CN102753556B - 螺-羟吲哚化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备某些螺-羟吲哚衍生物的方法，其用于治疗和/或预防钠通道-介导的疾病或疾病状态，例如疼痛。

Description

螺-羟吲哚化合物的合成方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2009年10月14日提交的第61/251,335号美国临时专利申请的权利。该申请以参考的形式将其整体并入本文中。
发明领域
本发明涉及制备某些螺-羟吲哚化合物的改进方法以及其中涉及的多个中间体。特别地，本发明涉及制备螺-羟吲哚化合物的方法，及其药物可接受的盐，其用于治疗钠通道-介导的疾病或疾病状态，例如疼痛，以及其他与钠通道介导相关的疾病或疾病状态。
发明背景
钠通道在保持正常和病理状态中起多种作用，包括长期公认的作用，即电压门控钠通道在异常的神经元活性和神经性或病理性疼痛的产生中发挥作用。创伤或疾病之后的外周神经的损伤能够导致钠通道活性的改变和异常的传入活性的发展，这包括来自神经轴索断裂传入(axotomised afferent)的异常放电和激活的未经触动的伤害感受器的自发活性。这些变化能够产生对正常无害刺激的长久的异常高度敏感，或异常性疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、幻肢疼痛和由癌症和化疗导致的疼痛，慢性骨盆疼痛、复杂性局部疼痛综合征以及相关神经痛。
通过使用药物在治疗神经性疼痛症状方面已经有了一些改善，例如作为短期一线治疗的加巴喷丁和最近的普加巴林。然而，神经性疼痛的药物疗法通常具有有限的成功，因为其对通常使用的诸如NSAIDS和阿片制剂等疼痛降低药物几乎没有反应。因此，仍然亟需开发新的的治疗形式。
存在少数强有效的钠通道阻滞剂，其在临床中具有最少的不利事件。还存在未满足的医疗需要以有效地且无不利副作用地治疗神经性疼痛和其他钠通道相关的病理状态。
PCT公开的专利申请WO 2006/110917、PCT公开的专利申请WO2010/45251和PCT专利申请PCT/US2010/040187公开了某些螺-羟吲哚化合物。其中公开的这些化合物对治疗钠通道介导的疾病是有用的，优选与疼痛有关的疾病，中枢神经系统疾病状态，例如癫痫、焦虑、抑郁和双相障碍；心血管疾病状态，例如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉疾病状态，例如下肢不宁综合征；对卒中、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病(channelopathies)，例如红斑肢痛症和家族性直肠痛综合征。
制备这些化合物和包含它们的药物组合物的方法也公开在PCT公开的专利申请WO 2006/110917、PCT公开的专利申请WO 2010/45251和PCT专利申请PCT/US2010/040187中。
因此，亟需制备某些螺-羟吲哚化合物的改进方法。
发明概述
本发明涉及制备某些螺-羟吲哚化合物，其单一立体异构体或单一对映异构体或其混合物，或其药物可接受的盐的方法。这些化合物用于治疗钠通道-介导的疾病和疾病状态，例如疼痛。
因此，在一方面，本发明涉及制备式(I)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法：
其中所述方法包括在适当条件下用式(9)化合物或其药物可接受的盐：
处理式(8)化合物或其药物可接受的盐：
以提供式(I)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物。
在另一方面，本发明涉及制备式(I-S)化合物或其药物可接受的盐：
和式(I-R)化合物或其药物可接受的盐的方法，
其中所述方法包括在适当条件下拆分式(I)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物
以产生式(I-S)化合物或其药物可接受的盐和式(I-R)化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及制备式(II)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法，
其中所述方法包括在适当条件下用式(16)化合物或其药物可接受的盐
处理式(15)化合物或其药物可接受的盐
以提供式(II)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物。
在另一方面，本发明涉及制备式(II-S)化合物或其药物可接受的盐
和式(II-R)化合物或其药物可接受的盐的方法
其中所述方法包括在适当条件下拆分式(II)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物，
以产生式(II-S)化合物或其药物可接受的盐和式(II-R)化合物或其药物可接受的盐。
发明详述
定义
除非相反的声明，说明书和附属的权利要求书中所用的下列术语具有指定含义：
“氨基”是指-NH2取代基。
“氰基”是指-CN取代基。
“羟基”是指-OH取代基。
“亚氨基”是指=NH取代基。
“硝基”是指-NO2取代基。
“氧代”是指=O取代基。
“三氟甲基”是指-CF3取代基。
“痛觉缺失”是指对通常引起疼痛的刺激的反应缺少疼痛。
“异常性疼痛”是指例如压力或轻触等通常无害的感觉被感受为非常疼痛的疾病状态。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指化合物足够稳健以经受得起从反应混合物中分离至有用纯度并形成有效治疗剂。
“哺乳动物”包括人和家畜以及非家畜二者，所述家畜例如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马和兔)，所述非家畜例如野生动物等。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性与性质且不会在生物学或其它方面不期望的、并与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基碘酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性与性质且不会在生物学或其它方面不期望的盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加合制备。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于如下的盐：伯胺、仲铵和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
如本文使用的“治疗(Treating)”或“治疗(Treatment)”包括患有所关注的疾病或疾病状态的哺乳动物的、优选为人的所关注的疾病或疾病状态的治疗，且包括：
(i)预防哺乳动物的疾病或疾病状态的发生，特别是当这样的哺乳动物易患所述疾病状态但还未诊断为已患有所述疾病状态时；
(ii)抑制所述疾病或疾病状态，即阻止其发展；
(iii)减轻所述疾病或疾病状态，即引起疾病或疾病状态消退；或
(iv)减轻由所述疾病或疾病状态产生的症状，即减轻痛苦但未解决潜在的疾病或疾病状态。
如本文使用的，术语“疾病”和“疾病状态”可互换使用或可以不同，不同之处在于个别病恙或疾病状态可能不具有已知的致病原因(病因病原仍未知)，因此还不将其认为是疾病而仅作为不期望的疾病状态或综合征，其中或多或少的具体系列症状已由临床医生确定。
本文制备的化合物可包含一个或多个不对称中心，从而可产生对映异构体，从绝对立体化学方面来说，可被定义为(R)-或(S)-，或相对于氨基酸可被定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这样可能的对映异构体以及它们的外消旋体和光学纯的形式。可使用手性合成子或手性试剂，或使用例如色谱法和分步结晶等常规技术拆分或通过本文公开的技术来制备光学活性的(+)和(-)，(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体。用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明考虑多种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，所述对映异构体是指其分子是彼此不能重叠的镜像的两种立体异构体。
