KR101058530B1

KR101058530B1 - 고혈압 치료제인 파네실아세톤 유도체의 제조방법 및 이의 중간체

Info

Publication number: KR101058530B1
Application number: KR1020090109022A
Authority: KR
Inventors: 박갑만; 박병곤; 신운섭; 이석준; 오상태
Original assignee: 관동대학교산학협력단
Priority date: 2009-11-12
Filing date: 2009-11-12
Publication date: 2011-08-23
Also published as: KR20110052109A

Abstract

본 발명은 고혈압 치료제인 파네실아세톤 유도체의 제조방법 및 이의 중간체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 신규한 중간체를 사용하여 6,10,14-트리메틸펜타데카-5,10-디엔-2,12-디온을 유기합성하는 방법에 관한 것이다.

6,10,14-트리메틸펜타데카-5,10-디엔-2,12-디온

Description

고혈압 치료제인 파네실아세톤 유도체의 제조방법 및 이의 중간체{Method for preparing derivatives of farnesylacetone as antihypertensive agent and its intermediates}

최근 신약개발 분야에서 천연물로부터 유효한 물질을 탐색하고 발견해 내는 연구가 수많은 연구자들에 의하여 진행되어 왔으나, 지금까지의 천연물 연구는 일반적인 분리와 정제 즉, 용해도, 흡착성, 크기 등에 따른 분리 정제를 통하여 유효한 화합물을 얻어내려는 시도가 대부분이었고, 유용한 물질을 천연물에서 발견했다 하더라도 그 함량이 적거나 분리 및 정제 효율이 낮아, 실질적으로 산업분야에 이용하기에는 어려운 문제가 있었다.

이에, 유기합성을 통해 생약을 포함한 한약재 등의 천연물에 존재하는 유용한 물질의 대량생산이 시도되고 있다. 하지만, 천연물 내의 화합물은 물성과 화학적 구조가 매우 다양하여 유기합성 기술로 제조하기 어려운 문제가 있어왔다.

한편, 본 발명자는 특허출원 제10-2007-0115288에서 개시한 꽈배기 모자반 유래의 화합물 중 기저동맥 확장 및 뇌혈류 개선 등의 뇌졸증 예방 및 치료 효능 이외에도 많은 유용성이 예상되는 하기 화학식 311의 화합물이 최근에는 칼슘 채널을 차단하여 고혈압 치료제로서 사용할 수 있음을 입증하고 이를 특허출원함으로써, 화학식 311 화합물의 지속적인 연구 및 상업화를 위해 대량으로 물질을 확보할 수 있는 유기합성법을 모색해 왔다.

[화학식 311]

이에, 본 발명자는 파네실아세톤 유도체 중 칼슘채널를 차단하여 고혈압 치료제로 사용할 수 있는 6,10,14-트리메틸펜타데카-5,10-디엔-2,12-디온를 대량으로 유기합성할 수 있는 방법을 개발하고자 하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규한 중간체(화학식 4, 5, 6, 8 및 9)를 합성하고 이를 사용하여 6,10,14-트리메틸펜타데카-5,10-디엔-2,12-디온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고혈압 치료제인 하기 화학식 311을 제조하기 위하여, 중간체인 하기 화학식 4, 5, 6, 8 및 9로 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 311]

(a) (b)

[화학식 4] [화학식 5]

[화학식 6] [화학식 8]

[화학식 9]

또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 311을 제조방법에 있어서, 화학식 9로 표시되는 화합물을 피리디움 p-톨루엔술폰네이트와 반응시켜 하기 화학식 311a 와 화학식 311b의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 파네실아세톤(Farnesylaceton) 유도체의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.

또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.

본 발명은 모자반으로부터 칼슘 채널을 차단하여 고혈압 치료제로 사용할 수 있는 천연물질인 파네실아세톤 유도체를 효율적으로 대량 생산할 수 있는 유기합성법을 개발한 것이다.

본 발명은 유기합성 시, 화학식 9로 표시되는 화합물은 화학식 8로 표시되는 화합물을 피리디니움 클로로크로메이트와 반응시켜 수득하는 것이 바람직하다.

그리고, 화학식 8로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 브롬화 이소부틸마그네슘와 반응시켜 수득하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 화학식 7로 표시되는 화합물은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 디이소부틸 알루미늄 수소화물과 반응시켜 수득하는 것이 바람직하다.

또한, 화학식 6으로 표시되는 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물을 나트륨 메탄산화물과 반응시켜 수득하는 것이 바람직하다.

