CN1450062A - 香豆素类化合物、合成方法及应用 - Google Patents

香豆素类化合物、合成方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1450062A
CN1450062A CN03116952A CN03116952A CN1450062A CN 1450062 A CN1450062 A CN 1450062A CN 03116952 A CN03116952 A CN 03116952A CN 03116952 A CN03116952 A CN 03116952A CN 1450062 A CN1450062 A CN 1450062A
Authority
CN
China
Prior art keywords
coumarin
compounds
compound
diphenylphosphine
replaces
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN03116952A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1281599C (zh
Inventor
林国强
雷建光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CNB03116952XA priority Critical patent/CN1281599C/zh
Publication of CN1450062A publication Critical patent/CN1450062A/zh
Priority to EP04733292A priority patent/EP1634878A4/en
Priority to JP2006529556A priority patent/JP2007502309A/ja
Priority to PCT/CN2004/000491 priority patent/WO2004101543A1/zh
Priority to US11/273,372 priority patent/US7259265B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN1281599C publication Critical patent/CN1281599C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及手性4－取代香豆素类化合物、合成方法及其应用。该化合物具有如下结构式：其中R为苯基，或者R1、R2、R3、R4、Z取代的香豆素或CHO、OCH3、X、NO2、C1－10的烃基、CN、COOCH3取代的芳基或奈基或氮杂芳基；R1、R2、R3、R4为H、C1－10的烃基、X、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R2和R3还可以是－OCH2O－(环二氧丙基)；R5为H，C1－10的烃基；X＝卤素。这类化合物具有明显的抗真菌作用。

Description

香豆素类化合物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及香豆素类化合物、合成方法及其应用。该类化合物有明显的抗真菌作用，因而有可能被用于治疗甲沟炎，灰指甲等疾病。
背景技术
香豆素属于邻-羟基桂皮酸的内酯，它广泛存在于伞形科、豆科、芸香科、菊科、虎耳草科、瑞香科等植物以及微生物代谢产物中，但是在动物世界中几乎不存在。香豆素在植物中各部分的含量从多到小的次序i为：果实＞根须＞枝干＞叶子。到1980年，已发现的香豆素化合物大约有800多个。
呋喃香豆素(furanocoumarin)在传统药物中已经用了很长时间，印度的神话书藉《Athara Veda》就描述了用Psoralea corylifolia树中提炼出来的膏状药治疗白斑病，古埃及人曾用Ammi majus来治白癫风。第一个呋喃香豆素和5-甲氧基补骨脂素(5-methoxypsoralen)18是1838年Kalbrunner(Scott，B.R.；Pathak，M.A.；Mohn，G.R.Mutat.Res.，1976，39，29.)从香柠檬油中分离得到的。
香豆素类化合物具有广泛的生物活性，例如：抗凝血(anticoagulant)，动物激素(estrogenic)，抗皮肤敏感活性(dermal photosensitizing activity)，抗菌(antimicrobial)，降温(hypothermal)，血管扩张(vasodilator)，软体动物杀灭剂(molluscacidal)，驱虫剂(anthelmintic)，.镇静剂和催眠药(sedative and hypnotic)，止痛剂和降温剂(analgesic and hypothermal activity)((a).Soine，T.O.J.Pharm.Sci.，1964，53，231.(b).Edelson，R.L.Sci.Am.，1988，August，68.(c).Dini，A.；Ramundo，E.；Satumino，P.；Stagno，d’Alcontres，I.Boll.Soc.Ital.Biol.Sper.，1992，Univ.Lodz.)。事实上，香豆素类化合物具有如此广泛的生物活性，以致有人称之为“药学上的多面手”(Pharmacological promiscuity)(Hoult，J.R.；Paya，M.Gen.Pharmacol.，1996，27，713.)。比较显著的生理学效果有：黄曲霉毒素(aflatoxin)的急性肝毒性和致癌性(acute hepatotoxicity andcarcinogenicity)，双香豆醇(dicoumarol)的抗凝血性(Rocha，L.；Marston，A.；Kaplan，M.；Stoeckli-Evans，H.；Thull，U.；Testa，B.；Hostettmann，K.Phytochem.，1994，36，1381.)，新生霉素(novobiocin)和coumermycin A1的抗生素活性，一些线性呋喃香豆素在细胞上的光敏性已经引起了生物化学界的广泛兴趣，被用于协助交叉连接DNA片断。在中列出了一些化合物的结构和生理活性。 Stud.Nat.Prod.Chem.，2000，33(Bioactive Natural Products(Part D))，350.
                
