CN102746288A - 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗凝血药及其关键中间体3-吗啉酮和4-[(4-硝基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法。中间体的合成以氨基乙醇和氯乙酰氯为起始原料,经缩合、酯交换、环合、再缩合及还原反应得到,操作简单,适合工业化生产。成品合成过程中以二氯甲烷或三乙胺作溶剂,经简单的后处理即可得到成品,HPLC纯度≥99.5%。工艺过程简单,易操作,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗凝血药利伐沙班的合成工艺改进及关键中间体3-吗啉酮和4-[(4-氨基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法。
背景技术
利伐沙班是抗凝血的新化合物,中文名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。这个化合物首次在专利WO01/47919A1中公开,利伐沙班是一种小分子的高效FXa抑制剂,用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防,有极好的体内活性和生物利用度。同时,利伐沙班正在进行其他适应症的临床试验,以确定其用于房颤和急性冠脉综合征的潜在益处。
专利WO01/47919A1公开了利伐沙班和中间体的化学合成,合成路线如下:
专利WO2005068456-A1对上述工艺进行了优化。专利WO01/47919A1中,成品合成是以吡啶作为溶剂,此溶剂具有致癌性,反应完成后经柱层析取得产品,针对此不利于环境和生产操作的工艺条件,我们通过对工艺的深入研究,试验人员惊异的发现了采用二氯甲烷作为反应溶剂,同时改用三乙胺做为缚酸剂,根据产品在二氯甲烷中溶解度很小的特性,反应过程中产品直接析出,杂质残留在母液二氯甲烷中,产品纯度达到99.5%以上,单一杂质小于0.1%。专利WO2005068456-A1对WO01/47919A1中的工艺进行了改进,在成品工艺中,5-氯噻吩甲酰氯与氨基化合物的酰胺化反应是在丙酮和水中进行的,无机碱碳酸钾作为缚酸剂,产品直接从水中析出。但此工艺因5-氯噻吩甲酰氯在水中稳定性不好,反应使用的5-氯噻吩甲酰氯的量比较大,增加了工艺的成本。
专利WO2004060887A1中公开了利伐沙班的另一条合成路线,合成路线如下:
此条路线使用了较毒的溶剂和试剂,去除这些毒性试剂会显著增加成本,同时难以避免的对环境造成不利影响,也不利于工业化生产。
专利US2011034465中公开了一条合成路线,以化合物4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮为起始原料,选择性的保护氨基,然后在手性羟基位酯化,选择性水解,再进行分子内胺酯交换反应,最后环合,此方法增加了很多反应步骤,不利于成本的控制。
三条路线中都使用化合物4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮(结构式如下)作为利伐沙班制备的关键中间体,因此对此化合物合成研究是非常必要的,其结构式如下:
专利WO2005026135A中公开4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮的合成,合成路线如下:
此路线以苯胺基乙醇为起始原料,经酰胺化和环合得到4-苯基-3-吗啉酮,然后再硝化引入硝基,再还原得到化合物II。此工艺在酰胺化和环合过程中使用超出理论量很多的氯乙酰氯和氢氧化钠,在硝化反应中,以浓硫酸作溶剂,三废非常严重,不利于工业化生产。
专利WO2005026135A引用的文献中提到了用吗啉酮和对氟硝基苯缩合制备4-[(4-硝基苯基)-]3-吗啉酮,再经还原得到4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮,但收率非常低,而且用到了氢化钠,不利于工业化生产。原料吗啉酮的制备文献报道较少,中国专利CN101704796A中公开了3-吗啉酮的制备方法,氨基乙醇和氯乙酰氯反应制备得到N-氯乙酰氨基乙醇,N-氯乙酰氨基乙醇在碱的作用下环合生成3-吗啉酮,后处理采用加盐酸调节PH值至中性,再加溶剂萃取。我们对此专利报道的实验方法进行了研究,发现两个不足之处,第一,在氨基乙醇和氯乙酰氯反应制备得到N-氯乙酰氨基乙醇过程中,由于氨基乙醇结构中分别有氨基和羟基活性基团,与氯乙酰氯反应时很难高选择性的得到目标产物,后处理中采用水洗和萃取的方式得到目标产物,但N-氯乙酰氨基乙醇极易溶于水,疏水溶剂在后处理过程中很难将其从水中萃取,尝试多种萃取溶剂,收率极低,并且产物为油状物,组分复杂,不经纯化直接用于下步反应,副反应多;第二,实验人员在研究中发现3-吗啉酮在碱性水溶液里非常不稳定,而专利报道的方法是后处理加酸溶液调节PH值,由于反应是强碱条件下进行,调酸过程中,开始阶段体系处于碱性条件下,目标产物大量分解,极大的影响了反应收率。
吗啉酮合成的其他的方法见US5002937A1,WO2006/63293A2,公开的路线是用氨基乙醇在钠或者氢化钠存在下和氯乙酸乙酯或甲酯的反应得到,但都存在反应条件苛刻(使用金属钠或钠氢)、操作危险性大、收率偏低的缺点,不适合工业化生产。
发明内容:
针对现有发明技术存在的不足,本发明的目的是提供更符合工业化生产的合成工艺,主要是提供更合理的利伐沙班合成工艺和关键中间体4-[(4-硝基苯基)-]3-吗啉酮的合成方法。
