CN109369519B - 一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑3‑氰基吡啶的绿色制备方法，包括以下步骤：以3‑氰基吡啶N‑氧化物为原料，将其溶在一定量的有机溶剂中，加入添加剂、有机碱与相转移催化剂，形成原料体系，控制适宜的温度，然后将双(三氯甲基)碳酸酯溶解到一定量的有机溶剂中，缓慢滴加到原料体系中进行反应，反应完毕经简单处理即可得到2‑氯‑3‑氰基吡啶。本发明制备方法简单，反应周期短，使用绿色的氯化试剂代替含磷试剂，无重金属参与，与现有的技术相比，环境污染小，操作安全，成本低廉，适宜工业化生产。本方法应用于3‑氰基吡啶N‑氧化物的绿色氯化反应，但不局限于2‑氯‑3‑氰基吡啶的制备。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法。
背景技术
2-氯-3-氰基吡啶是医药工业中常见的重要中间体，其用途广泛，可以其为原料合成众多性能优良的药物，例如抗抑郁药米氮平，抗艾滋病药物奈韦拉平，同时还具有消炎止痛，治疗消耗综合症等功效，也可以其为原料合成农用化学品，以用于提高饲料蛋白的利用率，同时还可以用作杀虫剂和除草剂。
现有的2-氯-3-氰基吡啶合成路线有很多，其中一条是以3-氰基吡啶N-氧化物为原料，与氯化试剂进行反应，所用的氯化试剂大多以三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜以及磺酰氯为主，主要存在以下不足：(1)使用POCl3作为氯化剂在回流条件下直接氯化，或增添PCl5加速反应，使用的氯化剂摩尔量不仅是原料摩尔量的3倍以上，并且产生了大量难以处理的含磷废水与废酸。(2)使用二氯亚砜及磺酰氯作为氯化试剂，会产生较多2位羟基取代的副产物以及大量的二氧化硫气体，具有较低反应选择性和反应收率。
专利JP8217753报道用双(三氯甲基)碳酸酯取代三氯氧磷做氯化试剂进行反应，收率仅为43％；专利CN101659637(A)在此基础上进行条件优化，报道收率在50％～85％；专利CN101941943(A)通过双(三氯甲基)碳酸酯与取代酰胺反应，先制得Vilsmeier试剂，然后在高温条件下对底物进行氯化，报道收率基本在80％以上(纯度＞98％)。按照专利CN101941943(A)报道的方式进行实验，未得到理想收率；在专利CN101659637(A)基础上，通过加入添加剂和相转移催化剂以及反应条件筛选，最终收率稳定提高至90％以上。且相比原有氯化方式，反应条件更加温和。
此制备方法采用绿色有机合成试剂双(三氯甲基)碳酸酯做氯化试剂，符合环保要求；而且工艺简单，操作方便，减少工业生产2-氯3-氰基吡啶及类似物带来的环境污染。
发明内容
本发明克服了现有合成2-氯-3-氰基吡啶技术存在的上述缺陷，提出了一种环境较为友好的2-氯-3-氰基吡啶的制备方法，用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂，与3-氰基吡啶N-氧化物反应，在添加剂以及相转移催化剂的作用下，大大提高反应收率，同时极大程度上降低原有技术路线对环境造成的污染。
本发明以3-氰基吡啶N-氧化物为原料，制备2-氯-3-氰基吡啶，包括以下步骤：
首先在有机溶剂中溶解3-氰基吡啶N-氧化物，于-5℃～10℃下加入有机碱；控制体系温度在-10～-5℃，加入添加剂与相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，并于-15℃～60℃下反应2～16h。
上述反应过程如下式所示：
所述分离提纯过程可按照本领域常规方法进行，具体如下：反应结束后，加入少许水淬灭、分层萃取、有机层依次碱洗、水洗、萃取、脱色、干燥，浓缩得产物2-氯-3-氰基吡啶。
使用的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、石油醚中的一种，优选为1,2-二氯乙烷。
使用的有机碱为三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种，优选为三乙胺。
使用的添加剂为氯化钠、氯化钾、氯化铝、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种，优选为氯化钠与亚硫酸钠的组合，此时，3-氰基吡啶N-氧化物与氯化钠的摩尔比为1:0.5～1；3-氰基吡啶N-氧化物与亚硫酸钠的摩尔比为1:0.01～0.05，此时，反应收率可以稳定地达到90％以上。
为得到较多目标产品，避免原料及氯化试剂浪费，作为优选，所用3-氰基吡啶N-氧化物与双(三氯甲基)碳酸酯及有机碱的摩尔比为1:0.4～1:1.5～3.5，所用溶剂与3-氰基吡啶N-氧化物的重量比为5～20:1。
本发明中，所述的3-氰基吡啶N-氧化物和相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.04
本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)双(三氯甲基)碳酸酯是一种较安全的氯化试剂，利用其代替二氯亚砜、磺酰氯，三氯氧磷、五氯化磷等可避免二氧化硫、含磷废水等高污染物的生成，对环境影响小。
(2)工艺简单，反应条件相对于已有方法较温和，且后处理方便，最终产品纯度和收率高，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明具体实施例1中所得产品2-氯-3氰基吡啶的氢核磁谱图(1H-NMR)，核磁数据如下:1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.70(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.47(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H).