그리고, 화학식 5로 표시되는 화합물은 화학식 4로 표시되는 화합물을 에틸렌글리콜과 p-톨루엔 술폰산과 반응시켜 수득한 것이 바람직하다.

또한, 화학식 4로 표시되는 화합물은,

(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 부틸하이드로 과산화물과 반응시켜 하기 화학식 2를 제조하는 단계;

(b) 화학식 2와 브롬화 리튬을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및

(c) 화학식 3과 시안화 나트륨과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;로부터

수득한 것이 바람직하다.

[화학식 1] [화학식 2]

[화학식 3]

다음은 본 발명에 따른 구체적이고 바람직한 신규한 중간체 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

1. 11-히드록시-6,10-디메틸운데카-5,9-디엔-2-온[화학식 2]

(11-hydroxy-6,10-dimethylundeca-5,9-dien-2-one)

2. 11-브로모-6,10-디메틸운데카-5,9-디엔-2-온[화학식 3]

(11-bromo-6,10-dimethylundeca-5,9-dien-2-one)

3. 3,7-디메틸-11-옥소도데카-3,7-디엔에니트릴[화학식 4]

(3,7-dimethyl-11-oxododeca-3,7-dienenitrile)

4. 3,7-디메틸-10-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)데카-3,7-디엔에니트릴[화학식5] (3,7-dimethyl-10-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)deca-3,7-dienenitrile)

5. 3,7-디메틸-10-(2-메틸-1,3-다옥소란-2-일)데카-2,7-디엔에니트릴[화학식6]

(3,7-dimethyl-10-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)deca-2,7-dienenitrile)

6. 3,7-디메틸-10-(2-메틸-1,3-다옥소란-2-일)데카-2,7-디엔알[화학식 7]

(3,7-dimethyl-10-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)deca-2,7-dienal)

7. 2,6,10-트리메틸-13-(2-메틸-1,3-다옥소란-2-일)트리데카-5,10-디엔-4-올[화학식 8](2,6,10-trimethyl-13-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)trideca-5,10-dien-4-ol)

8. 2,6,10-트리메틸-13-(2-메틸-1,3-다옥소란-2-일)트리데카-5,10-디엔-4-온[화학식9](2,6,10-trimethyl-13-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)trideca-5,10-dien-4-one)

9. 6,10,14-트리메틸펜타데카-5,10-디엔-2,12-디온[화학식 311]

(6,10,14-trimethylpentadeca-5,10-diene-2,12-dione)

이상에서 설명한 본 발명의 신규한 중간체 제조방법은 이 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능하므로 상술한 방법에 의하여 국한되는 것은 아니다.

한편, 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1은 공지 화합물로서 공지된 방법에 의해 제조되거나 상업적으로 판매되는 물질을 구매하여 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에서는 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기염과 무기염을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염은 독성이 없는 수용성인 것을 이용한다. 구체적으로 알칼리 금속 (칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염 등의 무기염이나, 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로 펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등의 유기 아민 염을 들 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.

이상과 같이, 본 발명은 신규한 중간체(화학식 4, 5, 6, 8 및9)를 합성하고 이를 사용하여 유용하고 효율적인 6,10,14-트리메틸펜타데카-5,10-디엔-2,12-디온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법을 제공하게 된 것이다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 더 상세히 설명하고자 한다.

하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 이 분야에서 당업자에게 명백한 것이다.

[ 실시예 ]

1. 11- hydroxy -6,10- dimethylundeca -5,9- dien -2- one 의 제조

질소 분위기하에서 SeO₂ 2.28g(20.586mmol)에 CH₂Cl₂ 240ml를 넣고 10분 정도 교반한 후 t-BuOOH 38.92ml(205.86mmol)를 넣고, 2시간 교반하였다. 2시간 후 CH₂Cl₂ 80ml에 녹인 Geranyl acetone 22.91ml (102.93mmol)를 넣고, 다시 2시간 교반한 다음, 반응이 종결됨이 확인이 되면 물 100ml를 가하고 CH₂Cl₂로 추출(100ml× 3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 10g(46%)의 화합물 2를 얻었다.