本文使用的化学命名规程和结构图为I.U.P.A.C.命名体系的修正形式，使用ACD/命名9.07版软件程序，其中在本文中，本发明的化合物命名为中心核结构的衍生物，即2-羟吲哚结构。对于本文使用的复杂化学命名，在取代基所连接的基团之前命名该取代基。例如，环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中，所有键均被确认，但对于某些碳原子除外，其被假设为键合足够的氢原子以完成化合价。
因此，例如，在本文中式(I)化合物：
被命名为1'-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。
本发明的实施方案
在上文发明概述中所列的本发明多个方面中，本文公开的方法的某些实施方案是优选的。
在上文发明概述中所列的制备式(I)化合物，或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法中，一个实施方案是下列方法，其还包括制备式(8)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下用碱处理式化合物(7)或其药物可接受的盐
以形成式(8)化合物或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(7)化合物或其药物可接受的盐，其中在标准的Mitsunobu反应条件下处理式(6)化合物或其药物可接受的盐：
以形成式(7)化合物或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(6)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下用醛处理式(5)化合物或其药物可接受的盐：
以形成式化合物(6)或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(5)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下处理式(4)化合物或其药物可接受的盐：
以形成式化合物(5)或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(4)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下使式(2)化合物或其药物可接受的盐：
与式(3)的格氏试剂反应
以形成中间产物；然后在适当条件下使所述中间产物与式(1)化合物或其药物可接受的盐
反应以形成式(4)化合物或其药物可接受的盐。
在上文发明概述中所列的制备式(II)化合物，或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法中，一个实施方案是下列方法，其还包括制备式(15)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下用烷化剂处理式(14)化合物或其药物可接受的盐
以形成式(15)化合物或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(14)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下处理式(13)化合物或其药物可接受的盐：
以形成式(14)化合物或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(13)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下使式(3)的格氏试剂
与式(12)化合物或其药物可接受的盐反应：
以形成中间产物；然后在适当条件下使所述中间产物与式(1)化合物或其药物可接受的盐
反应以形成式(13)化合物或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(12)化合物或其药物可接受的盐，其中在适当条件下用氧化剂处理式(11)化合物：
以形成式(12)化合物或其药物可接受的盐。
在该实施方案中，另一实施方案为下列方法，其还包括制备式(11)化合物，其中在适当条件下用适当的烷化剂处理式(10)化合物：
以形成式(11)化合物。
本发明的方法的具体实施方案，包括用于每一上述步骤的适当条件以更详细的方式在下面本发明的方法中进行描述。
本发明的方法
本发明的方法涉及制备本文所述的式(I)化合物和式(II)化合物，和式(I-S)、(I-R)、(II-S)和/或(II-R)化合物，或其药物可接受的盐的方法。
通常，可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA的来源中获得起始组分，或根据本领域技术人员已知的来源合成起始组分(参见，例如Smith,M.B.和J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构),第五版(Wiley,2000年12月))，或者根据本文所述或通过PCT公开的专利申请WO 2006/110917、PCT公开的专利申请WO 2010/45251和PCT专利申请PCT/US2010/040187中公开的方法制备起始组分。
式(I)、(I-S)和(I-R)化合物的制备
根据下面反应方案1的描述制备式(I)、(I-S)和(I-R)化合物：
反应方案1：
式(1)、(2)、(3)和(9)化合物是可商购的，或能够通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，通过上面反应方案1公开的方法制备式(I)、(I-S)和(I-R)化合物，首先使式(2)化合物与适当的格氏试剂(例如，式(3)化合物)在适当条件下反应以形成卤化镁中间产物，所述适当条件例如约-25°C至约25°C的温度，优选约0°C。该中间产物在适当条件下，例如在溶剂中，与式(1)靛红化合物的酮-羰基进行亲核加成以得到式(4)的羟吲哚化合物，所述溶剂优选但不限于四氢呋喃或二氯甲烷。
通过在适当条件下在酸的存在下处理式(4)化合物来实现除去式(4)化合物中羟吲哚环的C-3位羟基以产生式(5)化合物，例如用诸如三乙基硅烷的硅烷试剂进行处理，所述酸例如但不限于三氟乙酸。也能够通过在适当条件下处理式(4)化合物实现羟基的除去以得到式(5)化合物，例如用SOCl2/NEt3进行处理，然后用Zn粉还原所得中间体。或者，能够通过用氢碘酸处理式(4)化合物实现该除去，以得到式(5)化合物。
然后在适当条件下处理式(5)化合物，例如用碱进行处理，所述碱优选但不限于二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、氢氧化锂或氢氧化钠，然后与甲醛或低聚甲醛反应以产生式(6)的羟甲基中间体化合物。
通过在标准的Mitsunobu反应条件下处理式(6)化合物来实现式(6)化合物的分子内环化以产生式(7)化合物，例如在溶剂中使用膦试剂和偶氮试剂，所述膦试剂优选但不限于三苯基膦或三丁基膦，所述偶氮试剂优选但不限于偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、或四甲基偶氮二甲酰胺，所述溶剂优选但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯。能够通过标准分离技术从反应混合物中分离出所得到的式(7)化合物，或将所得到的式(7)化合物直接用于下一步而不从反应混合物中分离。
或者，通过在适当的溶剂中、在碱的存在下用适当的双亲电试剂处理式(6)化合物实现分子内环化以提供式(8)化合物，所述双亲电试剂例如但不限于氯碘甲烷，所述碱例如但不限于碳酸铯，所述溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或甲基乙基酮。
通过用碱在适当条件下处理式(7)化合物实现除去式(7)化合物中氮上的羟甲基以提供式(8)化合物，所述碱优选但不限于氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铵，通过标准分离技术从反应混合物中分离式(8)化合物。
然后在适当条件下，例如在碱的存在下在溶剂中使式(8)化合物与式(9)的亲电试剂反应，所述碱优选但不限于氢化钠、碳酸铯或氢氧化钠，所述溶剂优选但不限于N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或丙酮以得到式(I)化合物，通过标准分离技术从反应混合物中分离式(I)化合物。