本发明提供了一种利伐沙班的合成方法。创新性的采用4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐与5-氯噻吩甲酰氯反应得到目标产物,4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮以盐的形式存在能明显提高中间体的稳定性和带来更好的中间体精制去除杂质效果,反应中使用二氯甲烷作溶剂,由于产品在二氯甲烷中溶解度很小,原料5-氯噻吩甲酸和三乙胺能溶于二氯甲烷,因此在反应过程中产品直接析出,经后续的过滤,直接取得产品,HPLC纯度≥99.5%。此工艺过程简单,易操作,适合工业化生产。
本发明也提供了另一种便利的合成方法。使用三乙胺作溶剂,反应完毕后,滴加了水,成品分散,过滤,漂洗,湿品直接在乙醇中回流打浆,冷却,得到产品,HPLC纯度≥99.5%。此工艺过程简单,易操作,适合工业化生产。
本发明也提供了一种3-吗啉酮和4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮的工业化生产工艺。
3-吗啉酮的合成过程中创新性地引入化合物III作为关键中间体,化合物III性质稳定,水溶性很小,非常有利于反应后处理中与水溶性杂质的分离,更重要的是化合物III可以通过溶剂精制得到高纯度的固体化合物,对减少后续反应副产物带来很大好处;氨基乙醇和氯乙酰氯反应过程中,氨基乙醇结构中羟基和氨基同时酯化和酰氨化后生成化合物III,反应使用的溶剂为二氯甲烷,碱为三乙胺,吡啶,N,N-二异丙基乙胺,碳酸钾,碳酸钠。最佳为碳酸钾。化合物III在醇类溶剂中,在碱催化下,发生酯交换生成化合物VI,溶剂醇为甲醇,乙醇,异丙醇。最佳为甲醇;碱包括碳酸钾,碳酸钠,氢氧化钠,氢氧化钾,叔丁醇钾。最佳为碳酸钾。化合物VI不经处理直接加入碱环合生成3-吗啉酮,碱包括氢氧化钾,氢氧化钠,叔丁醇钾,叔丁醇钠。最佳为叔丁醇钾。吗啉酮在碱性水溶液中不稳定,所以环合需在无水条件下进行,尽量避免反应有水生成,否则在生成吗啉酮的同时有部分会水解成氨基乙醇。
化合物III在醇类的溶剂中在碱的催化作用下先通过酯交换生成化合物VI,过滤,浓缩至干,得到化合物IV,化合物IV在溶剂二氯甲烷中,加入碱环合生成3-吗啉酮,这里碱包括氢氧化钾,氢氧化钠,叔丁醇钾,叔丁醇钠,最佳为叔丁醇钾。反应完成后,过滤,浓缩至干,乙醇精制得到3-吗啉酮。
本发明没有直接制备氯乙酰氨基乙醇,再环合,因为氯乙酰胺基乙醇水溶性比较好,在水中不易被有机溶剂萃取,不利于工业化生产。
本发明提供了化合物II的合成方法,通过3-吗啉酮在叔丁醇钾的作用下和对氟硝基苯缩合得到化合物VI,反应温度在0-20℃,最佳温度在10℃,化合物IV再经过还原得到化合物II,使用叔丁醇钾代替了现有技术中的钠氢,使工艺适合工业化生产。
具体实施方式:
下面结合实施例来描述本发明内容,但本发明的内容不局限于实施例的条件描述。
实施例1:4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮(II)的制备
1.1N-{2-(O-氯乙酰)-羟乙基}-氯乙酰胺的制备
255g碳酸钾悬浮于1400ml的二氯甲烷中,冷却至0℃,滴加173.7g氯乙酰氯,时间约1小时,加毕,再滴加100ml乙醇胺的二氯甲烷溶液(含乙醇胺40g),滴加时间约3小时,加毕,在0℃反应30分钟,再升温到20℃反应3小时。反应完成后,冷却至0℃,加入400ml水,分层,有机层用400ml×2水进行洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,加入200ml甲基叔丁基醚,加热溶解,0℃析晶1小时,过滤,干燥,得118g白色固体,收率83%。1H-NMR(CDCl3):δ3.6-3.7(m,2H)δ4.09(s,2H)δ4.11(s,2H)δ4.30-4.40(m,2H)δ6.80-7.0(bs,1H)。
1.2N-羟乙基氯乙酰胺的制备
100g N-{2-(O-氯乙酰)-羟乙基}-氯乙酰胺溶于400ml甲醇,再加入2g碳酸钠,在20℃反应1hr,过滤,浓缩至干,得油状物59.8g,收率93%。1H-NMR(CDCl3):δ3.3-3.5(bs,1H)δ3.4-3.55(m,2H)δ3.7-3.8(m,2H)δ4.09(s,2H)δ7.20-7.35(bs,1H)。
1.33-吗啉酮的制备
100g N-{2-(O-氯乙酰)-羟乙基}-氯乙酰胺溶于400ml甲醇,再加入2g碳酸钠,在20℃反应1hr,在加入叔丁醇钾,继续反应6小时,过滤,浓缩至干,加入400ml乙醇,加热溶解,0℃析晶1小时,过滤,得白色固体33.2g,收率69%。mp 105-106℃,1H-NMR(CDCl3):δ4.20(s,2H)δ3.87(t,2H)δ3.40-3.50(m,2H)δ7.30-7.40(bs,1H)。
1.44-[(4-硝基苯基)-]3-吗啉酮
24.6g叔丁醇钾分散于100ml的NMP中,搅拌,氮气保护下滴加175ml吗啉酮的NMP溶液(含吗啉酮20g)中,保持反应温度在10℃左右,反应30分钟后,滴加125ml对氟硝基苯的NMP溶液(含对氟硝基苯28.2g),加毕,保温反应10小时。反应完成后加入2000ml二氯甲烷以及2000ml水,分层,有机层用1000ml×2水洗涤,浓缩至干,加入100ml丙酮,0℃析晶1小时,过滤,得22g白色固体,收率50%。1H-NMR(CDCl3):δ8.27(d,2H)7.62(d,2H)4.38(s,2H)4.08(t,2H)3.85(t,2H)
1.54-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮
20g 4-[(4-硝基苯基)-]3-吗啉酮分散于200ml的乙醇中,加入0.2g 5%钯碳,在0.1MP50℃下,氢化反应8小时,过滤,浓缩至二分之一体积,0℃析晶1小时,过滤,干燥,得15.5g白色固体,收率90%。1H NMR(CDCl3):δ7.07(d,2H)δ6.69(d,2H)δ4.32(s,2H)δ4.00(t,2H)δ3.72(bs,2H)δ3.69(t,2H)