                   Dicoumarol(抗凝血性)
Figure A0311695200052
                      
Figure A0311695200053
Herniarin(抗真菌性)                             Scopoletin(抗真菌性)                       
Figure A0311695200055
Warfarin sodium salt(抗凝血剂)                  Ayapin(抗凝血剂)
Figure A0311695200056
                             
Figure A0311695200057
Columbianadim(诱导钙离子吸收)                   Afiatoxin B2(抗血清)
由于香豆素类化合物在植物中存在的广泛性和其优良的生理活性，其中很多化合物都被用作为药物，因而引起了化学家，药学家和生物学家的强烈兴趣。
发明内容
本发明目的是提供一种香豆素类化合物。
本发明目的还提供一种上述香豆素类化合物的合成方法。
本发明另一目的是提供一种香豆素类化合物的应用。
本发明中所涉及的香豆素类化合物，结构新颖独特，经过活性测定表明它们中的一部分具有强效的抗真菌作用。有可能被用于治疗甲沟炎，灰指甲等疾病。
本发明的香豆素类化合物具有如下结构式：
Figure A0311695200061
其中R为苯基、或者R1、R2、R3、R4取代的香豆素、或H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的芳基或萘基或氮杂芳基；R1、R2、R3、R4为H、C1-10的烃基、X、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R2和R3还可以是-OCH2O-(环二氧丙基)；R5为H，C1-10的烃基；X＝卤素。如以下化合物为例：
Figure A0311695200062
Figure A0311695200071
本发明的化合物的合成方法可分类描述如下：
用分子式为R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下与卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或者另一个R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素磺酸酯类化合物反应0.5到20小时得到结构式为
Figure A0311695200072
的香豆素类化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、膦配体、Zn和卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或者另一个R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素磺酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3、R4如上所述，卤素为碘，溴，氯，所述的芳香烃是H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的卤代芳基或卤代萘基或卤代氮杂芳基。
换言之，在本发明的方法中，底物不仅可以与卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物反应外，底物也可以进行自偶合反应。
上述的反应中，所述的二价或零价的钯或镍化合物可以是二(三苯基膦)二氯化钯(PaCl2(PPh3)2)、二(三苯基膦)二氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(Pa(PPh3)4)、四(三苯基膦)镍(Ni(PPh3)4)等，所述的膦配体可以是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂铁或2，2`-二(二苯基膦)联萘(BINAP)、三苯瞵，其中X为卤素碘，溴，氯。所述的有机溶剂可以是苯、甲苯、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃。
本发明的方法也可以由下述典型反应式表示：
Figure A0311695200081
本发明的方法不仅简便，而且该类化合物有很好的抗真菌作用，可以用作治疗甲沟炎，灰指甲等疾病的药物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
                         实施例14-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)的合成
Figure A0311695200082
将底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40 mmol)，活化的锌粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，用自动注射器慢慢滴加溶于4～400ml的无水甲苯的3，4，5-三甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，搅拌0.5～20小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～400ml5％的稀盐酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aqNaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～1000ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物4-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)，产率为71％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.70(s，CHO，1H)，7.56(s，Ph，1H)，7.45-7.03(m，Ph，4H)，6.41(s，CH，1H)，4.02(s，OMe，3H)，3.99(s，OMe，3H)，3.73(s，OMe，3H)；
EI-MS(m/z，％)：341(M++1，100)，340(M+，91.40)，325(76.86)，297(47.70)，282(23.64)，281(34.42)，237(22.72)，155(17.46)；
IR(KBr，cm-1)：3007，2987，2941，1726，1677，1603，1587，1562，1484，1365，1331；
元素分析.C19H16O6，计算值：340.09469；实测值：340.09561.
                       实施例24-(3-甲氧基苯基)香豆素(2)的合成
Figure A0311695200091
将底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40mmol)，活化的锌粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，用自动注射器慢慢滴加溶于4～400ml的无水甲苯的3-甲氧基2-碘苯(1～100mmol)，搅拌0.5～20小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～400ml 5％的稀盐酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aq NaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～1000ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物4-(3-甲氧基苯基)香豆素(2)，产率为70％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.56-7.05(m，Ph，6H)，6.99(s，Ph，1H)，6.40(s，CH，1H)，3.87(s，OMe，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：263(M++1，19.70)，262(M+，100)，261(M+-1，20.31)，205(9.38)，184(13.98)，183(64.62)，108(22.78)，107(12.53)；