能够在适当条件下，例如通过手性色谱分离将式(I)化合物拆分为(S)-对映异构体(即，式(I-S)化合物和相应的(R)-对映异构体(即，式(I-R)化合物))，所述手性色谱分离例如但不限于模拟移动床色谱或手性HPLC。
式(II)、(II-S)和(II-R)化合物的制备
根据下面反应方案2的描述制备式(II)、(II-S)和(II-R)化合物：
反应方案2：
式(10)、(11)、(12)、(1)、(3)和(16)化合物是可商购的，或能够通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，通过上面反应方案2公开的方法制备式(II)、(II-S)和(II-R)化合物，首先使式(10)的二羟基醛与适当的双烷基化剂在碱的存在下在溶剂中反应以提供式(11)化合物，所述双烷基化剂例如但不限于1,2-二溴乙烷，所述碱例如但不限于碳酸钾，所述溶剂例如但不限于丙酮。
通过用氧化剂在诸如但不限于碳酸氢钠的碱的存在下在适当溶剂中处理式(11)化合物，然后用水和诸如但不限于氢氧化钠的碱处理以制备式(12)化合物，所述氧化剂例如但不限于3-氯过氧化苯甲酸，所述溶剂例如但不限于二氯甲烷。
然后在适当条件下，例如在约-25°C至约25°C的温度下，优选约0°C的温度下，用适当的格氏试剂处理式(12)化合物以形成苯氧基卤化镁中间产物，所述格氏试剂例如但不限于式(3)的格氏试剂，然后使该中间产物与式(1)化合物在适当条件下，例如在极性非质子溶剂中反应以得到式(13)的羟吲哚化合物，所述极性非质子溶剂优选但不限于二氯甲烷或四氢呋喃。
通过在适当条件下在酸的存在下处理式(13)化合物来实现除去式(13)的羟吲哚化合物的C-3位羟基以产生式(14)化合物，例如用优选但不限于三乙基硅烷的硅烷试剂进行处理，所述酸优选但不限于三氟乙酸。也能够通过首先用SOCl2/NEt3处理式(13)化合物，然后用Zn粉还原所得中间体来实现式(13)的羟吲哚化合物的C-3位羟基的除去以得到式(14)化合物。或者，能够通过用氢碘酸处理式(13)化合物实现该除去，以得到式(14)化合物。
通过用双烷基化剂在适当条件下例如在碱的存在下处理式(14)化合物来实现分子内环化，以产生式(15)化合物，所述双烷基化剂优选但不限于氯代碘甲烷，所述碱优选但不限于碳酸铯，通过标准分离技术从反应混合物中分离式(15)化合物。
然后使式(15)化合物与式(16)的亲电试剂在适当条件下，例如在碱的存在下在溶剂中反应以得到式(II)化合物，所述碱优选但不限于氢化钠、碳酸铯或氢氧化钠，所述溶剂优选但不限于N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷或丙酮，通过标准分离技术从反应混合物中分离式(II)化合物。
可以通过模拟移动床色谱，使用适当手性固定相和适当移动相将式(II)化合物色谱拆分为(S)-对映异构体(即，式(II-S)化合物和相应的(R)-对映异构体(即，式(II-R)化合物))，所述手性固定相例如但不限于手性所述移动相例如但不限于二氯甲烷/丙酮。
可通过用适当无机或有机碱或无机或有机酸进行处理，来将可以游离碱或酸形式存在的所有制备的上述化合物转化为其药物可接受的盐。可以通过标准技术将上面制备的化合物的盐转化为其游离碱或酸形式。应当理解式(I)和(II)化合物的所有多晶型物、无定形形式、脱水物、水合物、溶剂化物和盐都包含在本发明的范围内。此外，能通过本领域技术人员已知的方法或本文所述的方法分别将包含酸或酯基团的所有式(I)和(II)化合物转化为相应的酯或酸。
提供作为指引的下列具体合成制备(制备起始材料和中间体)和合成实施例(通过本发明的方法制备式(I)和(II)化合物)以帮助实践本发明，而不旨在限制本发明的范围。其中特定化合物给出了一个或多个NMR，每一NMR可以表示单一立体异构体、立体异构体的非外消旋混合物或化合物的立体异构体的外消旋混合物。
合成制备1
3-羟基-3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
式(4)化合物
将芝麻酚(42.6kg,299mol)装入630L反应器中。加入四氢呋喃(400kg)，并在42分钟内冷却所得溶液至1°C。在2h内加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,173kg,337mol)，使得内部温度保持在0°C至4°C。一旦添加完成，则将内部温度降低到-5°C，并分四份加入靛红(37.9kg,250mol)。在1°C至3°C下搅拌反应混合物2.75h。将氯化铵(72kg)装入1000L反应器，然后加入去离子水(356kg)。在15°C下搅拌混合物直到固体完全溶解并在1h内使所得溶液冷却至1°C。在1h内将630L反应器中的内容物转移至1000L反应器中，以使内部温度保持在3°C至4°C。用甲苯(133kg)冲洗630L反应器并将冲洗溶液添加至1000L反应器。在29分钟内将1000L反应器中的内容物升温至20°C-25°C并再搅拌15分钟。停止搅拌并将反应器的内容物在25°C下保持15分钟，使相分离。在22°C-24°C的内部温度下，除去水相并在25分钟内加入氯化钠(42kg)的去离子水(218kg)溶液。停止搅拌并将混合物在25°C下保持1h，使相分离。用氮气将有机相脱气0.5h并加入甲苯(89kg)。将300mbar真空用于反应器并将反应器的外部温度设定为50°C-60°C。在12h的时间内通过蒸馏除去混合物的挥发组分，收集670L的馏出物。将反应器的外部温度设定为20°C-25°C。在冷却时沉积有机沉淀物。加入甲苯(114kg)并搅拌悬浮液10分钟。通过过滤收集固体，用叔丁基甲醚(171kg)和庚烷(85kg)洗涤并在55°C-60°C下在170mbar至4mbar的减压下干燥10.5h以得到浅粉色固体形式的3-羟基-3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(73.5kg,定量产率)：纯度(HPLC-UV在300nm)99.3% a/a;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.08(s,1H),7.21-7.07(m,2H),6.88-6.74(m,3H),6.38(br s,1H),6.23(s,1H),5.92(s,2H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ178.4,148.4,146.6,143.0,139.4,133.2,128.6,123.8,121.1,120.1,109.0,106.8,100.8,97.4,75.1.
合成制备2
3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
式(5)化合物
将3-羟基-3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(113.1kg,396mol)装入1600L反应器中，抽真空并充入氮气。在20分钟内分两部分加入三氟乙酸(679kg)并在1h内将内部温度降低至10°C。在2h 05min内在10°C-11°C下加入三乙基硅烷(69.2kg,595mol)并在10°C-11°C下搅拌混合物另外0.5h。将庚烷(524kg)和叔丁基甲醚(63kg)装入1000L反应器中。在13分钟内在10°C-11°C的内部温度下将1000L反应器的内容物转移至1600L反应器。在1h内将所得橘黄色悬浮液升温至23°C。通过过滤收集固体，用庚烷(464kg)洗涤，然后用叔丁基甲醚(57kg)洗涤并在50°C下在58mbar至7mbar的减压下干燥25h以得到灰白色固体形式的3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(82.8kg,75%)。纯度(HPLC-UV在300nm)98.0% a/a;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.25(s,1H),7.17-7.10(m,1H),6.95-6.81(m,3H),6.55(s,1H),6.43(s,1H),5.92-5.85(m,2H),4.66(s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ177.9,150.1,146.6,142.7,139.6,130.9,127.4,123.8,121.2,115.9,109.5,109.0,100.7,97.8,55.0.
