)을 넣고 12시간 동안 가열 환류 교반 한다. 이후 상기 혼합물들을 상온으로 냉각시키고, 포화 탄화수소나트륨 수용액 (sat. NaHCO₃, 100 ml) 넣고 디클로로메탄 (DCM, dichloromethane, 60 ml X 3)을 첨가하여 추출하여 유기층을 분리하였고, 유기층을 Na₂SO₄ (sodium bicarbonate, 탄산수소나트륨)을 사용하여 유기층의 물을 제거하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시켰다. 디클로로메탄 (dichloromethane)과 메탄올 (MeOH, 1-10%)을 전개용매로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (중간체 1-1, 4,94 g)을 흰색 고체로 얻었다.

White solid (80 %), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.18 (m, 8H).

(1-2) 터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-butyl 3-(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

디메틸포름아미드 (DMF, 30 ml)에 1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (2.33 g, 10.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (3.28 g, 25.4 mmol)을 녹인 후 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, HATU) (4.83 g, 12.7 mmol)를 넣고 20분간 상온에서 교반 후, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (2.10 g, 8.47 mmol)을 부가하고 반응액을 상온에서 2시간 동안 교반 한다. 반응액에 물 (150 ml)를 넣은 후 에틸아세테이트 (EtOAc) (30 ml x 3)를 사용하여 추출하여 유기층을 분리하였고, 유기층을 Na₂SO₄를 사용해 물을 제거하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 화합물를 정제하여, 목적 화합물인 상기 중간체 1-2를 (3.87 g) 노랑색 고체로 얻었다.

1H MNR:(300 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.96-2.68 (m, 4H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

(1-3) (4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

디클로로메탄 (10 ml)에 터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1-2, 2.00 g, 4.36 mmol)를 녹인 후 트리플루오로아세틱에시드 (TFA) (4 ml)를 부가한 후 30^oC 에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 농축 후 디클로로메탄 (10 ml)에 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ml)를 넣은 후 디클로로메탄:메탄올 = 10 : 1 혼합용매 (20 ml)를 사용하여 3번 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 농축시켜 노랑색 고체를 얻은 후, 에틸아세테이트 (EtOAc)와 n-헥산 (n-hexane)을 사용하여 재결정하여, 목적 화합물인 상기 중간체 1-3을 (1.55 g) 노랑색 고체로 얻었다.

1H MNR :(400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.49-3.41 (br s, 1H), 3.22-3.13 (m, 6H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 3H). LC-MS (ESI): m/z 359.3 [M+H]⁺; Purity: 100% @254 nm, 100% @214 nm.

(2) (4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피레라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 2)의 합성

(2-1) 2-메틸-4-(피페라진-1-일)퀴놀린의 합성

2-methyl-4-(piperazin-1-yl)quinoline

4,7-디클로로퀴놀린 대신 4-클로로-2-메틸퀴놀린 (3.0 g, 16.9 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-1) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (2-1, 3.1 g)을 흰색 고체로 얻었다.

White solid (86 %), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 8H), 2.68 (s, 3H). LC-MS (ESI): Rt = 0.93 min, m/z 228.2 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(2-2) 터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-butyl 3-(1-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 대신 2-메틸-4-(피페라진-1-일)퀴론린 (2.50 g, 11.0 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-2) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (2-2, 4.8 g)을 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.56 min, m/z 439.5 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(2-3) (4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피레라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4.83 g, 11.0 mmol) 을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-3) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (2-3, 3.66 g)을 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.22 min, m/z 339.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(3) (R)-(4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피레라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 3)의 합성

(3-1) (R)-터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(R)-tert-butyl 3-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl) piperidine-1-carboxylate

1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 대신에 (R)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (111 mg, 0.48 mmol)사용한 것을 제외하고는 터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2-2)의 합성법과 동일하게 합성을 진행하여, 목적화합물 (3-1, 190 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.55 min, m/z 439.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(3-2) (R)-(4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피레라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(R)-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2-2) 대신에 (R)-터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.43 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 중간체 2-3의 합성법과 동일하게 합성을 진행하여 목적 화합물 (3-2, 140 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.32 min, m/z 339.2 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(4) (S)-(4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피레라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 4)의 합성

(S)-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

(4-1) (S)-터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-tert-butyl 3-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 2-2)의 합성법과 동일하게, (S)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (111 mg, 0.48 mmol)사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (4-1, 180 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.62 min, m/z 439.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 97.39% @ 214 nm.

(4-2) (S)-(4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(S)-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴몰린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (S)-터트-부틸 3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (188 mg, 0.43 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (4-2, 140 mg)을 연한 노랑색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.28 min, m/z 339.2 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(5) 피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (중간체 5)의 합성

piperidin-3-yl(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(5-1) 4-(피페라진-1-일)-2-(프리플루오로메틸)퀴롤린의 합성

4-(piperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)quinoline

4,7-디클로로퀴놀린 대신 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린(3.0 g, 12.9 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-1) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (5-1, 3.3 g)을 노란색 고체로 얻었다.

1H MNR:(300 MHz, CDCl₃): δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.31-3.28 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H). LC-MS (ESI): Rt = 1.40 min, m/z 282.2 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(5-2) 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-butyl 3-(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl) piperidine-1-carboxylate

7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 대신 4-(피페라진-1-일)-2-(프리플루오로메틸)퀴롤린 (2.5g, 8.90 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-2) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (5-2, 4.3 g)을 노랑색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.73 min, m/z 492.5 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(5-3) 피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성

piperidin-3-yl(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트 (4.35 g, 8.83 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-3) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (5-3, 3.3 g)을 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.39 min, m/z 393.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(6) (R)-피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (중간체 6)의 합성

(R)-piperidin-3-yl(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(6-1) (R)-터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

(R)-tert-butyl 3-(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

상기 (5-2)에서 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트 합성법과 동일하게, (R)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (134 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (6-1, 250 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.81 min, m/z 493.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(6-2) (R)-피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성

(R)-piperidin-3-yl(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

상기 (5-3)에서 피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (R)-터트-부틸 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.52 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (6-2, 200 mg)을 노랑색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.55 min, m/z 393.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(7) (S)-피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (중간체 7)의 합성

(S)-piperidin-3-yl(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(7-1) (S)-터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-tert-butyl 3-(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl) piperidine-1-carboxylate

상기 (5-2)에서 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트 합성법과 동일하게, (S)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (134 mg, 0.58 mmol)사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (7-1, 250 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.80 min, m/z 493.3 [M+H]+; purity: 100% @ 254 nm, 97.39% @ 214 nm.

(7-2) (S)-피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성

(S)-piperidin-3-yl(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

상기 (5-3)에서 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (S)-터트-부틸 터트-부틸 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐) 피퍼리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.52 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (7-2, 200 mg)를 흰색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.56 min, m/z 393.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(8) (4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 8)의 합성

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

(8-1) 7-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린의 합성

7-fluoro-4-(piperazin-1-yl)quinoline

4,7-디클로로퀴놀린 대신, 4-클로로-7-플루오로퀴놀린 (4.0g, 22.0 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-1) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (8-1, 4.5 g)을 흰색 고체로 얻었다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.36-8.81 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.59-3.38 (m, 4H). Rt = 1.12 min, m/z 232.2 [M+H]⁺. purity: 100% @ 254 nm, 100.0% @ 214 nm.

(8-2) 터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-butyl 3-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 대신 7-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (1.5g, 5.60 mmole)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-2) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (8-2, 2.4 g)을 진한 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.33 min, m/z 443.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(8-3) (4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 (2.48 g, 5.60 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-3) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (8-3, 1.6 g)을 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.04 min, m/z 343.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(9) (R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 9)의 합성

(R)-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

(9-1) (R)-터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

(R)-tert-butyl 3-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl) piperidine -1-carboxylate

상기 (8-2)에서 터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성법과 동일하게, (R)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실산 (297 mg, 1.3 mmol)사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (9-1, 190 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76-8.74 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.87-2.67 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI): Rt = 1.64 min, m/z 443.6 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 30 : 70 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 230 nm, Rt = 10.321 min, 99.58 % ee.

(9-2) (R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(R)-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

상기 (8-3)에서 (4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (R)-터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (9-2, 140 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73-8.67 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 4H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.23-2.98 (m, 5H), 1.92-1.54 (m, 4H). LC-MS (ESI): Rt = 1.30 min, m/z 343.5 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(10) (S)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논 (중간체 10)의 합성

(S)-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

(10-1) (S)-터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-tert-butyl 3-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

상기 (8-2)에서 터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성법과 동일하게, (S)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (297 mg, 1.3 mmol)사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (10-1, 180 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.99-3.81 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.98-2.68 (m, 3H), 2,.04-1.95 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI): Rt = 1.57 min, m/z 443.5 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 97.39% @ 214 nm.