IR(KBr，cm-1)：3068，2846，1755，1720，1596，1583，1558，1470，1430，875，803，779，767，752，700；
元素分析.C16H12O3，计算值：252.07814；实测值：252.07507.
                         实施例34-(4，6-二甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(3)的合成
操作同上，产率67％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.80(s，CHO，1H)，7.23-7.03(m，Ph，3H)，7.01(s，Ph，J＝6.6Hz，1H)，6.83(s，Ph，1H)，6.50(s，Ph，1H)，6.37(s，CH，1H)，3.88(s，OMe，3H)，3.76(s，OMe，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：311(M++1，20.33)，310(M+，100)，282(32.64)，281(23.59)，267(19.94)，262(23.04)，57(24.13)，43(19.92)；
IR(KBr，cm-1)：3091，2874，1729，1689，1600，1564，1449，1349，1361，1326，1290；
元素分析.C18H14O5.计算值：C，69.67；H，4.55；实测值：C，69.58；H，4.37.
                         实施例44-(5，6-二甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(4)的合成
操作同上，产率72％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.69(s，CHO，1H)，7.86(Ph，1H)，7.54(Ph，1H)，7.45(Ph，1H)，7.22-7.16(Ph，2H)，7.01(Ph，1H)，6.40(s，CH，1H)，4.05(s，OMe，3H)，3.70(s，OMe，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：310(M+，70.50)，296(19.68)，295(100)，267(46.51)，252(29.37)，251(34.84)，236(21.91)，139(27.83)；
IR(KBr，cm-1)：3088，2947，2837，2733，1729，1695，1683，1604，1584，1566；
元素分析.C18H14O5，计算值：C，69.67；H，4.55；实测值：C，69.86；H，4.57.
                         实施例5(5)的合成
操作同上，产率83％。
Figure A0311695200111
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.08(d，CH，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，Ph，1H)，7.54(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.21(m，Ph，4H)，6.45(d，CH，J＝2.1Hz，1H)，3.93(s，OMe，3H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：175.12，160.67，157.84，154.08，153.90，151.45，148.05，132.41，127.02，124.91，124.52，120.90，120.03，118.95，117.70，117.45，105.45，56.28ppm；
EI-MS(m/z，％)：320(M+，4.26)，292(10.00)，277(34.89)，262(92.13)，183(69.87)，105(100)，71(49.36)，69(40.64)；
IR(KBr，cm-1)：3078，2963，1720，1649，1610，1488，1446，1334，1271；
HRMS.C19H12O5，计算值：320.06848；实测值：320.07339.
                      实施例64-(2-萘甲醛)香豆素(6)的合成
操作同上，产率63％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.06(s，CHO，1H)，8.63-6.82(m，Ph，10H)，6.56(s，CH，1H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：190.09，159.34，153.34，150.99，135.78，132.49，130.55，129.35，128.43，127.78，126.71，126.15，124.63，124.17，122.44，120.13，118.28，117.06，116.50，116.32ppm；
EI-MS(m/z，％)：300(M+，63.03)，271(30.50)，215(29.10)，118(100)，90(43.25)，89(45.81)，63(27.80)，46(92.08)；
IR(KBr，cm-1)：3068，2855，1728，1687，1606，1562，1452；
HRMS.C20H12O3.计算值：300.08064；实测值：300.08357.
                      实施例74-(3-N萘基)香豆素(7)的合成
操作同上，产率30％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.42(s，NCH，1H)，8.13(d，Ph，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.46(m，Ph，5H)，7.13-7.01(m，Ph，2H)，6.55(s，CH，1H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：160.50，154.00，132.63，132.24，132.07，131.77，128.67，128.60，128.54，128.49，128.47，128.45，127.26，124.70，124.69，124.51，117.90，117.58ppm；
EI-MS(m/z，％)：274(M++1，23.33)，273(M+，84.23)，272(M+-1，100)，256(49.31)，245(22.69)，244(26.37)，216(31.90)，189(28.37)；
IR(KBr，cm-1)：2925，1752，1723，1605，1560，1501，1448，1360，757；
HRMS.计算值C18H11NO2：273.07900；实测值：273.08120。
                         实施例86-甲基-4-(4-甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(8)的合成
操作同上，产率85％。
Figure A0311695200122
