CN1927834A

CN1927834A - 6－氟－2－三氟甲基吲哚及其制备方法

Info

Publication number: CN1927834A
Application number: CN 200610029231
Authority: CN
Inventors: 郝健; 王增学; 葛凤莲
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2007-03-14

Abstract

本发明涉及一种6－氟－2－三氟甲基吲哚及其制备方法。该化合物的结构式为右式，该化合物的制备方法具有如下步骤：①氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，加入1.2～2.0当量的镁条，冰水浴下慢慢滴加用四氢呋喃溶解的N－(5－氟－2－溴甲基苯基)－2，2，2，－三氟乙酰亚胺酰氯，在冰水浴下搅拌2～3小时；②回到室温，慢慢加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，用体积比为50∶1石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂柱层析，得黄色固体即为6－氟－2－三氟甲基吲哚；本发明反应所需设备简单，不需要任何特殊设备，一锅法合成，此方法给出了一条可以合成对于一般吲哚环的3位不易通过亲电取代反应来引入的如羟基或氨基等基团的2位含氟吲哚衍生物，这样对于合成一系列2位含氟取代的吲哚环衍生物的合成找到了一个好方法。

Description

6-氟-2-三氟甲基吲哚及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种含氟吲哚及其制备方法，特别是6-氟-2-三氟甲基吲哚及其制备方法。

背景技术：

吲哚衍生物如色氨酸及它的代谢物，吲哚生物碱等都广泛分布于自然界中。它们为发现、发展新的有生物活性的化合物提供化合物主体框架，因为人们已了解很多吲哚衍生物具有各种重要的生物活性。如：吲哚乙酸类药物吲哚美辛为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用。而吲哚-3-甲醇是一种抗子宫癌的药物，吲哚-3-乙醛也有一定的抗癌作用。所以，吲哚环构建的合成一直被人们所关注。而且，很多有药性的吲哚苯环上含有甲氧基。

另外，在药物化学领域，氟原子或一个全氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能要大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。

然而，含氟或含全氟烷基的吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修饰是连在苯环上的。正是这点，使我们对的2位含氟吲哚的研究产生了浓厚的兴趣。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种6-氟-2-三氟甲基吲哚及其制备方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理如下：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种6-氟-2-三氟甲基吲哚，其特征在于该化合物的结构为：

该化合物的物性参数：

分子式：C₉H₅F₄N

结构式：

中文命名：6-氟-2-三氟甲基吲哚

英文命名：6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-1H-indole

分子量：203.1

外观：黄色固体

红外光谱：3463，2929，1567，1323，1258，1174，835cm^-1.

核磁共振氢谱(500MHz，CDCl₃)：δ8.40(b，1H，NH)，7.58(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝5.2Hz，ArH)，7.06(td，1H，J＝9.0Hz，J＝1.8Hz，ArH)，6.96(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz，ArH)，6.88(s，1H，C＝CH)

核磁共振氟谱(500MHz，CDCl₃，内标：C₆H₆)：δ-60.66(s，3F，CF₃)，-116.7(q，1F.J＝7.8Hz，Ar-F)

核磁共振碳谱(500MHz，CDCl₃)：δ161.2(d，J＝240.0Hz)，136.2(d，J＝12.5Hz)，126.2(q，J＝39.2Hz)，123.2(d，J＝10.0Hz)，123.1，121.0(q，J＝265.8Hz)，110.4(d，J＝25Hz)，104.4(q，J＝3.3Hz)，97.9(d，J＝26.2Hz)

一种上述的6-氟-2-三氟甲基吲哚的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，①氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，加入1.2～2.0当量的镁条，冰水浴下慢慢滴加用四氢呋喃溶解的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯，在冰水浴下搅拌2～3小时；②回到室温，慢慢加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，用体积比为50∶1石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂柱层析，得黄色固体即为6-氟-2-三氟甲基吲哚。

上述的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯的制备步骤为：①以四氯化碳为溶剂，加入N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，加热回流2～3小时；所述的N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的摩尔比：1∶1～1.2∶0.05～0.1；②趁热过滤，用四氯化碳洗涤两次，滤液旋掉溶剂，碱性氧化铝柱层析，得无色液体即为N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯。

上述的N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯的制备步骤为：①氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦和三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃；再加入三氟乙酸，搅拌10～20分钟，最后加入5-氟-2-甲基苯胺，所述的四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、5-氟-2-甲基苯胺的摩尔比为：2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；②加热至开始剧烈反应时，立即去掉热源，反应3～5个小时，反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在反应器中加入石油醚，浸泡，抽滤，用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体；③将得到的液体旋掉溶剂，减压蒸馏，得无色液体即为N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯。