实施例2:利伐沙班的制备
2.1(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫酸氢盐的制备
26g 2-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮悬浮于195ml无水乙醇,向反应液中加入25%甲胺水溶液31.2g,加热升温至65℃,保温反应2小时,加入5g活性碳,过滤,滴加10g浓硫酸,加毕,冷却至20℃析晶1小时,过滤,50ml乙醇打浆,干燥,得20.9g白色固体,收率87%。
2.2利伐沙班的制备方法(一)
167g 4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐在室温下悬浮于500ml二氯甲烷中,加入135g三乙胺,20℃下滴加111g 5-氯噻吩甲酰氯,滴加时间约1小时,滴加过程中反应液变澄清后又很快浑浊。加毕,在20℃保温反应2小时。然后向反应液中加入1070ml水,加毕,室温搅拌0.5小时。过滤,滤饼用水200ml×2洗涤,无水乙醇100ml×2漂洗,干燥后得白色固体168.3g,收率90%。1H-NMR(DMSO):δ8.98~8.95(t,J=5.7Hz,1H),δ7.69(d,J=4.1,1H),δ7.56(d,J=8.9,2H),δ7.40(d,J=8.9,2H),δ7.19(d,J=4.0,1H),δ4.86~4.82(m,1H),δ4.21~4.17(m,3H),δ3.98~3.96(m,2H),δ3.87~3.83(m,1H),δ3.72~3.70(m,2H),δ3.62~3.59(m,2H)。
2.3利伐沙班的制备方法(二)
125g 4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐在室温下悬浮于200ml三乙胺中,搅拌,在20℃下滴加111g 5-氯噻吩甲酰氯,滴加时间1小时,保温反应2小时。向反应液中滴加入1070ml水,加毕,室温搅拌析晶0.5小时。过滤,滤饼用水200ml×2洗涤,无水乙醇100ml×2漂洗,干燥后得白色固体152g,收率91.5%。
Claims (11)
1.一种抗凝血药利伐沙班的制备方法,通过5-氯噻吩甲酰氯与4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐反应得到,其特征在于合成过程中以二氯甲烷为溶剂,以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱为缚酸剂,或三乙胺直接作为溶剂及缚酸剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应温度为0-30℃,优选15-25℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于5-氯噻吩甲酰氯与4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐的摩尔比1~1.5∶1。
5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于生成化合物IV的反应液不经处理直接加碱环合生成3-吗啉酮。
6.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于生成化合物IV的反应液经过滤、浓缩,再经碱催化环合生成3-吗啉酮。
7.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中,溶剂为二氯甲烷,氯仿,异丙醇,乙醇或甲醇。
8.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中,碱为氢氧化钾,氢氧化钠,叔丁醇钾或叔丁醇钠。
10.根据权利要求9所述的合成方法,其特征在于合成化合物VI的反应温度为0-50℃,优选10-20℃。
11.根据权利要求9所述的合成方法,其特征在于合成化合物VI的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠,优选叔丁醇钾。
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CN (1) | CN102746288B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898396A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-01-30 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法 |
CN103755657A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-04-30 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN103880768A (zh) * | 2014-02-26 | 2014-06-25 | 南通大学 | 一种3-环丁基吗啉的化学合成方法 |
CN104356086A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-02-18 | 湖南科技大学 | 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法 |
CN104974105A (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-14 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 |