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.82(s，CHO，1H)，7.58(s，Ph，1H)，7.32-7.29(m，Ph，4H)，6.81(s，Ph，1H)，6.33(s，CH，1H)，3.94(s，OMe，3H)，2.26(s，CH3，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：294(M+，9.09)，268(25.37)，256(20.23)，240(21.80)，225(33.97)，199(100)，212(19.84)，105(51.00)；
IR(KBr，cm-1)：3442，2927，2850，1726，1606，1572，1487，1423，1280，1251；
HRMS.计算值C18H14O4：294.08921；实测值：294.08517。
                         实施例9(9)的合成
操作同上，产率90％。
Figure A0311695200131
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.70(s，CHO，1H)，7.54-7.30(m，Ph，5H)，6.80(s，CH，1H)，6.39(d，CH2，J＝15Hz，2H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：312(M+，70.62)，284(83.77)，283(26.33)，270(28.03)，269(100)，256(44.59)，255(20.62)，170(24.33)；
IR(KBr，cm-1)：3075，2913，2861，1725，1682，1610，1571，1504，1482，1440，1369，1268，1253；
HRMS.C18H11FO4.计算值：312.04340；实测值：312.03852。
                       实施例10
(10)4，4′-双香豆素(10)的合成
干燥的10ml反应瓶中通高纯氩气，加入0.5mmol底物，0.1mmolNiCl2(PPh3)2，0.2mmol PPh3，1.5mmol活化的锌粉，3ml干燥的甲苯，小心地抽气，通高纯氩气，如此反复两次，尽量除去体系中的氧气。升温(90℃)搅拌，跟踪反应，待反应结束后，冷却至室温，加入3ml 5％稀盐酸，3ml CH2Cl2，剧烈搅拌至体系呈澄清透明，然后用CH2Cl2萃取水相，和并有机相，NaHCO3水溶液，水，brine洗涤有机相，干燥，浓缩，硅胶(300-400目)柱层析纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.64(d，Ph，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，Ph，J＝9.0Hz，1H)，7.22(m，Ph，1H)，6.50(s，CH，1H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：290(M+，38.52)，263(23.14)，262(100)，245(44.28)，234(31.48)，218(24.63)，205(37.60)，176(23.22)；
IR(KBr，cm-1)：1973，1854，1720，1604，1560，1487，1376，1357；
HRMS.计算值C18H10O4：290.05791.实测值：290.05670。
                       实施例11
(11)4，4′-双(7-甲基)香豆素(11)的合成
操作同上，产率38％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.43(d，Ph，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，Ph，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，Ph，1H)，6.44(s，CH，1H)，2.31(s，CH3，3H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：318(M+，38.85)，291(21.48)，290(100)，275(32.52)，273(67.88)，262(19.23)，261(19.01)，246(26.38)；
IR(KBr，cm-1)：1973，1724，1613，1573，1560，1489，1418，1180，1130，935，814；
HRMS.计算值C20H14O4：318.08921.实测值：318.08975。
                        实施例12
(12)4，4′-双(6-氟)香豆素(12)的合成
操作同上，产率22％。
1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：7.86(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，Ph，1H)，7.09(d，Ph，J＝8.1Hz，1H)，5.95(s，CH，1H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：329(M++3，19.83)，328(M++2，100)，326(M+，14.10)，310(17.48)，299(16.14)，298(13.89)，258(13.10)，257(50.74)；
IR(KBr，cm-1)：3053，2925，1766，1721，1568，1485，1430，1263，1226，1189，1170，942，926，820；
HRMS.计算值C24H6F2O4：326.03906.实测值：326.03667。
                         实施例13
(13)4，4′-双(7-甲氧基)香豆素(13)的合成
操作同上，产率55％。
Figure A0311695200152
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.65(d，Ph，J＝9.3Hz，1H)，7.38(d，Ph，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，Ph，1H)，6.27(s，CH，1H)，3.88(s，OMe，3H)ppm；
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：163.06，161.55，156.12，143.74，132.38，132.25，129.02，128.85，128.69，113.30，112.88，112.76，101.04，56.03ppm；
IR(KBr，cm-1)：1721，1706，1614，1558，1506，1465，1400，1353，1284，1234；
                          实施例14
(14)4，4′-双(7，8-苯基)香豆素(14)的合成
操作同上，63％。
Figure A0311695200161
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.66(d，Ar，J＝7.5Hz，1H)，7.89-7.57(m，Ar，4H)，7.15(d，Ar，J＝6.6Hz，1H)，6.62(s，CH，1H)ppm；
EI-MS(m/z，％)：390(M+，69.95)，363(30.42)，362(100)，345(31.52)，318(30.22)，305(32.67)，276(37.38)，138(38.32)；
IR(KBr，cm-1)：1720，1632，1548，1502，1469，1376，1355，1327；
                           实施例15
本发明的化合物经江苏恒瑞医药股份有限公司测试其中一个化合物4，4′-双异秦皮定的体外抗真菌活性，结果如下；4，4′-双异秦皮定
在生理活性的测试中，左氧沙星没有表现出明显的活性，而本发明的化合物4，4′-双异秦皮定对所试表葡球菌有抗菌活性，较敏感菌株的MIC值为128mg/L。对白色念珠菌也呈现有抑菌作用，10ηg/ml浓度下其抑菌圈约为10mm。