화학식: C₁₃H₂₂O₂, 분자량: 210.31

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.36(1H, m), 5.07(1H, m), 3.99(2H, s), 2.46(2H, m), 2.26(2H, m), 2.13(3H, s), 2.11(4H, m), 2.02(2H, m), 1.69(3H, s), 1.61(3H, s)ppm

13C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 209, 136, 135, 126, 123, 69, 44, 39, 30, 26, 23, 16, 14ppm

2. 11- bromo -6,10- dimethylundeca -5,9- dien -2- one 의 제조

CH₂Cl₂ 120ml에 2를 녹인 후 -50℃에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 Triethyl amine 10.69ml(76.08mmol)과 Methanesulfonyl chloride 7.39ml(95.1mmol)를 가한 후, -50℃에서 다시 4시간 교반한 뒤 THF 30ml에 녹인 LiBr 10.32g(118.88mmol)을 넣고 실온에서 다시 1시간 교반하고, 반응이 종결됨이 확인 이 되면 물 100ml를 가하고 CH₂Cl₂로 추출(100ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 갈색의 oil 형태 8g(79%)의 화합물 3을 얻었다.

화학식: C₁₃H₂₁BrO, 분자량: 273.21

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.56(1H, m), 5.07(1H, m), 4.00(2H, s), 2.46(2H, m), 2.26(2H, m), 2.14(3H, s), 2.10(4H, m), 2.03(2H, m), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s)ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 209, 136, 135, 124, 123, 44, 42, 39, 31, 27, 22, 16, 15ppm

3. 3,7- dimethyl -11- oxododeca -3,7- dienenitrile 의 제조

(DMF:CH₃CN=1:1) 비율로 된 solvent 120ml에 3을 녹인 후 실온에서 교반하였다. 이 반응물에 Sodium cyanide 4.3g(87.84mmol)을 넣고 실온에서 4시간 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 물 100ml를 가하고 CH₂Cl₂로 추출(100ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여 액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 6g(93%)의 화합물 4를 얻었다.

화학식: C₁₄H₂₁NO, 분자량 : 219.32

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.44(1H, m), 5.08(1H, m), 3.02(2H, s), 2.47(2H, m), 2.28(2H, m), 2.14(3H, s), 2.12(4H, m), 2.03(2H, m), 1.72(3H, s), 1.61(3H, s)ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 209, 136, 129, 124, 123, 118, 44, 39, 31, 30, 27, 26, 22, 16ppm

4. 3,7- dimethyl -10-(2- methyl -1,3- dioxolan -2- yl ) deca -3,7- dienenitrile 의 제조

Benzene 100ml에 4를 녹인 후 100℃에서 교반하였다. 이 반응물에 Ethylene glycol 12.21ml(218.88mmol)와 p-Toluenesulfonic acid monohydrate 3.12g (16.42mmol)을 가한 뒤 100℃온도를 유지하며 5시간 동안 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 물 100ml를 가하고 CH₂Cl₂로 추출(100ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제 거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을flash column chromatography를 이용하여 노란색의 oil 형태 4g(56%)의 화합물 5를 얻었다.

화학식: C₁₆H₂₅NO₂ , 분자량: 263.38

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.48(1H, m), 5.13(1H, m), 4.00(4H, m), 3.02(2H, s), 2.08(4H, m), 1.73(3H, s), 1.68(2H, m), 1.61(3H, s), 1.32(3H, s)ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 136, 134, 126, 124, 118, 110, 65(2C), 39, 31, 27, 24, 23, 22, 16, 15ppm

5. 3,7- dimethyl -10-(2- methyl -1,3- dioxolan -2- yl ) deca -2,7- dienenitrile 의 제조

MeOH 100ml에 5를 녹인 후 80℃에서 교반하였다. 이 반응물에 Sodium methoxide 1.64g(30.38mmol)을 넣고 80℃온도를 유지하며 6시간 동안 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 물 100ml를 가하고 Ethyl acetate로 추출(100ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 1.9g(87%)의 화합물 6을 얻었다.

화학식 : C₁₆H₂₅NO₂, 분자량: 263.38

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.15(1H, m), 5.11(1H, m), 4.00(4H, m), 2.08(4H, m), 1.67(3H, s), 1.62(2H, m), 1.60(3H, s), 1.33(3H, s)ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 134, 126, 125, 117, 110, 95, 65(2C), 39, 37, 31, 25, 24, 23, 20, 16ppm

6. 3,7- dimethyl -10-(2- methyl -1,3- dioxolan -2- yl ) deca -2,7- dienal 의 제조

CH₂Cl₂ 20ml에 6을 녹인 후 -40℃에서 30분정도 교반하였다. Diisobutyl aluminum hydride 18.03ml(18.03mmol)를 넣고 -40℃를 유지하면서 4시간 동안 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 CH₂Cl₂ 와 H₂O를 과량으로 넣고 Celite pad를 통과시킨 후, H₂O 50ml를 가하고 CH₂Cl₂로 추출(50ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 1.12g(68%)의 화합물 7을 얻었다.

