CN115353499B - 一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑卤甲基‑5‑三氟甲基呋喃的合成方法，以乙酰丙酸酯类为原料，具体合成方法为将乙酰丙酸酯类与脂肪二醇反应得到化合物1，然后将化合物1和三氟甲基三甲基硅烷混合低温加入季铵氟化盐反应，再加热水解后得到化合物2，然后将氯化胆碱和尿素按摩尔比1：2混合搅拌，加入化合物2反应处理后得到含有化合物3的溶液，再在含有化合物3的溶液中加入卤代试剂和自由基引发剂反应得到产物2‑卤甲基‑5‑三氟甲基呋喃；本方法路线简捷，操作方便，无危险试剂的使用，具有很好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法。
背景技术
SKI2496是SK Chemicals 开发的一种新型的以尿嘧啶为骨架的促性腺激素释放激素(GnＲH)拮抗剂，可用于治疗激素相关性疾病如子宫内膜异位症，子宫肌瘤和前列腺癌等。
SKI2496
本发明所涉及的2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃为合成SKI2496所需的重要中间体，目前已有的合成方法主要有EP1362846A1报道的以三氟乙酰乙酸乙酯和氯丙酮为原料烷基化后Paal-Knorr环化、脱羧、溴代得2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃，此路线步骤较多且使用危险的氢化钠，还需要高温脱羧，不利于工业化。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，本发明以乙酰丙酸酯类为原料经三氟乙酰化后得1,1,1-三氟己烷-2,5-二酮，再经Paal-Knorr环化、卤代后得2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明的合成路线为：
其中R为甲基或乙基，n=1~3，X为溴或氯。
本发明的操作步骤为：
（1）将乙酰丙酸酯类与脂肪二醇混合于苯类溶剂中，搅拌、加热、回流分水2~4h，分水后，水洗，干燥，减压蒸除溶剂得化合物1；
进一步的，步骤（1）中所述乙酰丙酸酯类为乙酰丙酸甲酯、乙酰丙酸乙酯中的任意一种或多种。
进一步的，步骤（1）中所述脂肪二醇为乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇的任意一种或多种，优选为乙二醇。
进一步的，步骤（1）中所述脂肪二醇与乙酰丙酸酯类摩尔比为1~3：1。
进一步的，步骤（1）中所述溶剂为甲苯、苯、氟苯的任意一种或多种，优选为甲苯。
进一步的，步骤（1）中所述加热，温度为120℃~140℃。
（2）将化合物1和三氟甲基三甲基硅烷溶于有机溶剂中，降至-60℃~-85℃加入季铵氟化盐，再缓慢升至20℃~30℃搅拌3h~7h，加入酸性水溶液至65℃~80℃搅拌5~15h后停止，分液，水相用有机溶剂萃取、合并有机相、水洗至中性，干燥，25℃~35℃减压至5 Torr浓缩得化合物2；
进一步的，步骤（2）中所述三氟甲基三甲基硅烷与化合物1的摩尔比为1~2：1，优选为1.25：1。
进一步的，步骤（2）中所述有机溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或多种，优选为二氯甲烷。
进一步的，步骤（2）中所述季铵氟化盐为四丁基氟化铵、四丙基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三丙基氟化铵、苄基三丁基氟化铵的任意一种或多种，优选为四丁基氟化铵。
进一步的，步骤（2）中所述季铵氟化盐与化合物1的摩尔比为0.01~0.5：1，优选为0.025：1。
进一步的，步骤（2）中所述加入季铵氟化盐温度优选为-70℃~-80℃。
进一步的，步骤（2）中所述加入酸性水溶液温度优选为70℃~80℃。
进一步的，步骤（2）中所述酸性水溶液为盐酸水溶液、乙酸水溶液中的任意一种或多种，优选为盐酸水溶液。
进一步的，步骤（2）中所述酸性水溶液摩尔浓度为1mol/L~5mol/L，优选为2 mol/L。
进一步的，步骤（2）中所述酸性水溶液与所述溶剂体积比为0.5~2。
进一步的，步骤（2）中所述减压浓缩温度优选为30℃。
（3）将氯化胆碱和尿素按摩尔比1：2混合搅拌，加入化合物2，加热至60℃~80℃搅拌2h~12h，降至20℃~30℃加入溶剂萃取得化合物3的溶液直接用于下步反应；
进一步的，步骤（3）中所述氯化胆碱和尿素的混合物与化合物2的质量比为2~20：1，优选为7：1。
进一步的，步骤（3）中所述加热温度优选为80℃，所述搅拌时间优选为2h。
进一步的，步骤（3）中所述萃取溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯的任意一种或多种，优选为正己烷。
（4）在步骤3中所得的化合物3的溶液中加入卤代试剂和自由基引发剂，60℃~80℃搅拌6~8h后降至20℃~30℃，饱和亚硫酸钠溶液洗涤，减压精馏得产物2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃；
进一步的，步骤（4）中所述卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴、二氯海因、二溴海因的任意一种或多种，优选为N-溴代丁二酰亚胺。
进一步的，步骤（4）中所述卤代试剂与化合物3的摩尔比为1~3：1，优选为1：1。
进一步的，步骤（4）中所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈和过氧化二苯甲酰中的任意一种。
进一步的，步骤（4）中所述自由基引发剂与化合物3的摩尔比为0.01~0.5，优选为0.05。