合成制备3
3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-双(羟基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
式(6)化合物
将3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(56.3kg,209mol)装入1000L反应器中，然后加入低聚甲醛(25.4kg,847mol)和去离子水(285kg)。在25分钟内将反应混合物冷却至5°C的内部温度并在40分钟内在5°C下加入30%重量比的氢氧化钠水溶液(113kg,847mol)。在5°C下搅拌反应混合物1h。将去离子水(260kg)和32%盐酸(124kg)装入第二个1000L反应器。在80分钟内在1°C下将第一反应器的内容物加入至第二反应器的内容物中。用去离子水(35kg)冲洗第一反应器并将冲洗溶液转移至第二反应器。在1°C下搅拌所得悬浮液1h并通过过滤收集固体，用浓盐酸(11kg)和水(20kg)的混合物洗涤并在55°C-60°C下在50mbar至6mbar的减压下干燥24h，以得到浅褐色固体形式的3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-双(羟基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(69.8kg,99%)。纯度(HPLC-UV在230nm)95.4% a/a;1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.06(s,1H),7.17-6.84(m,5H),6.19-6.10(m,2H),5.86(s,2H),5.12-4.92(m,3H),4.11-4.06(m,1H),3.79-3.73(m,1H);13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ179.0,150.5,146.7,143.9,139.9,132.6,127.4,124.0,121.9,118.2,108.7,108.6,101.1,98.0,65.4,63.2,56.2.
合成制备4
螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮式(8)化合物
将3-(6-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-双(羟基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(65.0kg,197mol)装入1000L反应器中然后装入四氢呋喃(586kg)。在20分钟内将所得溶液冷却至-4°C并在6分钟内加入三-正丁基膦(40.0kg,197mol)，然后在125分钟内加入偶氮二甲酸二异丙酯(44.8kg,197mol)的四氢呋喃(75kg)溶液以使内部温度保持低于0°C。在-3°C下搅拌反应混合物另外25分钟并将反应器的内容物转移至2500L反应器。用四氢呋喃(16kg)冲洗1000L反应器，并将冲洗溶液加入至2500L反应器中。在-3°C至-2°C下在30分钟内加入25%重量比的氨水溶液(118kg)。在1.25h内使反应混合物升温至25°C并搅拌另外2h。加入去离子水(650kg)和乙酸乙酯(585kg)并在40分钟内使混合物升温至40°C。搅拌另外15分钟后，停止搅拌并使相分离1h。除去水相并加入去离子水(650kg)。在40°C下搅拌混合物15分钟。停止搅拌并使相分离1h。除去水相并加入去离子水(325kg)。在减压下在21°C-39°C的内部温度下和382mbar至98mbar的压力下通过蒸馏部分浓缩混合物，直到收集到950L的馏出物，时间为4.5h。加入甲醇(1600kg)并在35分钟内加热混合物至60°C。在减压下在32°C-58°C的内部温度下和530mbar至170mbar的压力下通过蒸馏部分浓缩混合物，直到收集到1260L的馏出物，时间为9.33h。在2h内使所得悬浮液冷却至22°C，并搅拌另外6h。通过过滤收集固体，用甲醇(34kg)和去离子水(17kg)的混合物洗涤，并在55°C-60°C下在50mbar至3mbar的减压下干燥31h以得到35.8kg的褐色固体，将其转移至400L反应器。加入甲醇(163kg)并搅拌所得悬浮液0.5h。在35分钟内加热混合物至回流，并在回流下加热另外15分钟。加入去离子水(33kg)并在回流下加热混合物155分钟。趁热过滤悬浮液并用甲醇(22kg)和去离子水(11kg)的混合物洗涤滤饼，并在55°C-60°C在50mbar至4mbar的减压下干燥8h，以得到浅褐色固体形式的螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(30.44kg,49%)。纯度(HPLC-UV在230nm)89.4%;MS(ES+)m/z 282.3(M+1);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),7.27-6.92(m,4H),6.67(s,1H),6.26(s,1H),5.93(s,2H),4.79-4.64(m,2H).
合成制备5
2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲醛的合成
式(11)化合物
将丙酮(404.5kg)装入2000L反应器中，然后加入碳酸钾(256kg,1852mol)和1,2-二溴乙烷(241.5kg,1298mol)。在回流下加热混合物。将丙酮(606kg)和3,4-二羟基苯甲醛(128kg,926mol)装入500L反应器。将500L反应器的内容物加入到2000L反应器中，速率为150-180kg/h，同时将反应温度保持在50°C-60°C。在54°C-60°C下搅拌反应混合物12h，冷却至20°C并通过500L Nutsche过滤器过滤。用丙酮(2×202kg)洗涤滤饼。将滤液和丙酮洗液混合在2000L反应器中并在减压下在<40°C的温度下将所得溶液浓缩至干。向残留物中加入乙酸乙酯(683kg)并用5%重量比的碳酸钾水溶液(256kg)洗涤所得溶液。搅拌混合物0.5h，然后静置0.5h并除去水相。将该洗涤步骤总共重复三次。将有机相暂时放置于鼓形圆桶中。将混合的水洗液装入2000L反应器，然后加入乙酸乙酯(113.9kg)。搅拌混合物0.5h，使其静置0.5h并除去水相。将鼓形圆桶中的有机相加入至反应器中，然后加入28%重量比的氯化钠水溶液(192kg)。搅拌混合物0.5h，然后静置0.5h并除去水相。在减压下在<45°C的温度下浓缩有机相直到混合物的乙酸乙酯含量低于10%(由气相色谱测量)。以80kg/h-90kg/h的速率将石油醚(268.8kg)加入到残留物中，同时保持混合物在35°C-45°C的温度下。在3h内冷却混合物至5°C并在该温度下保持另外1h，在该时间内沉积沉淀物。通过离心过滤器过滤所得浆状物并干燥，以得到灰白色固体形式的2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲醛(111.4kg,73%)。纯度(HPLC-UV在230nm)99.3%。
合成制备6
2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-醇的合成
式(12)化合物