CN105693746A (zh) * | 2014-06-14 | 2016-06-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物的制备方法及其中间体 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1262551C (zh) * | 1999-12-24 | 2006-07-05 | 拜耳医药保健股份公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
CN1906191A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备方法 |
CN100430384C (zh) * | 2003-09-15 | 2008-11-05 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 |
WO2011080341A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CN101704796B (zh) * | 2009-04-01 | 2011-12-21 | 中化宁波(集团)有限公司 | 3-吗啉酮制备方法 |
-
2012
- 2012-07-24 CN CN201210255909.2A patent/CN102746288B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1262551C (zh) * | 1999-12-24 | 2006-07-05 | 拜耳医药保健股份公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
CN100430384C (zh) * | 2003-09-15 | 2008-11-05 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 |
CN1906191A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备方法 |
EP1720866B1 (de) * | 2004-01-15 | 2011-08-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
CN101704796B (zh) * | 2009-04-01 | 2011-12-21 | 中化宁波(集团)有限公司 | 3-吗啉酮制备方法 |
WO2011080341A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898396A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-01-30 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法 |
CN102898396B (zh) * | 2012-11-15 | 2014-12-10 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法 |
CN103755657A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-04-30 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN103755657B (zh) * | 2013-12-25 | 2015-10-14 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN103880768A (zh) * | 2014-02-26 | 2014-06-25 | 南通大学 | 一种3-环丁基吗啉的化学合成方法 |
CN103880768B (zh) * | 2014-02-26 | 2016-04-13 | 南通大学 | 一种3-环丁基吗啉的化学合成方法 |
CN104974105A (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-14 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 |
CN104974105B (zh) * | 2014-04-14 | 2017-06-16 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的方法 |
CN105693746A (zh) * | 2014-06-14 | 2016-06-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物的制备方法及其中间体 |
CN105693746B (zh) * | 2014-06-14 | 2018-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物的制备方法及其中间体 |
CN104356086A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-02-18 | 湖南科技大学 | 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102746288B (zh) | 2015-04-08 |
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