具体实施方式
实施例1
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入25.30g(250mmol)三乙胺，继续降温，加入3.50g(62.5mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加60mL含18.52g(62.5mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应16小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得16.30g红褐色产物，收率94.15％。
实施例2
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入31.63g(312.5mmol)三乙胺，继续降温，加入1.83g(31.25mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加60mL含18.52g(62.5mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应16小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得13.74g红褐色产物，收率79.36％。
实施例3
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入31.63g(312.5mmol)三乙胺，继续降温，加入3.50g(62.5mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加60mL含18.52g(62.5mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应15小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得14.76g红褐色产物，收率85.26％。
实施例4
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入37.95g(375mmol)三乙胺，继续降温，加入1.83g(31.25mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加100mL含29.63g(100mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应4小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得14.85g红褐色产物，收率85.76％。
实施例5
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入37.95g(375mmol)三乙胺，继续降温，加入1.83g(31.25mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加120mL含37.03g(125mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，于该温度下保温反应3小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得13.52g红褐色产物，收率78.10％。
实施例6
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入15g(125mmol)3-氰基吡啶N-氧化物及110mL1,2-二氯乙烷，在0℃的低温条件下搅拌成均质溶液，当T＝-5～0℃时，加入37.95g(375mmol)三乙胺，继续降温，加入1.83g(31.25mmol)氯化钠，0.78g(6.25mmol)亚硫酸钠，1.13g(5mmol)苄基三乙基氯化铵，继续冷却至-15℃，开始缓慢滴加120mL含37.03g(125mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，升温至60℃，并在该温度下保温反应10小时，反应完毕，滴加40mL去离子水搅拌淬灭。分层，有机相用60mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用60mL去离子水洗涤，最后用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机层，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，粗产物打浆，烘干后，得14.58g红黑色产物，收率84.22％。
实施例7
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入2.40g(20mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，7.00g(23.4mmol)双(三氯甲基)碳酸酯及25mL石油醚，并于0℃下滴加30mL含7.08g(70mmol)三乙胺的石油醚溶液，滴加完毕，升温至60℃，并在该温度下保温反应4小时，反应完毕，冷却至室温，依次用20mL去离子水洗涤，再用20mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤。分层，收集有机相，加入活性碳，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得1.46g砖红色产物，收率52.3％。
实施例8
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，7.60g(75mmol)三乙胺及40mL1,2-二氯乙烷，并于-15℃下滴加25mL含7.40g(25mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，反应完毕，升温至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得5.07g砖红色产物，收率73.21％。
实施例9
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入12g(100mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，20.24g(200mmol)三乙胺及100mL1,2-二氯乙烷，并于-10℃下滴加60mL含17.78g(60mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应4小时，反应完毕，升温至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用25mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用40mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得11.83g红色产物，收率85.40％。
实施例10
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，7.60g(75mmol)三乙胺及40mL二氯甲烷，并于-15℃下滴加25mL含7.40g(25mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，反应完毕，升温至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得4.87g砖红色产物，收率70.32％。
实施例11
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，7.60g(75mmol)三乙胺及40mL四氢呋喃，并于-15℃下滴加25mL含7.40g(25mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，反应完毕，升温至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得3.58g砖红色产物，收率51.70％。
实施例12
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，7.60g(75mmol)三乙胺及40mL甲苯，并于-15℃下滴加25mL含7.40g(25mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，升温至60℃，并在该温度下保温反应2小时，反应完毕，降温至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得4.52g红色产物，收率65.27％。
实施例13
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，9.93g(75mmol)吡啶及40mL1,2-二氯乙烷，并于-15℃下滴加25mL含7.40g(25mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，反应完毕，升温至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得2.98g红褐色产物，收率43.03％。
实施例14
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，5.06g(50mmol)三乙胺及40mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入0.56g(2mmol)四丁基氯化铵及5.85g(100mmol)氯化钠，并于-10℃下滴加25mL含7.41g(25mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，之后升温至60℃反应2小时，反应结束，降至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得4.47g淡红褐色产物，收率64.52％。
实施例15
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，12.65g(125mmol)三乙胺及40mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入1.09g(8mmol)三氯化铝，并于-10℃下滴加40mL含11.85g(40mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应半小时小时，之后升温至40℃反应5小时，反应结束，降至室温，加少许水淬灭后，分层，依次用20mL10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(25mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得5.14g白褐色产物，收率74.17％。