本发明的有益效果为：
本发明提供的一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法路线简捷，步骤短，操作方便，无危险试剂的使用，具有很好的工业化前景。
附图说明
图1为本发明产物2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃的核磁共振氢谱。
图2为本发明合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
以下实施例中室温为20℃~30℃。
实施例1：
步骤（1）、2-甲基-1,3二氧戊烷-2-丙酸甲酯的合成：
将乙酰丙酸甲酯（14.35g，0.11mol）溶于甲苯（50mL）中，加入乙二醇（13.7g，0.22mol）搅拌，升温130℃回流分水4h，降至室温，水洗（20mL×6）,硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除甲苯得浅黄色液体18.2g，收率95%，产物表征数据如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 3.99 – 3.87 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz,2H), 2.03 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H)。
步骤（2）、1,1,1-三氟-2,5-己二酮的合成：
将2-甲基-1,3二氧戊烷-2-丙酸甲酯（18.2g，0.1mol）溶于二氯甲烷（60mL）中，加入TMSCF3（17.77g，0.125mol），降温至-70℃，滴加四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液（2.5mL，2.5mmol），保持温度在-70℃~-73℃，加毕关闭制冷，缓慢升至室温（5小时），冰浴下滴加2M盐酸（60mL），70℃剧烈搅拌10h，降至室温，二氯甲烷萃取（20mL×3）,硫酸钠干燥，过滤，30℃减压（5 Torr）蒸除二氯甲烷得浅黄色液体14.3g，收率85%，产物表征数据如下：1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 2.97 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 7.0,5.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H)。
步骤（3）、2-甲基-5-三氟甲基呋喃的合成：
将氯化胆碱（53.54g，0.38mol）与尿素（46g，0.767mol）混合搅拌，加入1,1,1-三氟-2,5-己二酮（14.3g，0.085mol），升温至80℃搅拌2h，降至室温加入正己烷萃取（15mL×6）得产物的正己烷溶液100mL，直接用于下一步反应，GC-MS：m/z=150.05。
步骤（4）、2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃的合成：
在步骤（3）中所得2-甲基-5-三氟甲基呋喃正己烷溶液中加入NBS（15g，0.085mol）和AIBN（0.7g，4.25mmol），加热70℃搅拌7h，降温至室温，用饱和亚硫酸钠溶液洗一次，减压精馏（5 Torr，80℃）得无色液体12.2g，两步收率62.64%，纯度99.7%（274nm），GC-MS：[M-Br]+=149，产物表征数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.74 (d, J = 4.0 Hz,1H), 6.45 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H)。
实施例2：
步骤（1）、2-甲基-1,3二氧戊烷-2-丙酸甲酯的合成：
将乙酰丙酸甲酯（58.1g，0.45mol）溶于甲苯（500mL）中，加入乙二醇（28g，0.45mol）搅拌，升温135℃回流分水2.5h，降至室温，水洗（200mL×6）,硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除甲苯得浅黄色液体72g，收率92%。
步骤（2）、1,1,1-三氟-2,5-己二酮的合成：
将2-甲基-1,3二氧戊烷-2-丙酸甲酯（72g，0.4mol）溶于二氯甲烷（600mL）中，加入TMSCF3（58.77g，0.4mol），降温至-83℃，滴加四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液（4mL，4mmol），保持温度在-81℃~-83℃，加毕关闭制冷，缓慢升至室温（2.6小时），冰浴下滴加2M盐酸（600mL），70℃剧烈搅拌15h，降至室温，二氯甲烷萃取（200mL×3）,硫酸钠干燥，过滤，30℃减压（5 Torr）蒸除二氯甲烷得浅黄色液体54g，收率80.26%。
步骤（3）、2-甲基-5-三氟甲基呋喃的合成：
将氯化胆碱（58g，0.416mol）与尿素（50g，0.83mol）混合搅拌，加入1,1,1-三氟-2,5-己二酮（54g，0.32mol），升温至80℃搅拌2h，降至室温加入正己烷萃取（55mL×6）得产物的正己烷溶液330mL，直接用于下一步反应。
步骤（4）、2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃的合成：
在步骤（3）中所得2-甲基-5-三氟甲基呋喃正己烷溶液中加入NBS（170.86g，0.96mol）和AIBN（5.25g，0.032mol），加热70℃搅拌7h，降温至室温，用饱和亚硫酸钠溶液洗一次，减压精馏（5 Torr，80℃）得无色液体45g，两步收率61.4%。