Claims (6)

1.一种4-取代香豆素类化合物，其具有如下结构式：其中R为苯基、R1、R2、R3、R4取代的香豆素、或者H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的芳基或萘基或氮杂芳基；R1、R2、R3、R4为H、C1-10的烃基、X、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；或者R2和R3是-OCH2O-；R5为H或C1-10的烃基；X＝卤素。
2.如权利要求1所述的一种4-取代香豆素类化合物，其特征是具有如下结构式：
3.一种如权利要求1所述的4-取代香豆素类化合物的合成方法，其特征是用分子式为R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下，与卤代芳香烃、R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或另一个R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物反应0.5到20小时得到结构式为
Figure A0311695200031
的香豆素类化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、膦配体、Zn和卤代芳香烃、R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或另一个R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3或R4如权利要求1所述，所述的芳香烃是H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的芳基或卤代萘基或卤代氮杂芳基；
4.如权利要求3所述的一种4-取代香豆素类化合物的合成方法，其特征是所述的二价或零价的钯或镍化合物是二(三苯基膦)二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化镍、四(三苯基膦)钯或四(三苯基膦)镍。
5.如权利要求3所述的一种4-取代香豆素类化合物的合成方法，其特征是所述的膦配体是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂铁、2，2`-二(二苯基膦)联萘或三苯瞵。
6.权利要求1所述的一种4-取代香豆素类化合物的用途，其特征是用于抗真菌的药物。
CNB03116952XA 2003-05-15 2003-05-15 香豆素类化合物和合成方法 Expired - Fee Related CN1281599C (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB03116952XA CN1281599C (zh) 2003-05-15 2003-05-15 香豆素类化合物和合成方法
EP04733292A EP1634878A4 (en) 2003-05-15 2004-05-17 COUMARIN COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
JP2006529556A JP2007502309A (ja) 2003-05-15 2004-05-17 クマリン系化合物及び抗真菌薬物
PCT/CN2004/000491 WO2004101543A1 (fr) 2003-05-15 2004-05-17 Composes de coumarine, leur preparation et leur utilisation
US11/273,372 US7259265B2 (en) 2003-05-15 2005-11-15 Coumarin compounds and method for preparing and using the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB03116952XA CN1281599C (zh) 2003-05-15 2003-05-15 香豆素类化合物和合成方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100654923A Division CN100358519C (zh) 2003-05-15 2003-05-15 香豆素类化合物作为制备抗真菌药物的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1450062A true CN1450062A (zh) 2003-10-22
CN1281599C CN1281599C (zh) 2006-10-25