(10-2) (S)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성

(S)-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

상기 (8-3)에서 (4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피퍼리딘-3-일)메타논의 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (S)-터트-부틸 3-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 0.86 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (10-2, 140 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.73-8.71 (m, 2H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00-3.77 (m, 8H), 3.24-2.94 (m, 5H), 1.96-1.59 (m, 4H). LC-MS (ESI): Rt = 1.38 min, m/z 343.5 [M+H]⁺; purity: 98% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(11) 피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (중간체 11)의 합성

piperidin-3-yl(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(11-1) 터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-butyl 3-(4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 대신 4-(피페라진-1-일)퀴놀린 디-HCl 염 (1.50 g, 5.24 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-2) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (11-1, 2.1 g)을 진한 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.31 min, m/z 425.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 95.1% @ 214 nm.

(11-2) 피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성

piperidin-3-yl(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 5.18 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-3) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (11-2, 1.6 g)을 노란색 고체로 얻었다.

¹H MNR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 5H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m,. 1H). LC-MS (ESI): Rt = 1.00 min, m/z 325.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(12) (R)-피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (중간체 12)의 합성

(R)-piperidin-3-yl(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(12-1) (R)-터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

(R)-tert-butyl 3-(4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

상기 (11-1)에서 터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성법과 동일하게, (R)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (500 mg, 2.2 mmol)사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (12-1, 400 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27-4.05 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.94-2.65 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI): Rt = 1.28 min, m/z 425.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 95.1% @ 214 nm.

(12-2) (R)-피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성

(R)-piperidin-3-yl(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

상기 (11-2) 피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (R)-터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (12-2, 280 mg)을 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 0.28 min, m/z 325.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(13) (S)-피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (중간체 13)의 합성

(S)-piperidin-3-yl(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(13-1) (S)-터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-tert-butyl 3-(4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

상기 (11-1)에서 터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트의 합성법과 동일하게, (S)-1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카복실 산 (500 mg, 2.2 mmol)사용하여 합성을 진행하여, 목적화합물 (13-1, 380 mg)을 노란색 고체로 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃):¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.62-3.21 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI): Rt = 1.27 min, m/z 425.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 95.1% @ 214 nm.

(13-2) (S)-피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성

(S)-piperidin-3-yl(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

상기 (11-2) 피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논의 합성법과 동일하게, 합성법 1의 방법에 의하여 (S)-터트-부틸 3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (13-2, 250 mg)을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI): Rt = 0.28 min, m/z 325.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 99.5% @ 214 nm.

(14) (4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 (중간체 14)의 합성

(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

(14-1) 7-메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴놀린의 합성

7-methoxy-4-(piperazin-1-yl)quinoline

4,7-디클로로퀴놀린 대신 4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (3.00 g, 15.5 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-1) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (14-1, 3.1 g)을 노란색 고체로 얻었다.

1H MNR:(400 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 8H), 1.87 (s, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 1.213 min, m/z 224.1 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 97% @ 214 nm.

(14-2) 터트-부틸 3-(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성

tert-butyl 3-(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 대신 7-메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (1.50 g, 6.17 mmol)을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-2) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (14-2, 2.7 g)을 진한 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.61 min, m/z 455.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 93% @ 214 nm.

(14-3) (4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진 -1-일)(피페리딘-3-일)메타논의 합성

(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(piperidin-3-yl)methanone

터트-부틸 3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피퍼리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 3-(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 (2.75 g, 6.04 mmol) 을 넣은 것을 제외하고는 상기 중간체 1의 (1-3) 합성방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (14-3, 1.8 g)을 노란색 고체로 얻었다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.30 min, m/z 355.4 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

(15) 1-((4-아세트아미도페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (중간체 15)의 합성

1-(4-acetamidophenylsulfonyl)piperidine-3-carboxylic acid

반응식 2에 의거하여 THF/water (1:1) 60 ml에 4-아세트아미도벤젠술포닐클로라이드 (3.0 g, 12.84 mmol), 니페코틱산 (2.5 g, 19.36 mmol), 탄산나트륨 (51.4 mmol, 4 eq)을 넣고 상온에서 12시간 교반한다. 이후 테트라히드로퓨란(THF)를 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트 (50 ml)를 넣고 1N 염산수용액을 pH 2를 맞추어 첨가한다. 유기층을 분리한 후 이를 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축하고 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (MeOH 5%) 그 결과 중간체 15 (2.9 g)를 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 3.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.47 (td, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 9.8, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H).

(16) 1-((4-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (중간체 16)의 합성

1-(4-nitrophenylsulfonyl)piperidine-3-carboxylic acid

반응식 2에 의거하여 4-아세트아미도벤젠술포닐클로라이드 대신 4-니트로벤젠클로라이드(2.0g, 9.02 mmol)를 사용하여 반응식 2의 방법으로 중간체 (16, 1.7 g)을 노란색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.59 - 8.53 (m, 2H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 7.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (ddd, J = 24.4, 10.6, 3.7 Hz, 1H).

실시예 2 : 퀴놀린계 목적 물질의 합성

하기의 실시예 화합물은 반응식 1-1에 따라, 목적 화합물을 합성하였다.

[반응식 1-1]

[화학식 1]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

디클로로메탄 (DCM, 3 mL)에 (4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 (180 mg, 0.50 mmol)과 TEA (152 mg, 1.50 mmol)를 용해한 용액에 디클로로메탄 (1 mL)에 희석한 벤젠술포닐 클로라이드 (133 mg, 0.75 mmol)를 천천히 부가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하여 농축시킨 후 잔류물을 40 ~ 90 % CH₃CN (아세토니트릴) 수용액을 전개용매로 C18 크로마토그래피를 사용해 1차 정제 후 에틸아세테이트 (EtOAc)와 n-헥산 (n-hexane)을 사용하여 재결정하여, 목적 화합물 (화학식 1, 160 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (m, 6H), 3.26-3.21 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.33 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.906 min, m/z 499.2 [M+H]⁺; purity: 99.40% @ 254 nm, 99.75% @ 214 nm.

[화학식 2]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-tosylpiperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (80 mg, 0.42 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 2 (75 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H) , 2.49 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.23 (td, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.89-1.82 ( m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 2.390 min, m/z 513.2 [M+H]⁺; purity: 99.71% @ 254 nm, 99.67% @ 214 nm.

[화학식 3]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-fluorophenyl)sulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (65 mg, 0.33 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 3 (70 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80-3.64 (m, 6H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.34 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.29-1.93 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.343 min, m/z 517.2 [M+H]⁺; purity: 99.07% @ 254 nm, 99.67% @ 214 nm.

[화학식 4]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-(dimethylamino)phenyl) sulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 4 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07-8.07 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m,, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 2.941 min, m/z 542.2 [M+H]⁺; purity: 99.81% @ 254 nm, 99.63% @ 214 nm.

[화학식 5]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-hydroxyphenyl)sulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-히드록시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-히드록시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (97 mg, 0.50 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 5 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.50 (br, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.28 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.217 min, m/z 515.2 [M+H]⁺; purity: 97.98% @ 254 nm, 97.82% @ 214 nm.

[화학식 6]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((3-nitrophenyl)sulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 6 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.339 min, m/z 544.1 [M+H]⁺; purity: 99.16% @ 254 nm, 99.19% @ 214 nm.

[화학식 7]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-(trifluoromethyl)phenyl) sulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (60 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 7 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 6H), 3.26-3.14 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.42 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 4.056 min, m/z 567.2 [M+H]⁺; purity: 97.21% @ 254 nm, 97.88% @ 214 nm.

[화학식 8]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((3-fluorophenyl)sulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (65 mg, 0.33 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 8 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 6H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.39 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.758 min, m/z 517.2 [M+H]⁺; purity: 99.12% @ 254 nm, 99.26% @ 214 nm.

[화학식 9]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-phenoxyphenyl)sulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-페녹시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-페녹시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (66 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 9 화합물을 (80 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H),7.19-7.16 (m, 4H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 6H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.939 min, m/z 591.2 [M+H]⁺; purity: 99.66% @ 254 nm, 99.64% @ 214 nm.

[화학식 10]

4-(3-(1-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)benzonitrile

4-(3-(1-7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐) 벤조니트릴

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 10 화합물을 (65 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.170 min, m/z 524.2 [M+H]⁺; purity: 99.73% @ 254 nm, 99.40% @ 214 nm.

[화학식 11]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(methylsulfonyl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-메틸술포닐)페닐술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(메틸술포닐)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (63 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 11 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 6H), 3.23-3.18 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.77-1.73 (m,1H), 1.56-.44 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 2.987 min, m/z 577.2 [M+H]⁺; purity: 99.76% @ 254 nm, 98.53% @ 214 nm.

[화학식 12]

methyl 4-((3-(1-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)benzoate.