本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和优点：本发明反应所需设备简单，不需要任何特殊设备，一锅法合成；此方法给出了一条可以合成对于一般吲哚环的3位不易通过亲电取代反应来引入的如羟基或氨基等基团的2位含氟吲哚衍生物；这样对于合成一系列2位含氟取代的吲哚环衍生物的合成找到了一个好方法。

具体实施方式：

1)：先制备N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯以供备用，其步骤为：①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基磷3.05克，四氯化碳10毫升，三乙胺0.56毫升，三氟乙酸0.3毫升，冰浴搅拌10分钟，加入5-氟-2-甲基苯胺0.47克，②油浴慢慢加热至60℃反应开始引发，有固体生成，再加热回流3小时反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，浸泡，抽滤，用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体；③将得到的液体旋掉溶剂，减压蒸馏得无色液体即为N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯。

2)：然后再制备N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯以供备用，其制备步骤违：①50毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶，加入1.97克在先制备的N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯、1.52克N-溴代丁二酰亚胺、25毫升四氯化碳、0.1克过氧化苯甲酰，加热回流2～3小时，溶液上层出现白色固体；②趁热滤掉固体，用10毫升四氯化碳分两次洗涤固体，滤液旋掉溶剂，中性氧化铝柱层析，得无色液体即为N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯。

实例1：制备6-氟-2-三氟甲基吲哚采用下述步骤为：①氮气保护下，向50毫升的三颈圆底烧瓶中加入0.23克新打磨光亮的镁条，用注射器注入新蒸四氢呋喃25毫升，冰水浴下搅拌十分钟；把2.54克在先制备的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯用四氢呋喃溶解，慢慢滴加进去，继续在冰水浴下反应两个小时；②回升至室温，加入8毫升饱和氯化氨水溶液搅拌12分钟，分出有机层，然后水层加入20毫升的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋于溶剂，柱层析得黄色固体即为6-氟-2-三氟甲基吲哚1.13克，产率为70％。

实例2：制备6-氟-2-三氟甲基吲哚采用下述步骤为：①氮气保护下，向0.25升的三颈圆底烧瓶中加入2.3克新打磨光亮的镁条，用注射器注入新蒸四氢呋喃150毫升，冰水浴下搅拌十五分钟；把25.4克在先制备的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯用四氢呋喃溶解，慢慢滴加进去，继续在冰水浴下反应两个小时；②回升至室温，加入50毫升饱和氯化氨水溶液搅拌二十分钟，分出有机层，然后水层加入200毫升的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，柱层析得黄色固体即为6-氟-2-三氟甲基吲哚10.5克，产率为65％。

实例3：制备6-氟-2-三氟甲基吲哚采用下述步骤为：①氮气保护下，向2.5升的三颈圆底烧瓶中加入23克新打磨光亮的镁条，用注射器注入新蒸四氢呋喃1升，冰水浴下搅拌十五分钟；把254克先制备的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯用四氢呋喃溶解，慢慢滴加进去，继续在冰水浴下反应三个小时；②回升至室温，加入400毫升饱和氯化氨水溶液搅拌二十分钟，分出有机层，然后水层加入1升的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，柱层析得黄色固体即为6-氟-2-三氟甲基吲哚101克，产率为61％。

Claims

1.一种6-氟-2-三氟甲基吲哚，其特征在于该化合物的结构为：

2.一种制备根据权利要求1所述的6-氟-2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：①氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，加入1.2～2.0当量的镁条，冰水浴下慢慢滴加用四氢呋喃溶解的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯，在冰水浴下搅拌2～3小时；②回到室温，慢慢加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，用体积比为50∶1石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂柱层析，得黄色固体即为6-氟-2-三氟甲基吲哚。

3.根据权利要求2所述的制备6-氟-2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于所述的N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯的制备步骤为：①以四氯化碳为溶剂，加入N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，加热回流2～3小时；所述的N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的摩尔比：1∶1～1.2∶0.05～0.1；②趁热过滤，用四氯化碳洗涤两次，滤液旋掉溶剂，碱性氧化铝柱层析，得无色液体即为N-(5-氟-2-溴甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯。

4.根据权利要求3所述的制备6-氟-2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于所述的N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯的制备步骤为：①氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦和三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃；再加入三氟乙酸，搅拌10～20分钟，最后加入5-氟-2-甲基苯胺，所述的四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、5-氟-2-甲基苯胺的摩尔比为：2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；②加热至开始剧烈反应时，立即去掉热源，反应3～5个小时，反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在反应器中加入石油醚，浸泡，抽滤，用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体；③将得到的液体旋掉溶剂，减压蒸馏，得无色液体即为N-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，2，-三氟乙酰亚胺酰氯。