实施例3：
步骤（1）、2-甲基-1,3二氧戊烷-2-丙酸甲酯的合成：
将乙酰丙酸甲酯（21g，0.16mol）溶于甲苯（60mL）中，加入乙二醇（29.8g，0.48mol）搅拌，升温130℃回流分水2.5h，降至室温，水洗（20mL×6）,硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除甲苯得浅黄色液体26g，收率93%。
步骤（2）、1,1,1-三氟-2,5-己二酮的合成：
将2-甲基-1,3二氧戊烷-2-丙酸甲酯（26g，0.15mol）溶于二氯甲烷（50mL）中，加入TMSCF3（42.66g，0.3mol），降温至-70℃，滴加四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液（150mL，0.3mol），保持温度在-60℃~-70℃，加毕关闭制冷，缓慢升至室温（5小时），冰浴下滴加2M盐酸（100mL），70℃剧烈搅拌10h，降至室温，二氯甲烷萃取（100mL×3）,硫酸钠干燥，过滤，30℃减压（5 Torr）蒸除二氯甲烷得浅黄色液体20g，收率79.3%。
步骤（3）、2-甲基-5-三氟甲基呋喃的合成：
将氯化胆碱（214.8g，1.54mol）与尿素（185.2g，3mol）混合搅拌，加入1,1,1-三氟-2,5-己二酮（20g，0.12mol），升温至80℃搅拌12h，降至室温加入正己烷萃取（50mL×6）得产物的正己烷溶液300mL，直接用于下一步反应。
步骤（4）、2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃的合成：
在步骤（3）中所得2-甲基-5-三氟甲基呋喃正己烷溶液中加入NBS（21.36g，0.12mol）和AIBN（9.85g，0.06mol），加热70℃搅拌7h，降温至室温，用饱和亚硫酸钠溶液洗一次，减压精馏（5 Torr，80℃）得无色液体16g，两步收率58%。
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，该方法包括以下合成步骤：
（1）将乙酰丙酸酯类与脂肪二醇混合于 苯类溶剂中，搅拌、加热至120℃~140℃回流分水2~4h，水洗，干燥，减压蒸除溶剂得化合物1；
其中R为甲基或乙基，n=1~3；
（2）将化合物1和三氟甲基三甲基硅烷溶于有机溶剂中，降至-60℃~-85℃加入季铵氟化盐，再缓慢升至20℃~30℃搅拌3h~7h，加入酸性水溶液加热至65℃~80℃搅拌5~15h后停止，分液，水相用有机溶剂萃取、合并有机相、水洗至中性，干燥，25℃~35℃减压至5 Torr浓缩得化合物2；
（3）将氯化胆碱和尿素按摩尔比1：2混合搅拌，加入化合物2，60℃~80℃搅拌2h~12h，降至20℃~30℃加入溶剂萃取得化合物3的溶液直接用于下步反应；
（4）在步骤（3）中所得的化合物3的溶液中加入卤代试剂和自由基引发剂，60℃~80℃搅拌6~8h后降至20℃~30℃，饱和亚硫酸钠溶液洗涤，减压精馏得产物2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃；
其中X为溴或氯。
2.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述乙酰丙酸酯类为乙酰丙酸甲酯、乙酰丙酸乙酯中的任意一种或多种，所述脂肪二醇为乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇中的任意一种或多种，所述脂肪二醇与乙酰丙酸酯类的摩尔比为1~3：1。
3.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述三氟甲基三甲基硅烷与化合物1的摩尔比为1~2：1 。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（2）所述有机溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述季铵氟化盐为四丁基氟化铵、四丙基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三丙基氟化铵、苄基三丁基氟化铵中的任意一种或多种，所述季铵氟化盐与化合物1的摩尔比为0.01~0.5：1。
6.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述酸性水溶液为盐酸水溶液、乙酸水溶液中的任意一种或多种，所述酸性水溶液摩尔浓度为1mol/L~5mol/L，所述酸性水溶液与所述溶剂体积比为0.5~2：1。
7.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述氯化胆碱和尿素的混合物与化合物2的质量比为2~20：1。
8.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的任意一种或多种。
9.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴、二氯海因、二溴海因中的任意一种或多种，所述卤代试剂与化合物3的摩尔比为1~3：1。
10.根据权利要求1所述一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈和过氧化二苯甲酰中的任意一种或多种，所述自由基引发剂与化合物3的摩尔比为0.01~0.5：1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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