메틸 4-(3-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조에이트

벤젠술포닐 클로라이드 대신 메틸 4-(클로로술포닐)벤조에이트 (108 mg, 0.46 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 12 화합물을 (90 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.82 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt =3.898 min, m/z 557.2 [M+H]⁺; purity: 98.44% @ 254 nm, 97.77% @ 214 nm.

[화학식 13]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-phenylbenzenesulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 메틸 [1,1'-바이페닐]-4-술포닐 클로라이드 (62 mg, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 13 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 6H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.107 min, m/z 575.1 [M+H]⁺; purity: 98.55% @ 254 nm, 98.72% @ 214 nm.

[화학식 14]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-methoxyphenyl) sulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (95 mg, 0.46 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 화학식 1화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 14 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

LC-MS (ESI): Rt = 1.68 min, m/z 529.2 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

[화학식 15]

N-(4-(3-(1-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)acetamide

N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드

DCM (2 mL)에 (4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 (180 mg, 0.53 mmol)와 TEA (152 mg)를 용해한 용액에 DCM (1 mL)에 희석한 4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 (59 mg, 0.25 mmol)를 천천히 부가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하여 농축시킨 후 잔류물을 40 ~ 90 % CH₃CN (아세토니트릴) 수용액을 전개용매로 C18 크로마토그래피를 사용해 정제하여, 목적 화합물 화학식15 (70 mg)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 5H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.87-3.82 (m ,6H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.394 min, m/z 536.3 [M+H]⁺; purity: 99.42% @ 254 nm, 99.71% @ 214 nm.

[화학식 16]

(R)-N-(4-((3-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenyl)acetamide

(R)-N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (R)-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 (70 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 16 화합물을 (90 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 4H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88-3.79 (m ,6H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.540 min, m/z 536.3 [M+H]⁺; purity: 96.69% @ 254 nm, 98.68% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IB 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 60 : 40 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt=11.523 min, 99.45% ee

[화학식 17]

(S)-N-(4-((3-(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenyl)acetamide

(S)-N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (S)-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 (70 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 17 화합물을 (80 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.70-7.67 (m, 4H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88-3.83 (m ,6H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.354 min, m/z 536.3 [M+H]⁺; purity: 98.62% @ 254 nm, 98.95% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IB 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 60 : 40 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt=9.466 min, 99.16% ee.

[화학식 18]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-nitrophenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 18 화합물을 흰색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-7.95 (m, 4H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.95-3.76 (m, 6H), 3.32-3.19 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.153 min, m/z 524.2 [M+H]⁺; purity: 96.71% @ 254 nm, 97.49% @ 214 nm.

[화학식 19]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 19 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.92-3.76 (m ,6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.674 min, m/z 479.2 [M+H]⁺; purity: 95.25% @ 254 nm, 97.43% @ 214 nm.

[화학식 20]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-tosylpiperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 20 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 3.79-3.71 (m ,4H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 4.042 min, m/z 493.3, 3 [M+H]⁺; purity: 99.79% @ 254 nm, 99.42% @ 214 nm.

[화학식 21]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(m-tolylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(m-토실술포닐)피페리딘-3-일) 메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 21 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 6H), 3.31-3.18 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.53 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 4.090 min, m/z 493.2 [M+H]⁺; purity: 99.75% @ 254 nm, 99.93% @ 214 nm.

[화학식 22]

(1-((3,4-dimethylphenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((3,4-디메틸페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3,4-디메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 22 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 3.79-3.60 (m, 6H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33-2.32 (m, 6H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.953 min, m/z 507.2 [M+H]⁺; purity: 98.99% @ 254 nm, 99.65% @ 214 nm.

[화학식 23]

(1-(4-ethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl) piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-에틸페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-에틸벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 23 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.01-7.95 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.89-3.77 (m, 6H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.49 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): Rt = 2.547 min, m/z 507.3 [M+H]⁺; purity: 98.01% @ 254 nm, 97.65% @ 214 nm.

[화학식 24]

(1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 24 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 3.80-3.64 (m, 6H), 3.22-3.07 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.359 min, m/z 497.2 [M+H]⁺; purity: 99.62% @ 254 nm, 99.45% @ 214 nm.

[화학식 25]

(1-(4-chlorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl) methanone

(1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 25 화합물을 (75 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 6H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.305 min, m/z 513.2 [M+H]⁺; purity: 99.71% @ 254 nm, 99.86% @ 214 nm.

[화학식 26]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-2-메틸퀴론린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(트리플루오로페닐)페닐술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 26 화합물을 (36 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.92-3.81 (m, 6H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.71-1.70 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.948 min, m/z 547.2 [M+H]⁺; purity: 99.85% @ 254 nm, 99.93% @ 214 nm.

[화학식 27]

(1-(3-fluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 27 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.01-7.95 (m, 2H), 7.65 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88-3.76 (m, 6H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.411 min, m/z 497.2 [M+H]⁺; purity: 98.97% @ 254 nm, 98.33% @ 214 nm.

[화학식 28]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-nitrophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 28 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), ), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.0 ,1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.95-3.79 (m, 6H), 3.27-3.18 (m, 4H), 2.94 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.455 min, m/z 524.2 [M+H]⁺; purity: 97.76% @ 254 nm, 97.60% @ 214 nm.

[화학식 29]

(1-(4-methoxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 29 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J =11.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.88-3.82 (m, 9H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.664 min, m/z 509.3 [M+H]⁺; purity: 99.71% @ 254 nm, 99.87% @ 214 nm.

[화학식 30]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(perfluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(펄플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 30 화합물을 (65 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H).

LC-MS (ESI): Rt = 2.884 min, m/z 569.2 [M+H]⁺; purity: 97.59% @ 254 nm, 98.79% @ 214 nm.

[화학식 31]

(1-(4-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 31 화합물을 (75 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (t, J =10.4 Hz, 1H), 2.18 (t, J =11.2 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.160 min, m/z 522.3 [M+H]⁺; purity: 99.81% @ 254 nm, 99.87% @ 214 nm.

[화학식 32]

(1-(4-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-히드록시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 32 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.53 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.93 (t, J =11.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (t, J =11.2 Hz, 1H), 2.13 (t, J =10.8 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.480 min, m/z 495.2 [M+H]⁺; purity: 98.60% @ 254 nm, 98.10% @ 214 nm.

[화학식 33]

(1-(2-fluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(2-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 2-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 33 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.97-3.81 (m, 6H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.78 (t, J =11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (t, J =8.0 Hz, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H). LC-MS (ESI): Rt = 3.766 min, m/z 497.2 [M+H]⁺; purity: 99.72% @ 254 nm, 99.86% @ 214 nm.

[화학식 34]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-phenoxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페녹시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-페녹시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 34 화합물을 (65 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.87-3.83 (m, 6H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.881 min, m/z 571.2 [M+H]⁺; purity: 97.52% @ 254 nm, 97.59% @ 214 nm.

[화학식 35]

4-(3-(1-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)benzonitrile

4-(3-1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-4-카르보닐)피테리딘-1-일술포닐) 벤조니트릴

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 35 화합물을 (85 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 4H), 7.66 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.92-3.81 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.490 min, m/z 504.2 [M+H]⁺; purity: 98.75% @ 254 nm, 99.37% @ 214 nm.

[화학식 36]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(methylsulfonyl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-(메틸술포닐)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-(메틸술포닐)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 36 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-7.95 (m, 4H), 7.65 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.93-3.81 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.589 min, m/z 557.2 [M+H]⁺; purity: 99.07% @ 254 nm, 99.11% @ 214 nm.

[화학식 37]

methyl 4-(3-(1-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)benzoate.

메틸 4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조에이트

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 메틸 4-(클로로술포닐)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 37 화합물을 (230 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.81 (m, 6H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 1.62 min, m/z 537.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 87% @ 214 nm.

[화학식 38]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-phenylbenzenesulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 메틸 [1,1'-바이페닐]-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 38 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.94-3.81 (m, 6H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt =3.630 min, m/z 555.3 [M+H]⁺; purity: 98.67% @ 254 nm, 98,.85% @ 214 nm.

[화학식 39]

(1-(3-methoxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 39 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 9H), 3.30-3.15 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H. LC-MS (ESI): Rt = 3.82 min, m/z 509.2 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 100% @ 214 nm.

[화학식 40]

(1-((4-bromophenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone.

(1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 40 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 5H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88-3.82 (m, 6H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.53 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.664 min, m/z 557.1 [M+H]⁺; purity: 99.05% @ 254 nm, 99.53% @ 214 nm.