将二氯甲烷(1303.4kg)装入2000L反应器中，然后加入2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲醛(98.0kg,597mol)并搅拌直到得到均匀溶液。加入3-氯过氧化苯甲酸(144.3kg,836mol)。以8°C/h-10°C/h的速率加热混合物至回流，在回流下加热另外6h并使其冷却至20°C。通过500L Nutsche过滤器过滤所得悬浮液并用二氯甲烷(391kg)洗涤滤饼。将滤液和洗液转移至2000L反应器。加入7%重量比的碳酸氢钠水溶液(212.7kg)并搅拌混合物0.5h。停止搅拌并使相分离0.5h。除去水层。碳酸氢钠水溶液洗涤步骤总共重复三次。在减压下在<30°C的温度下将有机相浓缩至干。加入甲醇(116.1kg)并冷却所得混合物至0°C。以30kg/h-40kg/h的速率加入15.5%重量比的氢氧化钠水溶液(234.3kg)以使混合物温度保持在0°C-10°C。在该温度下搅拌混合物另外2.25h，并通过加入4N盐酸(266.5kg)将混合物的pH调节至6-7，以使混合物的温度保持在0°C-10°C。使混合物升温至环境温度并通过搅拌0.5h用甲基叔丁基醚总共萃取三次(每次萃取使用145kg)，停止搅拌并使相分离0.5h。通过搅拌0.5h用7%的碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，总共三次(每次洗涤使用212.7kg)，停止搅拌使相分离0.5h并除去水相。然后通过搅拌0.5h用30%重量比的氯化钠水溶液(212.7kg)洗涤有机相，停止搅拌，使相分离0.5h并除去水相。在减压下在<45°C的温度下浓缩有机相至干。加入四氢呋喃(170kg)并在减压下在<45°C的温度下浓缩所得溶液至干。再加入四氢呋喃(17.1kg)并在减压下在<45°C的温度下浓缩所得溶液至干。加入四氢呋喃(122.5kg)以得到2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-醇(86.3kg,95%)的棕红色的四氢呋喃溶液，将其不经进一步纯化直接用于下一步。纯度(HPLC-UV在220nm)95.7%。
合成制备7
3-羟基-3-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
式(13)化合物
将四氢呋喃(296.8kg)装入1000L反应器中。在回流下加热四氢呋喃1h并使其冷却至环境温度。在15°C-30°C的温度下加入镁(15.0kg,625mol)、碘(19.5g,催化量)和溴乙烷(147.0g,催化量)。在50°C-55°C加热所得混合物0.5h并加入2-氯丙烷(4.5kg,57mol)，然后加入2M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(7.6kg,催化量)。以8kg/h-10kg/h的速率加入2-氯丙烷(39.2kg,500mol)以使反应混合物的温度保持在55°C-70°C。在58°C-68°C下加热反应混合物3h，使其冷却至环境温度并搅拌另外4h。将2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-醇(86.3kg,567mol)的四氢呋喃(122.5kg)溶液装入2000L反应器中，然后再加入四氢呋喃(804.1kg)。冷却所得溶液至0°C并以30kg/h-50kg/h的速率将1000L反应器的内容物加入至2000L反应器中，以使反应混合物的温度保持在0°C-5°C。用四氢呋喃冲洗1000L反应器三次(每次冲洗使用5kg)，并将冲洗溶液添加至2000L反应器。在7°C-13°C下搅拌反应混合物1h并冷却至-5°C。在0.5h内以三等份加入靛红(69.5kg,472.5mol)并在-5°C-0°C下搅拌混合物0.5h。在50°C-55°C下加热反应混合物7.5h并使其冷却至环境温度。将水(576.9kg)和氯化铵(118.2kg)装入5000L反应器中。冷却所得溶液至0°C-5°C。以300kg/h-500kg/h的速率将2000L反应器的内容物加入至5000L反应器中，以使混合物的温度保持在0°C-5°C。在15°C-25°C下搅拌混合物0.5h并停止搅拌。使相分离1h并除去水相。加入27%重量比的氯化钠水溶液(69.6kg)并搅拌混合物0.5h。停止搅拌，使相分离1h并除去水层。氯化钠水溶液洗涤步骤总共重复两次。将有机相转移至2000L反应器中并在减压下在45°C-55°C的温度下浓缩。以90kg/h-130kg/h的速率并在45°C-50°C的温度下向残留物中加入甲苯(302.3kg)。以8°C/h-10°C/h的速率冷却所得混合物至15°C并在10°C-15°C搅拌另外1h。通过离心过滤器过滤所得浆状物，并用水(69.5kg)洗涤滤饼并在45°C-50°C下干燥，以得到灰白色固体形式的3-羟基-3-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(130.8kg,93%)。纯度(HPLC-UV在210nm)99.7%。
合成制备8
3-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
式(14)化合物
将二氯甲烷(489.4kg)装入2000L反应器，然后在1h内加入四份每份23kg的3-羟基-3-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(92.0kg,307mol)。在环境温度下搅拌所得溶液1h并加入三乙基硅烷(107.2kg,921mol)。将混合物冷却至-5°C并以25kg/h-30kg/h的速率加入三氟乙酸(105.1kg,921mol)，以使反应混合物的温度保持低于0°C。在-5°C-0°C下搅拌混合物2.5h，升温至18°C-20°C，再搅拌6.5h并在<30°C的温度下在减压下浓缩至干。在15°C-20°C下向残留物中加入甲基叔丁基醚(139.8kg)并在减压下在<35°C的温度下将混合物浓缩至接近干燥。在离心过滤器中过滤混合物并将滤饼装入2000L反应器，然后加入甲醇(72.7kg)。在10°C-15°C下搅拌混合物0.5h并在离心过滤器中过滤。在40°C-50°C下在减压下干燥滤饼，以得到无色固体形式的3-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(68.0kg,78%)。纯度(HPLC-UV在254nm)99.3%。
合成制备9
2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
式(15)化合物
将N，N-二甲基甲酰胺(113.7kg)和四氢呋喃(1070.9kg)装入2000L不锈钢结晶器中。冷却内容物至0°C-5°C并加入3-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(12.0kg,42.4mol)，然后加入碳酸铯(30.4kg,93.3mol)。以39.5kg/h的速率加入氯代碘甲烷(9.4kg,53.7mol)的N，N-二甲基甲酰胺(16.9kg)溶液，以使反应混合物的温度保持在0°C至5°C。在0°C至5°C搅拌反应混合物2h并在20°C-25°C加热18.5h。过滤混合物并将滤饼悬浮在四氢呋喃(26.4kg)中并再次过滤。将合并的滤液混合并在减压下在<60°C的温度下浓缩至110L的体积。冷却混合物至20°C-25°C并以343.1kg/h的速率加入纯净水(1200.8kg)。冷却混合物0°C-5°C并过滤。将滤饼悬浮在水中(310.5kg)，过滤并在<60°C的温度下干燥，直到通过Karl-Fisher滴定，水含量为10.6%重量比。将四氢呋喃(98.0kg)装入200L反应器。使用固体添加漏斗向200L反应器中加入部分干燥的滤饼(~11.0kg)。在回流下加热混合物4.5h，冷却至10°C-15°C并在10°C-15°C下搅拌3.5h。过滤混合物并用冷(0°C-5°C)的四氢呋喃(2x10.7kg)洗涤滤饼，并在盘式干燥器中在<55°C的温度下干燥，以得到浅黄色固体形式的2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(6.88kg,63%)。纯度(HPLC-UV在210nm)98.3%;mp>250°C;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(br s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.47(s,1H),6.16(s,1H),4.74,4.60(ABq,JAB=9.2Hz,2H),4.20-4.07(m,4H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ178.4,154.7,144.0,141.8,137.8,132.6,128.7,123.8,122.3,121.5,111.1,109.8,98.7,79.5,64.2,63.6,57.7;MS(ES+)m/z 295.9(M+1).