화학식:C₁₆H₂₆O₃, 분자량: 266.38

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 9.99(1H, d, J=9Hz), 5.88(1H, d, J=9Hz), 5.15(1H, m), 3.95(4H, m), 2.11(2H, m), 2.06(2H, m), 1.98(2H, m), 1.67(3H, s), 1.63(2H, m), 1.62(3H, s), 1.32(3H, s)ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 191, 164, 134, 127, 126, 110, 65(2C), 40, 39, 32, 25, 24, 23, 28, 16ppm

7. 2,6,10- trimethyl -13-(2- methyl -1,3- dioxolan -2- yl ) trideca -5,10- dien -4-ol의 제조

THF 30ml에 7을 녹인 후 실온에서 교반하였다. 이 용액에 Isobutylmagnesiumbromide 6.3ml(12.6mmol)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 H₂O 50ml를 가하고 ether로 추출(50ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 860mg(63%)의 화합물 8을 얻었다.

화학식: C₂₀H₃₆O₃, 분자량: 324.5

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.16(1H, m), 5.14(1H, m), 4.43(1H, m), 3.95(4H, m), 2.12-1.91(6H, m), 0.93(3H, d, J= 6Hz), 0.91(3H, d, J= 6Hz) ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 138, 135, 129, 128, 110, 66.5, 65(2C), 47, 40, 39, 32, 27, 25, 24(2C), 23(2C), 22, 16ppm

8. 2,6,10- trimethyl -13-(2- methyl -1,3- dioxolan -2- yl ) trideca -5,10- dien -4-one의 제조

CH₂Cl₂ 30ml에 8을 녹인 후 실온에서 교반하였다. 이 용액에 Pyridinium chlorochromate 858mg(3.98mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 ether를 과량으로 넣어 희석시킨 후 Celite pad를 통과시킨 후 H₂O 50ml를 가하고 ether로 추출(50ml×3)한 후, MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 360mg(42%)의 화합물 9를 얻었다.

화학식: C₂₀H₃₄O₃, 분자량: 322.48

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 6.03(1H, s), 5.13(1H, m), 3.94(4H, m), 0.91(6H, d, J= 6Hz) ppm

^l3C-NMR(CDCl₃, 75MHz) δ 201, 158, 134, 124, 123, 110, 65(2C), 53, 41, 39, 31, 26, 25, 24, 23(2C), 22, 19, 16ppm

9. 6,10,14- trimethylpentadeca -5,10- diene -2,12- dione 의 제조

Acetone:H₂O=8:2 비율로 된 solvent 20ml에 9를 녹인 후 80℃에서 교반하였. 이 용액에 Pyridium p-toluenesulfonate 281mg(1.12mmol)을 넣고 60℃를 유지하면서 3시간 동안 교반하고, 반응이 종결됨이 확인이 되면 감압하에서 acetone을 증류한 후, Ethyl acetate를 넣고 MgSO₄로 물을 제거하고 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 flash column chromatography를 이용하여 연한 노란색의 oil 형태 210mg(67%)의 화합물 311a와 311b(7:3)를 얻었다.

화학식: C₁₈H₃₀O₂, 분자량: 278.43

10a: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ 6.03 (1H, s, H-11), 5.08 (1H, t, J=7.1Hz, H-5), 2.47 (2H, t, J=7.3Hz, H-13), 2.28 (3H, m, H-7 and H-14), 2.14 (3H, s, H-1), 2.12 (3H, s, 10-CH₃), 1.61 (3H, s, 6-CH₃), 1.55 (2H, t, H-8), 0.92 (6H, d, J=6.6Hz, 14-CH₃*2) ppm

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃)δ 208.7, 201.3, 158.2, 135.8, 123.6, 123.2, 53.5, 43.7, 40.7, 39.1, 29.9, 25.7, 25.2, 22.7, 22.4, 19.3, 15.8ppm; HRTOFMS m/z 301.2774[M+Na]⁺, cald for C₁₈H₃₀O₂Na301.2143;

10b: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ 6.03 (1H, s, H-11), 5.08 (1H, t, J=7.1Hz, H-5), 2.53 (2H, m, H-13), 2.46 (2H, m, H-7), 2.27 (3H, m, H-7 and H-14), 2.12 (3H, s, H-1), 2.01(2H, t, J=7.4Hz, H-9), 1.86 (3H, s, 10-CH₃), 1.62 (3H, s, 6-CH₃), 1.52 (2H, m, H-8), 0.92 (6H, d, J=6.6Hz, 14-CH₃*2) ppm

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃)δ 208.9, 200.6, 158.9, 136.3, 124.2, 122.7, 53.5, 43.8, 39.7, 33.4, 29.9, 26.5, 25.5, 25.1, 22.7, 22.6, 22.5, 15.9 ppm; HRTOFMS m/z 301.2775[M+Na]⁺, cald for C₁₈H₃₀O₂Na301.2143.