[화학식 41]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

디클로로메탄 (3 mL)에 (4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 (100 mg, 0.29 mmol)과 TEA (89mg, 0.88mmol)를 용해한 용액에 디클로로메탄 (1 mL)에 희석한 벤젠술포닐 클로라이드 (57 mg, 0.32 mmol)를 천천히 부가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반 한 후 혼합물을 감압하여 농축시킨 후 잔류물을 40 ~ 90 % CH₃CN (아세토니트릴) 수용액을 전개용매로 C18 크로마토그래피를 사용해 정제하여, 목적 화합물 화학식41 (40 mg)을 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (m, 6H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.33 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H). MS (ESI): Rt = 2.488 min, m/z 483.3 [M+H]⁺; purity: 99.70% @ 254 nm, 99.63% @ 214 nm.

[화학식 42]

(1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 42 화합물을 (55 mg) 연한 노랑색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80-3.64 (m, 6H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H) 1.82-1.73 (m,2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.720 min, m/z 501.2 [M+H]⁺; purity: 95.73% @ 254 nm, 96.66% @ 214 nm.

[화학식 43]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-hydroxyphenyl)sulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-히드록시페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-히드록시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 43 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.56 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.26-1.16(m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.827 min, m/z 499.2 [M+H]⁺; purity: 96.36% @ 254 nm, 97.37% @ 214 nm.

[화학식 44]

(1-((4-(dimethylamino)phenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 44 화합물을 (85 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 10.0, 2.8Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.361 min, m/z 526.3 [M+H]⁺; purity: 97.03% @ 254 nm, 97.58% @ 214 nm.

[화학식 45]

N-(4-(3-(1-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl) acetamide

N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 45 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m,, 6H), 7.31 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.762 min, m/z 540.3 [M+H]⁺; purity: 96.47% @ 254 nm, 97.20% @ 214 nm.

[화학식 46]

(R)-N-(4-(3-(1-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)acetamide

(R)-N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 45 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 46 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.38 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.48 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.92 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.444 min, m/z 540.2 [M+H]⁺; purity: 96.39% @ 254 nm, 96.69% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IB 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 11.232 min, 99.51 % ee.

[화학식 47]

(S)-N-(4-(3-(1-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)acetamide

(S)-N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (S)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 45 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 47 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.39 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.46 (td, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.30 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.431 min, m/z 540.2 [M+H]⁺; purity: 95.66% @ 254 nm, 96.62% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IB 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 :0.2 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt= 8.276 min, 99.32% ee.

[화학식 48]

(R)-(1-((4-(dimethylamino)phenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl) piperazin-1-yl)methanone

(R)-(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-yl)메타논

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 44 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 48 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.31-3.21 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.805 min, m/z 526.2 [M+H]⁺; purity: 96.16% @ 254 nm, 96.82% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH: DEA = 30 : 70 :0.2 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 230 nm, Rt = 19.532 min, 99.34 % ee.

[화학식 49]

(S)-(1-((4-(dimethylamino)phenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl) piperazin-1-yl)methanone

(S)-(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-yl)메타논

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (S)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 44 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 49 화합물을 (25 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 2.928 min., m/z 526.3 [M+H]⁺; purity: 98.15% @ 254 nm, 99.66% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH: DEA = 30 : 70 :0.2 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 230 nm, Rt = 13.264 min, 97.81 % ee.

[화학식 50]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-nitrophenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일 )피페라진-1-일)(1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 50 화합물을 (45 mg) 연한 노랑색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04-8.01 (m,1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 6H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.270 min, m/z 528.2 [M+H]⁺; purity: 92.90% @ 254 nm, 92.33% @ 214 nm.

[화학식 51]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-nitrophenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일 )피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 51 화합물을 (43 mg) 연한 노랑색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 6H), 3.33-3.20 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.026 min, m/z 528.2 [M+H]⁺; purity: 94.16% @ 254 nm, 95.76% @ 214 nm.

[화학식 52]

(1-(4-(diethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(디에틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(디에딜아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 52 화합물을 (55 mg) 연한 노랑색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS (ESI): Rt = 4.211 min, m/z 554.3 [M+H]⁺; purity: 93.62% @ 254 nm, 93.98% @ 214 nm.

[화학식 53]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-methoxyphenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일 )피페라진-1-일)(1-(4-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 53 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 9H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.48 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.886 min, m/z 513.2 [M+H]⁺; purity: 97.96% @ 254 nm, 97.38% @ 214 nm.

[화학식 54]

1-(4-(3-(1-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)ethanone

1-(4-(3-(1-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일슐포닐)페닐)에타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-아세틸벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 54 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05-8.01 (m, , 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 6H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.841 min, m/z 525.2 [M+H]⁺; purity: 98.02% @ 254 nm, 98.99% @ 214 nm.

[화학식 55]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-phenylbenzenesulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 [1,1'-바이페닐]-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 41 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 55 화합물을 (56 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 6H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.223 min, m/z 559.2 [M+H]⁺; purity: 98.80% @ 254 nm, 99.17% @ 214 nm.

[화학식 56]

(1-(4-bromophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 55 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 56 화합물을 (240 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 5H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 6H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.54 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.853 min, m/z 561.1 [M+H]⁺; purity: 97.13% @ 254 nm, 97.17% @ 214 nm.

[화학식 57]

(R)-(1-(4-bromophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(R)-(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 56 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 57 화합물을 (250 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 5H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 6H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.54 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.784 min, m/z 561.1 [M+H]⁺; purity: 98.04% @ 254 nm, 98.84% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IB 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 50 : 50 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 12.740 min, 99.09 % ee.

[화학식 58]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-methoxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 39 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 59 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

Rt = 3.877 min, m/z 513.2 [M+H]⁺; purity: 97.65% @ 254 nm, 97.42% @ 214 nm.

[화학식 59]

(R)-N-(3-(3-(1-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)acetamide

(R)-N-(3-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 46 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 59 화합물을 (45 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 6H), 3.27-3.18 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.57 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.582 min, m/z 540.2 [M+H]⁺; purity: 99.32% @ 254 nm, 99.50% @ 214 nm.

Chiral HPLC: Column: Chiralpak IG 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 40 : 60 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 22.440 min, 99.43% ee.

[화학식 60]

(R)-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-nitrophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 46 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 60 화합물을 (170 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 6H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.315 min, m/z 528.2 [M+H]⁺; purity: 96.67% @ 254 nm, 97.00% @ 214 nm.

[화학식 61]

(R)-(1-(3-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(R)-(1-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논

4-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신에 3-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 48 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 61 화합물을 (20 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 6H), 3.29-3.18 (m, 4H), 3.01 (s, 6H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.737 min, m/z 526.2 [M+H]⁺; purity: 98.59% @ 254 nm, 98.90% @ 214 nm.

[화학식 62]

(1-(3-bromophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 55 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 62 화합물을 (470 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 6H), 3.33-3.20 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.59 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.711 min, m/z 561.1 [M+H]⁺; purity: 97.20% @ 254 nm, 97.94% @ 214 nm.

[화학식 63]

N-(4-(3-(1-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)acetamide

N-(4-(3-(1-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오르메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 63 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 6H), 3.36-3.27 (m, 4H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.51 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.953 min, m/z 590.2 [M+H]⁺; purity: 99.95% @ 254 nm, 99.88% @ 214 nm.

[화학식 64]

(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 64 화합물을 (65 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.92-3.85 (m, 6H), 3.37-3.27 (m, 4H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.52 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.585 min, m/z 533.2 [M+H]⁺; purity: 99.35% @ 254 nm, 99.87% @ 214 nm.

[화학식 65]

(1-tosylpiperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-토실피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 65 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 6H), 3.36-3.27 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.49 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 4.039 min, m/z 547.2 [M+H]⁺; purity: 99.62% @ 254 nm, 99.65% @ 214 nm.

[화학식 66]

(1-(4-fluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 65 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 6H), 3.37-3.27 (m, 4H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.53 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.699 min, m/z 551.2 [M+H]⁺; purity: 99.51% @ 254 nm, 99.57% @ 214 nm.

[화학식 67]

(1-(4-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 67 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 6H), 3.38-3.26 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt =3.825 min, m/z 576.3 [M+H]⁺; purity: 98.55% @ 254 nm, 99.53% @ 214 nm.

[화학식 68]

(1-(4-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl) quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-히드록시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 68 화합물을 (58 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.54 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m ,4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.26-117 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.614 min, m/z 549.2 [M+H]⁺; purity: 99.76% @ 254 nm, 99.77% @ 214 nm.

[화학식 69]

(R)-(1-(4-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl) quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(R)-(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오르메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신 (R)-피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오르메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 68 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 69 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.54 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.26-117 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.086 min., m/z 549.2 [M+H]⁺; purity: 98.91% @ 254 nm, 99.74% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 70 : 30 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 8.171 min, 98.96 % ee.