Family

ID=28684306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB03116952XA Expired - Fee Related CN1281599C (zh) 2003-05-15 2003-05-15 香豆素类化合物和合成方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7259265B2 (zh)
EP (1) EP1634878A4 (zh)
JP (1) JP2007502309A (zh)
CN (1) CN1281599C (zh)
WO (1) WO2004101543A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101869107A (zh) * 2010-06-22 2010-10-27 北京农学院 一种东莨菪内酯植物杀螨剂及其用途
CN101869106A (zh) * 2010-06-22 2010-10-27 北京农学院 一种伞形花内酯植物杀真菌剂及其用途
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2236172A1 (en) * 2003-11-04 2010-10-06 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Combination therapy comprising anti-CD20 and anti-CD40 antibodies for the treatment of B cell-related cancers
WO2008085995A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Anthelmintic flavones from struthiola argenta
US9896622B2 (en) * 2016-03-03 2018-02-20 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Coumarin-based derivative compound, preparing method thereof, and fluorescent composition containing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2596107A (en) * 1948-12-04 1952-05-13 Schieffelin & Co Use of carbalkoxy hydroxy benzo-coumarin against fungi
GB1518291A (en) * 1975-04-11 1978-07-19 Fisons Ltd Process for the preparation of coumarin derivatives
JP2876129B2 (ja) * 1988-10-22 1999-03-31 東洋ファルマー株式会社 ７―カルボキシメトキシ―４―フェニルクマリン誘導体とその製法及び用途
DE4337906A1 (de) * 1993-11-08 1995-05-11 Cassella Ag Verwendung von Cumarinderivaten
PL187175B1 (pl) * 1995-10-13 2004-05-31 Bayer Cropscience Ltd Bicykliczne związki heterocykliczne, kompozycja grzybobójcza je zawierająca i ich zastosowanie
HRP960308A2 (en) * 1996-07-02 1998-08-31 Ljerka Poljak New coumarine derivatives, process for the preparation thereof and their use
WO1998004572A1 (fr) * 1996-07-31 1998-02-05 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Nouveaux derives de coumarine et glycosides, et procedes pour la preparation de ces composes
IT1289238B1 (it) * 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
IT1317356B1 (it) * 2000-07-31 2003-06-16 Fidia S P A Ora Fidia Farmaceu Derivati della cumarina e relativi sali, processo per la loropreparazione e loro impiego in campo farmaceutico.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
CN101869107A (zh) * 2010-06-22 2010-10-27 北京农学院 一种东莨菪内酯植物杀螨剂及其用途
CN101869106A (zh) * 2010-06-22 2010-10-27 北京农学院 一种伞形花内酯植物杀真菌剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007502309A (ja) 2007-02-08
WO2004101543A1 (fr) 2004-11-25
EP1634878A4 (en) 2008-02-27
EP1634878A1 (en) 2006-03-15
CN1281599C (zh) 2006-10-25
US7259265B2 (en) 2007-08-21
US20060063806A1 (en) 2006-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2501207A1 (fr) Composes quinazoliniques antitumoraux et leur procede de production
WO1992009589A1 (fr) Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN106866419A (zh) 一类萜酯化合物及其制备方法和用途
CN1045442C (zh) 左、右旋氯斯库利啉及它的制备方法和用途
CN111875612B (zh) 色满酮拼接吡咯螺环氧化吲哚骨架与三氟甲基类化合物及其制备方法及应用
CN1216868C (zh) 吡啶－1－氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法
CN1990481A (zh) 一种黄芩素衍生物其制备方法和用途
CN1281599C (zh) 香豆素类化合物和合成方法
CN1501912A (zh) N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法
CN101058598A (zh) 2α,3α－环氧－16α－溴－5α－雄甾－17－酮的合成方法
CN101735229A (zh) 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN102746288A (zh) 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
CN102344431B (zh) 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
CN1687072A (zh) 斑蝥素衍生物及其制备方法
CN1298720C (zh) C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法
CN1563014A (zh) 新化合物藤黄酸衍生物
CN109776551A (zh) 二噁烷并喹唑啉衍生物制备方法
CN1234690C (zh) 白藜芦醇烟酸酯及其合成方法
CN104926807B (zh) 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN1861591A (zh) 橙皮素衍生物及其制备方法
CN101423503A (zh) 2-(反式-2,3-二氢-2-芳基-1-氰基-3-甲氧羰基环丙烷)-1,3-苯并噻唑及其合成方法
CN1679540A (zh) 一种抗真菌的药物
KR100542325B1 (ko) 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법
CN105693594B (zh) 一种四氢环戊烷并吡咯衍生物的合成方法
KR101058530B1 (ko) 고혈압 치료제인 파네실아세톤 유도체의 제조방법 및 이의 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061025

Termination date: 20130515