合成实施例1
1'-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮的合成
式(I)化合物
将螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(6.03kg,19.5mol)装入100L反应器中，然后加入碳酸铯(16.02kg,48.7mol)。加入丙酮(48.8kg)并在1h内加热所得悬浮液至回流。使用添加漏斗在2h的时段内加入2-溴甲基-5-(三氟甲基)呋喃(4.92kg,21.2mol)，同时使反应混合物保持在回流下。在回流下搅拌反应混合物另外2h，并通过蒸馏在大气压力下除去丙酮直到收集到37L的馏出物。加入甲苯(48.8kg)并继续蒸馏，首先在大气压力下然后在减压下蒸馏直到收集到37L的馏出物。加入甲苯(36.9kg)并在54°C-55°C和150mbar-180mbar的压力下继续蒸馏直到收集到37L的馏出物。使100L反应器中的内容物冷却至25°C并加入甲苯(40.9kg)。将100L反应器中的内容物转移至200L反应器中并加入去离子水(48.8kg)。使搅拌的混合物升温至39°C，停止搅拌并使相分离11h。除去较低相并使剩余的甲苯相在55°C-64°C下在100mbar的减压下蒸馏直到收集到18L的馏出物。用甲苯稀释所得溶液至98L的总体积。使200L反应器中的内容物通过用硅胶(20kg)和甲苯(40kg)填充的色谱柱。用甲苯洗脱柱以使收集十个30kg部分。用丙酮(100kg)洗涤柱。当减压下的蒸馏进行时，将部分2至10连续转移至200L反应器中。用甲苯调节反应器的内容物至50L的体积并加热溶液至79°C。在15分钟内加入庚烷(85kg)，并在3h内冷却混合物至10°C。在内部温度为56°C时结晶开始。通过过滤收集固体，用庚烷(10.2kg)和甲苯(5.1kg)的混合物洗涤并在45°C-50°C下在50mbar的减压下干燥15h，以得到无色固体形式的1'-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(6.08kg,73%)。纯度(HPLC-UV在230nm)99.6%;mp 139°C-141°C;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-6.97(m,5H),6.72(d,J=3.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.07(s,1H),5.90-5.88(m,2H),5.05,4.86(ABq,JAB=16.1Hz,2H),4.91(d,J=9.0Hz,1H),4.66(d,J=9.0Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.9,155.7,153.5,148.8,142.2,141.9,140.8,140.2,139.7,139.1,132.1,129.2,124.7,124.1,123.7,121.1,120.1,117.6,114.5,114.4,110.3,109.7,103.0,101.9,93.8,80.0,57.8,36.9;MS(ES+)m/z 430.2(M+1),452.2(M+23);计算值C22H14F3NO5:C,61.54%;H,3.29%;N,3.26%;实测值:C,61.51%;H,3.29%;N,3.26%.
合成实施例2
通过手性HPLC拆分式(I)化合物
在下列条件下通过手性HPLC将式(I)化合物拆分为式(I-S)化合物和式(I-R)化合物：
柱:ChiralcelOJ-RH;20mm I.D.×250mm,5mic;Lot:OJRHCJ-EH001(Daicel Chemical Industries,Ltd)
洗脱剂:乙腈/水(60/40,v/v,等强度)
流速:10mL/min
运行时间:60min
负载:100mg的式(I)化合物的1mL乙腈溶液
温度:环境
在上述手性HPLC条件下，作为第一部分以白色固体形式的式(I-R)化合物被分离，即(R)-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]-苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；ee(对映异构体过量)>99%(分析的OJ-RH,55%乙腈水溶液);mp 103°C-105°C;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.32-6.99(m,5H),6.71(d,J=3.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.05(s,1H),5.89(d,J=6.2Hz,2H),5.13,5.02(ABq,JAB=16.4Hz,2H),4.82,4.72(ABq,JAB=9.4Hz,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.2,155.9,152.0,149.0,142.4,142.0,141.3,132.0,129.1,123.9,120.6,119.2,117.0,112.6,109.3,108.9,103.0,101.6,93.5,80.3,58.2,36.9;MS(ES+)m/z 430.2(M+1),[α]D-17.46°(c 0.99,DMSO)。式(I-S)化合物，作为第二部分以白色固体形式被分离，即(S)-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]-苯并间二氧杂环戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；ee>99%(分析的OJ-RH,55%的乙腈水溶液);mp 100°C-102°C;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.32-6.99(m,5H),6.71(d,J=3.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.05(s,1H),5.89(d,J=6.3Hz,2H),5.12,5.02(ABq,JAB=16.4Hz,2H),4.82,4.72(ABq,JAB=9.4Hz,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.2,155.9,152.0,149.0,142.4,142.0,141.3,132.0,129.1,123.9,120.6,119.2,117.0,112.6,109.3,108.9,103.0,101.6,93.5,80.3,58.2,36.9;MS(ES+)m/z 430.2(M+1),[α]D+14.04°(c 0.99,DMSO).