[화학식 70]

(S)-(1-(4-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl) quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(S)-(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오르메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신 (S)-피페리딘-3-일(4-(2-(트리플루오르메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 68 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 70 화합물을 (80 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.54 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m ,4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.26-117 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.087 min, m/z 549.2 [M+H]⁺; purity: 99.19% @ 254 nm, 99.70% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 70 : 30 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt=11.178 min, 99.24% ee.

[화학식 71]

(1-(4-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-(트리플루오르메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 71 화합물을 (80 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.82-3.68 (m, 6H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt =3.908 min, m/z 601.2 [M+H]⁺; purity: 98.95% @ 254 nm, 99.27% @ 214 nm.

[화학식 72]

(1-(3-fluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 3-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 72 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 6H), 3.37-3.28 (m, 4H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.57 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 4.094 min, m/z 551.2 [M+H]⁺; purity: 99.24% @ 254 nm, 99.61% @ 214 nm.

[화학식 73]

(1-(perfluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanon

(1-(펄플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 2,3,4,5,6-펜타플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 63 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 73 화합물을 (80 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1H), 7.79 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.03-3.86 (m, 6H), 3.37-3.28 (m, 4H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).

LC-MS (ESI): Rt = 4.091 min, m/z 623.2 [M+H]⁺; purity: 98.56% @ 254 nm, 99.48% @ 214 nm.

[화학식 74]

(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl) methanone

(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 74 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.53 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.559 min, m/z 465.2 [M+H]⁺; purity: 99.70% @ 254 nm, 99.13% @ 214 nm.

[화학식 75]

(1-(4-fluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl) methanone

(1-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-플루오르벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 75 화합물을 (55 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 6H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.53 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.726 min, m/z 483.2 [M+H]⁺; purity: 99.23% @ 254 nm, 98.58% @ 214 nm.

[화학식 76]

(1-((4-hydroxyphenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-히드록시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-히드록시벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 76 화합물을 (52 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.54 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.28 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.27-1.80 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.316 min, m/z 481.2 [M+H]⁺; purity: 95.16% @ 254 nm, 95.01% @ 214 nm.

[화학식 77]

(1-(4-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 77 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89-3.81 (m, 6H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 2.971 min, m/z 508.3 [M+H]⁺; purity: 98.74% @ 254 nm, 98.82% @ 214 nm.

[화학식 78]

N-(4-((3-(4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenyl)acetamide

N-(4-((3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐) 페닐)아세트아미드

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-아세트아미도벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 78 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.72-7.68 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 6H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.50 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.77-1.74 (m 1H), 1.52-1.42 (m, 1H).

LC-MS (ESI): Rt = 3.270 min, m/z 522.2 [M+H]⁺; purity: 98.70% @ 254 nm, 99.08% @ 214 nm.

[화학식 79]

(R)-(1-(4-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(R)-(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신 (R)-피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 78 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 79 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.24 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.475 min., m/z 508.2 [M+H]⁺; purity: 97.01 % @ 254 nm, 96.50 % @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH: DEA = 40 : 60 :0.2 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 19.497 min, 98.57 % ee.

[화학식 80]

(S)-(1-(4-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(S)-(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신 (S)-피페리딘-3-일(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 78 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 80 화합물을 (42 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.24 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.489 min., m/z 508.2 [M+H]⁺; purity: 99.43% @ 254 nm, 99.17% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IA 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH: DEA = 40 : 60 :0.2 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 15.070 min, 99.52 % ee.

[화학식 81]

(1-(4-nitrophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-니트로벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 81 화합물을 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 6H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.734 min, m/z 510.2 [M+H]⁺; purity: 97.44% @ 254 nm, 98.65% @ 214 nm.

[화학식 82]

(1-(3-nitrophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-니트로벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 82 화합물을 (56 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 6H), 3.33-3.21 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.003 min, m/z 510.2 [M+H]⁺; purity: 99.46% @ 254 nm, 98.15% @ 214 nm.

[화학식 83]

(1-(4-(diethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(디에틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-(디에딜아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 83 화합물을 (35 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (br s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.89-3.80 (m, 6H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.33-3.16 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.48 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (ESI): Rt = 3.827 min, m/z 536.3 [M+H]⁺; purity: 94.48% @ 254 nm, 98.15% @ 214 nm.

[화학식 84]

(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-phenylbenzenesulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 [1,1'-바이페닐]-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 84 화합물을 (68 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 4H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 6H), 3.33-3.21 (m, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 2.923 min, m/z 541.2 [M+H]⁺; purity: 99.46% @ 254 nm, 99.22% @ 214 nm.

[화학식 85]

(1-(4-bromophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-브로모페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-브로모벤젠-1-술포닐-클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 85 화합물을 (280 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 6H), 3.33-3.21 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.54 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 8.996 min, m/z 543.1 [M+H]⁺; purity: 97.53% @ 254 nm, 97.39% @ 214 nm.

[화학식 86]

(1-(3-methoxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-메톡시페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

벤젠술포닐 클로라이드 대신 3-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 74 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 86 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

Rt = 3.734 min, m/z 495.2 [M+H]⁺; purity: 98.35% @ 254 nm, 98.12% @ 214 nm.

[화학식 87]

N-(4-(3-(1-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl)acetamide

N-(4-(3-(1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐) 페닐)아세트아미드

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논 대신 (4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 15 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 87 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 5H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 6H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.90-2.87 (m ,1H), 2.49 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.647 min, m/z 552.2 [M+H]⁺; purity: 99.61% @ 254 nm, 98.55% @ 214 nm.

[화학식 88]

(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-tosylpiperidin-3-yl)methanone

(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 87 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 88 화합물을 (70 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 6H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.91-2.89 (m ,1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.102 min, m/z 509.3 [M+H]⁺; purity: 98.47% @ 254 nm, 98.37% @ 214 nm.

[화학식 89]

(1-(4-fluorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 87 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 89 화합물을 (65 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.52 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.923 min, m/z 513.2 [M+H]⁺; purity: 99.40% @ 254 nm, 99.61% @ 214 nm.

[화학식 90]

(1-(4-(dimethylamino)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-(디메틸아미노)벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 87 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 90 화합물을 (55 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 2.91-2.88 (m ,1H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 4.023 min, m/z 538.3 [M+H]⁺; purity: 99.35% @ 254 nm, 99.15% @ 214 nm.

[화학식 91]

(1-(4-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(7-methoxyquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드 대신 4-히드록시벤젠-1-술포닐 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 87 화합물 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 90 화합물을 (78 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.32 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.95-2.90 (m ,1H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.671 min, m/z 511.2 [M+H]⁺; purity: 96.38% @ 254 nm, 96.15% @ 214 nm.

하기의 실시예 화합물은 반응식 1-2에 따라, 목적 화합물을 합성하였다.

[반응식 1-2]

반응조건., e) BBr3/DCM, 70^oC-rt, 3-5 hr.

[화학식 92]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

DCM (15 mL) 중의 (4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-메톡시페닐)술포닐)피 페리딘-3-일)메탄온 (120mg, 0.23mmol) 용액을 질소 대기하에 -70°C로 냉각시켰다. BBr₃ 용액 (DCM 중 17 %, 1.0g, 0.68mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -70°C에서 30 분 동안 교반 하였다. 실온에서 밤새 교반 한 후 혼합물을 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)에 붓고 DCM (10 mL x 3)으로 추출했다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 30 ~ 80 % CH₃CN 수용액을 전개용매로 사용하여 C18 크로마토그래피로 정제하여 화학식 92의 화합물 (75 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.22 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m,, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.814 min, m/z 515.1 [M+H]⁺; purity: 99.21% @ 254 nm, 98.97% @ 214 nm.

[화학식 93]

(1-(3-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl) methanone

(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-메톡시페닐)술포닐)피 페리딘-3-일)메탄온 대신 (1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 92 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 93의 화합물을 (35 mg) 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m,, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 2.518 min, m/z 495.2 [M+H]⁺; purity: 97.51% @ 254 nm, 98.12% @ 214 nm.

[화학식 94]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-메톡시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메탄온 대신 (4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 92 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 94의 화합물을 (30 mg) 흰색 고체로 얻었다.

Rt = 2.321 min, m/z 499.2 [M+H]⁺; purity: 98.20% @ 254 nm, 98.22% @ 214 nm.

[화학식 95]

(1-(3-hydroxyphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-메톡시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메탄온 대신 (1-(3-메톡시페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 92 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 95의 화합물을 (25 mg) 흰색 고체로 얻었다.

Rt = 2.241 min, m/z 481.2 [M+H]⁺; purity: 98.11% @ 254 nm, 98.18% @ 214 nm.

하기의 실시예 화합물은 반응식 1-3에 따라, 목적 화합물을 합성하였다.

[반응식 1-3]

반응조건, f) Pd/C, MeOH, rt, 3-5 hr.