[ 실험예 ] 항고혈압 효과

상기 실시예에서 제조한 화학식 311a의 혈압강하 효과는 비침투성 혈압측정 장치 (NIBP; non-invasive blood pressure)를 이용하여 측정하였다. 대조군으로는 기존에 혈압강하제로 사용되는 디하이드로피리딘 계열의 니모디핀을 투여하였다.

먼저, 실험동물은 고혈압 질병모델인 연속고혈압쥐 (SHR) 10주령을 사용하였고, 시험 전 꼬리에서 혈압을 측정하여 혈압이 190 mHg 이상인 고혈압쥐를 선정하여 실험에 사용하였다.

선정된 고혈압 쥐는 고정틀에 넣어 15분간 안정화시킨 후 6번의 혈압을 측정하여 평균값을 혈압으로 하였으며 약물투여는 3-10 μM이 되도록 꼬리정맥에 0.2 ml을 주사하고 이후 15분 간격으로 혈압을 측정하였다.

이의 결과, 도 1에 도시된 바와 같이 화학식 311 (311a)은 대조군인 니모디핀 처치군과 동등한 혈압강하 효과를 나타내었고, 혈압강하 효과도 8시간 이상 지속됨을 확인할 수 있었다 (미도시).

도 1은 본 발명의 화합물과 니모디핀을 혈압이 190 mHg 이상인 고혈압쥐에 농도가 3~10 μM이 되도록 꼬리정맥에 0.2 ml을 주사하고 이후 15분 간격으로 6번 혈압을 측정하여 평균값을 혈압으로 하여 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 이때, SP는 수축기 혈압, DP는 이완기 혈압 및 MAP는 평균 동맥 압력을 나타낸 것이다.

Claims

하기 화학식 9로 표시되는 화합물.

[화학식 9]
파네실아세톤 화합물의 제조방법에 있어서,

화학식 9로 표시되는 화합물을 피리디움 p-톨루엔술폰네이트와 반응시켜 하기 화학식 311a 와 화학식 311b의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 파네실아세톤(Farnesylaceton) 유도체의 제조방법.

[화학식 311 a]

[화학식 311 b]
하기 화학식 8로 표시되는 화합물.

[화학식 8]
제 2 항에 있어서,

상기 화학식 9로 표시되는 화합물은 화학식 8로 표시되는 화합물을 피리디니움 클로로크로메이트와 반응시켜 수득한 것임을 특징으로 하는 파네실아세톤 유도체의 제조방법.
제 4 항에 있어서,

상기 화학식 8로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 브롬화 이소부틸마그네슘와 반응시켜 수득한 것임을 특징으로 하는 파네실아세톤 유도체의 제조방법.

[화학식 7]
하기 화학식 6으로 표시되는 화합물.

[화학식 6]
제 5 항에 있어서,

상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 디이소부틸 알루미늄 수소화물과 반응시켜 수득한 것임을 특징으로 하는 파네실아세톤 유도체의 제조방법.
하기 화학식 5로 표시되는 화합물.

[화학식 5]
제 7 항에 있어서,

상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물을 나트륨 메탄산화물과 반응시켜 수득한 것임을 특징으로 하는 파네실아세톤 유도체의 제조방법.
하기 화학식 4로 표시되는 화합물.

[화학식 4]
제 9 항에 있어서,

상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 화학식 4로 표시되는 화합물을 에틸렌글리콜과 p-톨루엔 술폰산과 반응시켜 수득한 것임을 특징으로 하는 파네실아세톤 유도체의 제조방법.
제 11 항에 있어서,

상기 화학식 4로 표시되는 화합물은,

(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 부틸하이드로 과산화물과 반응시켜 하기 화학식 2를 제조하는 단계;

(b) 화학식 2와 브롬화 리튬을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및

(c) 화학식 3과 시안화 나트륨과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;로부터

수득한 것임을 특징으로 하는 파네실아세톤 유도체의 제조방법.

[화학식 1] [화학식 2]

[화학식 3]