实施例16
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，12.65g(125mmol)三乙胺及50mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入0.63g(2mmol)苄基三乙基氯化铵及2.93g(50mmol)氯化钠，并于-10℃下滴加50mL含14.84g(50mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，反应结束，加入40mL去离子水淬灭，分层，有机相依次用20mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(25mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得6.33g酒红色产物，收率91.41％。
实施例17
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入12g(100mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，25.30g(250mmol)三乙胺及90mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入2.13g(16mmol)三氯化铝，并于-10℃下滴加90mL含29.68g(100mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应2小时，反应结束，加入80mL去离子水淬灭，分层，有机相依次用100mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用100mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(60mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得11.60g红黑色产物，收率74.11％。
实施例18
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，7.59g(75mmol)三乙胺及50mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入1.26g(10mmol)亚硫酸钠，并于-10℃下滴加50mL含14.81g(50mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应4小时，反应结束，加入50mL去离子水淬灭，分层，有机相依次用20mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(25mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得4.54g白褐色产物，收率65.56％。
实施例19
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，12.65g(125mmol)三乙胺及50mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入0.63g(5mmol)亚硫酸钠及0.67g(5mmol)三氯化铝，并于-10℃下滴加50mL含14.81g(50mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应3小时，反应结束，加入40mL去离子水淬灭，分层，有机相依次用40mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用40mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(30mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得4.99g砖红色产物，收率72.12％。
实施例20
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入12g(100mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，25.30g(250mmol)三乙胺及90mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入1.29g(4mmol)苄基三乙基氯化铵及5.84g(100mmol)氯化钠，并于-5℃下滴加100mL含29.63g(100mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应3小时，反应结束，加入40mL去离子水淬灭，分层，有机相依次用20mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用20mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(25mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭，于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得11.92g褐色产物，收率86.3％。
实施例21
取一干燥的四口烧瓶，搭好尾气吸收装置，加入6g(50mmol)3-氰基吡啶N-氧化物，12.65g(125mmol)三乙胺及50mL1,2-二氯乙烷，当温度降至0℃后，加入0.63g(2mmol)苄基三乙基氯化铵及0.63g(5mmol)亚硫酸钠，并于-15℃下滴加50mL含14.84g(50mmol)双(三氯甲基)碳酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，并在该温度下保温反应5小时，反应结束，加入40mL去离子水淬灭，分层，有机相依次用30mL10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用30mL去离子水洗涤。分层，收集有机相，并用(40mL*2)1,2-二氯乙烷萃取水相，合并有机相，加入活性炭于60℃下回流脱色一小时，脱色完毕，过滤，有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂，得5.83g褐色产物，收率84.20％。
实施例1～21中所得目标产品经核磁数据、熔点数据检测，与已报道文献中2-氯-3-氰基吡啶基本一致。
熔点：106.0℃-106.3℃。
Claims (2)
1.一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法，其特征在于，包括：
在有机溶剂中加入3-氰基吡啶N-氧化物，于-5℃~10℃下加入有机碱；控制体系温度在-10~-5 ℃，加入添加剂与相转移催化剂；继续降温，在-15~-10 ℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的双（三氯甲基）碳酸酯溶液，并于-15℃~60℃下反应2~16 h；反应完毕，经过淬灭、洗涤、萃取、脱色、干燥，浓缩得产物2-氯-3-氰基吡啶；
所述有机碱为三乙胺；
所述添加剂为氯化钠与亚硫酸钠的组合；
3-氰基吡啶N-氧化物与氯化钠的摩尔比为1:0.5~1；3-氰基吡啶N-氧化物与亚硫酸钠的摩尔比为1:0.01~0.05；
所述3-氰基吡啶N-氧化物、双（三氯甲基）碳酸酯、有机碱的摩尔比为1:0.4~1.0:1.2~3.5；
所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与3-氰基吡啶N-氧化物质量比为5~20:1。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4221913A (en) * | 1979-02-26 | 1980-09-09 | The Dow Chemical Company | Preparation of 2-(Chloromethyl)pyridine |
| CN101659637A (zh) * | 2009-09-08 | 2010-03-03 | 浙江工业大学 | 一种2-氯-3-氰基吡啶的制备方法 |
| CN101817781A (zh) * | 2010-01-21 | 2010-09-01 | 浙江工业大学 | 一种2-氯烟酸的合成方法 |
| CN101941943A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-12 | 浙江工业大学 | 2-氯-3-氰基吡啶的合成方法 |
| CN107721912A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-02-23 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法 |
-
2018
- 2018-10-23 CN CN201811240040.8A patent/CN109369519B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4221913A (en) * | 1979-02-26 | 1980-09-09 | The Dow Chemical Company | Preparation of 2-(Chloromethyl)pyridine |
| CN101659637A (zh) * | 2009-09-08 | 2010-03-03 | 浙江工业大学 | 一种2-氯-3-氰基吡啶的制备方法 |
| CN101817781A (zh) * | 2010-01-21 | 2010-09-01 | 浙江工业大学 | 一种2-氯烟酸的合成方法 |
| CN101941943A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-12 | 浙江工业大学 | 2-氯-3-氰基吡啶的合成方法 |
| CN107721912A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-02-23 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 吡啶类化合物合成氯代吡啶的研究进展;赵若含等;《化工生产与技术》;20150425;第22卷(第2期);第23-29页 * |
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| Publication number | Publication date |
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| CN109369519A (zh) | 2019-02-22 |
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