[화학식 96]

(1-(4-aminophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-아미노페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

반응식 1-3에 의거하여, (4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐))피페리딘-3-일)메타논 (0.48g, 0.92 mmol, 1 eq)과 Pd/C (30 mg, 0.28 mmol, 0.3 eq)을 첨가한다. 그 후 수소 하에서 5시간동안 교반하였다. 그 후 셀라이트에 여과하여 Pd/C을 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 용리액으로 42 ~ 90 % CH₃CN수용액을 전개용매로 사용하여 C18 크로마토그래피로 정제하여 화학식 96의 화합물을 (0.32 g) 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.96-3.73 (m, 6H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.48 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.502 min, m/z 494.2 [M+H]⁺; purity: 97.48% @ 254 nm, 96.45% @ 214 nm.

[화학식 97]

(1-(4-aminophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-아미노페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐))피페리딘-3-일)메타논 대신 (1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-yl)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 94 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 97의 화합물을 (100 mg) 흰색 고체로 얻었다.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.26 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.923 min, m/z 480.1 [M+H]⁺; purity: 97.44% @ 254 nm, 98.04% @ 214 nm.

하기의 실시예 화합물은 반응식 1-4에 따라, 목적 화합물을 합성하였다.

[반응식 1-4]

[화학식 98]

4-((3-(1-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)benzoic acid

4-(3-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조익 에시드

반응식 1-4에 의거하여, MeOH (3mL)에 메틸 4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일) 술포닐)벤조에이트 (130mg, 0.23mmol)를 녹인 후 LiOH.H₂O (12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 70°C에서 1 시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 5 % HCl 수용액을 pH = 4-5로 첨가하였다. 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 얻어진 흰색 고체를 에틸아세테이트 (EtOAc)와 n-헥산 (n-hexane)을 사용해 재결정하여, 화학식98의 화합물을(95 mg) 흰색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 6H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.38 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt =1.32 min, m/z 543.3 [M+H]⁺; purity: 83% @ 254 nm, 92% @ 214 nm.

[화학식 99]

4-(3-(1-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)-N,N-dimethylbenzamide

4-(3-(1-7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드

DMF (5mL)에4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조익 에시드 (80mg, 0.15mmol), DIEA (95mg , 0.74mmol) 그리고 HATU (67mg, 0.18mmol)를 녹인 후 디메틸 아민 하이드로클로라이드 (24mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (10 mL x 3)으로 추출했다. 혼합한 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 30 ~ 80 % CH₃CN수용액을 사용하여 C18 크로마토그래피로 정제하여 화학식 99의 화합물을 (60 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 6H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.40 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt =2.623 min, m/z 570.2 [M+H]⁺; purity: 99.23% @ 254 nm, 99.38% @ 214 nm.

[화학식 100]

4-(3-(1-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)benzoic acid

4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조익 에시드

4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일) 술포닐)벤조에이트 대신 메틸 4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조에이트 (230mg, 0.43mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 98 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 100 화합물을 (200 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 6H), 3.19-3.11 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 1.26 min, m/z 523.3 [M+H]⁺; purity: 100% @ 254 nm, 92% @ 214 nm.

[화학식 101]

N,N-dimethyl-4-(3-(1-(2-methylquinolin-4-yl)piperazine-4-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)benzamide

N,N-디메틸-4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드

4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조익 에시드 대신 4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조익 에시드 (200 mg, 0.38 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 99 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 101 화합물을 (60 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 3.84-3.74 (m, 6H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 12.6 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.606 min, m/z 550.2 [M+H]⁺; purity: 95.46% @ 254 nm, 96.24% @ 214 nm.

하기의 실시예 화합물은 반응식 1-5에 따라, 목적 화합물을 합성하였다.

[반응식 1-5]

반응조건, i) Pd(dppf)Cl₂, Na₂CO₃, 70 - 100 ^oC, 4-12 hr.

[화학식 102]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-(pyridin-4-yl)phenyl) sulfonyl)piperidin-3-yl)methanone.

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리딘-4-일)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

반응식 I-5에 의거하여, 질소 대기 하에서1,4-디옥산 (3mL) 용매에 (1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메탄온 (180mg, 0.32mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (79mg, 0.38mmol)을 용해 한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (23mg, 0.032mmol) 및 탄산나트륨 (68mg, 0.64mmol)을 실온에서 첨가하였다. 100°C에서 20 시간 동안 교반 한 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류 물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출한 후 유기층을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 DCM : MeOH = 40 : 1 내지 20 : 1의 전개용매를 사용해 실리카겔 크로마토그래피로 정제1차 정제 후, 20 ~ 90 % CH₃CN수용액을 전개용매로 사용하여 C18 크로마토그래피로 최종 정제하여 화학식 102의 화합물 (130 mg)을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.71 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 6H), 3.22-3.10 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.722 min, m/z 556.2 [M+H]⁺; purity: 97.22% @ 254 nm, 92.02% @ 214 nm.

[화학식 103]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-(pyrimidin-5-yl)phenyl) sulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리미딘-5-일)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에5-(4,4,5,5-테트라메틸-디옥사보롤란-2-일)피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 화학식 102의 합성법과 동일한 방법으로 103의 화합물 (120 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.27-9.25 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.80-3.71 (m, 6H), 3.20-3.11 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.575 min, m/z 557.2 [M+H]⁺; purity: 99.68% @ 254 nm, 99.50% @ 214 nm.

[화학식 104]

(1-((4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-((4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)페닐)피페라진-1-일)메타논

5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 화학식 102 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 104 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.12 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.79-3.67 (m, 6H), 3.21-3.11 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.734 min, m/z 571.3 [M+H]⁺; purity: 97.75% @ 254 nm, 95.87% @ 214 nm.

[화학식 105]

(4-(2-methylquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-((4-(pyridin-3-yl)phenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 화학식 102 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 105 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.88-7.86 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80-3.68 (m, 6H), 3.18-3.10 (m, 4H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.355 min, m/z 556.2 [M+H]⁺; purity: 99.31% @ 254 nm, 98.73% @ 214 nm.

[화학식 106]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(pyridin-4-yl)phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메탄온 대신에 (1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (200 mg, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 102 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 106 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78-8.74 (m, 3H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 6H), 3.32-3.19 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.56 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.592 min, m/z 560.3 [M+H]⁺; purity: 96.47% @ 254 nm, 92.98% @ 214 nm.

[화학식 107]

(R)-(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(pyridin-4-yl)phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methanone

(R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신에 (R)-1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 106 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 107 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78-8.74 (m, 3H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 6H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.58 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.513 min, m/z 560,.2 [M+H]⁺; purity: 98.02% @ 254 nm, 95.61% @ 214 nm.

chiral HPLC: Column: Chiralpak IB 5 um 4.6 x 250 mm; Mobile Phase: Hex : EtOH = 40 : 60 at 1 mL/ min; Temp: 30 ^oC; Wavelength: 254 nm, Rt = 12.689 min, 99.23% ee.

[화학식 108]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(pyridin-3-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-3-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 106 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 108 화합물을 (30 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.89-8.88 (m, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 6H), 3.33-3.21 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.513 min, m/z 560,.2 [M+H]⁺; purity: 98.31% @ 254 nm, 96.48% @ 214 nm.

[화학식 109]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-(pyridin-4-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신 (1-(3-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 106 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 109 화합물을 (25 mg)흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.77-8.72 (m, 3H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 6H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.59 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.512 min, m/z 560.3 [M+H]⁺; purity: 95.67% @ 254 nm, 96.72% @ 214 nm.

[화학식 110]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-(pyridin-3-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리딘-3-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)피리딘을을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 109 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 110 화합물을 (20 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.88-8.87 (m, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 6H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.520 min, m/z 560.2 [M+H]⁺; purity: 98.73% @ 254 nm, 98.60% @ 214 nm.

[화학식 111]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-(pyrimidin-5-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-(피리미딘-5-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 105 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 111화합물을 (77 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.30 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 6H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.790 min, m/z 561.2 [M+H]⁺; purity: 96.04% @ 254 nm, 97.05% @ 214 nm.

[화학식 112]

(4-(7-fluoroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리미딘-5-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논

(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 대신 (1-(3-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 109 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 112 화합물을 (50 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

LC-MS (ESI): Rt = 3.783 min, m/z 561.2 [M+H]⁺; purity: 95.88% @ 254 nm, 96.03% @ 214 nm.

[화학식 113]

(1-(4-(pyridin-4-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메탄온 대신에 (1-(4-브로모페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 (250 mg, 0.46 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 102 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 113 화합물을 (40 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78-8.73 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 6H), 3.35-3.22 (m, 4H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.900 min, m/z 542,.2 [M+H]⁺; purity: 98.27% @ 254 nm, 97.25% @ 214 nm.