合成实施例3
通过SMB色谱拆分式(I)化合物
通过SMB色谱在下列条件下将式(I)化合物拆分为式(I-S)化合物和式(I-R)化合物：
萃取液:147.05mL/min
萃余液:86.13mL/min
洗脱液:183.18mL/min
进料:50mL/min
循环:407.88mL/min
运行时间:0.57min
温度:25°C
压力:55bar
将进料溶液(25g的式(I)化合物的1.0L移动相(25:75(v:v)乙腈/甲醇的混合物))连续注射入SMB系统(Novasep Licosep Lab Unit)，所述系统用八个相同的柱以包含110g(每柱,9.6cm,4.8cm I.D.)的手性PAK-AD作为固定相的2-2-2-2的构型装配。第一洗脱对映异构体(式(I-R)化合物)包含在萃余液流中并且第二洗脱对映异构体(式(I-S)化合物)包含在萃取液流中。得自SMB拆分的式(I-R)化合物和式(I-S)化合物的表征数据与上面使用手性HPLC获得的那些相同。
在Waters制备LCMS自动纯化体系上将式(I)化合物拆分为式(I-S)化合物和式(I-R)化合物。将来自手性柱的第一洗脱对映异构体溴化(在适当地从立体产生中心(stereogenic centre)移除的位点)以得到相应的5’-溴衍生物，随后将其结晶以产生适于X-射线晶体学的单晶。获得第一洗脱对映异构体的这种溴化衍生物的晶体结构，发现其绝对构型与式(I-R)化合物相同。因此，来自手性柱的第二洗脱对映异构体为式(I-S)化合物。此外，得自SMB拆分的萃取流的材料具有与得自上述LC拆分的材料相同标记(正，即右旋)的比旋度。
合成实施例4
1'-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮的合成
式(II)化合物
在环境温度下将1,4-二噁烷(43L)装入160L反应器，然后加入2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1H)-酮(6.80kg,23mol)。向所得悬浮液中加入碳酸铯(18.7kg,58mol)并在72分钟内加热混合物至82°C。用1,4-二噁烷(7L)冲洗容器并将其用于在35分钟内分批添加2-(氯甲基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(5.88kg,25mol)。在43分钟内将反应混合物的温度升至100°C并在100°C搅拌混合物3h，在90分钟内冷却至20°C并搅拌另外16h。加入去离子水(40L)和二氯甲烷(40L)并在22°C下搅拌所得混合物12分钟。停止搅拌并使相分离21分钟。将水相和有机相分离入鼓形圆桶中。将水相装入160L反应器中并加入二氯甲烷(41L)。在19°C搅拌混合物10分钟，并停止搅拌并使相分离10分钟。除去水相并将来自前述步骤的有机相从鼓形圆桶中转移至反应器中。加入去离子水(40L)并在22°C下搅拌混合物10分钟。停止搅拌并使相分离43分钟。除去水相并在712mbar-97mbar的减压下在19°C-38°C下浓缩有机相至干。在19分钟内向残留物中加入甲醇(56L)。在64分钟内冷却所得悬浮液至3°C并搅拌98分钟。过滤混合物并用冷(0°C)甲醇(14L)洗涤滤饼并在90mbar-9mbar的减压下在21°C-46°C下干燥10.5h，以获得灰白色固体形式的1'-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(8.00kg,81%)。纯度(HPLC-UV)99.8%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67-8.63(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.22-7.13(m,2H),7.05-6.98(m,1H),6.63(s,1H),6.62-6.58(m,1H),6.49(s,1H),5.42,5.14(ABq,JAB=17.3Hz,2H),5.00,4.74(ABq,JAB=8.9Hz,2H),4.22-4.10(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.3,155.3,152.5,144.6,142.4,138.4,134.3(q,3JC-F=5.2Hz),132.8,128.7,124.4,(q,2JC-F=32.6Hz),123.9(q,1JC-F=273.3Hz),123.8,123.4,122.2,121.7,112.6,108.6,99.2,80.2,64.6,64.0,58.3,42.3(q,4JC-F=3.3Hz);MS(ES+)m/z 454.8(M+1).
合成实施例5
通过SMB色谱拆分式(II)化合物
通过SMB色谱在下列条件下将式(II)化合物拆分为式(II-S)化合物和式(II-R)化合物：
萃取液:182.67mL/min
萃余液:67.44mL/min
洗脱液:224.11mL/min
进料:26.0m L/min
循环:420mL/min
运行时间:1.05min
温度:25°C
压力:50-55bar
将进料溶液(68.4g的式(II)化合物的1.0L移动相(97:3(v:v)二氯甲烷/丙酮的混合物))连续注射入SMB系统(Novasep Licosep Lab Unit)，所述系统用八个相同的柱以包含110g(每柱,10.0cm,4.8cm I.D.)的手性作为固定相的2-2-2-2的构型装配。式(II-R)化合物包含在萃余液流中并且式(II-S)化合物包含在萃取液流中。
通过SMB色谱使用上述条件处理总共10.62kg的式(II)化合物。集中手性纯度(HPLC)>99.0a/a的所有萃取部分，在减压下浓缩至26L的体积并将其转移至100L反应器。在700mbar-590mbar的减压下在26°C-37°C下进一步浓缩溶液直到收集到13L的馏出物。加入甲醇(25L)并在650mbar-360mbar的减压下在30°C-38°C下浓缩混合物，直到收集到15L的馏出物。冷却混合物至20°C并加入甲醇(15L)。在650mbar-320mbar的减压下在20°C-39°C下浓缩混合物，直到收集到15L的馏出物，并在53分钟内将混合物冷却至1°C，并搅拌另外70分钟。过滤悬浮液并用冷(0°C)甲醇(9L)洗涤滤饼，并在环境温度下在氮气流下干燥15.5h。在40mbar-1mbar的减压下在50°C下进一步干燥固体195分钟，以得到无色固体形式的式(II-S)化合物，即(S)-1'-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(3.62kg)。纯度(HPLC-UV)100%;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67-8.63(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.22-7.13(m,2H),7.05-6.98(m,1H),6.63(s,1H),6.62-6.58(m,1H),6.49(s,1H),5.42,5.14(ABq,JAB=17.3Hz,2H),5.00,4.74(ABq,JAB=8.9Hz,2H),4.22-4.10(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.3,155.3,152.5,144.6,142.4,138.4,134.3(q,3JC-F=5.2Hz),132.8,128.7,124.4,(q,2JC-F=32.6Hz),123.9(q,1JC-F=273.3Hz),123.8,123.4,122.2,121.7,112.6,108.6,99.2,80.2,64.6,64.0,58.3,42.3(q,4JC-F=3.3Hz);MS(ES+)m/z 454.8(M+1);[α]D+45.1°(c 2.02,DMSO);ee(CHIRALPAK IC,二氯甲烷/丙酮97/3(v/v))100%.