[화학식 114]

(1-(4-(pyridin-3-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(피리딘-3-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)피리딘을을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 113 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 114 화합물을 (30 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

LC-MS (ESI): Rt = 3.881 min, m/z 542,.2 [M+H]⁺; purity: 98.11% @ 254 nm, 98.05% @ 214 nm.

[화학식 115]

(1-(4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)(4-(quinolin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone

(1-(4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논

(1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메탄온 대신에 (1-(4-브로모페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논 을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 103 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 115 화합물을 (32 mg) 흰색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.89 (s, 2H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 6H), 3.33-3.21 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.57 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.31 -2.28 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 5.967 min, m/z 557.3 [M+H]⁺; purity: 93.22% @ 254 nm, 94.98% @ 214 nm.

[반응식 2]

[화학식 116]

N-(4-(3-(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)acetamide

N-(4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐) 아세트아미드

반응식 2에 의거하여, 디클로로메탄 50 ml에 1-((4-아세트아미도페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (2.0 g, 6.13 mmol), DIPEA (24.51 mmol)를 넣고 0 ℃에서 15분 동안 교반한다. 그 후 0 ℃ 하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) (2.38 g, 15.32 mmo) 와 히드록시벤조트리아졸(HOBT) (2.07g, 15.32 mmol) 첨가한다. 30분 후 7-클로로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (1.52 g, 6.13 mmol)를 넣고 상온에서 12시간 교반한다. 물 100 ml 넣고 디클로로메탄 (60 ml X 3)을 첨가하여 유기 물질 층을 분리하였고, 이를 Na₂SO₄에서 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올 (5-10%)와 디클로메탄를 전개용매로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 화학식 116를 (1.9 g) 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.74 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 5H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J =4.2 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 6H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.967 min, m/z 556.2 [M+H]⁺; purity: 98.64% @ 254 nm, 98.20% @ 214 nm.

[화학식 117]

(4-(7-chloroquinolin-4-yl)piperazin-1-yl)(1-(4-nitrophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methanone

(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐)술포닐)-피페리딘-3-일)메타논

1-((4-아세트아미도페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 대신에 1-((4-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 116 화합물의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 117 화합물을 (120 mg) 연한 노랑색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO_d ₆): δ 8.73 (d, J =4.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J =4.8 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m, 6H), 3.25-3.11 (m, 4H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.33 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H). LC-MS (ESI): Rt = 3.760 min, m/z 544.2 [M+H]⁺; purity: 97.70% @ 254 nm, 96.90% @ 214 nm.

실시예 3: CYP4A 저해 활성을 나타내는 화합물의 선별

본 발명자들은 CYP4A 저해 활성을 나타내는 화합물이 당뇨병 및 지방간에 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다는 선행발명의 내용에 기초하여, 시판중인 화합물 및 신규 합성 화합물의 스크리닝을 통해 CYP4A 저해제를 선별하였다. 실험에 사용한 시약은 상업적으로 구매가능 한 시약을 사용하였으며, 필요 시 제작하여 사용하였다. 활성측정에 사용한 기기는 PerkinElmer사의 EnVision 또는 MOLECULAR DEVICES사의 SpectraMax를 사용하였다.

먼저 384 웰 플레이트 (white opaque ploystyrene nontreated flat-bottom well)에 CYP4A bactosome과 합성 화합물 (5 μM) 을 assay 버퍼 (100mM KPO₄, 0.1% BSA, 1mM DTT)에 섞은 후, 상온에서 15분 반응시켰다. 5mM Luciferin-ME, NADPH Regeneration system (10X sol.A, 20X sol.B in assay 버퍼, Cat. Number : V865B, Promega)를 넣은 후 30분 동안 상온에 두어 CYP4A 반응이 충분히 일어나도록 한 다음 Luciferin Detection reagent를 넣음으로써 CYP4A 반응은 끝내고, 발광 (luminescence) 반응이 일어나도록 유도하고 15분 동안 상온에서 반응시켰다. 마이크로플레이트 리더 (microplate reader)기로 각각의 well에서 나오는 발광값을 비교함으로써 CYP4A의 활성이 저해된 정도를 측정하였다.

이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

퀴놀린 화합물의 CYP4A의 저해능

CYP4A enzyme assay (화합물 농도 5 μM)
% Inhibition
화합물 번호	25% 이하	25% -50%	50 % -75%	75% 이상
화학식 1			O
화학식 2			O
화학식 3			O
화학식 4				O
화학식 5				O
화학식 6				O
화학식 7				O
화학식 8			O
화학식 9			O
화학식 10				O
화학식 11				O
화학식 12			O
화학식 13			O
화학식 14				O
화학식 15				O
화학식 16				O
화학식 17			O
화학식 18				O
화학식 19		O
화학식 20		O
화학식 21		O
화학식 22		O
화학식 23		O
화학식 24			O
화학식 25			O
화학식 26			O
화학식 27			O
화학식 28				O
화학식 29			O
화학식 30		O
화학식 31				O
화학식 32				O
화학식 33		O
화학식 34		O
화학식 35			O
화학식 36			O
화학식 37		O
화학식 38				O
화학식 39			O
화학식 40		O
화학식 41			O
화학식 42				O
화학식 43				O
화학식 44				O
화학식 45				O
화학식 46				O
화학식 47				O
화학식 48				O
화학식 49				O
화학식 50				O
화학식 51				O
화학식 52				O
화학식 53				O
화학식 54				O
화학식 55				O
화학식 56				O
화학식 57				0
화학식 58				O
화학식 59				O
화학식 60				O
화학식 61				O
화학식 62				O
화학식 63			O
화학식 64	O
화학식 65		O
화학식 66		O
화학식 67			O
화학식 68		O
화학식 69			O
화학식 70		O
화학식 71		O
화학식 72		O
화학식 73		O
화학식 74			O
화학식 75				O
화학식 76				O
화학식 77				O
화학식 78				O
화학식 79				O
화학식 80				O
화학식 81				O
화학식 82				O
화학식 83				O
화학식 84				O
화학식 85			O
화학식 86				O
화학식 87			0
화학식 88		0
화학식 89			O
화학식 90			O
화학식 91			O
화학식 92			O
화학식 93			O
화학식 94				O
화학식 95				O
화학식 96		O
화학식 97			0
화학식 98		O
화학식 99			O
화학식 100	O
화학식 101		O
화학식 102				0
화학식 103			O
화학식 104				0
화학식 105				0
화학식 106				0
화학식 107				O
화학식 108				O
화학식 109				O
화학식 110				O
화학식 111				O
화학식 112				O
화학식 113				O
화학식 114				O
화학식 115				O
화학식 116				O
화학식 117				O
HET-0016				O

그 결과, 표 1에서 보듯이, 본 발명에서 제공하는 화학식 I의 구조를 가지는 화합물들이 대부분 CYP4A의 저해능을 가지는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 4: 간세포에서 소포체 스트레스 유도에 따른 본 발명의 화합물의 효과 확인

4-1. 포도당 흡수 촉진효과

인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코오스 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 배양한 후 다음과 같은 방법으로 포도당 흡수 실험을 진행하였다.

먼저 96 웰 플레이트 (black, clear bottom culture plate)에 HepG2 세포를 2 X 10⁴ 세포/웰로 넣고 24 시간 동안 인큐베이터에 넣어 배양한다. 소포체 스트레스를 유도하는 탑시가르긴 (1μM, Thapsigargin, 이하 Thap)과 상기 실시예에서 합성된 화합물 중 우수한 CYP4A 저해활성을 보인 화합물물을 선별하여 각각의 화합물을 (5 uM) 넣고 24시간동안 인큐베이터에 넣어 반응시킨다.

그 후 포도당 흡수 assay kit (Cat. Number : 600470, Cayman)을 이용하여 실험을 진행한다. 2-NBDG (2-(N-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)Amino)-2-Deoxyglucose)를 glucose-free culture medium에 희석하여 넣고 37도씨 인큐베이터에서 1분 동안 반응시킨다. PBS (phosphate buffered saline) 버퍼를 이용하여 2회 웰 세척을 진행한 후에 마이크로 플레이트 리더 (microplate reader)기로 형광 (Excitation : 485 nm, Emission : 535 nm)을 측정하였다.

그 결과, 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험물질 처리 없이 탑시가르긴만 처리한 대조군에서는 포도당 흡수가 음성대조군(control)에 비해서 감소하였으나, 탑시가르긴과 본 발명의 화합물을 처리한 경우 포도당 흡수가 음성대조군 수준으로 개선되었으며, 이러한 효과는 HET0016 대비 동등 이상인 것으로 확인되었다.

4-2. 지방 축적 개선 효과

인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코오스 DMEM(Dulbecco's m odified Eagle's medium, 글루코오스 25 mM) 배지에서 배양한 후 다음과 같은 방법으로 지방축적을 측정하는 실험을 진행하였다.