通过标准步骤从萃余液分离式(II-R)化合物，即(R)-1'-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二氢螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二噁烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
生物学测定
为了使本文所述的发明可被更加全面地理解，列出了下列生物学测定以证明本文制备的化合物的用途。应当理解，这些实施例仅是为了示例性说明的目的，而不应被认为是以任何方式限制本发明。
生物实施例1
胍流入测定(体外测定)
本实施例描述体外测定，其用于检测与剖析受试试剂对抗在内源性表达来源或异源性表达来源的细胞中稳定表达的人或大鼠电压门控钠通道。该测定还用于确定电压门控钠通道调节(优选阻滞)化合物的IC50。该测定是基于Reddy N.L.,等人在J Med Chem,(1998),41(17):3298-302中所述的胍流入测定。
胍流入测定为放射性示踪剂流量测定，其用于以高通量基于微板的方式确定电压门控钠通道的离子流量活性。该测定利用14C-胍盐酸盐与多种已知的产生持续流入的电压门控钠通道调节剂结合，以检验受试试剂的效力。通过IC50计算确定效力。通过将化合物对于所关注的电压门控钠通道的效力与其抵抗其它电压门控钠通道的效力进行比较而确定选择性(也称为“选择性剖析”)。
针对表达所关注的电压门控钠通道的细胞对每一受试试剂进行检验。电压门控钠通道的特征为TTX敏感的或不敏感的。当受关注的电压门控钠通道存在于与其它电压门控钠通道的混合群中时，该性质在评估受关注的电压门控钠通道的活性时特别有用。下表1总结了在TTX存在或不存在下，用于筛选特定电压门控钠通道活性的细胞系。
表1
也可能使用异源性表达电压门控钠通道的永生化细胞系。这样的细胞系的克隆、稳定转染与增殖对于本领域技术人员而言是已知的(参见，例如Klugbauer,N,等人,EMBO J.(1995),14(6):1084-90；和Lossin,C.等人,Neuron(2002),34,pp.877-884)。
表达所关注的电压门控钠通道的细胞是按照供应商的说明书进行培养的，或在重组细胞的情况下，则在诸如G418(Gibco/Invitrogen)等选择性生长培养基的存在下进行培养的。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)将细胞从培养皿解离，并使用血球计(Neubauer)分析密度与存活力。解离的细胞洗涤后再悬浮于其培养基中，然后铺于聚-D-赖氨酸涂覆的Scintiplate(Perkin Elmer)中(约100,000个细胞/孔)，并于37°C/5% CO2下孵育20-24小时。用低钠HEPES-缓冲的盐水溶液(LNHBSS)(150mM氯化胆碱,20nM HEPES(Sigma),1mM氯化钙,5mM氯化钾,1mM氯化镁,10mM葡萄糖)彻底洗涤后，向各孔中以期望的浓度加入用LNHBSS稀释的受试试剂(可使用不同浓度的受试试剂)。活化/放射性标记混合物含有生物碱，例如藜芦定或乌头碱(Sigma)，或拟除虫菊酯，例如溴氰菊酯，来自蝎子以色列金蝎亚种的毒液(Sigma)，以及14C-胍盐酸盐(ARC)以测量通过电压门控钠通道的通量。
将受试试剂与活化/放射性标记混合物加入细胞后，在环境温度下孵育聚-D-赖氨酸涂覆的Scintiplates。孵育后，用补充有胍(Sigma)的LNHBSS彻底洗涤聚-D-赖氨酸涂覆的Scintiplates。干燥聚-D-赖氨酸涂覆的Scintiplates，然后使用Wallac MicroBeta Trilux(Perkin-ElmerLife Sciences)计数。通过对表达不同电压门控钠通道的细胞内存在的14C-胍的量进行比较来确定受试试剂阻滞电压门控钠通道活性的能力。基于该数据，可使用如本说明书中另外列出的各种计算方法确定受试试剂对特定电压门控钠通道是否具选择性。
可使用上述一般方法确定受试试剂对特定电压门控钠通道的IC50值。可使用如下方法确定IC50：使用一式两份或三份的3、8、10、12或16点曲线，起始浓度为1、5或10μM，连续稀释以达到亚纳摩尔、纳摩尔及低微摩尔范围的最终浓度。通常受试试剂的中点浓度设定为1μM，且使用更高或更低的半稀释的连续浓度(例如0.5μM；5μM与0.25μM；10μM与0.125μM；20μM等)。使用4参数Logistic模型或Sigmoidal剂量-反应模型公式计算IC50曲线，(拟合(fit)=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
通过用诸如NaV1.5的参考电压门控钠通道除以测试电压门控钠通道的IC50值来计算倍数选择性、选择性因数或选择性倍数。
因此，如下表2所示，本文公开的方法制备的化合物证明了对hNaV1.7的电压门控钠通道阻滞活性：
表2
*****
本说明书中引用的和/或申请数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请及非专利刊物，均以参考的方式将其全部内容并入本文中。
虽然在前文所述的本发明中更详细地叙述以有助于了解，但应当理解，可在所附的权利要求范围内进行某些改变及修饰。因此，所述的实施方案应被认为示例性说明，而非限制，且本发明并不受本文所提供的细节限制，且可在所附权利要求范围及其等同范围内进行修饰。

Claims (6)

1.制备式(I)化合物，或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法：
其中所述方法包括：
a)在适当条件下用碱处理式(7)化合物或其药物可接受的盐
以形成式(8)化合物或其药物可接受的盐
以及
b)在适当条件下用式(9)化合物或其药物可接受的盐：
处理所述式(8)化合物或其药物可接受的盐：
以提供式(I)化合物，或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括制备式(7)化合物或其药物可接受的盐，其中所述方法包括在标准的Mitsunobu反应条件下处理式(6)化合物或其药物可接受的盐：
以形成所述式(7)化合物或其药物可接受的盐。
3.如权利要求2所述的方法，其还包括制备式(6)化合物或其药物可接受的盐，其中所述方法包括在适当条件下用醛处理式(5)化合物或其药物可接受的盐：
以形成所述式化合物(6)或其药物可接受的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其还包括制备式(5)化合物，或其药物可接受的盐，其中所述方法包括在适当条件下处理式(4)化合物或其药物可接受的盐：
以形成所述式化合物(5)或其药物可接受的盐。
5.如权利要求4所述的方法，其还包括制备式(4)化合物，或其药物可接受的盐，其中所述方法包括：
a)在适当条件下使式(2)化合物或其药物可接受的盐：
与式(3)的格氏试剂反应
以形成中间产物；以及
b)在适当条件下使所述a)的中间产物与式(1)化合物或其药物可接受的盐
反应，以形成所述式(4)化合物或其药物可接受的盐。
6.如权利要求1所述的方法，其还包括在适当条件下拆分式(I)化合物或其药物可接受的盐或其对映异构体的混合物，以产生式(I-S)化合物或其药物可接受的盐：
和式(I-R)化合物或其药物可接受的盐，
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