먼저 96 웰 플레이트 (black, clear bottom culture plate)에 상기 방법으로 HepG2 세포를 5 X 103 세포/웰 로 키운 후, 상기 실시예에서 합성된 화합물 중 우수한 CYP4A 저해활성을 보인 화합물을 선별하여 각각의 화합물을 (5 μM) 넣고 6시간동안 배양시켰다. 여기에, 소포체 스트레스를 유도하는 탑시가르긴(thapsigargin)을 넣은 후, 24 시간동안 37

인큐베이터에 넣어 반응시켰다. 그 후 4% 파라포름알데히드 (paraformaldehyde)를 넣어 상온에서 15 분 반응시켜 고정시킨 후, 나일레드 용액 (Nile-Red solution)을 넣고 빛을 차단하여 37

에서 10 분간 반응시켰다. 반응시간이 끝나면 마이크로플레이트 리더기 (Excitation : 530 nm, Emission : 635 nm)로 형광을 측정하였다.

그 결과, 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험물질 처리 없이 탑시가르긴을 처리한 대조군 세포에서는 음성대조군(control)과 비교하여 지방이 다량 축적된 것을 확인할 수 있었다. 이에 반하여 본 발명의 유효한 화합물을 처리한 시험군에서는 HET0016 동등 이상으로 간 세포에서의 지방 축적이 감소하는 것을 알 수 있었다.

4-3. 활성산소 소거능

인간 간 세포주인 HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum)가 존재하는 고농도 글루코오스 DMEM Dulbecco's m odified Eagle's medium, 글루코오스 25 mM) 배지에서 배양한 후 다음과 같은 방법으로 활성산소 제거능을 측정하는 실험을 진행하였다.

먼저 96 웰 플레이트(black, clear bottom culture plate)에 상기 방법으로 HepG2 세포를 1 X 10⁴ 세포/웰로 키운 후, 상기 실시예에서 합성된 화합물 중 우수한 CYP4A 저해활성을 보인 화합물을 선별하여 각각의 화합물을 (5 μM) 넣고 6시간동안 배양시켰다. 여기에, 소포체 스트레스를 유도하는 탑시가르긴(thapsigargin)을 넣은 후, 24 시간동안 37℃ 인큐베이터에 넣어 반응시킨 후 5 μM H₂DCFDA (cell-permeant 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate)를 넣어 37℃ 인큐베이터에서 30분 반응시켰다. 그 후, PBS로 세척을 한 후에 30분 동안 37℃ 인큐베이터에 넣어 발광이 일어나도록 기다렸다. 그 후 마이크로플레이트 리더기(Excitation : 488 nm, Emission : 508 nm)로 형광을 측정하였다.

그 결과, 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 탑시가르긴 만을 처리한 대조군에서는 음성대조군(control)과 비교하여 ROS 량이 급격히 증가된 것을 확인하였다. 이에 반하여 본 발명의 유효한 화합물을 처리한 군은 ROS 량이 현저히 저하된 것을 확인하였으며, 음성대조군과 유사한 수준으로 ROS 발생이 감소한 것을 확인하였다.

이와 같은 도 1, 2 및 3의 결과를 통해 본 발명의 화합물이 소포체 스트레스가 있는 상태에서 간세포에서의 포도당 흡수를 촉진하여 혈당을 낮추는 등 당뇨 치료/개선의 효과가 있고, 간 세포에서의 지방 축적 (lipid accumulation)이나 산화적 스트레스 (oxidative stress)를 개선하는 등 지방간 질환에 대해서도 효과를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있었다.

본 발명에서 개시하는 신규한 퀴롤린 화합물은 CYP4A 저해 효과가 현저하며 간세포로의 포도당 흡수 촉진, 간 세포에서의 지방 축적 억제, 소포체 스트레스에 의한 활성산소 억제, 지방간염 치료 등의 활성을 나타내어, 당뇨병 및 지방간염 및 비만 등 대사질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

(상기 식에서,
R¹ 은 수소, 할로, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이고,
R²는 수소, 트리플루오로메틸, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이고,
상기 R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소; 할로; 트리플루오로메틸;　히드록시; 카르복실; C1-C6 알킬카르보닐; C1-C6 알콕시카르보닐; 디메틸아미노카르보닐; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 메틸카보닐아미노; C1-C10 알킬설포닐; 시아노; 니트로; 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬; 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시; 치환 또는 비치환 C6-C10 페녹시; 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 피리딜; 또는 치환 또는 비치환 피리미딜이고,
상기 R¹ 내지 R⁷이 치환된 경우, 할로, C1-C10의 알킬, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 티올, 카르복실 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된다.)
제1항에 있어서,
상기 식에서,
R¹ 은 수소, 할로, 또는 메톡시이고,
R²는 수소, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고,
R³는 수소 또는 할로이고,
R⁴는 수소, 할로, 메틸, 니트로, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노, 피리딜 또는 피리미딜이고,
R⁵ 는 수소, 메틸, 에틸, 할로, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 페녹시, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 메틸피리미딜, 메틸설포닐, 카르복실, 메틸카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸카보닐아미노 또는 디메틸아미노카르보닐이고,
R⁶는 수소, 할로, 메톡시 또는 히드록시이고, 및
R⁷은 수소 또는 할로인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 화합물은
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-히드록시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((3-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-페녹시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
4-(3-(1-7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐) 벤조니트릴,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-메틸술포닐)페닐술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,
메틸 4-(3-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조에이트,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드,
(R)-N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드,
(S)-N-(4-((3-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아세트아미드,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴롤린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(m-토실술포닐)피페리딘-3-일) 메타논,
(1-((3,4-디메틸페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-에틸페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-2-메틸퀴론린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(트리플루오로페닐)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(3-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(펄플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(2-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-페녹시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
4-(3-1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐) 벤조니트릴,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-(메틸술포닐)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
메틸 4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조에이트,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-히드록시페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,
(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,
(R)-N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,
(S)-N-(4-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,
(R)-(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논,
(S)-(1-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-(디에틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
1-(4-(3-(1-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일슐포닐)페닐)에타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(R)-(1-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-메톡시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(R)-N-(3-(3-(1-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,
(R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(R)-(1-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일) 피페라진-1-일)메타논,
(1-(3-브로모페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
N-(4-(3-(1-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,
(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-토실피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(R)-(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(S)-(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(3-플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(펄플루오로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-((4-히드록시페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
N-(4-((3-(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐) 페닐)아세트아미드,
(R)-(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(S)-(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(3-니트로페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(디에틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(퀴놀린-4-일)피레라진-1-일)(1-(4-페닐벤젠술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-브로모페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(3-메톡시페닐페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
N-(4-(3-(1-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐))피페리딘-1-일술포닐)페닐)아세트아미드,
(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-토실피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(디메틸아미노)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(7-메톡시퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(3-히드록시페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-((4-아미노페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-((4-아미노페닐)술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
4-(3-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)벤조익 에시드,
4-(3-(1-7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드,
4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤조익 에시드,
N,N-디메틸-4-(3-(1-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리딘-4-일)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리미딘-5-일)페닐)술포닐) 피페리딘-3-일)메타논,
(1-((4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)페닐)피페라진-1-일)메타논,
(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-(피리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-4-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(R)-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리딘-3-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리딘-3-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(4-(피리미딘-5-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-(3-(피리미딘-5-)페닐술포닐)피페리딘-3-일)메타논,
(1-(4-(피리딘-4-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(피리딘-3-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
(1-(4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐술포닐)피페리딘-3-일)(4-(퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)메타논,
N-(4-((3-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)술포닐)페닐) 아세트아미드 및
(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)(1-((4-니트로페닐)술포닐)-피페리딘-3-일)메타논으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CYP4A를 저해하는 것임을 특징으로 하는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(a) 하기 화학식 i의 화합물을 피페리딘과 반응시켜 하기 화학식 ii의 화합물을 제조하고, 하기 화학식 ii의 화합물을 하기 화학식 iii의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 iv로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 iv의 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)와 반응시켜 하기 화학식 v의 화합물을 제조하고, 이를 하기 화학식 vi와 반응시키는 단계를 포함하는, 청구항 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
[화학식 i]

[화학식 ii]

[화학식 iii]

[화학식 iv]

[화학식 v]

[화학식 vi]

(상기 식에서, R¹ 내지 R⁷은 상기 청구항 제1항에 정의된 바와 같다.)
하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 알코올성 지방간 및 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 I]

(상기 화학식 1에서, R¹ 내지 R⁷은 상기 청구항 제1항에 정의된 바와 같다.)
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제10항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 당뇨병은 비만으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방간연관 간경변증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀론 화합물, 이의 라세미 화합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 알코올성 지방간 및 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 I]

(상기 화학식 1에서, R¹ 내지 R⁷은 상기 청구항 제1항에 정의된 바와 같다.)